ES2533366T3 - Derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparacion y utilización farmacéutica de los mismos - Google Patents

Derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparacion y utilización farmacéutica de los mismos Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo:**Fórmula** en el que: A es carbono; R se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en:**Fórmula** en el que R12 es hidrógeno or alquilo; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, 20 alcoxi y halógeno; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico; R8, R9, R10 y R11 25 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que R8, R9, R10 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que se unen; y n es 0, 1 o 2.

Description

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35
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55
65 E09703490
20-03-2015
DESCRIPCIÓN
Derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparacion y utilización farmacéutica de los mismos
Campo
La presente divulgación se refiere a nuevos derivados azoicos de pirazolona biciclosustituidos representados por la fórmula (I), a procedimientos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y a su utilización como un agente terapeutico, particularmente como miméticos de trombopoyetina (TPO) y su utilización como agonistas del receptor de trombopoyetina.
Antecedentes
La trombopoyetina (TPO), tambien denominada factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos (MGDF), factor estimulante de la trombocitopoyesis (TSF), ligando de leucemia c-mieloproliferativa (c-Mpl), ligando mpl, o megapoyetina, es una glicoproteína que se ha mostrado que está implicada en la produccion de plaquetas. Veanse Wendling, F. et al., Biotherapy 10 (4): 269-77 (1998); Kuter D.I. et al., The Oncologist, 1: 98-106 (1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994).
Bajo ciertas circunstancias, la actividad de TPO resulta de la unión de TPO con el receptor de TPO (también denominado MPL). Se ha clonado el receptor de TPO, y se ha descrito su secuencia de aminoácidos. Véase Vigon et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992).
La TPO es un polipéptido glicosilado de 332 aminoácidos que desempeña una función clave en la regulación de la megacariocitopoyesis, y en el proceso en el que las plaquetas se producen por megacariocitos de médula ósea. Véanse Kuter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369: 568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994). La TPO se produce en el hígado pero funciona principalmente en la médula ósea, en la que estimula la diferenciación de las celulas madre en progenitores de megacariocitos, y estimula la proliferación de megacariocitos, la poliploidizacion y, en última instancia, entra en la circulacion de plaquetas en el cuerpo. La TPO es también un regulador primario en situaciones que implican trombocitopenia y en una serie de estudios que incluyen recuentos plaquetarios crecientes, el tamaño plaquetario y la incorporacion de isótopos en plaquetas de animales receptores. Véase, Metcalf Nature 369: 519-520 (1994). Específicamente, se considera que la TPO afecta a la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) provoca un aumento del tamaño y número de megacariocitos; (2) aumenta los contenidos de ADN, las formas de poliploidía, y el número de megacariocitos; (3) aumenta la endomitosis de megacariocitos; (4) aumenta el número de megacariocitos maduros; (5) aumenta el porcentaje de células precursoras, el número de celulas positivas pequeñas de acetilcolinasterasa, el número de células de médula ósea.
Las plaquetas son necesarias para la coagulación de la sangre. Cuando el número de plaquetas es muy bajo, el paciente está en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica. De este modo, la TPO se ha usado tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de diversos trastornos hematológicos, por ejemplo, enfermedades causadas principalmente por defectos plaquetarios. De forma análoga, la TPO puede ser útil para el tratamiento de afecciones trombocitopénicas, especialmente las derivadas de la quimioterapia, radioterapia, o trasplante de médula ósea para el tratamiento de cáncer o linfoma.
Debido a que la lenta recuperación de los niveles de plaquetas en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave, sería deseable proporcionar un compuesto para el tratamiento de trombocitopenia que actúe como un mimético de TPO. Hace unos pocos años, se dio a conocer el desarrollo de miméticos peptídicos de TPO (documentos WO96/40750, WO98/25965). Estos péptidos se diseñaron para unir y activar el receptor de TPO (TPO-R) pero no tienen ninguna homología de secuencia con la TPO natural. En años recientes, se ha dado a conocer una serie de miméticos de TPO activos de moléculas pequeñas, incluyendo 1,4-benzodiazepin-2-onas (documento JP11001477), complejos metálicos derivados de ligandos de bases de Schiff (documento WO99/11262), derivados de poliaminas ciclicas (documento WO 00/28987), tiazol-2-il-benzamidas (documentos WO 01/07423, WO 01/53267), azo-aril derivados (documentos WO 00/35446, WO 01/17349), 2-aril-naftimidazoles (documentos WO 01/39773, WO 01/53267), y derivados de semicarbazona (documento WO 01/34585). En sistemas basados en células, cada una de estas moléculas puede activar rutas de transducción de señales que dependen de la presencia del receptor de TPO en la membrana celular. Ciertos tipos de compuestos pueden actuar directamente sobre el propio receptor de TPO. Se ha dado a conocer que ciertos derivados de tiosemicarbazona sustituidos son realmente agonistas eficaces del receptor de TPO. Se encontró que algunos de los compuestos más preferidos de esta serie estimulan la proliferación y diferenciación de líneas celulares humanas sensibles a TPO y la TPO en cultivos de médula ósea humana que tiene una concentración por debajo de 100 nM.
Varias patentes cedidas a GlaxoSmithKline describen un análogo de trombopoyetina, eltrombopag (documentos WO00/189457, WO01/089457, WO2006/064957), que muestra buena actividad.
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Sumario
La presente descripción describe compuestos que son agonistas del receptor de TPO y miméticos de TPO.
La presente descripción describe compuestos de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos y tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, racémicos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
imagen1
10 en la que: A se selecciona del grupo que consiste en carbono y oxígeno;
15 R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, arilo y heteroarilo, en los que el arilo o heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, tetrazolilo, imidazolilo,
20 dihidroimidazolilo, ácido carboxílico y éster carboxílico; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico; 25 R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y n es 0, 1ó 2. A fin de superar la insuficiencia de la técnica anterior, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
30 en la que: A es carbono; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
35 R1 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen2
40 en el que R12 es hidrógeno o alquilo
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi y halógeno;
45 R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico;
R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en la que R8, R9, R10 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que están unidos; y 50 n es 0, 1o 2.
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Los compuestos de fórmula (I) de la presente descripción incluyen preferentemente, pero no se limitan a:
Ejemplo nº
Estructura Nombre
1
imagen3 Ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
2
imagen4 Ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
3
imagen5 Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3carboxílico
4
imagen6 Ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}bifenil-3-carboxílico
5
imagen7 Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico
6
imagen8 Éster etílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
8
imagen9 2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
9
imagen10 Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico
10
imagen11 4-{[2-Hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,4-dihidropirazol-3-ona
11
imagen12 Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}bifenil-3-carboxílico
12
imagen13 Ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-tiofen-2carboxílico
15
imagen14 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)-furan-2-carboxílico
16
imagen15 Ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3carboxílico
17
imagen16 Ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico
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20-03-2015 E09703490
Ejemplo nº
Estructura Nombre
18
imagen17 Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-tiofen-2-carboxílico
19
imagen18 Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3carboxílico
20
imagen19 Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3tetrametilindan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}bifenil-3-carboxílico
21
imagen20 Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxi-5’-metilbifenil3-carboxílico
22
imagen21 Ácido 5-{3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-fenil}furan-2-carboxílico
23
imagen22 2-Biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol5-il)-bifenil-3-il]-hidrazino}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
24
imagen23 Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-tiofen-2-carboxílico
25
imagen24 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2carboxílico
26
imagen25 Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-fluoro-2’-hidroxibifenil3-carboxílico
27
imagen26 4-{[2-Hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-2indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
28
imagen27 Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidronaftal-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)-furan-2-carboxílico
29
imagen28 Ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-metilbifenil-3-carboxílico
30
imagen29 Ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico
31
imagen30 Ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico
20-03-2015 E09703490
Ejemplo nº
Estructura Nombre
32
imagen31 4-{[4’-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-bifenil-3-il]hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
33
imagen32 Ácido 5-(2-hidroxi-5-metil-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)-tiofen-2-carboxílico
34
imagen33 Ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofen2-carboxílico
35
imagen34 Ácido 5-{3-[N’-(1-Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-5metilfenil}-tiofen-2-carboxílico
36
imagen35 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazine}-fenil)tiofen-2-carboxílico
37
imagen36 Ácido 5-{3-[N’-(1-Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-fenil}tiofen-2-carboxílico
38
imagen37 Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
39
imagen38 Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
40
imagen39 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-tiofen-2-carboxílico
41
imagen40 Ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico
42
imagen41 Ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3carboxílico
43
imagen42 Ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-furan-2carboxílico
44
imagen43 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
45
imagen44 Ácido 5-(3-{N’-[1-(2,2-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-furan-2carboxílico
46
imagen45 Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metilfenil}-furan-2-carboxílico
47
imagen46 Ácido 2-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-tiazol-4-carboxílico
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Ejemplo nº
Estructura Nombre
48
imagen47 Éster atílico del ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-1,2,4-trimetil1H-pirrol-3-carboxílico
49
imagen48 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-tiofen-2carboxílico
50
imagen49 Ácido 5-(2-hidroxi-5-metil-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)-furan-2-carboxílico
51
imagen50 Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)-tiofen-2-carboxílico
52
imagen51 Ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-tiofen-2-carboxílico
53
imagen52 Ácido 5-(2-Hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico
54
imagen53 Éster metílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
55
imagen54 Éster metílico del ácido 5-{2-Hhdroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico
56
imagen55 Ácido 3’-{N’-[1-(2,2-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico
57
imagen56 Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-1Hpirrol-2-carboxílico
58
imagen57 Ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico
o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos.
La presente descripción proporciona además los compuestos de fórmula (IA), como productos intermedios en la síntesis de los compuestos que tienen la fórmula (I):
imagen58
en la que: 10 A es carbono;
R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico;
15
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R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo en la que R8, R9, R10 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que están unidos; y n es 0 o1. Los compuestos de la fórmula (IA) de la presente descripción incluyen preferiblemente, pero no se limitan a:
Nº
Estructura Nombre
1
imagen46 2-Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
2
imagen46 2-Indan-5-il-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona
5
imagen46 5-Metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
6
imagen46 2-(3-Etil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
8
imagen46 2-(2,2-Dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
9
imagen46 5-Metil-2-(1,1,3,3-tetrametilindan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
En otra forma de realización, la presente descripción proporciona un procedimiento para la preparación de los 10 compuestos de fórmula (IA), que comprende las siguientes etapas de:
imagen59
hacer reaccionar un benzociclo aminosustituido y nitrito de sodio en una disolución ácida vía una diazorreacción;
15 reducir el intermedio resultante mediante dicloruro de estaño para obtener una hidrazina; calentar la hidrazina y un compuesto carbonílico electrófilo, tal como acetoacetato de etilo, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, etanol y similar, vía una reacción de acoplamiento para obtener el compuesto de fórmula (IA).
En una forma de realización adicional, la presente descripción proporciona un procedimiento para la preparación de 20 los compuestos de fórmula (I), que comprende las siguientes etapas de:
imagen60
hacer reaccionar un compuesto de anilina sustituida y nitrito de sodio en un ácido adecuado, tal como ácido nítrico, 5
15
25
35
45
55
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ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, vía una diazorreacción; hacer reaccionar el intermedio resultante y el compuesto de fórmula (IA) en una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, vía una reacción de acoplamiento, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La presente descripción se refiere a un uso de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (IA) en la preparación de agonistas del receptor de TPO.
La presente descripción se refiere a un uso de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (IA) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombocitopenia. Además, dicho medicamento se puede coadministrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos seleccionados de entre el grupo que consiste en un factor estimulante de colonias, una citocina, una quimiocina, una interleucina o un agonista o antagonista del receptor de citocinas, un receptor soluble, un anticuerpo agonista o antagonista del receptor, o uno o más péptidos o compuestos de pequeñas moléculas que tienen el mismo mecanismo de los mencionados fármacos.
La presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (IA), o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos. Además, dicha composición se puede coadministrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en un factor estimulante de colonias, una citocina, una quimiocina, una interleucina o un agonista del receptor de citocinas. La presente descripción también se refiere a una utilización de dicha composición farmacéutica en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombocitopenia.
El término “coadministrar” significa la administración simultánea o administración secuencial separada de los compuestos de la presente descripción.
La presente descripción se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (IA), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos, en el que el procedimiento comprende combinar los compuestos de fórmula (I) y fórmula (IA) con vehículos y diluyentes.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Excepto que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tienen los significados definidos según se expone a continuación.
El término “alquilo” se refiere a un radical alifático saturado que incluye radical hidrocarbonado de cadenal lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 20 átomos de carbono. El grupo alquilo es preferiblemente un alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo o pentilo y similares. El grupo alquilo es más preferiblemente un alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo o terc-butilo y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico o éster carboxílico.
El término “arilo” se refiere a un radical que tiene al menos un anillo aromático, es decir, que tiene un sistema de electrones pi conjugado, incluyendo arilo, heteroarilo y biarilo cíclicos todo de carbono. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico o éster carboxílico.
El término “heteroarilo” se refiere a un arilo que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S como átomos anulares, siendo el resto de los átomos anulares C. Dicho anillo puede ser un anillo de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, y similares. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico o éster carboxílico.
El término “hidroxi” se refiere a un radical -OH.
El término “alcoxi” se refiere tanto a un radical -O-(alquilo) como a un -O-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos comprenden de manera no limitativa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y similares. El grupo alcoxi puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico o éster carboxílico.
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El término “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término “amino” se refiere a un radical -NH2. 5 El término “ciano” se refiere a un radical -CN.
El término “nitro” se refiere a un radical -NO2.
10 El término “alcoxil” se refiere a un -O-(alquilo).
El término “ácido carboxílico” se refiere a un radical (alquilo) C(=O)OH.
El término “éster carboxílico” se refiere a un (alquilo) C(=O)O (alquilo).
15 La expresión “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, o sales fisiológica/farmacéuticamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El objetivo de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
20
Métodos de síntesis de los compuestos descritos
Esquema I
imagen61
hacer reaccionar un benzociclo aminosustituido y nitrito de sodio en una disolución ácida vía una diazorreacción; reducir el intermedio resultante mediante dicloruro de estaño para obtener una hidrazina; calentar la hidrazina y un compuesto carbonílico electrófilo, tal como acetoacetato de etilo, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético,
30 etanol y similar, vía una reacción de acoplamiento, para obtener el compuesto de fórmula (IA).
Esquema II
imagen62
nitrar un 2-bromofenol sustituido mediante nitrato de sodio para obtener un nitrofenol, que se convierte en un
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nitrofenol protegido en el hidroxilo vía una reacción de alquilación a una temperatura adecuada, en presencia de un haloalquilo, tal como yoduro de metilo; hacer reaccionar el nitrofenol protegido en el hidroxilo y un ácido arilborónico sustituido vía una reacción de acoplamiento de Suzuki en presencia del catalizador tetraquis(trifenilfosfina)paladio; o hacer reaccionar el nitrofenol protegido en el hidroxilo y un derivado de ácido borónico para obtener un compuesto 5 de ácido arilborónico, que se hace reaccionar con un compuesto halogenado R1X vía una reacción de acoplamiento de Suzuki para obtener un compuesto arílico sustituido con R1; reducir el compuesto arílico sustituido con R1 mediante paladio sobre carbono en atmósfera de hidrógeno para obtener arilanilina; eliminar el grupo protector de alquilo en presencia de ácido bromhídrico para obtener la anilina desprotegida; o eliminar el grupo protector de alquilo del compuesto arílico sustituido en presencia de ácido bromhídrico para obtener un nitrocompuesto, que se
10 reduce mediante paladio sobre carbono en atmósfera de hidrógeno para obtener la arilanilina desprotegida.
Hacer reaccionar el compuesto de anilina sustituida y nitrito de sodio en un ácido adecuado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, vía una diazorreacción; hacer reaccionar el intermedio resultante y el compuesto de fórmula (IA) en una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, vía una reacción
15 de acoplamiento, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La presente descripción se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la descripción.
20 Ejemplos
Las estructuras de todos los compuestos se identificaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN 1H) o espectrometría de masas (MS). Los desplazamientos químicos de RMN 1H se registraron en ppm (10-6). La RMN 1H se llevó a cabo en un espectrómetro de Bruker AVANCE-400. Los disolventes apropiados fueron metanol deuterado
25 (CD3OD), cloroformo deuterado (CDCl3) y dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y los desplazamientos químicos se registraron en ppm (10-6).
La MS se determinó mediante un espectrómetro de masas FINNIGAN LCQ Ad (ESI) (Thermo, Modelo: Finnigan LCQ advantage MAX). 30 La IC50 se determinó mediante un NovoStar ELIASA (BMG Co. German).
El tipo de gel de sílice de capa fina fue placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254.
35 Los estudios de cromatografía en columna usaron generalmente como portador gel de sílice Yantai Huanghai malla 200∼300.
La HPLC se determinó mediante un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 150 x 4,6 mm) y un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta presión 40 Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C 18 150 x 4,6 mm).
Las reacciones de hidrogenación a presión se llevaron a cabo con un espectrómetro de hidrogenación Pau 3916EKX y un generador de hidrógeno QL. Las reacciones de microondas se llevaron a cabo con el reactor de microondas CEM Discover-S 908860.
45 Excepto que se señale de otro modo, las siguientes reacciones se colocaron en atmósfera de nitrógeno.
La expresión “atmósfera de nitrógeno” se refiere a que un matraz de reacción está provisto de un balón de nitrógeno de aproximadamente 1 l.
50 La expresión “atmósfera de hidrógeno” se refiere a que un matraz de reacción está provisto de un balón de hidrógeno de aproximadamente 1 l.
Excepto que se señale de otro modo, la disolución usada en la siguiente reacción se refiere a una disolución acuosa. 55 El término “TLC” se refiere a cromatografía de capa fina.
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Ejemplo 1
Ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
imagen63
10 Etapa 1
2-Bromo-6-nitro-fenol
Una disolución de 60 ml de ácido sulfúrico concentrado diluido con 186 ml de agua se enfrió hasta la temperatura
15 ambiente. Se añadió nitrato de sodio (79,2 g, 0,932 moles) a la disolución. Se añadió 2-bromo-fenol 1a (60 ml, 0,516 moles), gota a gota, a una velocidad tal que la temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas y se monitorizó mediante cromatografía de capa fina (TLC) hasta la desaparición de los materiales de partida. El precipitado se disolvió en 320 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró
20 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-bromo-6-nitro-fenol 1b (48,2 g, rendimiento 42,8%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI): 218 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,88∼7,02 (m, 1H), 7,89∼7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12∼8,15 (m, 1H), 11,18 (s, 1H)
25 Etapa 2
1-Bromo-2-metoxi-3-nitro-benceno
30 Se disolvió 2-bromo-6-nitro-fenol 1b (46,55 g, 0,214 moles) en 500 ml de acetona seguido de la adición de carbonato de potasio (35,36 g, 0,256 moles) y yodometano (20,1 ml, 0,32 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 70ºC durante 40 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con 1300 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
35 ácido clorhídrico 4 N y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-bromo-2-metoxi-3-nitro-benceno 1c (44,59 g, rendimiento 90,0%), como un sólido marrón.
40 MS m/z (ESI): 234 [M+1]
Etapa 3
Ácido 2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico
45 Se disolvieron 1-bromo-2-metoxi-3-nitro-benceno 1c (23,25 g, 0,10 moles), ácido 3-carboxifenilborónico (19,5 g, 0,117 moles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (8,86 g, 7,7 moles) en una mezcla de disolventes de 100 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N y 500 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 105ºC durante 43 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se
50 concentró a presión reducida, y después se añadieron 300 ml de ácido clorhídrico 6 N y 400 ml de acetato de etilo.
5
15
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35
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La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, ácido 2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico 1d (53,93 g), como un sólido amarillo claro. MS m/z (ESI): 272 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,44∼3,46 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,42∼7,46 (m, 1H), 7,63∼7,67 (m, 1H), 7,21∼7,75 (m, 1H), 7,82∼7,84 (m, 1H), 7,90∼7,92 (m, 1H), 8,01∼8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (s,1H)
Etapa 4
Ácido 2’-metoxi-3’-amino-bifenil-3-carboxílico
Se disolvió ácido 2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico 1d (0,48 g, 1,74 mmoles) en 60 ml de etanol seguido de la adición de 0,5 g de paladio sobre carbono y formiato de amonio (1,1 g, 17,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80ºC durante 20 minutos. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-metoxi-3’-amino-bifenil-3-carboxílico 1e (0,42 g, rendimiento 93,3%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 242 [M-1]
Etapa 5
Hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
Se disolvió ácido 2’-metoxi-3’-amino-bifenil-3-carboxílico 1e (2,5 g, 10,3 mmoles) en 100 ml de ácido bromhídrico (40%). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 120ºC toda la noche, y la reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (2,4 g, 88,8%), como un sólido caqui.
MS m/z (ESI): 230 [M+1]
[Referencia: documento WO01/89457]
Etapa 6
Indan-5-il-hidrazina
Se disolvió indan-5-ilamina 1g (3,59 g, 27,0 mmoles) en 20 ml de ácido clorhídrico concentrado al enfriar mediante un baño de agua con hielo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 10 ml de nitrito de sodio acuoso (1,86 g, 27,0 mmoles) gota a gota, y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos y se usó en la reacción siguiente.
Al enfriar mediante un baño de sal con hielo, se disolvió cloruro estannoso dihidratado (24,4 g, 108,0 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de la adición de mezcla sobrante anteriormente mencionada. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 1,5 horas. Después, la mezcla se ajustó hasta pH 9 con hidróxido de sodio acuoso al 40% al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se extrajo con 400 ml de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y se secaron para obtener el compuesto del título, indan-5-il-hidrazina 1h (2,05 g, rendimiento 51,3%), como un sólido marrón rojizo.
MS m/z (ESI): 149 [M+1]
Etapa 7
2-Indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió indan-5-il-hidrazina 1h (2,05 g, 13,8 mmoles) en 50 ml de ácido acético, seguido de la adición de acetoacetato de etilo (1,76 ml, 13,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC toda la noche, y la reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (1,84 g, rendimiento 62,3%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 215 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,90∼2,97
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(m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,07∼2,14 (m, 2H)
Etapa 8
5 Ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
Al enfriar mediante un baño de sal con hielo, se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico 1f (267 mg, 1,16 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico (1 N), seguido de la adición de 10 ml de nitrito de sodio acuoso (88 mg, 1,28 mmoles) y 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (249 mg, 1,16 mmoles). La
10 mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, se secó y se recristalizó en metanol para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-carbonil-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]bifenil-3-carboxílico 1 (60 mg, rendimiento 11,4%), como un sólido amarillo.
15 MS m/z (ESI): 453 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,03∼2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,86∼2,93 (m, 4H), 7,13∼7,17 (m, 2H), 7,28∼7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60-7,82 (m, 5H), 7,96∼7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 13,76
20 (s, 1H)
Ejemplo 2
Ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazinol-bifenil-3-carboxílico 25
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30 Etapa 1
2-Bromo-4-fluoro-6-nitro-fenol
35 Se disolvió 2-bromo-4-fluoro-fenol 2a (8,0 g, 41,9 mmoles) en 10 ml de ácido sulfúrico (50%) seguido de la adición de una disolución de nitrato de sodio (7,1 g, 83,5 mmoles) en 24 ml de ácido sulfúrico (25%), al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y la reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y
40 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, 2-bromo-4-fluoro-6-nitro-fenol 2b (8,0 g, rendimiento 80,8%), como un sólido rojo, que se usó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2
45 1-Bromo-5-fluoro-2-metoxi-3-nitro-benceno
Se disolvieron 2-bromo-4-fluoro-6-nitro-fenol 2b (24,7 g, 104,7 mmoles) y carbonato de potasio (17,34 g, 125,6
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mmoles) en 300 ml de acetona, seguido de la adición de yodometano (9,8 ml, 157,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80ºC durante 22 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y con 200 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 4 N y con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-bromo-5-fluoro-2-metoxi-3-nitrobenceno 2c (16,18 g, rendimiento 61,8%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
RMN 1H (CDCl3): δ 3,99 (s, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (q, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 7,89 (q, J = 8,0 Hz, 4,0 Hz, 1H)
Etapa 3
Ácido 5’-fluoro-2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico
Se disolvieron 1-bromo-5-fluoro-2-metoxi-3-nitro-benceno 2c (16,18 g, 64,7 mmoles), ácido 3-carboxifenilborónico (13,88 g, 77,7 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (3,73 g, 3,2 mmoles) en la mezcla de disolventes de 65 ml de carbonato de sodio acuoso (2 N) y 300 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 120ºC durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con 150 ml de ácido clorhídrico (6 N) y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, ácido 5’-fluoro-2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico 2d (7,86 g, rendimiento 41,7%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 290 [M-1]
Etapa 4
Ácido 3’-nitro-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
Se disolvió ácido 5’-fluoro-2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico 2d (2,91 g, 10,0 mmoles) en 10 ml de ácido bromhídrico (40%). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 120ºC toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 3’-nitro-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2e (2,38 g, rendimiento 85,7%), como un sólido amarillo, que se usó directamente en la etapa siguiente. MS m/z (ESI): 277 [M-1]
Etapa 5
Ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-nitro-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2e (417 mg, 1,5 mmoles) en 60 ml de etanol, seguido de la adición de 0,5 g de paladio sobre carbono y formiato de amonio (0,95 g, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80ºC durante 20 minutos. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2f (339 mg, rendimiento 91,5%), como un sólido morado. MS m/z (ESI): 246 [M-1]
Etapa 6
Ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico
Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, se disolvió ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2f (296 mg, 1,20 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico (1 N), seguido de la adición de 10 ml de nitrito de sodio acuoso (91 mg, 1,32 mmoles) y 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (257 mg, 1,20 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 10 ml de etanol. La mezcla se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, se secó y se recristalizó en metanol para obtener el compuesto del título, ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-bifenil-3-carboxílico 2 (87 mg, rendimiento 14,1%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 471 [M-1]
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,02 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 7,03 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 13,62 (s, 1H)
Ejemplo 3
Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3carboxílico
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Etapa 1
15 (5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-il)-hidrazina
Se disolvió 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina 3g (3,68 g, 25,0 mmoles) en 20 ml de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se agitó durante 10 minutos al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Se añadieron 10 ml de nitrito
20 de sodio acuoso (1,72 g, 25,0 mmoles) gota a gota, y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos y se usó en la reacción siguiente.
Al enfriar mediante un baño de sal con hielo, se disolvió cloruro estannoso dihidratado (22,6 g, 100 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de la adición de mezcla sobrante anteriormente mencionada. La
25 mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 1,5 horas. Después, la mezcla se ajustó hasta pH 9 con hidróxido de sodio acuoso al 40%. La mezcla se extrajo con 400 ml de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y se secaron para obtener el compuesto del título, (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-hidrazina 3h (2,19 g, rendimiento 53,7%), como un aceite amarillo.
30 MS m/z (ESI): 163 [M+1]
Etapa 2
35 5-Metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-hidrazina 3h (2,0 g, 12,3 mmoles) en 50 ml de ácido acético seguido de la adición de acetoacetato de etilo (1,57 ml, 12,3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró
40 a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (1,58 g, rendimiento 56,2%), como un aceite incoloro. MS m/z (ESI): 457 [2M+1]
RMN 1H (CDCl3): δ 7,54∼7,58 (m, 2H), 7,08∼7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), δ 2,77∼2,81(m, 4H), 2,21 (s, 3H), 45 1,80∼1,83 (m, 4H).
Etapa 3
Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil50 3-carboxílico
Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico 1f (250 mg, 1,09 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico (1 N) seguido de la adición de 10 ml de nitrito de sodio acuoso (82 mg, 1,2 mmoles) y 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (249 mg,
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1,09 mmoles). Después la mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 10 ml de etanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, se secó y se recristalizó en metanol para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)
5 1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 3 (59 mg, rendimiento 11,6%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI): 467 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 7,13 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 13,03 (br, 1H), 13,76 (s, 1H)
10 Ejemplo 4
Ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
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20 Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, se disolvió ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2f (250 mg, 1,01 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico (1 N) seguido de la adición de 10 ml de nitrito de sodio acuoso (77 mg, 1,12 mmoles) y 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 4i (230 mg, 1,01 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 10 ml de etanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche y se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de
25 los materiales de partida. La mezcla se filtró, se secó y se recristalizó en metanol para obtener el compuesto del título, ácido 5’-fluoro-2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-bifenil-4-carboxílico 4 (64 mg, rendimiento 13,1%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 485 [M-1]
30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 (m, 4H), 2,33 (s, 1H), 2,73 (m, 4H), 7,02 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, d = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 13,62 (s, 1H)
35 Ejemplo 5
Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico
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Etapa 1
3-Bromo-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno
Se disolvió biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno 5a (7,9 g, 76 mmoles) en 80 ml de agua a temperatura ambiente. Al enfriar mediante agua con hielo, se añadieron gota a gota 3,9 ml de bromo. Al terminar la adición, el baño de agua con hielo se retiró, y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se diluyó con 50 ml de n-hexano y se añadió sulfito de sodio (3 g, 23,8 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 3-bromo-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno 5b (13,53 g), como un aceite incoloro, que se usó directamente en la etapa siguiente.
MS m/z (ESI): 181,8 [M-1]
Etapa 2
N-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il)-N’-(terc-butoxicarbonil-hidrazino)-carbonato de terc-butilo
Se disolvió 3-bromo-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno 5b (13,5 g, 73,8 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco-etanol, y después se añadió n-butil-litio (66 ml, 165 mmoles). Una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (20,1 g, 87,4 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota con agitación a la misma temperatura. Al terminar la adición, el baño de hielo seco-etanol se retiró, y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La reacción se paralizó con 100 ml de agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (150 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron para eliminar el agente secante. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, N-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il)-N’-(terc-butoxicarbonilhidrazino)-carbonato de terc-butilo 5c (4,07 g, 16,5%), como un aceite amarillo.
Etapa 3
2-Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió N-(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il)-N’-(terc-butoxicarbonil-hidrazino)-carbonato de terc-butilo 5c (4,0 g, 12 mmoles) en 30 ml de ácido acético seguido de la adición de 30 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de éster metílico del ácido 3-oxo-butanoico (1,6 ml, 15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1,5 horas al calentar mediante un baño de aceite. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. El disolvente de la reacción se evaporó a presión reducida hasta sequedad. Después se añadieron en lote 100 ml de agua, 60 ml de acetato de etilo y carbonato de sodio (3 g). Al terminar la adición, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 5d (910 mg, 37,9%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 201,2 [M+1]
Etapa 4
Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico
Se disolvió ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (258 mg, 0,83 mmoles) en 10 ml de ácido clorhídrico (1
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N), seguido de la adición de 10 ml de nitrito de sodio acuoso (63 mg, 0,92 mmoles) y 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 5d (150 mg, 0,75 mmoles) al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche, y se monitorizó mediante TLC hasta la
5 desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 30 ml de agua, y se ajustó el pH a aproximadamente 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró entonces, y la torta del filtro se lavó con diclorometano (8 ml). El residuo se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-[N’-(1biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 5 (198 mg, 60%), como un sólido rojo.
10 MS m/z (ESI): 439,5 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 7,14 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 12,93 (br, 1H), 13,75 (br, 1H)
15 Ejemplo 6
Éster etílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
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Etapa 1
30 2-(2-Metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Se disolvieron 1-bromo-2-metoxi-3-nitro-benceno 1c (67 g, 0,289 moles), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2dioxaborolano (110 g, 0,433 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (11,80 g, 14,44 mmoles) y acetato de potasio (71 g, 0,724 moles) en 600 ml de éter dimetílico del ácido eteroxálico. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas.
35 La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 6a (50,5 g, 61,9%), como un cristal amarillo.
40 Etapa 2
Éster 4-etílico del ácido 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico
Se disolvió éster 4-etílico éster 2-terc-butílico del ácido 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico 6b (5,34 g, 20 mmoles) 45 en ácido trifluoroacético (7,4 ml, 100 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se monitorizó
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mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. Después se añadieron 40 ml de agua. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con diclorometano y se secó para obtener el compuesto del título, éster 4-etílico del ácido 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico 6c (3,65 g, rendimiento 86,5%), como un sólido rosa.
MS m/z (ESI): 209,8 [M-1]
Etapa 3
Éster etílico del ácido 5-yodo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se disolvió éster 4-etílico del ácido 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico 6c (3,65 g, 17,3 mmoles) en la mezcla de disolventes de 100 ml de diclorometano y 10 ml de agua seguido de la adición de yoduro de potasio (11,5 g, 69,2 mmoles) y yodo (4,39 g, 17,3 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se añadieron 20 ml de agua y 10 ml de tiosulfato de sodio (2 M). La mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, éster etílico del ácido 5-yodo-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxílico 6d (4,1 g, rendimiento 80,8%), como un sólido naranja.
Etapa 4
Éster etílico del ácido 5-yodo-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 5-yodo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6d (4,1 g, 13,99 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de éster metílico del ácido 4-metilbencenosulfónico (2,73 g, 14,69 mmoles) y terc-butóxido de sodio (2,02 g, 20,99 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas y se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, éster etílico del ácido 5-yodo-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6e (3,8 g, rendimiento 88,6%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 308,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,287∼4,340 (q, 2H), 3,561 (s, 3H), 2,618 (s, 3H), 2,888 (s, 3H), 1,369-1,405 (t, 3H)
Etapa 5
Éster etílico del ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 5-yodo-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6e (2,88 g, 9,38 mmoles) en 25 ml de 1,4-dioxano, seguido de la adición de 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 6a (3,6 g, 10,3 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (270 mg, 0,234 mmoles), carbonato de sodio (1,99 g, 18,77 mmoles) y 10 ml de agua. Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, seguido de la adición de 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, éster etílico del ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6f (1,25 g, rendimiento 40,4%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 333,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,817∼7,841 (m, 1H), 7,457∼7,476 (m, 1H), 7,284∼7,324 (m, 1H), 4,322∼4,375 (q, 2H), 3,521 (s, 3H), 3,316 (s, 3H), 2,625 (s, 3H), 2,177 (s, 3H), 1,398∼1,434 (t, 3H)
Etapa 6
Éster etílico del ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6f (300 mg, 0,9 mmoles) en 5 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de formamida (227 mg, 1,61 mmoles) y 60 mg de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, éster etílico del ácido 5-(3-amino-2metoxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6g (234 mg, rendimiento 86%), como un sólido blanco. MS m/z (ESI): 303,4 [M+1]
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RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,968∼7,006 (m, 1H), 6,817∼6,840 (m, 1H), 6,595∼6,618 (m, 1H), 4,311∼4,364 (q, 2H), 3,381 (s, 3H), 3,315 (s, 3H), 2,615 (s, 3H), 2,181 (s, 3H), 1,391∼1,426 (t, 3H)
5 Etapa 7
Hidrobromuro del éster etílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6g (210 mg, 0,69
10 mmoles) en 5 ml de diclorometano, seguido de la adición de tribromuro de boro (1,39 ml, 2,78 mmoles). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La reacción se paralizó con metanol, y la mezcla se concentró a presión reducida, seguido de la adición de 50 ml de acetato de etilo y 15 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se mezcló bien, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre
15 sulfato de magnesio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del éster etílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1Hpirrol-3-carboxílico 6h (165 mg, rendimiento 82,5%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 289,3 [M+1]
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,313∼7,396 (m, 1H), 7,098∼7,117 (m, 1H), 6,993∼7,032 (m, 1H), 4,173∼4,227 (q, 2H), 3,221 (s, 3H), 1,979 (s, 3H), 1,242∼1,295 (t, 3H)
Etapa 8
25 Éster etílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del éster etílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6h
30 (140 mg, 0,51 mmoles) en 1,76 ml de ácido clorhídrico (1 N), seguido de la adición de 1 ml de nitrito de sodio acuoso (39 mg, 0,56 mmoles), y la mezcla se agitó durante 20 minutos al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Después se añadió 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (105 mg, 0,46 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 1 ml de etanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la
35 desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y después se disolvió en diclorometano. Después la mezcla se lavó con salmuera saturada, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster etílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4iliden]-hidrazino}-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6 (120 mg, 50,8%), como un sólido rojo.
40 MS m/z (ESI): 514,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,84 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 13,82 (br, 1H)
45 Ejemplo 7, Referencia
Ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico
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Etapa 1
1-(2,3-dihidrobenzofuran)hidrazina-1,2-dicarboxilato de bis(2,2,2-tricloroetilo)
5 Se disolvieron 2,3-dihidro-benzofurano 7a (0,6 ml, 5,32 mmoles), hidrazina-1,2-dicarboxilato de bis(2,2,2-tricloroetilo) (1,96 g, 5,15 mmoles) y cloruro de cinc (920 mg, 6,76 mmoles) en 40 ml de diclorometano. La reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente, y se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. Después la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para
10 obtener el compuesto del título, 1-(2,3-dihidrobenzofuran)hidrazina-1,2-dicarboxilato de bis(2,2,2-tricloroetilo) 7b (2,5 g, rendimiento 96,6%), como un sólido blanco.
Etapa 2
15 2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 1-(2,3-dihidrobenzofuran)hidrazina-1,2-dicarboxilato de bis(2,2,2-tricloroetilo) 7b (2,9 g, 5,8 mmoles) en 50 ml de etanol y 5 ml de metanol seguido de la adición de cinc en polvo (10,8 g, 166 mmoles) y acetato de amonio acuoso (15 ml, 1 mol/l), y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió 20 gota a gota acetoacetato de etilo (0,75 ml, 5,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-(2,3-dihidro-benzofuran5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 7c (706 mg, rendimiento 56,5%), como un sólido amarillo. MS m/z(ESI): 217
25 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H)
30 Etapa 3
Ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico
35 Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (155 mg, 0,5 mmoles) en 1,7 ml de ácido clorhídrico (1 N) seguido de adición gota a gota de 0,6 ml de nitrito de sodio acuoso (36 mg, 0,53 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Después se añadió 2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 7c (97 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 7 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso saturado (630 mg, 7,5 mmoles). La mezcla de reacción se
40 calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se ajustó hasta pH < 5 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 7 (131 mg, rendimiento 63,9%), como un sólido marrón.
45 MS m/z (ESI): 455 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 3,24 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H), 13,01 (s, 1H), 13,75 (s, 1H)
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Ejemplo 8
2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
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Etapa 1
5 5-(3-Bromo-fenil)-1H-tetrazol
Se disolvieron 3-bromo-benzonitrilo 8a (18,2 g, 0,1 moles) y cloruro de amonio (5,9 g, 0,11 moles) en 80 ml de N,N’dimetilformamida seguido de la adición de azida sódica (7,16 g, 0,11 moles) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC, y se hizo reaccionar toda la noche. Después la mezcla se enfrió hasta 60ºC y se
10 concentró a presión reducida para eliminar la N,N’-dimetilformamida. El residuo se diluyó con 100 ml de agua y 4 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, 5-(3-bromo-fenil)-1H-tetrazol 8b (23 g), como un sólido blanco.
Etapa 2
15 5-(2’-Metoxi-bifenil-3-il)-1H-tetrazol
Se disolvieron 5-(3-bromo-fenil)-1H-tetrazol 8b (20 g, 89 mmoles) y ácido 2-metoxibencenoborónico (14,2 g, 93,3 mmoles) en 530 ml de 1,4-dioxano seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,84 g) y carbonato de 20 sodio (18,9 g, 178 mmoles) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el 1,4-dioxano, y después se añadió ácido clorhídrico (200 ml, 6 moles/l). La mezcla se enfrió durante 2 horas, y las capas se separaron. La capa orgánica se recogió y se concentró. El residuo se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con 250 ml de agua. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio
25 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 25 ml de acetato de etilo y se dejó reposar toda la noche. La mezcla se filtró para obtener el compuesto del título, 5-(2’-metoxi-bifenil-3-il)-1H-tetrazol 8c (15 g, rendimiento 68,2%), como un sólido amarillo claro.
Etapa 3
30 3’-(1H-Tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol
Se disolvió 5-(2’-metoxi-bifenil-3-il)-1H-tetrazol 8c (15,5 g, 61,5 moles) en 195 ml de ácido acético seguido de la adición de 195 ml de ácido bromhídrico en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
35 durante 5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua (500 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en 100 ml de acetato de etilo para obtener el compuesto del título, 3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8d (12 g, rendimiento 82,8%), como un sólido blanco.
40 Etapa 4
3-Nitro-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol
45 Se disolvió 3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8d (3,5 g, 14,7 mmoles) en 145 ml de etanol en una atmósfera de argón. Se añadió ácido nítrico fumante (0,565 ml, 13,2 mmoles) gota a gota a 35ºC. Después de que la mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 150 ml de agua. Después de reposar toda la noche, la mezcla se filtró. La torta del filtro se lavó con 100 ml de agua, y se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y 250 ml de agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio
50 anhidro. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 3-nitro-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8e (1 g, rendimiento 27,0%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI): 282 [M-1]
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Etapa 5
Hidrocloruro de 3-amino-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol
5 Se disolvió 3-nitro-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8e (2,5 g, 8,83 mmoles) en 118 ml de etanol y 78,6 ml de agua, seguido de la adición de hidróxido de sodio acuoso (2,95 ml, 3 moles/l) y 313 mg de paladio sobre carbono. La mezcla se hidrogenó durante 3 horas en un hidrogenador bajo 3 atm. de hidrógeno. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y después se añadió ácido clorhídrico (60 ml, 3 moles/l) al filtrado. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con una
10 pequeña cantidad de agua y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y n-hexano y se secó para obtener el compuesto del título, hidrocloruro de 3-amino-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (2,33 g), como un sólido marrón.
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
15 Etapa 6
1-(3,3-Dimetil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se disolvió 6-bromo-1,1-dimetil-indano (documento WO2005066115) 8g (4,32 g, 19,27 mmoles) en 40 ml de
20 tetrahidrofurano, y después se añadió butil-litio (15,67 ml, 1,6 moles/l, 25,05 mmoles) gota a gota a -78ºC. Después la mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 40 minutos, y después se añadió una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (5,32 g, 23,12 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante otras 3 horas a -78ºC. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó con 5 ml de metanol. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se
25 filtró mediante gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-(3,3-dimetil-1H-inden-5il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 8h (2,70 g, rendimiento 37,2%), como un sólido amarillo.
Etapa 7
30 2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 8h (2,70 g, 7,18 mmoles) en 100 ml de ácido acético, seguido de la adición de 20 ml ácido de trifluoroacético. Después de que la mezcla se hizo 35 reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió acetoacetato de etilo (0,98 g, 7,54 mmoles). Después la mezcla se calentó hasta 100ºC, y se hizo reaccionar durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el ácido acético. La mezcla de reacción se neutralizó mediante bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
40 con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (1,0 g, rendimiento 47,7%), como un sólido marrón claro.
45 MS m/z (ESI): 243 [M+1]
Etapa 8
2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
50 Se disolvió hidrocloruro de 3-amino-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (290 mg, 1,0 mmoles) en ácido clorhídrico (3,4 ml, 1 mol/l) seguido de adición gota a gota de 1,2 ml de nitrito de sodio acuoso (73 mg, 1,05 mmoles) al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Después de que la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron sucesivamente 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (218 mg, 0,9
55 mmoles), bicarbonato de sodio (1,26 g, 15 mmoles) y 4,4 ml de etanol. Después la mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 10 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua y después se disolvió en 20 ml de agua. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH < 5 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol
60 5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8 (336 mg, rendimiento 73,8%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 505 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (m, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (m, 65 3H), 7,73 (m, 5H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,80 (s, 1H)
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Ejemplo 9
Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico
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10 Etapa 1
Ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxílico
15 Se disolvieron 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 6a (10 g, 35,85 mmoles), ácido 5bromofuran-2-carboxílico (5,47 g, 28,66 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,07 g, 1,79 mmoles) y carbonato de sodio (7,60 g, 71,66 mmoles) en la mezcla de disolventes de 200 ml de 1,4-dioxano y 30 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con
20 150 ml de agua y se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. Después la mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 50 ml de la mezcla de disolventes de n-hexano/acetato de etilo (V/V = 1:1). El residuo se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxílico 9a (4,23 g, rendimiento 56,1%), como un sólido gris.
25 MS m/z (ESI): 262 [M-1]
Etapa 2
Ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico
30 Se disolvió ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxílico 9a (4,23 g, 16,09 mmoles) en 125 ml de acetato de etilo seguido de la adición de 423 mg de paladio sobre carbono y formiato de amonio (4,054 g, 64,35 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante
35 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)furan-2-carboxílico 9b (2,79 g, rendimiento 74,4%), como un sólido verde claro.
MS m/z (ESI): 232 [M-1]
40 Etapa 3
Hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvió ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9b (2,79 g, 11,97 mmoles) en 25 ml de diclorometano
45 seguido de adición gota a gota de tribromuro de boro (23,9 ml, 2,0 moles/l). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y después se añadieron 5 ml de metanol. El residuo se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se agitó durante 1 hora. Después la mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2
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carboxílico 9c (1,24 g, rendimiento 47,2%), como un sólido amarillo.
Etapa 4
5 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (300 mg, 1,0 mmoles) en ácido clorhídrico (3,4 ml, 1 mol/l) seguido de adición gota a gota de 1,2 ml de nitrito de sodio acuoso (73 mg, 1,05 mmoles) al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos, se añadieron sucesivamente 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona Ii (193 mg, 0,9 mmoles), bicarbonato de sodio (1,26 g, 15 mmoles) y 4,4 ml de etanol. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La
10 reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua y después se disolvió en 20 ml de agua. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH < 5 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}furan-2-carboxílico 9 (287 mg, rendimiento 71,8%), como un sólido amarillo.
15 MS m/z (ESI): 443 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,03 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 13,73 (s, 1H)
20 Ejemplo 10
4-{[2-Hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol3-ona
25
imagen74
30 Se disolvió hidrocloruro de 3-amino-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (340 mg, 1,34 mmoles) en 3 ml de ácido clorhídrico 1 N, seguido de adición gota a gota de 3 ml de nitrito de sodio acuoso (98 mg, 1,41 mmoles), al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos, se añadieron sucesivamente 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (276 mg, 1,21 mmoles), bicarbonato de sodio (1,69 g, 20 mmoles) y 3 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a
35 temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua, y después se disolvió en 20 ml de agua. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. Después la mezcla se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, 4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 10 (208 mg, 31,6%),
40 como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 491 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,69 (2H, t, J = 8,8), 7,49 (2H, d, J = 7,6), 7,15 (3H, m), 2,75 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,75 (4H, m)
45 Ejemplo 11
Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}bifenil-3-carboxílico
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5 Etapa 1
2-Bromo-4-metil-6-nitro-fenol
10 Se disolvió nitrato de sodio (28 g, 0,33 mmoles) en la mezcla de disolventes de 70 ml de ácido sulfúrico concentrado y 210 ml de agua a -5ºC, seguido de adición lenta, gota a gota, de 2-bromo-4-metil-fenol 11a (30,8 g, 0,165 moles). La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante 2 horas al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se hizo reaccionar durante otra 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se extrajo con 200 ml de acetato de
15 etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml x 5), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-bromo-4-metil-6-nitro-fenol 11b (22,24 g, rendimiento 58,1%), como un sólido amarillo.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (s, 3H), 7,81 (m, 2H), 10,76 (s, 1H)
Etapa 2
1-Bromo-2-metoxi-5-metil-3-nitro-benceno
25 Se disolvió 2-bromo-4-metil-6-nitro-fenol 11b (22,24 g, 95,9 mmoles) en 150 ml de acetona, seguido de la adición de carbonato de potasio (15,9 g, 115 mmoles) y yodometano (13,7 ml, 220,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de acetato
30 de etilo y se filtró. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 1-bromo-2metoxi-5-metil-3-nitro-benceno 11c (23,1 g, rendimiento 97,9%), como un sólido naranja.
Etapa 3
35 Ácido 2’-metoxi-5’-metil-3-nitro-bifenil-3-carboxílico
Se disolvieron 1-bromo-2-metoxi-5-metil-3-nitro-benceno 11c (15,0 g, 61 mmoles) y ácido 3-carboxifenilborónico (11,6 g, 70,1 mmoles) en 200 ml de 1,4-dioxano, seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,8 g, 2,44 mmoles) y 61 ml de carbonato de sodio acuoso (12,9 g, 122 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
40 toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con 500 ml de agua. La mezcla se lavó con la mezcla de disolventes de 150 ml de n-hexano y 150 ml de acetato de etilo, seguido de acetato de etilo (300 ml x 2). La capa acuosa se ajustó hasta pH 1∼2 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-metoxi-5’-metil-3-nitro-bifenil-3-carboxílico 11d (15,4 g, 88,1%), como un
45 sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,40 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,58∼7,75 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82∼7,84 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,12 (s, 1H)
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Etapa 4
Ácido 2’-hidroxi -5’-metil-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico
5 Se disolvió ácido 2’-metoxi-5’-metil-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico 11d (11,2 g, 39,0 mmoles) en ácido bromhídrico (250 ml, 40%). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y n-hexano y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-nitro
10 bifenil-3-carboxílico 11e (9,15 g, rendimiento 85,9%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 272 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J 15 = 8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 13,06 (s, 1H)
Etapa 5
Hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico
20 Se disolvió ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-nitro-bifenil-3-carboxílico 11e (9,15 g, 33,5 mmoles) en 200 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de 2 g de paladio sobre carbono y formiato de amonio (8,45 g, 134 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se acidificó mediante ácido clorhídrico. La mezcla se
25 filtró y se secó para obtener el compuesto del título, hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3carboxílico 11f (6,65 g, rendimiento 71,0%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 242 [M-1]
30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (s, 3H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H)
Etapa 6
35 Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}bifenil-3-carboxílico
Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (272 mg, 0,97 mmoles) en ácido clorhídrico (3,3 ml, 1 mol/l), seguido de adición gota a gota de 1,3 ml de nitrito de sodio acuoso (74 mg, 1,07 40 mmoles) al enfriar mediante un baño de agua con hielo. Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (200 mg, 0,88 mmoles), bicarbonato de sodio (1,22 g, 14,6 mmoles) y 2,1 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua, y después se disolvió
45 en 20 ml de agua. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH < 5 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 11 (170 mg, rendimiento 40,2%), como un sólido rojo.
50 MS m/z (ESI): 481 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 7,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 13,77 (s, 1H)
55
Ejemplo 12
Ácido 5-(3-{N’-1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2carboxílico 60
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20-03-2015
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5 Etapa 1
Ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)tiofeno-2-carboxílico
10 Se disolvieron 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 6a (10 g, 35,85 mmoles), ácido 5bromotiofeno-2-carboxílico (6,68 g, 32,2 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,07 g, 1,79 mmoles) y carbonato de sodio (7,59 g, 71,6 mmoles) en la mezcla de disolventes de 200 ml de 1,4-dioxano y 30 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 150
15 ml de agua, y se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 50 ml de la mezcla de disolventes de n-hexano/acetato de etilo (V:V = 1/1) y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)tiofeno-2-carboxílico 12a (7,7 g, rendimiento 77%), como un sólido amarillo claro.
Etapa 2
20 Ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Se disolvió ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)tiofeno-2-carboxílico 12a (7,7 g, 27,6 mmoles) en 300 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de 500 mg de paladio sobre carbono y formiato de amonio (6,96 g, 110 mmoles). La
25 mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-amino2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12b (6,2 g, rendimiento 90,1%), como un sólido gris.
30 MS m/z (ESI): 248 [M-1]
Etapa 3
Hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
35 Se disolvió ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12b (2,2 g, 8,83 mmoles) en 20 ml de diclorometano, seguido de adición gota a gota de tribromuro de boro (35 ml, 35,32 mmoles/l). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. Después se añadieron 5 ml de metanol, y la mezcla se concentró a
40 presión reducida. El residuo se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxifenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (1,2 g, rendimiento 57,1%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 234 [M-1] 45
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20-03-2015
Etapa 4
Ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2carboxílico
5 Se disolvió ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (171 mg, 0,62 mmoles) en 3 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1 ml de nitrito de sodio acuoso (47 mg, 0,68 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-(3,3dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (150 mg, 0,62 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9
10 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (781 mg, 9,3 mmoles). Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol, y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3
15 dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12 (48 mg, rendimiento 15,9%), como un sólido naranja.
MS m/z (ESI): 487 [M-1]
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (t, J = 8,6, 6H), 1,93 (t, J = 7,0, 2H), 2,87 (t, J = 7,0, 2H), 7,16 (m, J = 6,0, 1H), 7,27 (d, J = 4,2, 2H), 7,57 (d, J = 8,0, 1H), 7,64 (d, J = 4,0, 1H), 7,70 (t, J = 8,4, 2H), 7,75 (d, J = 4,0, 1H)
Ejemplo 13, Referencia
25 Ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metilbifenil-3-carboxílico
imagen77
Se disolvió hidrocloruro de ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (287 mg, 1,03 mmoles) en 3,5 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (78 mg, 1,13 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 35 2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 7c (200 mg, 0,93 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (1,298 g, 15,45 mmoles). Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y después la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta
40 pH3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El residuo se lavó con 10 ml de la mezcla de disolventes de diclorometano/metanol (V:V = 1:1), y después el producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 13 (100 mg, rendimiento 23,0%), como un sólido rojo.
45 MS m/z (ESI): 469 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 13,02 (s, 1H),13,76 (s, 1H)
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Ejemplo 14, Referencia
Ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico
imagen78
10 Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2f (219 mg, 0,772 mmoles) en 3 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1 ml de nitrito de sodio acuoso (59 mg, 0,85 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 7c (150 mg, 0,69 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (1,007 g, 11,57 mmoles). Las burbujas generadas
15 se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 15 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5
20 dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 14 (65 mg, rendimiento 20,0%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 473 [M-1]
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 13,62 (s, 1H)
Ejemplo 15
30 Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico
imagen79
Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (292 mg, 0,975 mmoles) en 3,3 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,3 ml 40 de nitrito de sodio acuoso (74 mg, 1,07 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió
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5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (200 mg, 0,88 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (1,226 g, 14,6 mmoles). Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de 5 partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 15 (160 mg, rendimiento 39,8%), como un sólido rojo.
10 MS m/z (ESI): 457 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
15 Ejemplo 16
Ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3carboxílico
imagen80
Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (257 mg, 0,92 mmoles) en 3,1
25 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,2 ml de nitrito de sodio acuoso (70 mg, 1,01 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (200 mg, 0,83 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (1,157 g, 13,8 mmoles). Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar
30 toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 30 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 16 (160 mg, rendimiento 39,0%), como un sólido naranja.
35 MS m/z (ESI): 495 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 6H), 1,92 (t = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
40 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 13,05 (br, 1H), 13,77 (s, 1H)
Ejemplo 17
Ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-345 carboxílico
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5 Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2f (200 mg, 0,71 mmoles) en 2,4 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1 ml de nitrito de sodio acuoso (54 mg, 0,78 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (153 mg, 0,64 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (889 mg, 10,6 mmoles). Las burbujas generadas se
10 paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-5’
15 fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 17 (120 mg, rendimiento 38,0%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 499 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 (m,
20 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 13,07 (br, 1H), 13,64 (s, 1H)
Ejemplo 18
25 Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
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30 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (380 mg, 1,2 mmoles) en 3,9 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (90 mg, 1,32 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (210 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante
35 adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (1,51 g, 18 mmoles). Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol, y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de hidróxido de sodio acuoso al 5%. Las capas se separaron, y después la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La capa acuosa se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico
40 concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título,
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ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 18 (15 mg, rendimiento 3,3%), como un sólido naranja.
MS m/z (ESI): 459 [M-1]
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,36-1,78 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,86-2,94 (m, 4H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,75 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H)
10 Ejemplo 19
Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3carboxílico
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8g 19a 19b 19c
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Etapa 1
5-Bromo-3,3-dimetil-indan-1-ona
25 Se disolvió 6-bromo-1,1-dimetil-indano 8g (4 g, 17,8 mmoles) en 40 ml de diclorometano anhidro, seguido de la adición de óxido de cromo (280 mg, 1,8 mmoles) y adición lenta, gota a gota, de hidroperóxido de terc-butilo (19 ml, 190 mmoles). El sistema de reacción se cerró herméticamente y se agitó toda la noche a temperatura ambiente después de que la disolución de la reacción se puso roja y el gas generado se liberó. La reacción se monitorizó
30 mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, 5-bromo-3,3-dimetil-indan-1-ona 19a (3,5 g, 82,3%), como un sólido blanco.
35 MS m/z (ESI): 238 [M-1]
Etapa 2
5-Bromo-1,1,3,3-tetrametil-indano
40 Después de enfriar mediante un baño de hielo seco-acetonitrilo, se enfriaron 40 ml de diclorometano hasta -40ºC, seguido de la adición de tetracloruro de titanio (2,7 ml, 24,6 mmoles) a través de una jeringuilla. La mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura, y se añadió una disolución de dimetil cinc (29,3 ml, 35,1 mmoles) en tolueno a una velocidad tal que la temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de -30ºC. Al terminar la adición,
45 la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se añadió una disolución de 5-bromo-3,3-dimetil-indan-1-ona 19a (2,8 g, 11,7 mmoles) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se
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calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y después el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 5bromo-1,1,3,3-tetrametil-indano 19b (1,55 g, 52,3%), como un aceite incoloro.
MS m/z (ESI): 252 [M-1]
Etapa 3
1-(1,1,3,3-Tetrametil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se disolvió 5-bromo-1,1,3,3-tetrametil-indano 19b (1,4 g, 5,53 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió t-butil-litio (4,4 ml, 11,1 mmoles) gota a gota a la misma temperatura, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,59 g, 6,92 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano mediante un embudo de adición a presión constante. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La reacción se paralizó con 5 ml de metanol y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-(1,1,3,3-tetrametil-2,3dihidro-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 19c (1,326 g, rendimiento 59,3%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 403 [M+1]
Etapa 4
5-Metil-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 1-(1,1,3,3-tetrametil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 19c (2,70 g, 7,18 mmoles) en 10 ml de ácido acético, seguido de la adición de 13 ml de ácido trifluoroacético. Después de que la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió acetoacetato de etilo (502 mg, 3,86 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC y se hizo reaccionar durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el ácido acético. La mezcla se neutralizó mediante bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 19d (130 mg, rendimiento 13,6%), como un aceite amarillo claro. MS m/z (ESI): 269 [M+1]
Etapa 5
Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (172 mg, 0,56 mmoles) en 1,9 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,7 ml de nitrito de sodio acuoso (42 mg, 0,61 mmoles) y 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 19d (135 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio saturado (700 mg, 8,33 mmoles) seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 19 (75 mg, rendimiento 29,4%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 509 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (m, 12H), 1,92 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 13,10 (br, 1H), 13,78 (s, 1H)
Ejemplo 20
Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}
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bifenil-3-carboxílico
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Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (155 mg, 0,56 mmoles) en 1,9 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,2 ml de nitrito de sodio acuoso (42 mg, 0,61 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió
10 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 19d (135 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso (700 mg, 8,33 mmoles). Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 30 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se
15 ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 20 (50 mg, rendimiento 19,1%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 523 [M-1]
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (m, 12H), 1,92 (s, 2H), 2,35 (m, 6H), 7,00 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 13,05 (br, 1H), 13,78 (s, 1H)
25 Ejemplo 21
Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxi-5’-metilbifenil-3-carboxílico
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Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (311 mg, 1,11 mmoles) en 3,7
35 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (84 mg, 1,22 mmoles) y 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3ona 5d (200 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio saturado (1,4 g, 16,7 mmoles) seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los
40 materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien,
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la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 21 (330 mg, rendimiento 72,7%), como un sólido naranja.
5 MS m/z (ESI): 453 [M-1] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,34 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 13,75 (s, 1H)
10 Ejemplo 22
Ácido 5-{3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-fenil}furan-2-carboxílico
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Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (333 mg, 1,11 mmoles) en 3,7
20 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de la adición de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (84 mg, 1,22 mmoles) y 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio saturado (1,4 g, 16,7 mmoles), seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida.
25 La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 5-{3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-fenil}-furan-2-carboxílico 22 (275 mg, rendimiento 63,9%), como un sólido rojo.
30 MS m/z (ESI): 429 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,31 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 13,71 (s, 1H)
35 Ejemplo 23
2-Biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-4-{[2-hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol3-ona
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Se disolvió hidrocloruro de 3-amino-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (321 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de 5 sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol), bicarbonato de sodio (1,69 g, 20 mmoles) y 3 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua, y después se disolvió en 20 ml de agua.
10 Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, 2-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-4-{[2-hidroxi-3’(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 23 (150 mg, rendimiento 32,3%), como un sólido rojo.
15 MS m/z (ESI): 463 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,34 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 7,18 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,73 (m, 4H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,71 (br, 1H), 13,77 (br, 1H)
20 Ejemplo 24
Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-tiofeno-2carboxílico
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30 Etapa 1
2-(2-Metoxi-5-metil-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se disolvieron 3-bromo-2-metoxi-5-metil-nitrobenceno 11c (20 g, 81,3 mmoles) y 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bis
35 1,3,2-dioxaborolano (30,9 g, 112 mmoles) en 400 ml de éter dimetílico, seguido de la adición de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (3,3 g, 4,06 mmoles) y acetato de potasio (19,9 g, 203 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtró para eliminar el [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 3-(4,5-dimetil
40 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-metil-nitrobenceno 24a (13,1 g, 57,1%), como un aceite amarillo. MS m/z
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Etapa 2
Ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-5-metil-fenil)tiofeno-2-carboxílico
Se disolvieron 3-(4,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-metil-nitrobenceno 24a (4,0 g, 14,5 mmoles), ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 4,8 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,276 g, 0,24 mmoles) y carbonato de sodio (1,01 g, 9,6 mmoles) en 30 ml de 1,4-dioxano y 10 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se filtró para eliminar el tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó para formar precipitados. Los precipitados se disolvieron en acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-5-metil-fenil)tiofeno-2-carboxílico 24b (1,03 g, 73,6%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 291,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,73∼7,79 (m, 3H), 8,00 (m, 1H), 13,20 (Br, 1H)
Etapa 3
Ácido 5-(3-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Se disolvió ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-5-metil-fenil)tiofeno-2-carboxílico 24b (0,29 g, 1 mmol) en 30 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de 0,06 g de paladio sobre carbono y formiato de amonio (0,25 g, 4 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono. El filtrado se concentró a presión reducida y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-amino-2-metoxi-5metilfenil)-tiofeno-2-carboxílico 24c (0,26 g, rendimiento 99%), como un sólido verde. MS m/z (ESI): 261,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,18 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 6,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4 Hz, 1H)
Etapa 4
Hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Se disolvió ácido 5-(3-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 24c (0,26 g, 1 mmol) en 20 ml de diclorometano, seguido de la adición de tribromuro de boro (5 ml, 35,32 mmoles/l). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 24d (0,15 g, rendimiento 45,5%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 247,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,29 (s, 3H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,73 (d, J =4 Hz, 1H)
Etapa 5
Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-tiofeno-2carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 24d (138 mg, 0,42 mmoles) en 1,5 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (81 mg, 0,38 mmoles), bicarbonato de sodio (527 mg, 6,27 mmoles) y 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua, y después se disolvió en 10 ml de agua. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 24 (30 mg, rendimiento 16,7%), como un sólido rojo.
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MS m/z (ESI): 473 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,03 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 5 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 9,78 (s, 1H), 13,72 (br, 1H)
Ejemplo 25
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}fenil)10 furan-2-carboxílico
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15 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (124 mg, 0,41 mmoles) en 1,4 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,5 ml de nitrito de sodio acuoso (32 mg, 0,45 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 19d (100 mg, 0,37 mmoles). La mezcla se ajustó
20 hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 10 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5
25 (2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2carboxílico 25 (22 mg, rendimiento 11,9%), como un sólido rojo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (m, 12H), 1,92 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H)
30 Ejemplo 26
Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-fluoro-2’hidroxi-bifenil-3-carboxílico
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Etapa 1
5 Hidrobromuro del ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
Se añadieron gota a gota 20 ml de ácido bromhídrico a ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 2f (500 mg, 1,92 mmoles) obtenido a partir de la Etapa 5 del Ejemplo 2 para formar precipitados blancos. La disolución de la reacción se calentó a reflujo toda la noche, y después se volvió transparente. El color de la disolución de la reacción
10 fue finalmente marrón. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener un sólido marrón que se disolvió en 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se filtró para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico 26a (344 mg, rendimiento 54,8%), como un sólido gris. MS m/z (ESI): 248 [M+1]
15 Etapa 2
Ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-fluoro-2’hidroxi-bifenil-3-carboxílico
20 Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 26a (328 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de la adición de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (84 mg, 1,22 mmoles) y 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3ona 5d (200 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio
25 saturado (1,4 g, 16,7 mmoles), seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y después la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y se secó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 3’-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3
30 il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-fluoro-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 26 (335 mg, rendimiento 73,1%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 457 [M-1]
35 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,32 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 13,60 (s, 1H)
Ejemplo 27
40 4-{[2-Hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
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Se disolvió hidrocloruro de 3-amino-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (188 mg, 0,74 mmoles) en 4 ml de ácido E09703490
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clorhídrico 2 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1 ml de nitrito de sodio acuoso (57 mg, 0,82 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 30 minutos, se añadió 2indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (159 mg, 0,74 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio saturado, seguido de la adición de 0,5 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar 5 toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en hidróxido de sodio acuoso (3 N). La mezcla se lavó tres veces con diclorometano. Las capas se separaron, y después la capa acuosa se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 2 N para formar a una cantidad abundante de precipitados. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 4-{[2
10 hidroxi-3’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-il]-hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 27 (67 mg, rendimiento 18,8%), como un sólido naranja. MS m/z (ESI): 477,2 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 5H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,73 (br, 1H), 13,77 (s, 1H)
15 Ejemplo 28
Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico
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25 Etapa 1
Ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico
30 Una mezcla de ácido 4,5-dibromo-furan-2-carboxílico 28a (5,5 g, 20,3 mmoles) y 18 ml de hidróxido de amonio se añadió a 63 ml de agua seguido de la adición de cinc en polvo (1,46 g, 22,33 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico (1 N) para formar a una cantidad abundante de precipitados. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con n-hexano (15 ml x 4) y
35 se secó para obtener el compuesto del título, ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico 28b (3,2 g, rendimiento 83,1%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 188,7 [M-1]
40 Etapa 2
Ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvieron 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 6a (4 g, 14,34 mmoles), ácido 4
45 bromo-furan-2-carboxílico 28b (2,18 g, 11,47 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (829 mg, 0,717 mmoles) y carbonato de potasio (3,96 g, 28,68 mmoles) en la mezcla de disolventes de 80 ml de 1,4-dioxano y 30 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la
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desaparición de los materiales de partida. La mezcla se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 4(3-nitro-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28c (3,42 g, rendimiento 90,7%), como un aceite marrón.
MS m/z (ESI): 261,8 [M-1]
Etapa 3
Ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28c (500 mg, 1,9 mmoles) en 15 ml de acetato de etilo seguido de la adición de 100 mg de paladio sobre carbono y formiato de amonio (429 mg, 7,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28d (325 mg, rendimiento 73,4%), como un aceite amarillo. MS m/z (ESI): 231,8 [M-1]
Etapa 4
Hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28d (325 mg, 1,4 mmoles) en 5 ml de diclorometano seguido de adición gota a gota de tribromuro de boro (2,8 ml, 5,6 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. Se añadieron 5 ml de metanol, y después la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28e (174 mg, rendimiento 57,1%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 217,7 [M-1]
Etapa 5
Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28e (170 mg, 0,57 mmoles) en ácido clorhídrico (1,9 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,7 ml de nitrito de sodio acuoso (43 mg, 0,63 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 5metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (116 mg, 0,51 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y después se añadieron 15 ml de agua a la torta del filtro. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH 2∼3 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 28 (13 mg, rendimiento 5,5%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 456,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,62 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,68 (br, 1H), 13,73 (br, 1H)
Ejemplo 29
Ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-metil-bifenil-3-carboxílico
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Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (346 mg, 1,07 mmoles) en ácido clorhídrico (5 ml, 2 moles/l) después de enfriar mediante agua con hielo, seguido de la adición de 2 ml de 5 nitrito de sodio acuoso (81 mg, 1,17 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 30 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (229 mg, 1,07 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 5 ml de etanol. La mezcla se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con etanol. El filtrado se vertió en una mezcla de hielo y agua.
10 La mezcla resultante se ajustó hasta pH 4 con ácido clorhídrico concentrado para formar precipitados. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó tres veces con acetato de etilo, y después se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-3’-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5’-metil-bifenil-3carboxílico 29 (75 mg, rendimiento 15%), como un sólido rojo. MS m/z (ESI): 467,2 [M-1]
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 2,88 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (m, 5H), 8,02 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,42 (br, 1H), 13,03 (br, 1H), 13,77 (s, 1H)
Ejemplo 30
20 Ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico
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Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (310 mg, 1,0 mmol) en ácido clorhídrico (3,4 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,2 ml de nitrito de sodio acuoso (73 mg, 1,05 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos, se añadieron 30 sucesivamente 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (218 mg, 0,9 mmoles), bicarbonato de sodio (1,26 g, 15 mmoles) y 4,4 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 20 ml de agua y después se disolvió en 20 ml de agua. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH < 5 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y
35 se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 30 (500 mg, rendimiento 94%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 509,1 [M-1]
40 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (m, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,68 (s, 1H)
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Ejemplo 31
Ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico
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Se disolvió hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28e (170 mg, 0,57 mmoles) en
10 ácido clorhídrico (1,9 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,7 ml de nitrito de sodio acuoso (43 mg, 0,63 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (109 mg, 0,51 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC
15 hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 15 ml de agua a la torta del filtro. Al enfriar mediante un baño de agua con hielo, la mezcla se ajustó hasta pH 2∼3 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo, y después se secó para obtener el compuesto del título, ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-furan-2carboxílico 31 (83 mg, rendimiento 36,7%) como un sólido negro.
20 MS m/z (ESI): 442,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,08 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 13,22 (br, 1H), 13,74 (s, 1H)
25 Ejemplo 32
4-{[4’-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-bifenil-3-il]-hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
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Etapa 1 3’-Nitro-2’-metoxi-bifenil-4-carbaldehído 40 A una disolución de 60 ml de 1,4-dioxano y 10 ml de agua se le añadió ácido 4-formilfenilborónico (3,0 g, 0,02
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moles), seguido de 1-bromo-2-metoxi-3-nitro-benceno 1c (4,64 g, 0,02 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,15 g, 1 mmol) y carbonato de sodio (4,24 g, 0,04 moles). Al terminar la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 3’-nitro-2’-metoxibifenil-4-carbaldehído 32a (4,1 g, 80,4%), como un sólido amarillo.
Etapa 2
2-(2’-Metoxi-3’-nitro-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
A una disolución de 3’-nitro-2’-metoxi-bifenil-4-carbaldehído 32a (4,0 g, 15,5 mmoles) en 40 ml de diclorometano con agitación, al enfriar mediante un baño de agua con hielo, se le añadió 1,2-diaminoetano (981 mg, 16,3 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante otras 0,5 horas, se añadió 1-bromo-pirrolidina-2,5-diona (2,91 g, 16,33 mmoles). Al terminar la adición, el baño de agua con hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-[(2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-4-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol 32b (4,0 g, 86,9%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 298,1 [M+ 1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (2H, d, J = 8,4), 7,89 (1H, dd, J1 = 8,0, J2 = 1,6), 7,87 (2H, d, J = 8,4), 7,79 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,0), 4,04 (4H, m), 3,47 (3H, s)
Etapa 3
2-(2’-Metoxi-3’-amino-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol
A una disolución de 2-[(2’-metoxi-3’-nitro-bifenil-4-il]-4,5-dihidro-1H-imidazol 32b (1,5 g, 5,05 mmoles) en 30 ml de metanol con agitación, se le añadió formiato de amonio (1,28 g, 20,2 mmoles) seguido de paladio sobre carbono (200 mg). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 2-(2’-metoxi-3’-aminobifenil-4-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol 32c (1,1 g, 81,5%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI): 268,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (2H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,0), 6,89 (1H, t, J = 7,6), 6,75 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J1 = 8,0, J2 = 1,6), 3,80 (4H, m), 3,47 (3H, s)
Etapa 4
2-(2’-Hidroxi-3’-amino-bifenil-4-il-4,5-dihidro-1H-imidazol
Se disolvió 2-(2’-metoxi-3’-amino-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol 32c (1,1 g, 4,1 mmoles) en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente, seguido de la adición de una disolución de tribromuro de boro en diclorometano (1 N, 16,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y después se paralizó con metanol. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (5 ml x 2) y se secó para obtener el compuesto del título, 2-(2’-hidroxi-3’-amino-bifenil-4-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol 32d (900 mg, 89,6%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 254,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,23 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 6,8), 6,65 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,0, J2= 1,6),6,36 (1H, t, J = 7,6),4,03 (4H, m)
Etapa 5
4-{[4’-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-bifenil-3-il]-hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 2-(2’-hidroxi-3’-amino-bifenil-4-il-4,5-dihidro-1H-imidazol 32d (334 mg, 1,11 mmoles) en ácido clorhídrico (3,7 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (214 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 5 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la
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noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 30 ml de agua a la torta del filtro. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 4 con ácido clorhídrico concentrado para formar precipitados. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 4-{[4’-(4,5
5 dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-bifenil-3-il]-hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 32 (145 mg, rendimiento 30,3%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 476,9 [M-1]
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,02 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 4,00 (s, 4H), 6,88 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,90 (m, 5H), 8,18 (s, 1H)
Ejemplo 33
15 Ácido 5-(2-hidroxi-5-metil-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
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Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 24d (366 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar 25 durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (228 mg, 1 mmol), bicarbonato de sodio (1,4 g, 16,67 mmoles) y 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 30 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante
30 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-5-metil-3-{N’-[3metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 33 (88 mg, rendimiento 18,09%), como un sólido rojo. MS m/z (ESI): 486,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,07 (br, 1H), 13,70 (s, 1H)
Ejemplo 34
Ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-5-metil-fenil)40 tiofeno-2-carboxílico
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Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 24d (366 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a 5 gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (242 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. Al terminar la adición, el baño de agua con hielo se retiró. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida.
10 La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 30 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 34 (308 mg, rendimiento 61,4%), como un sólido rojo.
15 MS m/z (ESI): 500,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (s, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz,
20 1H), 9,82 (br, 1H), 13,06 (s, 1H), 13,71 (br, 1H)
Ejemplo 35
Ácido 5-{3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-525 metil-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
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30 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 24d (366 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1
35 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. Después el baño de agua con hielo se retiró, y la mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 30 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se lavó con 6 ml de diclorometano y se secó para obtener
40 el compuesto del título, ácido 5-{3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-5-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 35 (306 mg, rendimiento 66,5%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 459,2 [M-1]
45 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 2H)
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Ejemplo 36
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)tiofeno-2-carboxílico
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10 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (351 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (228 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La
15 reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró y se añadieron 30 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}
20 fenil)-tiofeno-2-carboxílico 36 (30 mg, rendimiento 6,3%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 472,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,53 25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
Ejemplo 37
Ácido 5-{3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi30 fenil}-tiofeno-2-carboxílico
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35 Se disolvió ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (298 mg, 0,94 mmoles) en 3,1 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,3 ml de nitrito de sodio acuoso (72 mg, 1,04 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 5d (170 mg, 0,85 mmoles). La mezcla se ajustó
40 hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 30 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5
45 {3-[N’-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-2-hidroxi-fenil}tiofeno-2-carboxílico 37 (57 mg, rendimiento 15,01%), como un sólido rojo. MS m/z (ESI): 444,5 [M-1]
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,31 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H)
Ejemplo 38
Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
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Etapa 1
15 6-Bromo-indan-1-ona
A un matraz de 250 ml se le añadió ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico 38a (20,6 g, 90 mmoles, ABCR) y se secó a vacío durante 20 minutos seguido de la adición de 110 ml de diclorometano anhidro en atmósfera de nitrógeno, y 20 después se añadió cloruro de tionilo (20 ml, 276 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la mayoría del disolvente, seguido de la adición de 100 ml de diclorometano, y después se añadió tricloruro de aluminio (24,5 g, 25,8 mmoles). El gas generado se liberó. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió en 200 g de hielo para formar una cantidad abundante de precipitados y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se separó, y la capa acuosa se extrajo con
25 30 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, 6-bromo-indan-1-ona 38b (18,34 g, rendimiento 96,6%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 210 [M-1]
30 Etapa 2
6-Bromo-1-metilen-indano
35 Se disolvió bromuro de metiltrifenil fosfonio (4,56 g, 12,76 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de terc-butóxido de potasio (1,5 g, 13,4 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos y se usó en la reacción siguiente.
Se disolvió 6-bromo-indan-1-ona 38b (898 mg, 4,25 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano con agitación, seguido de
40 la adición de la mezcla mencionada anteriormente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de paralizar mediante adición de 25 ml de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (25 ml x 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 6-bromo-1-metilen-indano 38c (830 mg, rendimiento
45 93,4%), como un aceite amarillo. MS m/z (ESI): 208 [M-1]
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Etapa 3
6-Bromo-1-metil-indano
Se disolvió 6-bromo-1-metilen-indano 38c (4,91 g, 23,5 mmoles) en acetato de etilo seguido de la adición de paladio sobre carbono (0,98 g). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 6-bromo-1-metil-indano 38d (3,11 g, rendimiento 62,7%), como un aceite incoloro.
MS m/z (ESI): 209,8 [M-1]
Etapa 4
1-(3-Metil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se añadió n-butil-litio (8,6 ml, 13,76 mmoles) a un matraz de tres bocas en una atmósfera de argón. Después de enfriar mediante un baño de hielo seco-acetona, se añadieron sucesivamente con agitación 8 ml de tetrahidrofurano, 6-bromo-1-metil-indano 38d (1,32 g, 6,26 mmoles). La mezcla de reacción se hizo reaccionar en el baño de hielo seco-acetona durante 2 horas, seguido de adición gota a gota de una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,87 g, 8,14 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos, y el baño de hieloacetona se retiró. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La reacción se paralizó mediante adición de 20 ml de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (10 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-(3-metil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de diterc-butilo 38e (1,05 g, rendimiento 46,7%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 362,6 [M+1]
Etapa 5
5-Metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 1-(3-metil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 38e (1,05 g, 2,9 mmoles) en 16 ml de una mezcla de disolventes de etanol y agua (V:V = 5:3) con agitación, seguido de adición sucesiva de acetoacetato de etilo (0,377 ml, 2,9 mmoles) y 1,45 ml de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante 1,5 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el etanol. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 38f(103 mg, rendimiento 15,6%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 229,3 [M+1]
Etapa 6
Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (344 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de la adición de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles) y 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 38f (228 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 30 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se secó y después se añadió 10 ml de una mezcla de disolventes de diclorometano/metanol (V:V = 50:1). Al terminar la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora. Después la mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con diclorometano (2 ml x 3) y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 38 (300 mg, rendimiento 64,1%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 466,9 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,19 (m, 1H),
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7,13 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,69 (br, 1H), 13,06 (s, 1H), 13,76 (s, 1H)
Ejemplo 39
Ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3carboxílico
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Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (360 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml 15 de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 38f (228 mg, 1,0 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 30 ml de agua.
20 Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó, seguido de la adición de 10 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró. La torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, ácido 2’-hidroxi-5’-metil-3’-{N’-[3-metil-1-(3-metilindan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 39 (240 mg, rendimiento 49,8%), como un sólido rojo.
25 MS m/z (ESI): 480,9 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J =
30 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,40 (br, 1H), 13,03 (s, 1H), 13,76 (s, 1H)
Ejemplo 40
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-tiofeno-235 carboxílico
imagen113
Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (351 mg, 1,11 mmoles) en 3,7 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 38f (228 mg, 1 mmol). La mezcla se ajustó hasta pH 8
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20-03-2015
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 30 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró,
5 y la torta del filtro se secó, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 40 (90 mg, rendimiento 19,0%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 472,8 [M-1]
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 5H), 10,09 (br, 1H), 13,71 (br, 1H)
Ejemplo 41
15 Ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
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Etapa 1
25 6-Bromo-1-etiliden-indano
Se disolvió bromuro de (etil)trifenilfosfonio (14,5 g, 39,1 mmoles) en 75 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de terc-butóxido de potasio (5,29 g, 47,3 mmoles) a temperatura ambiente. Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Una disolución de 6-bromo-indan-1-ona 38b (3,39 g, 18,6 mmoles) en 25 ml de 30 tetrahidrofurano se añadió a la mezcla anterior, y la mezcla se agitó durante otra 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La reacción se paralizó con 150 ml de agua, y después la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (45 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para
35 obtener el compuesto del título, 6-bromo-1-etiliden-indano 41a (3,07 g, 74%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 221,8 [M-1]
Etapa 2
40 6-Bromo-1-etil-indano
Se disolvió 6-bromo-1-etiliden-indano 41a (3,07 g, 13,7 mmoles) en 80 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de paladio sobre carbono (0,61 g) a temperatura ambiente. La mezcla se hidrogenó durante 5 horas en un
45 hidrogenador bajo 3 atm. de hidrógeno. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (10 ml x 3). El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 6-bromo-1-etil-indano 41b (2,75 g, 88,7%) como un aceite amarillo claro. MS m/z (ESI): 224 [M-1]
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Etapa 3
1-(3-Etil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
5 Después de enfriar mediante un baño de hielo seco-acetona, una disolución de 6-bromo-1-etil-indano 41b (2,52 g, 11,2 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una disolución de t-butil-litio en ciclohexano (18,1 ml, 1,3 N) en una atmósfera de argón. Al terminar la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas en el baño de hielo seco-acetona. Una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo en 15 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a la mezcla anterior a la misma temperatura. Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante otras 1,5
10 horas en el baño de hielo seco-acetona. Después el baño de hielo seco-etanol se retiró. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó mediante adición de 25 ml de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó
15 mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-(3-etil-2,3-dihidro-1Hinden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 41c (3,43 g, 81,5%), como un aceite marrón.
Etapa 4
20 2-(3-Etil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 1-(3-etil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 41c (3,43 g, 9,1 mmoles) en 50 ml de una mezcla de disolventes de etanol/agua (V:V = 3:2), seguido de la adición de éster etílico del ácido 3oxo-butanoico (1,18 g, 9,1 mmoles) y 4,55 ml de ácido clorhídrico (6 N). Al terminar la adición, la mezcla de reacción 25 se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el etanol, y después se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-(3-etil-indan-5-il)
30 5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 41d (0,712 g, 39,8%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 243,2 [M+1]
Etapa 5
35 Ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 1f (285 mg, 0,92 mmoles) en 3,1 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,2 ml de 40 nitrito de sodio acuoso (70 mg, 1,01 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2(3-etil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 41d (200 mg, 0,83 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH
45 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3carboxílico 41 (145 mg, rendimiento 36,4%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 480,9 [M-1]
50 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,95 (m, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 13,76 (s, 1H)
55 Ejemplo 42
Ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3carboxílico
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Se disolvió hidrocloruro del ácido 3’-amino-2’-hidroxi-5’-metil-bifenil-3-carboxílico 11f (298 mg, 0,92 mmoles) en 3,1 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,2 ml 5 de nitrito de sodio acuoso (70 mg, 1,01 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-(3-etil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 41d (200 mg, 0,83 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 20 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta
10 pH3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-5’-metilbifenil-3-carboxílico 42 (290 mg, rendimiento 70,7%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 494,9 [M-1]
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,95 (m, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 13,76 (s, 1H)
20 Ejemplo 43
Ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-furan-2carboxílico
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Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (333 mg, 1,1 mmoles) en ácido
30 clorhídrico (3,7 ml, 1 mol/l) después de enfriar mediante un baño de hielo-agua, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 8i (242 mg, 1,0 mmoles), bicarbonato de sodio (1,4 g, 16,67 mmoles) y 3 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los
35 materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 20 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-{N’-[1-(3,3-dimetil-indan-5il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 43 (190 mg, rendimiento 40,3%), como un sólido rojo.
40 MS m/z (ESI): 470,9 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 9,99 (br, 1H), 13,15 (br, 1H), 13,74
45 (br, 1H)
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Ejemplo 44
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2carboxílico
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10 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (333 mg, 1,1 mmoles) en ácido clorhídrico (3,7 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,5 ml de nitrito de sodio acuoso (85 mg, 1,22 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 38c (228 mg, 1,0 mmoles), bicarbonato de sodio (1,4 g, 16,67 mmoles) y 3 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche
15 a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 20 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 44 (110 mg, rendimiento 24,0%), como un sólido
20 rojo.
MS m/z (ESI): 457,0 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (m, 3H), 1,59 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,17 (m, 1H),
25 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H) 9,96 (br, 1H) 13,75 (br, 1H)
Ejemplo 45
30 Ácido 5-(3-{N’-[1-(2,2-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-furan-2carboxílico
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Etapa 1
6-Bromo-2,2-dimetil-indan-1-ona
Se disolvieron 6-bromo-indan-1-ona 38b (6,02 g, 28,5 mmoles) y yodometano (4,4 ml, 70 mmoles) en 200 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió hidruro de sodio (2,73 g, 68,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La reacción se paralizó con 150 ml de agua, y después se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 6-bromo-2,2-dimetil-indan-1-ona 45a (5,36 g, rendimiento 78,6%), como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,918 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,725 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,352 (d, J =8 Hz, 1H), 2,979 (s, 2H), 1,273 (s, 6H)
Etapa 2
5-Bromo-2,2-dimetil-indano
Se disolvió 6-bromo-2,2-dimetil-indan-1-ona 45a (7,23 g, 30,3 mmoles) en 150 ml de ácido trifluoroacético, seguido de la adición de trietilsilano (12,1 ml, 75,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida, y después se paralizó mediante adición de agua. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el ácido trifluoroacético. La mezcla se ajustó para que fuera básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 5bromo-2,2-dimetil-indano 45b (14 g), como un aceite incoloro, que se usó directamente en la etapa siguiente.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,335 (s, 1H), 7,281 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,063 (s, J = 8 Hz, 1H), 2,749 (s, 2H), 2,702 (s, 2H), 1,188 (s, 6H)
Etapa 3
1-(2,2-Dimetil-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se disolvió 5-bromo-2,2-dimetil-indano 45b (2,4 g, 10,7 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano seco. Después de enfriar mediante un baño de hielo seco-etanol hasta -78ºC, se añadió n-butil-litio (12,1 ml, 30,2 mmoles) gota a gota. Al terminar la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas. Una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,27 g, 14,2 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano seco se añadió a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a la misma temperatura durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida, y se paralizó mediante adición de 50 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 1-(2,2-dimetilinden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 45c (2,68 g, rendimiento 66,8%), como un aceite amarillo.
Etapa 4
2-(2,2-Dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
Se disolvió 1-(2,2-dimetil-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 45c (3,3 g, 8,78 mmoles) en 12 ml de ácido acético, seguido de la adición de 6 ml de ácido trifluoroacético y éster metílico del ácido 3-oxo-butanoico (1,5 ml, 13,8 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo. Después de mezclar bien, la capa orgánica separada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2-(2,2-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 45d (464 mg, rendimiento 22,1%), como un aceite amarillo.
MS m/z (ESI): 243,3 [M+1]
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Etapa 5
Ácido 5-(3-{N’-[1-(2,2-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil)-furan-2carboxílico
5 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9c (150 mg, 0,5 mmoles) en ácido clorhídrico (1,7 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,6 ml de nitrito de sodio acuoso (38 mg, 0,55 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 2-(2,2-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 45d (109 mg, 0,45 mmoles),
10 bicarbonato de sodio (630 mg, 7,5 mmoles) y 1 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se añadieron 15 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (1 ml x 3) y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-{N’-[1-(2,2-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2
15 hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 45 (67 mg, rendimiento 31,6%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI): 470,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,69 (m, 2H)
20 Ejemplo 46
Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-furan-2carboxílico
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30 Etapa 1
Ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico
A una disolución de la mezcla de disolventes de 30 ml de 1,4-dioxano y 15 ml de agua se le añadió 3-(4,5-dimetil
35 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-metoxi-5-metil-nitrobenceno 24a (3,1 g, 7,5 mmoles) seguido de ácido 5-bromofuran-2carboxílico (1,3 g, 6,8 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,43 g, 0,4 mmoles) y carbonato de sodio (1,6 g, 15,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 50 ml de agua y se ajustó hasta pH 3 con ácido
40 clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico 46a (522 mg, 29%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 275,7 [M-1]
45 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,31 (1H, br), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,80 (3H, s), 2,42 (3H, s)
Etapa 2
50 Ácido 5-(3-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico
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Se disolvió ácido 5-(3-nitro-2-metoxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico 46a (410 mg, 1,48 mmoles) en 28 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de 61 mg de paladio sobre carbono y formiato de amonio (658 mg, 10,44 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se monitorizó
5 mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono. El filtrado se concentró a presión reducida y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(3amino-2-metoxi-5-metilfenil)-furan-2-carboxílico 46b (356 mg, rendimiento 97,3%), como un sólido blanco. MS m/z (ESI): 246,0 [M-1]
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,18 (1H, s), 6,98 (1H, m), 6,80 (1H, s), 6,56 (1H, s), 3,62 (3H, s), 2,20 (3H, s)
Etapa 3
Hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico
15 Se disolvió ácido 5-(3-amino-2-metoxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico 46b (248 mg, 1 mmol) en 20 ml de diclorometano, seguido de adición gota a gota de una disolución de tribromuro de boro en diclorometano (3 ml, 1 mmol/l). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión
20 reducida. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3) y se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico 46c (172 mg, rendimiento 54,7%), como un sólido blanco. MS m/z (ESI): 231,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,46 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,10 (2H, m), 2,31 (3H, s) 25 Etapa 4
Ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-furan-2carboxílico
30 Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico 46c (219 mg, 0,70 mmoles) en 2,3 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,0 ml de nitrito de sodio acuoso (53 mg, 0,77 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadieron sucesivamente 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (134 mg, 0,63 mmoles),
35 bicarbonato de sodio (878 mg, 10,45 mmoles) y 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con 6 ml de diclorometano y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il
40 3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-5-metil-fenil}-furan-2-carboxílico 46 (170 mg, rendimiento 59,2%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 456,8 [M-1]
45 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,05 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 7,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H)
Ejemplo 47
50 Ácido 2-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-tiazol-4carboxílico
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Etapa 1
5 Ácido 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico
Se disolvieron 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 6a (1,7 g, 6,08 mmoles), ácido 2bromo-5-metil-tiazol-4-carboxílico (900 mg, 4,05 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (233 mg, 0,2 mmoles) y carbonato de sodio (1,29 g, 12,16 mmoles) en 30 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo 10 durante 4 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 20 ml de ácido clorhídrico (1 N) y 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en una mezcla de disolventes de acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto del título, ácido 2-(2-metoxi-3
15 nitro-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico 47a (310 mg, rendimiento 26%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 292,6 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (br, 1H), 8,58 (dd, J = 8,0, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1H), 7,52 (t, J = 8,0, 1H), 20 3,93 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)
Etapa 2
Ácido 2-(2-metoxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico
25 Se disolvió ácido 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico 47a (300 mg, 1,02 mmoles) en 15 ml de metanol seguido de la adición de 30 mg de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas en atmósfera de hidrógeno. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono, y el filtrado se concentró a presión reducida para
30 obtener el compuesto del título, ácido 2-(2-metoxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico 47b (250 mg, rendimiento 92%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 262,8 [M-1]
35 Etapa 3
Hidrobromuro del ácido 2-(2-hidroxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico
Se disolvió ácido 2-(2-metoxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico 47b (280 mg, 0,94 mmoles) en 5 ml de
40 bromuro de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 80ºC. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 2-(2-hidroxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol4-carboxílico 47c (200 mg, rendimiento 64%), como un sólido amarillo.
45 MS m/z (ESI): 262,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,88 (d, J = 8,0, 1H), 7,51 (d, J = 8,0, 1H), 7,09 (t, J = 8,0, 1H), 2,73 (s, 3H)
Etapa 4
50 Ácido 2-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-5-metil-tiazol-4carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 2-(2-hidroxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol-4-carboxílico 47c (200 mg, 0,60 mmoles)
55 en 2 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,82 ml de nitrito de sodio acuoso (46 mg, 0,66 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (116 mg, 0,544 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 mediante adición en lotes de bicarbonato de sodio acuoso saturado (781 mg, 9,3 mmoles). Después las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se
E09703490
20-03-2015
hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título, ácido 2-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)
5 hidrazino]-fenil}-5-metil-tiazol-4-carboxílico 47 (195 mg, rendimiento 75,9%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 473,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, D2O): δ 1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 6,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 10 4H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 48
Éster etílico del ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-1,2,415 trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
imagen123
Se disolvió hidrobromuro del éster etílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 6h (180 mg, 0,66 mmoles) en 2,2 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,8 ml de nitrito de sodio acuoso (50 mg, 0,72 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (126 mg, 0,59 mmoles). La 25 mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después, las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en una mezcla de 20 ml de clorometano y 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica separada se lavó con
30 salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster etílico del ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4iliden)-hidrazino]-fenil}-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico 48 (80 mg, rendimiento 25,8%), como un sólido rojo.
35 MS m/z (ESI): 514,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 13,91 (br, 1H)
40 Ejemplo 49
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)tiofeno-2-carboxílico
imagen124
imagen125
Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12c (260 mg, 0,823 mmoles) en 2,7 ml de ácido clorhídrico (1 N) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 5 1,1 ml de nitrito de sodio acuoso (62 mg, 0,91 mmoles). Después de que la mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 19d (200 mg, 0,74 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después las burbujas generadas se paralizaron con 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y se
10 añadieron 20 ml de agua a la torta del filtro. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,5-dihidro-pirazol-4iliden]-hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 49 (216 mg, rendimiento 56,5%), como un sólido rojo.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (m, 12H), 1,93 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 13,06 (br, 1H), 13,72 (br, 1H)
Ejemplo 50
20 Ácido 5-(2-hidroxi-5-metil-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
imagen126
Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico 46c (120 mg, 0,38 mmoles) en 1,3 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de
30 0,5 ml de nitrito de sodio acuoso (29 mg, 0,42 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (78 mg, 0,34 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 20 ml de
35 agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 5(2-hidroxi-5-metil-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)furan-2-carboxílico 50 (56 mg, rendimiento 34,8%), como un sólido rojo.
40 MS m/z (ESI): 470,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (m, 2H)
Ejemplo 51
Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)tiofeno-2-carboxílico
imagen127
10 Etapa 1
Ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Se disolvieron 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 6a (0,81 g, 2,9 mmoles), ácido 4
15 bromo-tiofeno-2-carboxílico (0,3 g, 1,45 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (80 mg, 0,073 mmoles) y carbonato de sodio (0,31 g, 2,9 mmoles) en una mezcla de disolventes de 20 ml de 1,4-dioxano y 10 ml de agua. La reacción se calentó a reflujo durante 0,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
20 cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)tiofeno-2-carboxílico 51a (0,54 g), como un aceite marrón, que se usó directamente en la etapa siguiente.
MS m/z (ESI): 277,6 [M-1]
25 Etapa 2
Ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51a (400 mg, 1,45 mmoles) en 30 ml de acetato de
30 etilo, seguido de la adición de 100 mg de paladio sobre carbono y formiato de amonio (360 mg, 5,8 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51b (410 mg), como un aceite marrón, que se usó directamente en la etapa siguiente.
35 MS m/z (ESI): 247,8 [M-1]
Etapa 3
40 Hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51b (360 mg, 1,45 mmoles) en 5 ml de diclorometano, seguido de adición gota a gota de tribromuro de boro (2,8 ml, 5,6 mmoles). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC
45 hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó con 5 ml de metanol. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)tiofeno-2-carboxílico 51c (80 mg, rendimiento 17,5%), como un sólido gris.
50 MS m/z (ESI): 236,1 [M+1] Etapa 4
Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)tiofeno-2-carboxílico
5 Se disolvió hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51c (80 mg, 0,25 mmoles) en 1 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,3 ml de nitrito de sodio acuoso (19 mg, 0,28 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (52 mg, 0,23 mmoles). La mezcla se
10 ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró y se añadieron 4 ml de acetato de etilo a la torta del filtro. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se filtró, la torta del filtro se secó para
15 obtener el compuesto del título, ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51 (11 mg, rendimiento 10,2%) como un sólido negro.
MS m/z (ESI): 472,8 [M-1]
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H), 13,75 (s, 1H)
Ejemplo 52
25 Ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico
imagen128
30 Se disolvió hidrobromuro del ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51c (120 mg, 0,38 mmoles) en 2,7 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,45 ml de nitrito de sodio acuoso (29 mg, 0,42 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (73 mg, 0,34 mmoles). La mezcla se ajustó hasta
35 pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. Después se añadieron 5 ml de acetato de etilo a la torta del filtro, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para
40 obtener el compuesto del título, ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico 52 (45 mg, rendimiento 28,7%), como un sólido amarillo. MS m/z (ESI): 458,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,05 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,67 45 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H), 13,79 (s, 1H)
Ejemplo 53
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)2-metil-furan-3-carboxílico
imagen129
10 Etapa 1
Éster metílico del ácido 5-bromo-2-metil-furan-3-carboxílico
15 El éster metílico del ácido 2-metil-furan-3-carboxílico (2,0 g, 14,3 mmoles) se disolvió en tolueno, seguido de la adición de 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) (10 mg, 0,06 mmoles). La mezcla se enfrió hasta 0ºC mediante un baño de agua con hielo, seguido de la adición de N-bromosuccinimida (2,8 g, 15,7 mmoles). Al terminar la adición el baño de agua con hielo se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se
20 concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-bromo-2-metil-furan-3-carboxílico 53a (1,9 g, rendimiento 61%), como un aceite incoloro.
Etapa 2
25 Éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico
Se disolvieron éster metílico del ácido 5-bromo-2-metil-furan-3-carboxílico 53a (0,65 g, 3,0 mmoles) y 2-(2-metoxi-3nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 6a (1,0 g, 3,58 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) seguido de la
30 adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (173 mg, 0,15 mmoles) y carbonato de sodio (636 mg, 6,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100ºC durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53b (659 mg, rendimiento 75%), como un
35 sólido blanco.
Etapa 3
Ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico
40 Se disolvió éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53b (650 mg, 2,23 mmoles) en metanol, seguido de la adición de hidróxido de sodio (268 mg, 6,7 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida y se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico 1 N
45 para formar a una cantidad abundante de precipitados. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se recristalizó en una mezcla de disolventes de hexano/acetato de etilo (V:V = 5:1) para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-metoxi3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53c (450 mg, rendimiento 84%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 275,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,80 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,64 (s, 3H)
Etapa 4
Ácido 5-(2-metoxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico
Se disolvió ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53c (450 mg, 1,62 mmoles) en metanol, seguido de la adición de 45 mg de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, ácido 5(2-metoxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53d (370 mg, rendimiento 92%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 245,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 5,06 (br, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,59 (s, 3H)
Etapa 5
Hidrobromuro del ácido 5-(2-hidroxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico
Se disolvió ácido 5-(2-metoxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53d (370 mg, 1,5 mmoles) en diclorometano. La mezcla se enfrió hasta 0ºC mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de una disolución de tribromuro de boro en diclorometano (1 N, 3,6 ml). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó mediante adición de 0,5 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, hidrobromuro del ácido 5-(2-hidroxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53e (240 mg, rendimiento 46%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 231,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (dd, J = 8,0, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 1H), 7,05 (t, J = 8,0, 1H),2,61(s,3H)
Etapa 6
Ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)2-metil-furan-3-carboxílico
Se disolvió hidrobromuro del ácido 5-(2-hidroxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53e (200 mg, 0,64 mmoles) en 2,2 ml de ácido clorhídrico 1 N al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,9 ml de nitrito de sodio acuoso (48 mg, 0,7 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (131 mg, 0,57 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8 con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de la adición de 2 ml de etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 20 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se filtró, y se añadieron 8 ml de acetato de etilo a la torta del filtro. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,5dihidro-pirazo1-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-2-metil-furan-3-carboxílico 53 (200 mg, rendimiento 73,8%), como un sólido rojo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 7,14 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 9,79 (s, 1H), 12,73 (br, 1H), 13,76 (br, 1H)
Ejemplo 54
Éster metílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
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Etapa 1
Éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvieron 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 6a (3,6 g, 12 mmoles), éster metílico del ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (2,05 g, 10 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,55 g, 0,5 mmoles) y carbonato de sodio (2,12 g, 20 mmoles) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 30 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y se recristalizó en una mezcla de disolventes de acetato de etilo y n-hexano para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-furan-2-carboxílico 54a (500 mg, rendimiento 18%), como un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,23 (dd, J = 7,6, 1H), 7,83 (dd, J = 7,6, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4,0, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H)
Etapa 2
Éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 5-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-furan-2-carboxílico 54a (500 mg, 1,8 mmoles) en metanol, seguido de la adición de 50 mg de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en una mezcla de disolventes de acetato de etilo/n-hexano (V:V = 1:5) y se secó para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 54b (370 mg, rendimiento 83%), como un sólido blanco.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-metoxi-fenil)-furan-2-carboxílico 54b (350 mg, 1,42 mmoles) en diclorometano, seguido de adición gota a gota de tribromuro de boro (3,3 ml, 2,0 moles/l). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó con metanol. La mezcla se ajustó hasta pH 5∼6 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se concentraron, y después el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 54c (170 mg, rendimiento 451%), como un sólido gris. MS m/z (ESI): 232,0 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,32 (d, J = 7,6, 1H), 7,05 (d, J = 7,6, 1H), 6,82 (m, 3H), 3,96 (s, 3H)
Etapa 4
Éster metílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 54c (110 mg, 0,47 mmoles) en ácido clorhídrico (1,6 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,6 ml de nitrito de sodio acuoso (36 mg, 0,52 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos, se añadió 5-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (97 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 15 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]
hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 54 (48 mg, rendimiento 23,9%), como un sólido rojo. MS m/z (ESI): 470,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,76 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 10,02 (s, 1H), 13,72 (br, 1H) 5
Ejemplo 55
Éster metílico del ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}furan-2-carboxílico
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15 Se disolvió éster metílico del ácido 5-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-furan-2-carboxílico 54c (110 mg, 0,47 mmoles) en ácido clorhídrico (1,6 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,6 ml de nitrito de sodio acuoso (36 mg, 0,52 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2-indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (91 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura
20 ambiente durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó con etanol. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 15 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 5-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]
25 fenil}-furan-2-carboxílico 55 (137 mg, rendimiento 70,3%), como un sólido rojo.
MS m/z (ESI): 456,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,05 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 30 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,78 (s, 1H)
Ejemplo 56
Ácido 3’-{N’-[1-(2,2-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-335 carboxílico
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40 Se disolvió hidrobromuro del ácido 2’-hidroxi-3’-amino-bifenil-3-carboxílico 1f (150 mg, 0,5 mmoles) en ácido clorhídrico (1,7 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,6 ml de nitrito de sodio acuoso (38 mg, 0,55 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2-(2,2-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 45d (109 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se ajustó
45 hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después, las burbujas generadas se paralizaron con etanol. La mezcla de reacción se hizo reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se añadió a 15 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (1 ml x 3) y después se secó para obtener el compuesto del título, ácido 3’-{N’-[1-(2,2dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-2’-hidroxi-bifenil-3-carboxílico 56 (16 mg,
5 rendimiento 7,6%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 480,7 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H)
Ejemplo 57
15 Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)1H-pirrol-2-carboxílico
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Etapa 1
25 2,2,2-Tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)-etanona
Se disolvió cloruro de tricloroacetilo (45 g, 247 mmoles) en 100 ml de éter, seguido de adición gota a gota de una disolución de 1H-pirrol (15,4 g, 230 mmoles) en 100 ml de y 200 ml de carbonato de potasio acuoso (20 g, 145 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción
30 se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2,2,2-tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)-etanona 57b (38 g, rendimiento 77,8%), como un sólido blanco.
35 MS m/z (ESI): 210,3 [M-1]
Etapa 2
2,2,2-Tricloro-1-(4-yodo-1H-pirrol-2-il)-etanona
40 Se disolvió 2,2,2-tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)-etanona 57b (32 g, 151,8 mmoles) en 250 ml de diclorometano, seguido de adición gota a gota de una disolución de monocloruro de yodo (25 g, 153 mmoles) en 125 ml de diclorometano. Al terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se lavó con carbonato de
45 sodio acuoso saturado, tiosulfato de sodio acuoso (2 M) y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró para eliminar el agente secante y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, 2,2,2-tricloro-1-(4yodo-1H-pirrol-2-il)-etanona 57c (47 g, rendimiento 92%), como un sólido amarillo.
50 MS m/z (ESI): 336,4 [M-1] Etapa 3
Éster metílico del ácido 4-yodo-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 2,2,2-tricloro-1-(4-yodo-1H-pirrol-2-il)-etanona 57c (47 g, 136 mmoles) en 265 ml de metanol, seguido de adición gota a gota de una disolución de metóxido de sodio (17,23 g, 163 mmoles) en 200 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 20 ml de agua, y después se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 4-yodo-1H-pirrol-2carboxílico 57d (32,2 g, rendimiento 92,5%), como un sólido gris. MS m/z (ESI): 250,1 [M-1]
Etapa 4
Éster metílico del ácido 4-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 4-yodo-1H-pirrol-2-carboxílico 57d (25,1 g, 100 mmoles) en 150 ml de diclorometano, seguido de la adición de trietilamina (30,6 ml, 220 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (1,22 g, 10 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (21 g, 110 mmoles). La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 20ºC toda la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó mediante adición de 30 ml de ácido clorhídrico (1 N). La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada sucesivamente, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 4-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57e (32,5 g, rendimiento 80,2%), como un sólido blanco.
MS m/z (ESI): 405,8 [M+1]
Etapa 5
Éster metílico del ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1-(p-tolilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
A una disolución de 15 ml de 1,4-dioxano y 5 ml de agua se le añadió 2-(2-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolano 6a (2,05 g, 5,5 mmoles), seguido de éster metílico del ácido 4-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1Hpirrol-2-carboxílico 57e (2,03 g, 5 mmoles), carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (144 mg, 0,125 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se hizo reaccionar a 80ºC durante 30 minutos bajo microondas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con 20 ml de agua. Después de mezclar bien, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron para eliminar el agente secante y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, éster metílico del ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1-(ptolilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57f (1,04 g, rendimiento 48%), como un sólido gris. MS m/z (ESI): 431,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,225∼8,231 (m, 1H), 7,979∼8,00 (m, 2H), 7,710∼7,765 (m, 1H), 7,452∼7,457 (m, 1H), 7,389∼7,409 (m, 2H), 7,271∼7,311 (m, 2H), 3,839 (s, 3H), 3,829 (s, 2H), 2,488 (s, 3H)
Etapa 6
Ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se añadieron éster metílico del ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1-(p-tolilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57f (1,04 g, 2,42 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (1,01 g, 24,19 mmoles) a una mezcla de disolventes de 10 ml de N,N-dimetilformamida y 5 ml de agua. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 100ºC durante 30 minutos bajo microondas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico (1 N) para formar un montón de precipitados. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se secó para obtener el compuesto del título, ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57g (350 mg, rendimiento 50%), como un sólido amarillo.
MS m/z (ESI): 260,8 [M-1]
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Etapa 7
Ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4-(3-nitro-2-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57g (633 mg, 2,41 mmoles) en 15 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de 127 mg de paladio sobre carbono y formiato de amonio (609 mg, 9,66 mmoles). Al terminar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró para eliminar el paladio sobre carbono, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57h (130 mg, rendimiento 23,2%), como un sólido gris.
MS m/z (ESI): 230,8 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,631 (s, 1H), 7,305 (s, 1H), 7,025 (s, 1H), 6,712∼6,798 (m, 2H), 6,524∼6,543 (m, 1H), 3,514 (s, 3H)
Etapa 8
Ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico
A una disolución de ácido 4-(3-amino-2-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57h (130 mg, 0,56 mmoles) en 2 ml de diclorometano se le añadió tribromuro de boro (1,12 ml, 2,24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó con metanol. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1Hpirrol-2-carboxílico 57i (140 mg, rendimiento 99%), como un sólido gris.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,312 (s, 1H), 7,178 (s, 1H), 7,006∼7,028 (m, 1H), 6,822∼6,837 (m, 2H)
Etapa 9
Ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57i (130 mg, 0,43 mmoles) en ácido clorhídrico (1,5 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 0,6 ml de nitrito de sodio acuoso (33 mg, 0,47 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 10 minutos, se añadió 5metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 3i (89 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 15 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título, ácido 4-(2-hidroxi-3-{N’-[3-metil-5-oxo-1(5,6,7,8-tetrahidro-naftal-2-il)-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden]-hidrazino}-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57 (38 mg, rendimiento 21,3%), como un sólido gris.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,74 (1H, br), 11,64 (1H, br), 7,60 (1H, d, J = 8,2), 7,49 (1H, d, J = 8,0),7,32 (3H, m), 7,05 (3H, m), 2,67(4H, m), 1,95 (3H, s), 1,13 (4H, m)
Ejemplo 58
Ácido 4-{2-hidroxi-3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico Se disolvió ácido 4-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico 57i (240 mg, 0,8 mmoles) en ácido clorhídrico (3 ml, 1 mol/l) al enfriar mediante un baño de agua con hielo, seguido de adición gota a gota de 1,1 ml de nitrito de sodio acuoso (61 mg, 0,88 mmoles). Después de que la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se añadió 2indan-5-il-5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona 1i (154 mg, 0,72 mmoles). La mezcla se ajustó hasta pH 8∼9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC hasta la desaparición de los materiales de partida y se paralizó con etanol. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se disolvió en 15 ml de agua. La mezcla se ajustó hasta pH 3∼4 con ácido clorhídrico concentrado al enfriar mediante un baño de agua con hielo. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el compuesto del título, ácido 4-{2-hidroxi3-[N’-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-iliden)-hidrazino]-fenil}-1H-pirrol-2-carboxílico 58 (101 mg, rendimiento 28,4%), como un sólido rojo.
imagen135
imagen136
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,83 (1H, br), 11,77 (1H, br), 7,57 (1H, d, J = 7,2), 7,50 (1H, s), 7,37 (4H, m), 7,26 (1H, m), 7,10 (1H, m), 2,87 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,04 (2H, m).
Ensayo biológico
Ejemplo de Ensayo 1: efecto de la proliferación de una serie de compuestos de TPO en una célula BAF3-TPOR.
1. Material y reactivos.
a) Medio RPMI 1640, polvo, 10*1 l, que contiene HEPES (Gibco, nº de catálogo 23400021).
b) Suero Fetal Bovino (Gibco, nº de catálogo 10099-141).
c) PENICILINA ESTREPTOMICINA SOL (Gibco, nº de catálogo 15140-122).
d) Geneticina (G418) (Gibco, nº de catálogo 11811-098).
e) IL-3 de ratón recombinante (chemicon, nº de catálogo IL015).
f) Mab de trombopoyetina R humana (TPO) (R&D, nº de catálogo MAB1016).
g) DMSO (AppliChem, nº de catálogo A3672).
h) Kit de Mutagénesis Dirigida a Múltiples Sitios QuikChange®, 10 Experimentos (Stratagene ST200515).
i) Cell Counting Kit-8 (Dojindo, nº de catálogo CK04-13)
j) Célula BaF3 (Union cell culture center, nº de catálogo 0095)
k) EX-EGFP-M02 (FulenGen, nº de catálogo EX-EGFP-M02 Control)
l) EX-B0010-M02 (FulenGen, nº de catálogo EX-B0010-M02)
2. Procedimiento operativo:
(1) Constructos plasmídicos: basados en la información de secuencia de TPOR de Entrez (Gene ID: 4325, Refseq: NM_005373), la mutación de sitio dual se realizó en el plásmido EX-B0010-M02 usando el Kit de Mutagénesis Dirigida a Múltiples Sitios QuikChange® (Stratagene). La secuencia de cebadores que contiene mutación de múltiples sitios se diseñó como se indica a continuación:
g491 a: 5’-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3’
g491a_antisentido: 5’-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3’;
c965t: 5’-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3’,
c965t_antisentido: 5’-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3’.
La célula competente de E. coli DH5α se transformó con plásmido mutado, y las colonias positivas se recogieron a través de la selección de ampicilina. El resultado de la mutación se confirmó mediante análisis de secuencia.
(2) Línea celular transfectada estable BAF3-TPOR: se usó el siguiente método para construir la célula BaF3 que sobreexpresó de forma estable el receptor de TPO humano funcional. El plásmido EX-B0010-M02 mutado con éxito (25 µg) que expresó el receptor de TPO humano y el gen neomicina de detección se transfectó en células BaF3 de tipo salvaje (1 x 107) mediante electroporación a 250 V durante 18 ms usando un generador de pulso eléctrico (Electro Square Porator ECM830, BTX Division of Genetronic, Inc. US). Las células transfectadas estables BAF3-TPOR se seleccionaron con G418 (Gibco, US), después se incubaron con medio RPMI1640 más FBS al 10% (Gibco, US), 800 ng/ml de G418, 5 ng/ml de rmIL-3 (Chemicon, US).
3. Ensayo de compuestos de detección
5 (1) Lavado de células por centrifugación: Una cantidad adecuada de suspensión celular se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos, y el sobrenadante se desechó. Se añadieron 10 ml de medio de cultivo celular sin IL-3. Después, la suspensión celular resultante se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos, y el sobrenadante se desechó.
10 (2) Se añadió 1 ml de medio de cultivo celular sin IL-3 para su igualación, y se contó el número de una cantidad adecuada de suspensión celular después de la dilución.
(3) De acuerdo con el resultado del recuento celular, se preparó una suspensión celular en una concentración de
100.000 células/ml. 15
(4) Se transfirieron 100 µl de suspensión celular a cada pocillo de la placa de cultivo de 96 pocillos, y hubo 3 pocillos paralelos, es decir, hubo un grupo de control en blanco (B), un grupo de control negativo (N), un grupo de control positivo de TPO (P) y un grupo de compuesto de ensayo (S).
20 (5) El compuesto de ensayo se disolvió en DMSO para preparar una disolución madre 10 mM, y después la disolución se diluyó con medio RPMI 1640 en una serie de muestras de ensayo a diferente concentración: 30 µM, 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0,3 µM, 0,1 µM, 0,03 µM, 0,01 µM, 0,003 µM, 0,001 µM.
(6)
Se transfirieron 10 µl de disolución de compuesto de ensayo a cada pocillo respectivamente; al pocillo de 25 control positivo se le añadió 1 µl de rhTPO (10 µg/ml).
(7) Las placas se incubaron en una incubadora a 5% de CO2 y 37ºC durante 24 horas.
(8)
Después de la incubación, a cada pocillo se añadieron 10 µl de disolución CCK-8, y las placas se incubaron 30 en una incubadora durante 24 horas más.
(9) El valor de la OD se detectó a 450 nm mediante el lector de placas VICTOR3 (Perkin Elmer 1420-120).
4. Cálculo Analítico 35
(1) La tasa de proliferación se calculó como se indica a continuación:
Tasa = [ (S-B) / (P-B) ] * 100% 40 S: Valor de OD de los pocillos que contienen compuesto de ensayo.
B: Valor de OD de los pocillos de control en blanco
P: Valor de OD de los pocillos de control positivos
(2) El valor de EC50 se calculó mediante el software Origin 7.0. 45
5. Resultados: EC50 de la actividad de TPO de los compuestos de la presente descripción
Ejemplo nº
EC50(nM)
Eltrombopag
299
1
200
3
310
4
283
5
354
7, Referencia
265
9
100
11
257
13, Referencia
141
15
21
16
160
20
89
22
15
25
60
28
42
Ejemplo nº
EC50(nM)
29
124
31
27
37
90
43
32
44
50
45
130
46
56
50
126
51
55
52
43
54
133
55
71
56
60
Ensayo de farmacocinética Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de farmacocinética de los compuestos de la presente descripción
5
1. Fin
Los compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 15 y Ejemplo 29 se administraron por vía intragástrica a ratas Sprague-Dawley (SD) para determinar la concentración de fármaco en plasma en diferentes puntos de tiempo. La 10 farmacocinética de los compuestos de la presente descripción se estudió y se evaluó en ratas.
2. Protocolo
2.1 Muestras
15 Compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 15 y Ejemplo 29.
2.2 Animales experimentales
20 Se adquirieron 24 ratas SD adultas sanas, machos y hembras por igual, de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB.ANIMAL LTD., CO, número de licencia: SCXK (Shangai) 2003-0002
2.3 Instrumento
25 Espectrómetro de masas de triple cuadrupolo TSQ Quantum Ultra AM, Thermo Finnigan Corp., USA; Cromatógrafo de líquidos de altas prestaciones Agilent 1200, Agilent Corp. USA;
2.3 Preparación de compuestos de ensayo
30 El compuesto de ensayo se diluyó con carboximetil celulosa sódica al 1% hasta 0,5 mg/ml (calculado como la forma de ácido libre) de suspensión antes de su uso.
2.5 Administracion
35 Se dividieron 24 ratas SD adultas sanas, machos y hembras por igual, en 5 grupos. Después del ayuno durante una noche, a las ratas se les administró por vía intragástrica una dosis de 5,0 mg/kg (calculada como la forma de ácido libre), a un volumen de 10 ml/kg.
40 2.6 Recogida de muestras
A 24 ratas SD adultas sanas, machos y hembras por igual, se les administró por vía intragástrica una dosis de 5,0 mg/kg después del ayuno durante una noche. Se tomaron muestras de sangre (0,2 ml) de la cuenca ocular a una administración previa y a 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 11,0, 14,0, 24,0, 36,0 y 48,0 horas después de
45 la administración, que se almacenaron en tubos heparinizados y se centrifugaron durante 10 minutos a 3.500 rpm. Las muestras de plasma se almacenaron a -20ºC hasta el análisis.
2.7 Métodos análiticos
50 Se mezclaron bien 50 µl de plasma de rata, obtenido en diversos puntos de tiempo después de la administración, 20 µl de disolución patrón interno y 20 µl de una mezcla de disolventes de metanol y agua (80:20, v/v), y después se añadieron 150 µl de metanol para dar como resultado la precipitación de proteínas. Después, la mezcla se mezcló durante 1 minuto usando un agitador de vórtice y se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm. Se analizaron 20 µl del sobrenadante mediante LC/MS/MS.
5 2.8 Preparación de la curva de calibración
A 50 µl de plasma en blanco se le añadió una serie de disoluciones patrón para producir concentraciones finales de 1,0, 5,0, 25,0, 50,0, 100,0, 250,0, 500,0 ng/ml, seguido de la adición de 20 µl de disolución patrón interno, que se trató según al protocolo de tratamiento de muestras de plasma. Se obtuvo una ecuación de curva de
10 calibración típica, con la concentración plasmática como la abscisa y la relación de área del pico cromatográfico de la muestra a patrón interno como la ordenada, usando el método de mínimos cuadrados ponderados (w = 1/x2) para la regresión lineal.
2.9 Cálculo de los parámetros farmacocinéticos
15 El modelo compartimental de la farmacocinética se ajustó para los compuestos de ensayo, y se calcularon los parámetros farmacocinéticos principales, en los que Cmax y tmax fueron los valores medidos realmente.
3. Resultados de los parámetros farmacocinéticas
20 Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente descripción se mostraron según lo siguiente:
Número
Ensayo farmacocinético (5 mg/kg)
Conc. plasmática
Área de la curva Semivida Tiempo medio de residencia Aclaramiento Volumen de distribución aparente
Cmax (µg/ml)
AUC (µg/ml *h) t1/2(h) MRT(h) CL/F(1/h/kg) Vz/F(1/kg)
Ejemplo 1
29,05±11,44 131,99±46,95 5,39±0,94 4,96±1,16 0,049±0,039 0,35±0,18
Ejemplo 15
6,63±3,78 23,8±17,26 3,47±0,79 4,09±0,99 0,28±0,15 1,36±0,70
Ejemplo 29
12,95±5,96 44,78±19,45 4,01±0,63 4,29±0,80 0,14±0,088 0,77±0,39
Eltrombopag
8,47±0,95 29,02±3,82 6,11±1,04 4,63±1,03 0,18±0,02 1,53±0,26
Los resultados del estudio actual indican que los compuestos de ensayo anteriores de la presente divulgación son 25 bien absorbidos tras una administración intragástrica a ratas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo:
    imagen1
    5
    en el que: A es carbono;
    10
    R se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    imagen2
    en el que R12 es hidrógeno or alquilo; R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, 20 alquilo, alcoxi y halógeno; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, ácido carboxílico y éster carboxílico;
    25 R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en el que R8, R9, R10 y R11 pueden sustituir cualquier valencia abierta del anillo al que se unen; y n es 0, 1o 2.
    30 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    imagen3
    76
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