BRPI0907234A2 - derivados de pirazolona-azo biciclo-substituído, processo de preparação e uso farmacêutico dos mesmos. - Google Patents

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Shenglan Wang
Li Wang
Peng Cho Tang
Hejun Lü
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLONA-AZO BICICLO SUBSTITUÍDO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO FARMACÊUTICO DOS MESMOS A presente invenção refere-se aos derivados de pirazolon-azo biciclo-substituído de formula (I) (¢ñ) ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como agente terapêutico, especialmente como miméticos da trombopoietina (TPO) e seu uso como agonistas do receptor da trombopoietina. A definição dos substituintes na fórmula (I) são aquelas a- presentadas no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZOLONA-AZO BICICLO-SUBST1TU ÍDO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO FARMACÊUTICO DOS MESMOS". Campo da lnvenção 5 A presente invenção refere-se a novos derivados de pirazolona- azo biciclo-substitukio representados pela fórmula (1), métodos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e seu uso como agente terapêutico, particularmente como mimético de trombopoietina (TPO) e seu uso como agonistas do receptor da trombopoietina. 10 Antecedentes Trombopoietina (TPO), também chamada fator de crescimento e desenvolvimento de megacariócitos (MGDF), fator estimulante da tromboci- topoiese (TSF), Iigando da Ieucemia c-mieloproliferativa (c-Mpl), ligando mpl,
- ou megapoietina, é uma glicoproteína que, como já demonstrado, está en- 15 voIvida na produção de plaquetas.
Vide Wendling, F., et. al., Biotherapy p,
"Í"") 10(4): 269-77 (1998); Kuter D.l. et al., The Oncologist, 1: 98-106 (1996); "" ., Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994). Em certas circunstâncias, a atividade da TPO resulta da ligação da TPO com o receptor de TPO (também chamado MPL). O receptor de 20 TPO já foi clonado e sua sequência de aminoácidos já foi descrita.
Vide Vi- gon et al-, Proc- Nat.
Acad- Sci., 89: 5640-5644 (1992)- TPO é um polipeptidio glicosilado de 332 aminoácidos que de- sempenha um papel essencial na regulação da megacariocitopoiese, e no processo no qual as plaquetas são produzidas por megacarióticos da medu- 25 la óssea.
Vide Kuter et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 91: 11104-11108 (1994): Barley et al., Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369:568-571 (1994): Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994); e Sau- vage et al., Nature 369: 533-538 (1994). A TPO é produzida no figado mas funciona principalmente na medula óssea, onde estimula a diferenciação de 30 células-tronco em progenitores de megacariócitos, e estimula a proliferação de megacariócitos, a poliploidização e, por fim, entra na circulação plaquetá- ria no corpo.
A TPO também é um regulador importante em situações que envolvem trombocitopenia e em diversos estudos que incluem o aumento da contagem de plaquetas, do tamanho das plaquetas e de incorporação de isótopos nas pIaquetas dos animais receptores. Vide Metcalf Nature 369: 519-520 (1994). Especificamente, é considerado que a TPO afeta a mega- 5 cariocitopoiese de diversas maneiras: (1) ela causa um aumento no número e no tamanho de megacariócitos; (2) ela aumenta o teor de DNA, as formas poliploide, e o número de megacarióticos; (3) ela aumenta a endomitose de megacariócitos; (4) ela aumenta o número de megacariócitos maduros; (5) ela aumenta a percentagem de células precursoras, o número de células 10 pequenas positivas para acetilcolinesterase, o número de células na medula óssea. As plaquetas são necessárias para a coagulação do sangue. Quando o número de plaquetas é muito baixo, o paciente corre risco de vida - devido à hemorragia catastrófica. Assim, a TPO vem sendo usado no diag- 15 nóstico e no tratamento de vários distúrbios hematológicos, por exemplo,
L doenças causadas principalmente por defeitos nas plaquetas. Da mesma / forma, a TPO pode ser útil no tratamento de condições trombocitopênicas, especialmente aquelas derivadas de quimioterapia, radioterapia, ou trans- plante de medula óssea para o tratamento de câncer ou linfoma. 20 Como a lenta recuperação do nível de plaquetas em pacientes que sofrem de trombocitopenia é um problema sério, seria desejável forne- cer um composto para o tratamento de trombocitopenia agindo como mimé- tico de TPO. Há alguns anos, o desenvolvimento de miméticos do peptídio TPO foi reportado (WO96/40750, WO98/25965). Esses peptidios foram pro- 25 jetados para se ligar ao receptor de TPO (TPO-R) e ativar o mesmo mas não possuem homologia de sequência com o TPO natural. Nos últimos a- nos, diversos miméticos de TPO de moléculas pequenas e ativas foram a- presentados, incluindo 1,4-benzodiazepin-2-onas (JP11001477), complexos metálicos derivados de ligandos da base de Schiff (WO99/11262), derivados 30 de poliaminas ciclicas (WOO0/28987), tiazol-2-il-benzamidas (WOO1/07423, WOO1/53267), derivados de azo-arila (\NOO0/35446, WOO1/17349), 2-aril- naftimidazóis (WOO1/39773, WOO1/53267), e derivados de semicarbazona
« 3 (WOO1/34585). Em sistemas à base de células, todas essas moléculas po- dem ativar as vias de transdução de sinais que são dependentes da presen- ça do receptor de TPO na membrana celular. Certos tipos de compostos podem agir diretamente no próprio receptor de TPO. Já foi relatado que cer- 5 tos derivados de tiossemicarbazona substituída são agonistas realmente efi- cazes para o receptor de TPO. Foi descoberto que alguns dos compostos mais preferidos desta série estimulam a proliferação e a diferenciação de ¥ linhagens celulares humanas senslveis ao TPO em culturas de medula ós- % sea humana que tem uma concentração inferior a 100 nM. 10 Várias patentes concedidas à GlaxoSmithKIine descrevem um " análogo de trombopoietina, eltrombopag (WOO0/189457, WOO1/089457, WO2006/064957), que apresenta atividade satisfatória. Sumário - g A presente invenção descreve compostos que são agonistas pa- " ., 15 ra o receptor de TPO e miméticos de TPO. = '"' Para suprir a insuficiência da técnica anterior, a presente descri- f ção refere se a compostos de derivados de pirazolona azo bicicb . substituído de fórmula (I) e tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, ra- cêmicos, sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, assim 20 como seus metabólitos, precursores metabólicos ou pró-fármacos dos mesmos.
0> 'í"YU HN-N R ljoR, R8 ,R9 Rc('j:)"' (çii) Onde:
A é selecionado do grupo que consiste em carbono e oxigênio; R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, arila e hete- 5 roarila, onde o arila ou heteroarila é opcionalmente substituido com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hi- droxila, tetrazolila, imidazolila, di-hidroimidazolila, ácido carboxilico e éster carboxílico; R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do 10 grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, ami- . no, nitro, ciano, ácido carboxílico e éster carboxílico; R8, R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; e néO,1ou2-
, + 4 15 Em algumas modalidades preferidas da presente invenção: A é selecionado do grupo que consiste em carbono e oxigênio; q R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; R1 é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, em que o arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais 20 grupos selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, tetrazolila, imidazolila, di-hidroimidazolila, ácido carboxíhco e éster carboxíli-
co; R2. IÍ3 e m são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi e halogênio; 25 R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, ami- no, nitro, ciano, ácido carboxílico e éster carboxílico; R8, R9, R10 e R11 São cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; e 30 néO,1ou2. Os compostos de fórmula (1) da presente descrição preferenci- almente inclui, mas não são limitados a:
Exemplo N° | Estrutura I Nome
1 I / , > n-/ q O I ácido 2'-Hjdróxj-3'qN'-(1-indan-5- "C"" "'! yC "~oh I j|-=etiI-kx+1,5Ai-hidr+ ° % ,LJ^ tl I pirazolAÂ|ideno»hidrazino]- bifenil-3-carboxílico
2 '1' í> ácido 5'-Flúor-2'-hidróxi-3'-[N'-(1- />^rÀr=N °' " A,, I indan-5-il4-metiI-5-oxo-1,,5Ai- \>Ü o tl i W " i n °' I hidr+pirazolA4lideno)-hidíazino]- >» '3 I bifenil-3-carboxíjico f
3 µ=/ ácido 2'-Hidróxi-3'jN'-[3metil-5 ççr' "zj' µ: a, O, I oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- ° " ,CJ { I naftalen-2-il)-1,5Ai-hidro-pirazol- 4-i|ideno]-hidrazino¥bifenil-3- carboxilico
4 N{ 1,> á'ido 5'-Flúor-2'-hidróxi-3'-{N'- I OCr"K"" °" Ij, I [3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- o Hh^^~ ,| yOH I hidro-naRalen-2-il)-1,5-di-hidro- ¢» B I pjrazo|-4-j|ideno]-hidrazinoµ i i bifen 1K3-carboxilico
5 N- ,^1 I ácido 3"[n'-(1- cjj' ,, Y °' i" Ig I Bicicto[4.2.0]octa-1(6),2,4- 0 'n~~/ oh , trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- L' ó I hidro-pirazol-4-ilideno)- | hidrazino]-2'-hidróxi-bifenik3- carboxílico
6 rí ,)_ °¥- " éster etílico do ácido 5-(2- ççr' {° í 2 :'rj{Ny" II (5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2- Hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1- L ' l il)-1,5-di-hidro-pirazol-4- | ilideno]-hidrazino}-fenil)-1,2,4- | trimetiI-1H-pirrol-3-carboxílico 7 n- I I ácido 3'-{N'-[1-(2,3-Di-hidro- CJL J" "4 °" O I benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo- ° ° #YJ r , 1,5Ai-hidro-pirazol-4-ilideno]- | hidrazino}-2'-hidróxi-bifenil-3- carboxílico
8 f'i~, í,j 2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-4-{[2- N;r'i 'S °" "<, l hidróxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)- 'A"' ° "'YW"" (R"n I bifenil-3-il]-hidrazono}-5-metil- jj n-'í | 2,4-d i-hidro-pirazol-3-ona
I 6
9 ?- ) ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1- açr',, "' °" ljk i indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- oHKrjrlo d°' l hidro-pirazol-4-ilideno)- |\ I ó l hidrazino]-fenil}-furan-2- carboxílico 10 t'< ,> 4:{[2-Hidróxi-3'-(1H-tetrazol-5- ç'y-n oh ,"L h i "l)-bifenil-3-il]-hidrazono}-5- o hNy^%Cj Y'n , metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- L' '_'í I naftalen-2-il)-2,4Ai-hidro- pirazol-3-ona
11 !'- ^ i ácido 2'-Hidróxi-5'-meti|-3'4N'- ççr' ,, V °' I" i<< I [3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- o HN)~i °' , hidro-naftalen-2-il)-1 ,5-di-hidro- Ü t: ! pirazolA-ilideno]-hidrazino}- bifenil-3-carboxÍlico 12 q ácido 5-(3-{N'-[1-(3,3-Dimetil- 7jcr'Y:UQoH I "dan-5-i|)"3":d',t::5-oxo-1,5-di-
I pIrazo|-4-i|ideno]-hidrazinoµ2- hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxílico \ » u 13 Njj r7 ácido 3'-{N'-[1-(2,3-Di-hidro- } } " ')("2 °' " À< | benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo- fr o " O :7íjY^" °' f 1,5 di hidro pirazol-4 ilidenoj M Q I hidrazino}-2'-hidróxi-5'-metil- bifenil-3-carboxílico
14 'Íí , O á'ido 3'-{N"[1-(2,3-Oi-hidro- | " 'ir "W :" " .J>r í benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo- ° " ° nj>" õ °' l 1,5 di hidro pirazol-4 ilideno] ! hidrazino}-5'-flúor-2'-hidróxi- f bifenil-3-carboxílico
15 Nj ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- Nyy oh I ,, : metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- CÜ °"i,; ° a i hidro-naRalen-2-il)-1,5-di-hidro-
I pirazol4-ilideno]-hidrazino}- fenil)-furan-2-carboxÍlico
16 jL"~' ,, y- "K °' I",>Ay |) ,"ndan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- ácido 3'-{N'-[1-(3,3-Dimetil- CA> ° "yÀY^" °' i hidro-pirazol-4-ilideno]- C o I hidrazinoF2'-hidróxi-5'-meti|- bifenil-3-carboxí!ico
17 jjjjy y- yjy,Cy ácido 3'-{N'-[1-(3,3-Dimetil- n ~N qh ^ indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- °U \j oh hidro-pirazol-4-ilideno]-
e ° I hidrazino}-5'-flúor-2'-hidróxi- f I bifenil-3-carboxÍlico
18 n- I ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N"(1- CÇr-" o"" "H OFl ~ "s ,, I o, Ii indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- hidro-pirazol-4-ilideno)- L" ' I hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-
carboxílico
19 Jr !,- tjjf ácido 2'-Hidróxi-3'-{N'-[3-metil- ' -n oh I I 5-oxo-1-(1 ,1 ,3,3-tetrametil- o rih ~ ~. I oh I indan-5-il)-1,5-di-hidro-pirazol- |i o ) 4-ilideno]-hidrazino}-bifenil-3- carboxilico
20 Jr n- tjjr ácido 2'-Hidróxi-5'-metil-3'-{N'- " "n oh "i [3-metil-5-oxo-1-(1 ,1 ,3,3- ohÁ ~ = oh tetrametil-indan-5-il)-1,5-di- |1 o , hidro-pirazol-4-ilideno]-
l hidrazino}-bifenil-3-carboxílico
21 ?- t,> i ácido 3'-[N'-(1- ""%"' ,, "N °' I" a< i Biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4- m O 'n)" "' i trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- U ó I hidro-pirazok4-ilideno)- | hidrazino]-2'-hidróxi-5'-metil- bifenil-3-carboxÍlico
> 22 M ácido 5-{3-[N'-(1- E )"K y °' /\ l Biciclo[4 2 0]octa 1(6).2,4 - ° "yÁ)Í°' ) trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- tj ' o i hidro-pirazol-4-ilideno)- hidrazino]-2-hidróxi-fenil}- furan-2-carboxílico
23 Yí) ,> 2-Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4- )'Y "" °' I" A( I trien-3-il-4-{[2-hidróxi-3'-(1 H- ° "y^y^" ('"ti I tetrazoP5-il)-bifenil-3-il]- C r I hidrazono}-5-metil-2,4-di-hidro-
pirazol-3-ona
24 Kjj , /_\ I á'ido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1- )'||"' :" À J, i indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- °'Ày~T $ (°" I hidro-pirazol-4-ilideno)- C ° | hidrazino]-5-metil-fenil}- tiofeno-2-carboxÍlico
25 Jy uj) ~ ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- 7r"' °',Á/ broH I metil-5-oxo-1-(1 ,1 ,3,3- ° a^ q I tetrametil-indan-5-il)-1,5-di- L" ° ) hidro p'razol-4 il'deno]
hidrazino}-fenil)-furan-2- carboxílico
26 i = !'- , r7 I ácido 3'-[N'-(1- ! Qjj' Y °' ^ Jb, | Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4- o hn>^, oh , trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- l o I hidro-pirazol-4-ilideno)- f | hidrazino]-5'-flúor-2'-hidróxi- l " bifenil-3-carboxílico 27 rt , r-j 41[2-?idróxi-3'-(1H-tetrazo|-5- | ÇÇI^Y "y :' ^ ^>, i il)-bi enil-3-il]-hidrazono}-2- ° '"ii,y" | à I indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro- I pirazol-3-ona r . 28 i \ µ- , r /, I ácido 4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- CU'O "N O"j~O yOH I metil-5-oxo-1 -(5,6,7,8-tetra- ¶ "' " " II I hidro-naftalen-2-il)-1,5-di-hidro- I o ^ I pirazolA-ilideno]-hidrazino}- ) fenil)-furan-2-carboxâico 29 ! 6 !'- , U ! ácido 2'-Hidróxi-3'-[N'-(1-indan- ! % I ) Cçr' ú S:' ° ÁJ>-oh ljj o i| pirazol 5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro- 4 ilideno)-hidrazino] 5' ii metil-bifenil-3-carboxÍlico " 30 tçr ,n- ,, m I, ácido 3"{N'-[1-(3,3-Oimetil- b^ ~ ,, oh , indan-5-ii)-3-metil-5-oxo-1,5-di- I . ° L. I hidro-pirazol-4-ilidenoj- db . i ó I hidrazino}-2'-hidróxi-bifenil-3- I j carboxílico
L 31 N=( ácido 4-{2-Hidróxi-3-[N'-(1- )'K Y °' /"°K i indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- I o hn)Ú ,r"°' | hidro-pirazol-4-ilideno)- U ó I hidrazino]-fenil}-furan-2- carboxílico 32 rí , cj 4-{[4'-(4,5-Di-hidro-1H- CU' tl Yny°\' t- C.j "' I imidazol-2-il)-2-hidróxi-bifenil- I J " i 3-il]-hidrazono}-2-indan-5-il-5- ! l metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona I 33 ! ~ ?- , n, ! ácido 5-(2-Hidróxi-5-metil-3- i ççr' O "3y°',^ ~OH I {N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8- I çjjj 'O I tetra-hidro-naftalen-2-il)-1,5-di- | hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino}-fenil)-tiofeno-2- carboxllico 34 ,L n- ácido 5-(3-{N'-[1-(3,3-Dimetil- cCfõ "LR |oh ) indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- I iI ' tl ) hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino}-2-hidróxi-5-metil- I feni|)-tiofeno-2-carboxÍ|ico
35 N_ | ácido 5-{3-[N'-(1- EÇÍ w, oh ^< ,, ) Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4- ° IJ s d I trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- í hidro-pirazol-4-ilideno)- ). hidrazino]-2-hidróxi-5-metil- fenil}-tiofeno-2-carboxilico 36 , n- ^ i ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- ççr' o "t :)As'y°' I metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- C o I hidro-naftalen-2-il)-1,5-di-hidro- ! I pirazol-4-ilideno]-hidrazino}- l fenil)-tiofeno-2-carboxllico 37 ':1) ,^ ! ácido 5-{3-[n"(1- )Z"y °')J1yoh l Biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4- 'jtj ° 'Ti ' l trien-3-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- I
Q ) hidro-pirazol-4-ilideno)- hidra- j ) zino]-2-hidróxi-fenil}-tiofeno-2- i carboxílico 38 tçr n- jÀyjj ácido 2'-Hidróxi-3'-{N'-[3-metil- i ' y °' " j 1-(3-metil-indan-5-il)-5-oxo- ° ' ,i,; " , °' , 1,5 di hidro pirazol-4 ilideno] I hidrazino}-bifenil-3-carboxílico I k ^ " 39 (Jçr ,í I I ácido 2' Hidróxi 5' metil 3' {N' i 'd "3V°',^CLoh I [3-metil-1-(3-metikindan-5-il)-5- I J. Ç O I oxo-l ,5-di-hidro-pirazol-4- ilideno]-hidrazino}-bifenil-3- carboxílico 40 íjçr ,N- ) ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- "n oh / oh metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5- I °' s , oxo-l ,5-di-hidro-pirazol-4- o ilideno]-hidrazino}-fen il)- tiofeno-2-carboxílico 41 n- ,^j ácido 3'-{N'-[1-(3-Etil-indan-5- I a:r'o "U>:i|áyoh I il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro- I Cj O I pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2'- I hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico 42 "i: í> (íçrG U>:|'àyoh ácido 3'-{N'-[1-(3-Etil-indan-5- ! I il)-3-metil-5-oxo-1 ,5-di-hidro- ! Ç O I pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2'- l hidróxi-5'-metil-bifenil-3- carboxílico 43 tçr n- g ) ácido 5-(3-{N"[1-(3,3-Dimetil- ' 'y oh ) indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- I ° 'L, ° ,°' i hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino}-2-hidróxi-fenil)- furan-2-carboxílico
44 !q- I ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- CU' "N °" I.
CJy I metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5- > o nç o :" I oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4- | ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan- 2-carboxílico
45 TÍ ácido 5-(3-{N'-[1-(2,2-Dimetil- xjCr'K "n °' j3~ I jndan-?i|)-3-metj]-5-oxo-1,5-di- " 'já ° ||°' I hid o-pirazol-4-ilideno]- L ° I hidrazino}-2-hidróxi-fenil)-
furan-2-carboxílico
46 Nj( ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1- çÇCyy Oh J7g o, i indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- ° 'Ú ° õ I hidro-pirazol-4-ilideno)- | h idrazino]-5-metil-fenil}-furan- 2-carboxílico
47 ~ tí (lt ácido 2-{2-Hidróxi-3-[N'-(1- aj'í ü?,~°" I indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- !'j " I hidro-pirazol-4-ilideno)- | hidrazino]-fenil}-5-metil-tiazol- 4-carboxílico
48 rí J_ °;Zo" éster etílico do ãcido 5-{2- - «: ~>^'Y Y m r ,9 5~ I Flidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3- \jü ° " Gl '/ I metil-5-oxo-1,5-di-h idro- } pirazol-4-ilideno)-hidrazino]- | fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxílico
49 fiçr '_ ér , 3,, á'ido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- 'O "3 °" L, y metil-5-oxo-1-(1 ,1,3,3-
| , , tetrametil-indan-5-il)-1,5-di- hidro-pirazol-4-ilideno]- hidrazino}-fenil)-tiofeno-2- carboxílico
50 µ=/ ácido 5-(2-Hidróxi-5-metil-3- OCr'iLU^roH I {N"[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8- Cj ° , tetra-hidro-naftalen-2-il)-1,5-di- d hidro-pirazo|-4-i|jdeno]- hidrazinoµfenj|)-furan-2- carboxílico
51 rí ácido 4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- OCr']Í "' °' m, I metil-5-oxo-1 -(5,6,7,8-tetra- ° r - " ll °' I hidro-naRalen-2-il)-1,5-di-hidro- ii o
I p,irazol-4-ilideno]-hidrazino}- renil)-tiofeno-2-carboxÍlico
52 I ~ '- ,r, I ácido 4-{2-Hidróxi-3-[N'-(1- CC|Ao "2 .< °:A:/yoh I indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- Ò o I hidro-pirazol-4-ilideno)- hidrazino]-fenil}-tiofeno-2- carboxílico 53 rí X ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- Ü ')Í"à oh °' i metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- » ° 'TjJ^°" I hidro- nahalen-2-il)-1,5-di-hidro- | pirazolA-ilideno]-hidrazino}- fenil)-2-metil-furan-3- carboxilico 54 n{ éster metílico do ácido 5-(2- Jj("N OCfo YJr o ^,u°" II (5,6,7,8-tetra Hidróxi-3jN'-[3-metil-5-oxo-1- hidro naftalen 2
O il)-1,5-di-hidro-pirazol-4- | ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan- 2-carboxilico 55 n-j éster metílico do ácido 5-{2- ÇÇÇ^ Í') C\\ I H idróxi-3{N"(1-indan-5-il-3- ° 'Içj """!°" I metil-5-oxo-1,5-di-hidro- | pirazol-4-ilideno)-hidrazino]- fenü}-furan-2-carboxílico 56 | ~ n_ ~ , (_j i ácido 3'-{N'-[1-(2,2-Dimetil- Xlj'"o 4°>Jy q, I indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1 ,5-di- i I) I hidro-pirazol4-ilideno]- L" ° I hidrazino}-2°-hidróxi-bifenil-3- I carboxilico 57 rí q T/ ,y á"ido 4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3- ÇÇI^y "N C , n I metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- ° M>~ °" I hidro-naRalen-2-il)-1,5-di-hidro- I ° I pirazol-4-ilideno]-hidrazino}- i fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico ) ácido 4-{2-hidróxi-3-[N'-(1- " ÁyK o' À-J, I indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- I 58 I cíj o n = r°' I hidro-pirazol-4-ilideno)- |, & o | hidrazino]-fenil}-1H-pirrol-2- carboxílico ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente descrição fomece ainda os compostos de fórmula (IA), como intermediários na sintese de compostos de fórmula (I):
"íÀoR, R8 ,R, R, i i- AQCH,)n R, R,, R1, ÇLA) onde: A é selecionado do grupo que consiste em carbono e oxigênio;
T R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, ami- . 5 no, nitro, ciano, ácido carboxílico e éster carboxílico; " R8, R9, R1q e R11 são cada um independentemente selecionados - do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; e néO,1ou2. Os compostos de fórmula (IA) da presente descrição de prefe- 10 rência incluem, porém sem limitação: .. .d N° I Estrutura Nome í
N 1 N-jj 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4- l trien-3-il-5-meti1-2,4-di-hidro- )'"0 pirazol-3-ona 'I Cçr") 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro- pirazol-3-ona 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- 3 ! ççr") naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol- 3-ona 'i ççr"j 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)- 5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona ' ! ic'j 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4- di-hidro-pirazol-3-ona 2-(3-etil-indan-5-il)-5-metü-2,4-di- ' ) J, ,nj hidro-pirazol-3-ona
O
7 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil- i="'?" 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 8 2-(2,2-dimetil-indan-5-il)-5-metil- XJÇJ"'; 2,4-di-hidro-pirazo1-3-ona 9 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil- |jCrN'ó indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3- ona Em uma outra modalidade, a presente descrição fornece um processo para a preparação dos compostos de fórmula (IA), compreenden- do as seguintes etapas de: F R8 ,R9 H R5 R' ,R, 7à:oR, R8 ,R, H2N>i ~ x(CH,)n1-NaNO, H,N-N ~ , "7 |"k: l,: ""' '"""" '7^À:Z:"!'R::'" » " R7G:{"R::'" (IA) reagir um benzociclo amino-substituído e nitrito de sódio em 5 uma solução ácida via uma reação diazo; reduzir o intermediário resultante por dicloreto de estanho para obter uma hidrazina; aquecer a hidrazina e um composto carbonílico eletrofílico, tal como acetoacetato de etila, em um sol- vente adequado, tal como ácido acético, etanol, entre outros, via uma rea- ção de acoplamento para obter o composto de fórmula (IA).
Em uma outra modalidade, a presente descriçào fornece um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), compreendendo as seguintes etapas de: ¶2 R3 ~ 1 " HÁÍj R,y:%M R, Ã^7~or, R, ,R, ."i!LXoR, R, ,R9 r,A^ ,í Ci!:q',::" R7^ti:('R::" NH, R R, R10 (IA) (¢ã) reagir um composto de anilina substituída e nitrito de sódio em um ácido adequado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, via uma reação diazo; reagir o intermediário resultante e o composto de fór- mula (IA) em uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio, carbonato ácido de potássio, via uma reação de acoplamento para obter o composto 5 de fórmula (I). A presente descrição refere-se ao uso dos compostos de fórmu- la (I) e de fórmula (IA) na preparação de agonistas para o receptor de TPO.
A presente invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I) e de fórmula (IA) na preparação de um medicamento para o tratamento 10 de trombocitopenia.
Além disso, o referido medicamento pode ser coadmi- nistrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais fár- macos selecionadas do grupo que consiste em um fator estimulante de co- lônias, uma citocina, uma quimiocina, um agonista ou antagonista para o re-
- ceptor de interleucinas ou citocinas, um receptor solúvel, um anticorpo para 15 agonistas ou antagonistas receptores, ou um ou mais peptidios ou peptídios de molécula pequena que possuem o mesmo mecanismos que os referidos fármacos. . A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma cjuantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de 20 fórmula (I) e de fórmula (IA), ou de sais, hidratos ou solvatos farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
Além disso, a referida composição pode ser coadmiriistrada com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais fármacos selecionadas do grupo que consiste em um fator estimulante de coIônias, uma citocina, uma quimiocina, um agonista para o receptor de 25 interleucinas ou citocinas.
A presente invenção também se refere ao uso da referida composição farmacêutica na preparação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia.
O termo "coadministrar" significa administração simultânea ou administração sequencial separada dos compostos da presente invenção. 30 A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um velculo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de fórmula (I) e de fórmula (IA), assim como seus sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde o processo compreende combinar os compostos de fórmula (I) e de (IA) com veículos e diluentes.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas 5 A menos que de outra forma indicado, os termos a seguir usa- dos no relatório e nas reivindicações têm os significados dados abaixo.
O termo "alquila" refere-se a um radical alifático saturado inclu- indo radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada com 1 a 20 áto- mos de carbono.
O grupo alquila é de preferência um alquil com 1 a 10 áto- lO mos de carbono, tal como metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, iso-butila, tem-butila ou pentila, entre outros.
O grupo alquila é mais preferivelmente um alquil inferior com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metila, etila, propi- Ia, 2-propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila, entre outros.
O gmpo alquil
- pode ser substituído ou nãosubstituldo.
Quando substituido, o substituinte é 15 de preferência um ou mais grupos independentemente selecionados do gru- po que consiste em alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, amino, nitro, ciano,
- arila, heteroarila, ácido carboxílico ou éster carboxílico.
O termo "arila" refere-se a um radical com peb menos um anel aromático, isto é, tendo um sistema de elétrons pi conjugados, incluindo ari- 20 Ia, heteroarila e biaril cÍclicos somente com átomos de carbono.
O grupo aril pode ser substituido ou nãosubstituído.
Quando substituído, o substituinte é de preferência um ou mais grupos independentemente selecionados do gru- po que consiste em alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, amino, nitro, ciano, arila, heteroarila, ácido carboxílico ou éster carboxílico. 25 O termo "heteroarila" refere-se a uma arila com 1 a 4 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, O, e S como átomos de anel, os átomos de anel restantes sendo C.
O referido anel pode ser um a- nel de 5 ou 6 membros.
Exemplos de grupos heteroaril incluem furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquil pirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, tetrazolila, 30 entre outros.
O grupo heteroaril pode ser substituído ou nãosubstituído.
Quando substituído, o substituinte é de preferência um ou mais grupos in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi,
halogênio, hidroxila, amino, nitro, ciano, arila, heteroarila, ácido carboxílico ou éster carboxilico.
O temo "hidróxi" refere-se a um radical -OH.
O termo "alcoxila" refere-se tanto a um radical -O-(alquila) quan- 5 to a um radical -O-(cicloalquil nãosubstituído). Exemplos representativos in- cIuem, porém sem Iimitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilõxi, ci- clobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, entre outros.
O grupo alcoxila pode ser substituído ou não-substituído.
Quando substituído, o substituinte é de preferência um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, amino, nitro, ciano, ari- la, heteroarila, ácido carboxílico ou éster carboxílico.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "amino" refere-se a um radical -NH2. O termo "ciano" refere-se a um radical -CN.
O termo "nitro" refere-se a um radical -NÕ2. O termo "alcoxila" refere-se a um -O-(alquila). O termo "ácido carboxílico" refere-se a um radical (alquil) C(=O)OH.
O termo "éster carboxíüco" refere-se a um (alquil) C(=O)O (alqui- la). O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos neste relatório, ou sais fisiologicamen- te/farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos, com outros componentes químicos tais como veículos e excipientes fisiologicamen- te/farmaceuticamente aceitáveis.
A finalidade de uma composição farma- cêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.
Métodos de SÍntese dos Compostos Descritos Esquema j "<yO R, Rb , R,
";;jj 4}i::":a'"":: '",ík:i'Ri:" H R5 R8 R m N"N t "ÁL (CH )n
"'" X; k,:""1: (JA)
reagir um benzociclo amino-substituído e nitrito de sódio ení uma solução ácida via uma reação diazo; reduzir o intermediário resultante por dicloreto de estanho para obter uma hidrazina; aquecer a hidrazina e um composto carbonílico eletrofhico, tal como acetoacetato de etila, em um sol- vente adequado, tal como ácido acético, etanol, e similares, via uma reação de acoplamento para obter o composto de fórmula (IA). Esquema ll q NjR.YuH Rf Y O R,^Y^O 7, R, R, NQ, l NO, ' & ] íB' 2 I " B' ? |W b'j R,X R," ~ OH R," Y^oh R,- Y C) R1B(C)H),
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(L4) (I)
nitrar um 2-bromofenol substituido com nitrato de sódio para ob- ter a nitrofenol, que é convertido em um nitrofenol hidroxil protegido via uma reação de alquilação a uma temperatura adequada, na presença de uma haloalquila, tal como iodeto de metila: reagir o nitrofenol hidroxil-protegido e um ácido arilborônico substituido via uma reação de acoplamento de Suzuki na presença do catalisador tetraquis(trifenilfosfina)paládio; ou reagir o nitro- fenol hidroxil protegido e um derivado de ácido borônico para obter um com- posto de ácido arilborônico, que é reagido com um composto halogenado R1X via uma reação de acoplamento de Suzuki para obter um aril composto
R1-substituído; reduzir o composto arila substituído com Rl através de palá- dio sobre caNão em uma atmosfera de hidrogênio para obter arilanilina; re- mover o grupo protetor de alquila na presença de ácido bromídrico para ob- ter a anilina desprotegida; ou remover o grupo protetor de alquila do aril 5 composto substituído na presença de ácido bromídrico para obter um nitro composto, que é reduzido por paládio sobre carvão em uma atmosfera de hidrogênio para obter a arilanilina desprotegida.
Reagir o composto de anilina substituída e nitrito de sódio em um ácido adequado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido cloridrico, via uma reação diazo; reagir o intermediário resultante e o composto de fór- mula (IA) em uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio, carbonato ácido de potássio, via uma reação de acoplarnento para obter o composto de fórmula (I). A presente descrição é descrita ainda pelos exemplos a seguir que não são limitativos do escopo da invenção.
Exemplos As estruturas de todos os compostos foram identificadas por ressonância magnética nuclear ÇH RMN) ou espectrometria de massas (MS). Os desvios quimicos da 'H RMN foram registrados em ppm (10"6). 'H
RMN foi realizada em um espectrômero Bruker AVANCEAOO.
Os solventes apropriados foram metanol deuterado (CD3OD), clorfórmio deuterado (cd- cb) e dimetil sulfõxido deuterado (DMSO-d6) com tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno e os desvios químicos foram registrados em ppm (103- O MS foi determinado por um espectrômetro de massas FINNIGAN LCQ Ad (ESl) (Thermo, Modelo: Finnigan LCQ advantage MAX). O lC50 foi determinado por um NovoStar ELIASA (BMG Co.
German). O tipo de sílica-gel da camada fina foi uma placa de sÍlica-gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254. Os estudos de cromatografia em coluna geralmente utilizaram sÍlica-gel Yantai Huanghai malha 200-300 como veículo.
A HPLC foi determinada por um espectrômetro de cromatografia
Iíqu ida de alta pressão Agilent 120ODAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) e um espectrômetro de cromatografia líquida de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150'<4,6 mm)- As reações de hidrogenação sob pressão foram realizadas com um espectrômetro de hidrogenação Pau 3916EKX e um gerador de hidro- gênio QL.
As reações com micro-ondas foram realizadas com um reator de micro-ondas CEM Discover-S 908860. A menos que de outra forma indicado, as reações a seguir foram colocadas em Llma atmosfera de nitrogênio.
O termo "atmosfera de nitrogênio" quer dizer que o frasco rea- cional está equipado com um balão de nitrogênio de cerca de 1 L.
O termo "atmosfera de hidrogênio" quer dizer que o frasco rea- cional está equipado com um balão de hidrogênio de cerca de 1 L.
A menos que de outra forma indicado, a solução usada nas rea- ções a seguir refere-se a uma solução aquosa.
O termo "TLC" refere-se à cromatografia em camada fina.
Exemplo 1 Ácido 2'-Mdróxi-3'-[N'-(1-indan-5-i|-3-meti|-&ox+1,5Ai-hidr+pKazo|4i|ideno)- hidrazino]-biknil-3-carboxÍlico
CCrNN=ç N OH Fí ° MGj jjg°' k
1
7,: " CC, " ÇÇ_QA+—HÁjr+ _ "Aj C í Etapa 1 Üo; Etapa 2 NOz Etapa 3 "o "" Etapa 4 -a L'" Ie Etapa 5 fb' 1f ia lb lc 1d i':=62'"E=7 ii'ff°'" : D'oh= ,c'cr'S; ,,3 QY" lí 1 lg lh 1t
Etapa 1 2-Bromo-6-nitro-fenol Uma solução de 60 mL de ácido sulfúrico concentrado diluído com 186 mL de água foi resfriada para a temperatura ambiente.
Nitrato de sódio (79,2 g, 0,932 mol) foi adicionado à solução. 2-bromo-fenol la (60 mL, 0,516 mol) foi adicionado em gotas a uma taxa tal que a temperatura rea- cional foi mantida abaixo de 25°C- A mistura reacional foi reagida à tempera- 5 tura ambiente por 2 horas e monitorada por cromatografia em camada fina (TLC) até o desaparecimento dos materiais de partida.
O precipitado foi dis- solvido em 320 mL de acetato de etila.
A mistura foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida- O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em 10 coluna de silica-gel para obter o composto do título 2-bromo-6-nitro-fenol lb " (48,2 g, rendimento 42,8%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 218 [M"1] 'H RMN (400 MHz, cDcb): õ 6,88-7,02 (m, IH), 7,89-7.91 (d.
J = 8 Hz,
- 1H),8,12-8,15(m,1H),11,18(s,1H) 15 Etapa 2 1-bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno P 2-bromo-6-nitro-fenol lb (46,55 g, 0,214 mol) foi dissolvido em 500 mL de acetona seguido da adição de carbonato de potássio (35,36 g, 0,256 mol) e iodometano (20,1 mL, 0,32 mol). A mistura reacional foi aque- 20 cida até o refluxo a 70°C por 40 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura reacional foi concen- trada à pressão reduzida e diluída com 1300 mL de acetato de etila e 500 mL de água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorÍdrico 4 N e 25 bicarbonato de sódio aquoso saturado e em seguida secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida, O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 1-bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno 1c (44,59 g, rendimen- to 90,0%) como um sólido castanho- 30 MS m/z (ESl): 234 [M+1] Etapa 3 Ácido 2'metóxi3'-nitr+bifenik3-carboxÍlico
1-bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno lc (23,25 g, 0,10 mol), ácido 3-carboxifenilborônico (19,5 g, 0,117 mol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (8,86 g, 7,7 mol) foram dissolvidos em uma mistura de solventes de 100 mL de carbonato de sódio aquoso 2 N e 500 mL de 1,4-dioxano.
A mistura rea- 5 cional foi aquecida até o refluxo a 105°C por 43 horas.
A reação foi monito- rada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e em seguida 300 mL de ácido cIoridrico 6 N e 400 mL de acetato de etila foram adicionados.
A camada aquosa foi ex- tralda com acetato de etila (200 mLx2). Os extratos orgânicos combinados 10 foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados à . pressão reduzida para obter o composto do titulo ácido 2'-metóxi-3'-nitro- bifenik3-carboxíiico ld (53,93 g) como um sólido amarelo claro.
MS m/z (ESl): 272 [M-l]
- 'H RMN (400 MHZ, cDcb): Ci 3,44-3,46 (d, J = 8 Hz, 3H), 7,42-7,46 (m, 15 IH), 7,63-7,67 (m, IH), 7,21-7,75 (m, IH), 7,82-7,84 (m, IH), 7,90-7,92 . " (m,1H),8,01-8,03(d,j=8Hz,1H),8,11(s,1H) + Etapa 4 Ácido 2'-metóxi-3'-amino-bifenil-3-carboxílico Ácido 2'-metóxi-3'-nitro-bifenil-3-carboxÍIico ld (0,48 g, 1,74 20 mmol) foi dissolvido em 60 mL de etanol seguido da adição de 0,5 g de pa- ládio sobre carvão e formiato de amônio (1,1 g, 17,4 mmol). A mistura rea- cional foi aquecida até o refluxo a 80 °C por 20 minutos.
A reação foi monito- rada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida e seco para obter o 25 composto do título ácido 2'-metóxi-3'-amino-bifenil-3-carboxÍIico le (0,42 g, rendimento 93,3%) como um sólido branco.
MS mh (ESI): 242 [M-l] Etapa 5 Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxüico 30 Ácido 2'-Metóxi-3'-amino-bifenil-3-carboxílico le (2,5 g, 10,3 mmols) foi dissolvido em 100 mL de ácido bromídrico (40%). A mistura rea- cional foi aquecida até o refluxo a 120"C por uma noite, e a reação foi moni-
torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel para obter o composto do título bromi- drato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxíIico lf (2,4 g, 88,8%) como 5 um sólido cáqui.
MS nz/z (ESl): 230 [M"1] [Referência: WOO1/89457] Etapa 6 lndan-5-il-hidrazina 10 lndan-S-ilamina 1g (3,59 g, 27,0 mmols) foi dissolvido em 20 mL de ácido clorídrico concentrado com resfriamento por um banho de água ge- lada e a mistura foi agitada por 10 minutos. 10 mL de nitrito de sódio aquoso (1,86 g, 27,0 mmols) foram adicionados em gotas e a mistura foi agitada por
- mais 15 minutos e usada na reação seguinte. 15 Depois de resfriamento com um banho de sal gelado, cloreto es- " tanoso di-hidratado (24,4 g, 108,0 mmol) foi dissolvido em 10 mL de ácido
. clorídrico concentrado seguido da adição da mistura extra mencionada aci- ma.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por 1,5 horas.
Em seguida o pH da mistura foi ajustado em pH 9 com hidró- 20 xido de sódio aquoso a 40% com resfriamento por um banho de água gela- da.
A mistura foi extraída com 400 mL de acetato de etila e os extratos or- gânicos combinados foram concentrados à pressão reduzida e secos para obter o composto do título indan-5-il-hidrazina lh (2,05 g, rendimento 51,3%) como um sólido castanho avermeihado. 25 MS m/z (ESI): 149 [M"1] Etapa 7 24ndan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona lndan-5-il-hidrazina lh (2,05 g, 13,8 mmols) foi dissolvida em 50 mL de ácido acético seguido da adição de acetoacetato de etila (1,76 mL, 30 13,8 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 1OO°C por uma noite e a re- ação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de parti- da.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona li (1,84 g, rendimento 62,3%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 215 [M"1] 5 'H RMN (400 MHZ, CDCI,):6 7,69 (s, IH), 7,60 (d,j =8,0 Hz, 1H),7,24 (d,j = 8 Hz, IH), 3,44 (s, 2H), 2,90-2,97 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,07-2,14 (m, 2H) Etapa 8 Ácido 2'-H jdrõxi-3'-[N'-(1-indan-5-i|-3-meb'|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|-4- ilideno)-hidrazino]-bifenil-3-carboxÍlico 10 Depois de resfriamento com um banho de sal gelado, bromidrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-bifeni!-3-carboxíhco lf (267 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em 10 mL de ácido clorídrico (1 N) seguido da adição de 10 mL de nitrito de sódio aquoso (88 mg, 1,28 mmol) e 2-indan-5-il-5-metií-2,4-di- - hidro-pirazol-3-ona 1i (249 mg, 1,16 mmol). O pH da mistura foi ajustado em 15 pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da ad ição de 10 " mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada, seca e recristalizada a partir de metanol para obter o composto do título ácido 2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-il-3- 20 meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazolA-i|ideno)-hidrazino]-bifeni|-3-carboxí|ico 1 (60 mg, rendimento 11,4%) como um sólido amarelo.
ms mhjEsl): 453 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 2,03-2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,86-2,93 (m, 4H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,28-7,30 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,60-7,82 (m, 5H), 25 7,96-7,98(d,j=8,1 Hz, 1H),8,13(s,1H),9,66(s,1H), 13,03(S,1H),13,76 (s, IH) Exemplo 2 Ácido 5'-F|úor-2'-hidróxi-3'-[N'-(1-indan-5-i|-3-metiI-5-oxo-1,5Di-hidro-pirazo|- 4-i|ideno)-hidrazinoFbifenil-3-carboxÍ|ico CCr"S"h ,,j; L) r" f
F F "cí;; =:f::=:E:'E=°·' g I : °°'= °"Ájj : 'í 2a 2b 2c 2d 2e = '¥ '! ,c°- + gi = Cçr"Ç; ,.:Pr
F 2f li 2 Etapa 1 2-Bromo-4-flúor-6-n itro-fenoj 2-Bromo-4-flúor-fenol 2a (8,0 g, 41,9 mmols) foi dissolvido em 10 mL de ácido sulfúrico (50%) seguido da adição de uma solução de nitrato 5 de sódio (7,1 g, 83,5 mmols) em 24 mL de ácido sulfúrico (25%), com resfri- arnento por um banho de água gelada. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 1,5 horas e a reação foi monitorada por TLC até o " - desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi diluída com 50 mL de água e extraída com acetato de etila (50 mLx2). Os extratos orgânicos 10 combinados foram lavados com água e bicarbonato de sódio aquoso satu- rado e secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida para obter o composto do título 2-bromo-4-flüor-6-nitro- fenol 2b (8,0 g, rendimento 80,8%) como um sólido vermelho, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 15 Etapa 2 1-Bromo-5-áúor-2-metóxi-3-nitro-benzeno 2-Bromo-4-flúor-6-nitro-fenol 2b (24,7 g, 104,7 mmols) e carbo- nato de potássio (17,34 g, 125,6 mmols) foram dissolvidos em 300 mL de acetona seguido da adição de iodometano (9,8 mL, 157,1 mmofs). A mistura 20 reacional foi aquecida até o refluxo a 80°C por 22 horas. A reação foi moni- torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi concentrada à pressão reduzida e diluída com 200 mL de acetato de etila e 200 mL de água. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (100 mL "2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorí- 25 drico a 4 N e bicarbonato de sódio aquoso saturado e secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título 1-bromo-5-flúor-2-metóxi-3-nitro-benzeno 2c (16,18 g, rendimento 61,8%) como um sólido branco. 5 MS m/z (ESl): 252 [M"1] 'H RMN (CDC|3): õ 3,99 (s, 3H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,28 (q, j = 8,0 Hz,
4,0 Hz,1H),7,89(q,j=8,OHz,4,OHz,1H) Etapa 3 Ácido 5'-¶úor-2'-metóxi-3'-nitro-bifenil-3-carboxílico 10 1-bromo-5-flúor-2-metóxi-3-nitro-benzeno 2c (16,18 g, 64,7 mmol), ácido 3-carboxifenilborônico (13,88 g, 77,7 mmol) e tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (3,73 g, 3,2 mmol) foram dissolvidos na mistura de solventes de 65 mL de carbonato de sódio aquoso (2 N) e 300 mL de 1,4-
- dioxano.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo a 120"C por 24 ho- 15 ras, A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais " de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e diluída com 150
- mL de ácido cIorídrico (6 N) e 200 mL de acetato de etila.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL "2). Os extratos orgânicos combi- nados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados 20 à pressão reduzida para obter o composto do título ácido 5'-flúor-2'-metóxk 3'-nitro-bifenil-3-carboxílico 2d (7,86 g, rendimento 41,7%) como um sóIido amarelo.
MS m/z (ESl): 290 [M-l] Etapa 4 25 Ácido 3'-nitro-5'-flúor-2'-hidróxi- bifenil-3-carboxílico Ácido 5"flúor-2'-metóxi-3'-nitro-bifenil-3-carboxÍlico 2d (2,91 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em 10 rnL de ácido bromídrico (40%). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo a 120°C por uma noite.
A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura 30 foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título ácido 3'-nitro-5'-Rúor-2'-hidróxi-bifenil-3-mrboxílico 2e (2,38 g, rendimento 85,7%)
como um sólido amarelo, que foi usado diretamenfe na etapa seguinte.
MS m/z (ESl): 277 [M-l] Etapa 5 Ácido 3'-amino-5'-¶úor-2'-hidróxi-bifenil-3-mrboxÍlico 5 Bromidrato de ácido 3'-nitro-5'-flúor-2'-hidróxi-bifenik3- carboxílico 2e (417 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em 60 mL de etanol seguido da adição de 0,5 g de paládio sobre carvão e formiato de amônio (0,95 g, 1,5 mmol). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo a 80°C por 20 mi- nutos- A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materi- lO ais de partida.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado à pressão re- duzida e seco para obter o composto do título ácido 3'-amino-5'Múor-2'- hidróxj-bifenil-3-carboxí|ico 2f (339 mg, rendimento 91,5%) como um sólido roxo.
MS m/z (ESI): 246 [M-l] 15 Etapa 6 " Ácido 5'-flúor-2'-hidróxi-3'-[N'11-indan-5-i]-3-meti|-5-ox+1,5-di-hidro-pirazoI- 4-ilideno)-h idrazino]-bifenil-3-carboxÍtico Com resfriamento por um banho de água gelada, ácido 3'- amino-5'-flúor-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico 2f (296 mg, 1,20 mmol) foi dis- solvido em 10 mL de ácido clorídrico (1 N) seguido da adição de 10 mL de nitrito de sódio aquoso (91 mg, 1,32 mmol) e 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona li (257 mg, 1,20 mmol). O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição de 10 mL de etanol.
A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada, seca e recristalizada a partir de metanol pa- ra obter o composto do tltulo ácido 5Lf|úor-2'-hjdróxj-3'-[N'-(1-indan-5-i|-3- metü-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazolA-ilideno)-h idrazino]-bifenil-3-carboxÍlico 2 (87 mg, rendimento 14,1%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 471 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 2,02 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 7,03 (dd, j,=9,2 Hz, j,=2,8 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,48 (m, IH),
7,61 (m,2H),7,76 (s, IH), 7,83 (d,j=7,6 HZ,1H),7,98 (d,j=8,0 Hz, IH), 8,17(s,1H),9,59(s, IH), 13,03(S, IH), 13,62(s, IH) Exemplo 3 Ácido 2'-Hidróxj-3'4N'-[3-meti1-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-in-1,5- di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazjno}-bifeni|-3-carboxitico CCrh:í°' t OH
O 3 NH; ""' :3 F! Etapa'l a Etapâ"2 A ':" Liiijclj:: Etapa'3 cíj'?Ê15^oY" 3g 3h 3 lf 3 Etapa 1 (5,6,7,8-Tetra-hidro-nahalen-2-il)-hidrazina 5,6,7,8-Tetra-hidro-naftalen-2-ilamina 3g (3,68 g, 25,0 mmol) foi dissolvida em 20 mL de ácido cloridrico concentrado e a mistura foi agitada por 10 minutos com resfriamento por um banho de água gelada. 10 mL de nitrito de sódio aquoso (1,72 g, 25,0 mmol) foram adicionados em gotas e a mistura foi agitada por mais 15 minutos e usada na reação seguinte. Depois de resfriamento com um banho de sal gelado, cloreto es- tanoso di-hidratado (22,6 g, 100 mmol) foi dissolvido em 10 mL de ácido clo- rídrico concentrado seguido da adição da mistura extra mencionada acima. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por 1,5 horas. Em seguida o pH da mistura foi ajustado em pH 9 com hidróxido de sódio aquoso a 40%. A mistura foi extraída com 400 mL de acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram concentrados à pressão re- duzida e secos para obter o composto do título (5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen- 2-il)-hidrazina 3h (2,19 g, rendimento 53,7°6) como um óleo amarelo. MS mh (ESl): 163 [M"1]
Etapa 2 5-mdil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa|en-2-iÍ)-2,4Ai-hidro-pirazo|-3-ona (5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-hidrazina 3h (2,0 g, 12,3 mmols) foi dissolvida em 50 mL de ácido acético seguido da adição de acetoacetato 5 de etila (1,57 mL, 12,3 mmols). A mistura reacional foi aquecida até 1OO°C por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resí- duo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 3i (1,58 g, rendimento 56,2%) como um óleo incolor.
MS m/z (ESl): 457 [2M+1] 'H RMN (400 MHz, CDC|3): õ 7,54-7,58 (m, 2H), 7,08-7,10 (d, J = 8 Hz, IH), 3,43 (s, 2H), õ 2,77-2,81(m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,80-1,83 (m, 4H)- Etapa 3 Ácido 2'-Hidróy-3'4N'-[3-meU|-5-oxo-1-(5,6,7,8-teka-hidro-naRalen-2-il)-1,5- di-hidro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazjno}-bifeni|-3-carboxÍ|ico Com resfriamento por um banho de água gelada, bromidrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍIico lf (250 mg, 1,09 mmol) foi dis- solvido em 10 mL de ácido clorídrico (1 N) seguido da adição de 10 mL de nitrito de sódio aquoso (82 mg, 1,2 mmol) e 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- naHalen-2A)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (249 mg, 1,09 mmol). Em seguida o pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso sa- turado, seguido da adição de 10 mL de etanol.
A reação foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada, seca e re- cristalizada a partir de metanol para obter o composto do título ácido 2'- hidróxj-3'AN'-[3-metj|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa|en-2-i|)-1,5-di-h idro- pirazo]-4-i|ideno]-hidrazino}-bifenil-3-carboxí|ico 3 (59 mg, rendimento 11,6%) como um sólido amarelo.
MS m/z(ESl): 467 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 6 1,75(m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 7,13 (m, 3H), 7,36 (m, IH), 7,60 (m, 2H), 7,71 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,97 (d,
j=7,6 Hz, IH), 8,14 (s,1H),9,66 (S,1H), 13,03(br, IH), 13,76 (S,1H)
Exemplo 4 Ácido 5'-F|úor-2'-hidróxi-3'AN'-[3-metiI-5-oxo-1-(5.6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-
il)-1,5-d j-hjdro-pirazolA-i|jdeno1-hidrazino}-bjfenil-3-carboxÍ|ico ççr nN3n oh 1| X"À C >" 0"°' f
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5 Com resfriamento por um banho de água gelada, ácido 3'- " amino-5'-flúor-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico 2f (250 mg, 1,01 mmol) foi dis- solvido em 10 mL de ácido clorídrico (1 N) seguido da adição de 10 mL de nitrito de sódio aquoso (77 mg, 1,12 mmol) e 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 4i (230 mg, 1,01 mmol). O pH da mis- lO tura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, se- guido da adição de 10 mL de etanol.
A reação foi aquecida até a temperatu- ra ambiente por uma noite e monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada, seca e recristalizada a partir de metanol para obter o composto do título ácido 5'-flúor-2'-hidróxi-3'-{N'-[3- 15 metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa|en-2-i|)-1,5-di-hidro-pirazo|A-i|ideno]- hidrazino}-bifenil-3-carboxílico 4 (64 mg, rendimento 13,1%) como um sóIido vermelho.
MS m/z (ESl): 485 [M-I] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,74 (m, 4H), 2,33 (s, IH), 2,73 (m, 4H), 20 7,02 (dd, J, = 9,2 Hz, J, = 2,0 Hz, IH), 7,11 (d, d = 8,0 Hz, IH), 7,47 (m, IH), 7,63 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,98 (d,j = 7,6 Hz, IH), 8,18 (s, IH), 9,58(S,1H),13,05(S,1H),13,62(S,1H)
Exemplo 5 Ácido 3'-[N'-(1-bjcic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-i|-3-meti|-5-oxo-1,5Ai-hidro-
pirazo|A-i]ideno)-hidrazino1-2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ[ico
N-( ECr'd:4°í jl 3°" 5
/'O-qO h n" N—(
'; ,=CL À('":"°/"= çi"mjíj'n ; Qjoh 5a 5tj 5c 5d 5
Etapa 1 5 3-bromo-biciclo[4.2.0]oda-1(6),2,4-trieno Biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno 5a (7,9 g,76 mmol) foi dissolvido em 80 mL de água à temperatura ambiente.
Depois de resfriamento com água gelada, 3,9 mL de bromo foram adicionados em gotas.
Depois de ter- minada a adição, o banho de água gelada foi removido e a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi diluída com 50 mL de n-hexano e sulfito de sódio (3 g, 23,8 mmol) foi adicionado.
Depois de terminada a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos.
Em seguida a camada orgânica sepa- rada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada para remover o agente se- cante e concentrada à pressão reduzida para obter o composto do tltulo 3- bromo-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno 5b (13,53 g) como um óIeo incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS m/z (ESI): 181,8 [M-l] Etapa 2 N-(bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieni|-3-il)-N'-(terc-butoxicarbonj|-hidrazino)- terc-butil-carbonato 3-bromo-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieno 5b (13,5 g,73,8 mmol)
foi dissolvido em 100 mL de tetrahidrofurano seco.
A mistura foi resfriada para -78°C em um banho de gelo seco-etanol e em seguida n-butil-litio (66 mL, 165 mmol) foi adicionado.
Uma solução de azodicarboxilato de di-terc- butila (20,1 g, 87,4 mmol) em 80 mL de tetrahidrofurano seco foi adicionada 5 em gotas com agitação à mesma temperatura.
Depois de terminada a adi- ção, o banho de gelo seco-etanol foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A reação foi dissipada com 100 mL de água e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi 10 extraída com acetato de etila (100 mLx2). Os extratos orgânicos combina- dos foram Iavados com salmoura saturada (150 mLx1), secos em sulfato de sódio anidro e filtrados para remover o agente secante.
O filtrado foi purifi- cado por cromatografia em coluna de silica-gel para obter o composto do
- título N-(biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4Arienil4-il)-N'(tem-butoxicarbonü-hidrazino)- 15 terc-butil-carbonato 5c (4,07 g, 16,5%) como um óleo amarelo.
Etapa 3 2-Bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieni|-3-i|-5-meti|-2,4-di-hidro-pirazo|-3-ona N-(biciclo[4.2.0]oda-1(6),2,4-trieni|-3-i|)-N'-(terc-butoxicarboni|- hidrazino)-terc-butil-carbonato 5c (4,0 g,12 mmols) foi dissolvido em 30 mL 20 de ácido acético seguido da adição de 30 mL de ácido trifluoracético e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos seguido da adi- ção de éster metílico do ácido 3-oxo-butanoico (1,6 mL, 15 mmols). A rnistu- ra reacional foi agitada a 1OO°C por 1,5 horas com aquecimento por um ba- nho de óleo.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos 25 materiais de partida.
O solvente reacional foi evaporado até a secura à pres- são reduzida.
Em seguida 100 mL de água, 60 mL de acetato de etila e car- bonato de sódio (3 g) foram adicionados aos poucos.
Depois de terminada a adição, as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (40 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lava- 30 dos com salmoura saturada (100 mL"1), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel para obter o composto do título 2-bjcicjo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-i|-5-meti|-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 5d (910 mg, 37,9°6) como um sóIido amarelo.
MS m/z (ESl): 201,2 [M"1] Etapa 4 5 Ácido 3'-[N'-(1-Biciclo[4-2-0]octa-1(6),2,4-trien-3-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazol-4-ilideno)-hidrazino]-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico lf (258 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em 10 mL de ácido clorídrico (1 N), se- guido da adição de 10 mL de nitrito de sódio aquoso (63 mg, 0,92 mmol) e 10 2-biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trienik3-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 5d L- (150 mg, 0,75 mmol) com resfriamento por um banho de água gelada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adiçâo de 10 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até _ a temperatura ambiente por uma noite e monitorada por TLC até o desapa- 15 recimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado " foi dissolvida em 30 mL de água e o pH foi ajustado em cerca de 3-4 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi então filtrada e a torta de filtrado foi lavada com diclorometano (8 mL). O resíduo foi seco para obter o com- posto do título ácido 3'-[N'-(1-bicic|oÍ4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil-5- 20 oxo-1,5-di-h jdro-pirazo|44lideno)-hidrazjno]-2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍlico 5 (198 mg, 60%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 439,5 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,33 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 7,14 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,80 (m, IH), 7,98 (m, IH), 8,18 (s, IH), 9,61 (s, 25 1H),12,93(br, IH), 13,75(br, IH) Exemplo 6 Éster etilico do ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-ox+1-(5,6,7,&tetm-hidro- naHa|en-2-jl)-1,5-dÈhidro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazjnoFfenin-1,2,4-himeül-1H- pirrok3-carboxílico CCr"::2if 'Jj°" 6 i .e "3. 33 a'
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6b 6¢ 6d 6e 6f
. HNjY>jj,Q . h.n |6:^A,O . (>^rN'{N ,, ';y Etapa6 A' ã'j q Etapa 7 6h .,N-{ Ç .h,, Etapa 8ÜÜ o HÜ~N~ i i 6g 6h
Etapa 1 2-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)A,4,5,5-tetrametik[1,3,2]dioxaborolano 1-Bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno lc (67 g, 0,289 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-.bi-1,3,2-dioxaborolano (110 g, 0,433 mol), te- "5 traquis(trifenilfosfina)paládio (11,80 g, 14,44 mmol) e acetato de potássio (71 g, 0,724 mol) foram dissolvidos em 600 mL de éter dimetílico de etileno gli- col.
A mistura foi aquecida até o refluxo por 17 horas.
A reação foi monitora- da por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia 10 em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 2-(2-metóxi-3-nitro- fenil)A,4,5,5-tetrametik[1,3,2]dioxaborolano 6a (50,5 g, 61,9%) como um cristal amarelo.
Etapa 2 Éster 4-etílico do ácido 3,5-Dimetil-1H-pirrok2,4-dicarboxÍlico 15 Éster 4-etilico de 2-terc-butilico do ácido 3,5-Dimetil-1H-pirrol- 2,4-dicarboxílico 6b (5,34 g, 20 mmols) foi dissolvido em ácido trifluoracético (7,4 mL, 100 mmols) e a mistura foi agitada por 2 horas.
A reação foi moni- torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
Em seguida 40 mL de água foi adicionada.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi 20 lavada com diclorometano e seca para obter o composto do título éster 4- etílico do ácido 3,5-dimetil-1H-pirrol-2,4-dicarboxÍlico 6c (3,65 g, rendimento 86,5%) como um sólido rosa.
MS míZ(ESl): 209,8 [M-l]
Etapa 3 Éster etílico do ácido 5-lodo-2,4-dimetiI-1H-pirrol-3-carboxilico Éster 4-etí1ico do ácido 3,5-djmeti|-1H-pirro]-2,4micarboxÍ|ico 6c (3,65 g, 17,3 mmols) foi dissolvido na mistura de solventes de 100 mL de 5 diclorometano e 10 mL de água seguido da adição de iodeto de potássio (11,5 g, 69,2 mmols) e iodo (4,39 g, 17,3 mmols). Depois de terrninada a a- dição, a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2 horas. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mis- tura foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida 20 mL de água e 10 mL de tiossulfato de sódio (2 M) foram adicionados. A mistura foi extra- ida com diclorometano (30 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de magnésio anidro, fil- trados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida para obter o composto do título éster etílico do ácido 5-iodo-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico 6d (4,1 g, rendimento 80,8%) como um sóIido laranja- Etapa 4 Éster etílico do ácido 5-iodo-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxÍIico
P Ester etílico do ácido 5-iodo-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxÍlico 6d (4,1 g, 13,99 mmols) foi dissolvido em 80 mL de tetrahidrofurano seguido da adição de éster metllico do ácido 4-metil-benzenosulfônico (2,73 g, 14,69 mmols) e terc-butóxido de sódio (2,02 g, 20,99 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada por 0,5 hora e monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a tor- ta de filtrado foi lavada com tetrahidrofurano. O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o composto do tltulo éster etílico do ácido 5- iodo-1,2,4-trimetil-1H-pirrok3-carboxÍIico 6e (3,8 g, rendimento 88,6%) como um sólido cinza. MS mk (ESl): 308,1 [M"1] 'H RMN (400 MHz, cDcb): õ 4,287-4,340 (q, 2H), 3,561 (s, 3H), 2,618 (s, 3H), 2,888 (s, 3H), 1,369-1,405 (t, 3H) Etapa 5 Éster etílico do ácido &(3-nitr+2-metóxi-feni|)-1,2,4-trjmeÜ|-1H-piKo|-3-
m mç = "
35 tf carboxílico 1 Éster etílico do ácido 5-iodo-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-erboxÍlico 6e (2,88 g, 9,38 mmols) foi dissolvido em 25 mL de 1,4-dioxano seguido da adição de 2-(2-metóxi-3-nitro-feni|)A,4,5,5-tetrameti|-[1,3,2]dioxaboro|ano 6a 5 (3,6 g, 10,3 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (270 mg, 0,234 mmol), carbonato de sódio (1,99 g, 18,77 mmols) e 10 mL de água.
Depois de ter- minada a adição, a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 3 horas. m
" A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de
. partida.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente seguido da adi- lO ção de 30 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mLx3). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos em
> sulfato de magnésio anidro, filtrados para remover o agente secante e con- centrados à pressão reduzida para obter o composto do título éster etilico do
. ácido 5-(3-nitro-2-metóxi-feniI)-1,2,4-trimeti|-1H-pirrol-3-carboxÍlico 6f (1,25 g, 15 rendimento 40,4°6) como um óleo amarelo. * " MS m/z (ESl): 333,2 [M"1]
· 'H RMN (400 MHZ, cDcb): õ 7,817-7,841 (m, IH), 7,457-7,476 (m, IH), 7,284-7,324 (m, IH), 4,322-4,375 (q, 2H), 3,521 (s, 3H), 3,316 (s, 3H), 2,625 (s, 3H), 2,177 {s, 3H), 1,398-1,434 (t, 3H) 20 Etapa 6 Éster etílico do ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1 H-pirrol-3- carboxílico Éster etíiico do ácido 5-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H- pirrok3-carboxíhco 6f (300 mg, 0,9 mmol) foi dissolvido em 5 mL de acetato 25 de etila seguido da adição de formamida (227 mg,1,61 mmol) e 60 mg de paládio sobre carvão.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o composto 30 do título éster etílico do ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxàico 6g (234 mg, rendimento 86%) como um sólido branco.
MS nVz (ESl): 303,4 [M"1]
r" ? m 36 ç" 'H RMN (400 MHz, cDcb): õ 6,968-7,006 (m, IH), 6,817-6,840 (m, IH), ? 6,595-6,618 (m, IH), 4,311-4,364 (q, 2H), 3,381 (s, 3H), 3,315 (s, 3H), 2,615 (s, 3H), 2,181 (s, 3H), 1,391-1,426 (t, 3H). Etapa 7 5 Bromidrato de éster etílico do ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxàico Éster etüico do ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-1,2,4-trimetil- . 1H-pirrol-3-carboxílico 6g (210 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em 5 mL de di- q clorometano seguido da adição de tribrometo de boro (1,39 mL, 2,78 10 mmols). A mistura reacionai foi reagida à temperatura ambiente por 0,5 hora = e monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A reação foi dissipada com metanol, e a mistura foi concentrada à pressão re- duzida seguido da adição de 50 mL de acetato de etila e 15 mL de bicarbo- . nato de sódio aquoso saturado. A mistura foi bem misturada e as camadas 15 foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, se- . ca em sulfato de magnésio anidro, filtrada para remover o agente secante e " concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título bromidrato de éster etílico do ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxílico 6h (165 mg, rendimento 82,5%) como um sóIido branco.
20 MS m/z (ESl): 289,3 [M"1] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 7,313-7,396 (m, IH), 7,098-7,117 (m, IH), 6,993-7,032 (m, IH), 4,173-4,227 (q, 2H), 3,221 (s, 3H), 1,979 (S, 3H), 1,242-1,295 (t, 3H) Etapa 8 25 Éster etílico do ácido 5-(2-Hidróxi-31N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naKa|en-2-il)-1,5Ai-hidro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazinoFfeni|)-1,2,4-trimetil-1 H- pirrol-3-carboxílico Bromidrato de éster etílico do ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxÍlico 6h (140 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido 30 em 1,76 mL de ácido clorídrico (1 N) seguido da adição de 1 mL de nitrito de sódio aquoso (39 mg, 0,56 mmol) e a mistura foi agitada por 20 minutos com resfriamento por um banho de água gelada. 5-Metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-
í: r
37 3G naRalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (105 mg, 0,46 mmol) foi então adi- < cionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição de 1 mL de etanol.
A reação foi aqueci- " da até a temperatura ambiente por uma noite.
A reação foi monitorada por
5 TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e em seguida dissolvida em diclorometano.
Em seguida a mistura foi Iavada com salmoura saturada e a camada orgânica &
foi concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatogra-
q fia em coIuna de sílica-gel para obter o composto do tltulo éster etílico do
10 ácido 5-(2-hidróxi-31N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-nana|en-2-i|)-1,5- di-hidro-pirazo|A-i[ideno]-hidrazino}-feni|)-1,2,4-trimeti|-1H-pirro|-3-carboxÍ[ico 6 (120 mg, 50,8%) como um sóIido vermelho.
MS m/z(ESI): 514,1 [M"1] 'H RMN (400 MHz, DMSOAQ: çj 1,84 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 3H),
15 2,57 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,51 (m, IH), 7,00 (d, j = 7,6 Hz, IH), 7,11 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 13,82 (br, IH) Exemplo 7 Ácido 3'{N'-[1-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5Ai-hidro-
pirazo|A-i|ideno]-hidrazinoF2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ|ico /~1^rAN/_ n oh "I
'o) o ii C "" ::°" 7
Cl ci
'^|j o ci Cl HN>Oq JÉCl nI w — )1_ )'):,n"C , ~ °OH çCr')í'ORgQH ÓJ Etapal Qm Etapa2 o Óh g..» ' ' it .A hb," Etapa 3 â 7a 7b 7c 1f 7
20 Etapa 1
Bis(2,2,2-tricloroetil) 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato 2,3-Di-hidro-benzofurano 7a (0,6 mL, 5,32 mmols), bis(2,2,2- tricloroetil) hidrazina-1,2-dicarboxilato (1,96 g, 5,15 mmols) e cloreto de zinco
(920 mg, 6,76 mmols) foram dissolvidos em 40 mL de diclorometano.
A rea- . ção foi reagida por uma noite à temperatura ambiente e monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
Em seguida a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto 5 do título bis(2,2,2-tricloroetil) 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato 7b (2,5 g, rendimento 96,6%) como um sólido branco.
Etapa 2 2-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-i|)-5-meti|-2,4Di-hidr+pirazo|-3-ona Bis(2,2,2-tricloroetil) 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)hidrazina-1,2- 10 dicarboxilato 7b (2,9 g, 5,8 mmols) foi dissolvido em 50 mL de etanol e 5 mL b de metanol seguido da adição de pó de zinco (10,8 g, 166 mmols) e acetato de amônio aquoso (15 mL, 1 mol/L) e a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 1 hora.
Em seguida acetoacetato de etila (0,75 mL, 5,9 mmols)
. foi adicionado em gotas.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2 15 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materi- " ais de partida.
A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 2-(2,3- di-hidro-benzofuran-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 7c (706 mg, ren- 20 dimento 56,5%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 217 [M"1] 'H RMN (400 MHZ, CDCR,Y õ 7,63 (s, IH), 7,51 (d, j=1,2 Hz, IH), 6,78 (d,j = 8,8 Hz, IH), 4,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H) 25 Etapa 3 Ácido 3'-{N'-[1-(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazolA-iiideno]-hidrazino}-2'-hidróxi-b ifenil-3-carboxilico Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico lf (155 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em 1,7 mL de ácido clorídrico (1 N) segui- 30 do da adição em gotas de 0,6 rnL de nitrito de sódio aquoso (36 mg, 0,53 mmol) e a mistura foi agitada por 10 mínutos com resfriamento por um ba- nho de água gelada, Em seguida 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-5-metil-2,4-
di-hidro-pirazol-3-ona 7c (97 mg, 0,45 mmol) foi adicionada. O pH da mistura
W foi ajustado em pH 7 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquo- so saturado (630 mg, 7,5 mmols). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o 5 desaparecimento dos materiais de partida. O pH da mistura foi ajustado em pH < 5 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título ácido 3'-{N'-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-3- meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo]A-i|ideno]-hidrazino}-2'-hidróxi-bifenil-3- carboxáico 7 (131 mg, rendimento 63,9%) como um sólido castanho. 10 MS m/z (ESl): 455 [M-l] " 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): Ci 2,33 (s, 3H), 3,24 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,16 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,72 - (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,13 (d, J= 1,6 . Hz, 1H),9,64(S,1H), 13,01 (S,1H),13,75(S,1H) 15 Exemplo 8 2-(3,3-Dimeti|-indan-5-i|)A4[2-hidróxi-3'-(1H-tetrazo|-5-iI)-bifeni|-3-i|1- hidrazono}-5-metil-2,4-d i-hidro-pirazol-3-ona \ÀRÜ'l54'tN 8 "~ ~j'1 . Cl, ~J""n C ~ ú:N Í '"n ^ 't""N >Etapa 1 Lj f.tapa 2 } Lj # "&, j, » h I qn |" ·hn l & * 8c Etopa 3 Bõ Etapa 4 m ~e Elapa 5 & LAHa
M ,µ é ,= áZi6, , S,N? :'"' ,=tclo"4A!N 8 §9 & & 8! -HQ Etapa 1 5-(3-Bromo-fenil)-1H-tetrazol 20 3-Bromo-benzonitrila 8a (18,2 g, 0,1 mol) e cloreto de amônio (5,9 g, 0,11 mol) foram dissolvidos em 80 mL de N,N'-dimetilformamida se- guido da adição de azida sódica (7,16 g, 0,11 mol) em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida até 1OO°C e reagida por uma noite,
Em seguida a mistura foi resfriada para 60°C e concentrados à pressão re- . duzida para remover a N,N'-dimetilformamida.
O resíduo foi diluído com 100 mL de água e 4 mL de ácido clorídrico concentrado e agitado por 1 hora.
A mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título 5-(3-bromo-fenil)'- 5 1H-tetrazol 8b (23 g) como um sóIido branco.
Etapa 2 5-(2'-Metóxi-bifenil-3-il)-1 H-tetrazol 5-(3-Bromo-fenil)-1H-tetrazol 8b (20 g, 89 mmol) e ácido 2- metoxibenzenoborônico (14,2 g, 93,3 mmols) foram dissolvidos em 530 rnL 10 de 1,4-dioxano seguido da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,84 g) e carbonato de sódio (18,9 g, 178 mmols) em uma atmosfera de argônio.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por uma noite.
A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura
, foi concentrada à pressão reduzida para remover 1,4-dioxano e em seguida 15 ácido cIoridrico (200 mL, 6 mol/l-) foi adicionada.
A mistura foi resfriada por " 2 horas e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi recolhida e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 500 mL de acetato de etila e lava- do com 250 mL de água.
A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada à pressão reduzida.
O residuo foi dissolvido em 25 mL de ace- 20 tato de etila e descansou por uma noite- A mistura foi filtrada para obter o composto do tltulo 5-(2'-metóxj-bifeni)-3-i])-1H-tetrazo1 8c (15 g, rendimento 68,2%) como um sólido amarelo-claro, Etapa 3 3'-(1H-Tetrazol-5-il)-bifenik2-ol 25 5-(2'-Metóxi-bifeni|-3-j])-1H-tetrazo| 8c (15,5 g, 61,5 mol) foi dis- solvido em 195 mL de ácido acético seguido da adição de 195 mL de ácido bromídrico em uma atmosfera de argônio.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapare- cimento dos materiais de partida.
A mistura foi resfriada para a temperatura 30 ambiente por uma noite.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvi- da em 500 mL de acetato de etila.
A mistura foi Iavada com água (500 mLx2), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O residuo foi recristalizado a partir de 100 mL de acetato de etila
T para obter o composto do título 3'-(1H-tetrazok5-il)-bifenil-2-ol 8d (12 g, ren- dimento 82,8%) como um sólido branco. Etapa 4 5 3-Nitro-3'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 3'-(1H-Tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8d (3,5 g, 14,7 mmol) foi dissolvi- do em 145 mL de etanol em uma atmosfera de argônio. Ácido nltrico fume- gante (0,565 mL, 13,2 mmols) foi adicionado em gotas a 35"C. Depois que a mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 1 hora, 150 mL de 10 água foi adicionada. Depois de descansar por uma noite, a mistura foi filtra- da. A torta de filtrado foi lavada com 100 mL de água e dissolvida em 500 mL de acetato de etila e 250 mL de água. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. A , mistura foi purificada por cromatografia em coluria de sílica-gel para obter o 15 composto do título 3-nitro-3'-(1H-tetrazol-5-il)- bifenil-2-ol 8e (1 g, rendimento " 27,0%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESl): 282 [M-l] Etapa 5 Cloridrato de 3-Amjno-3'-(1H-tetrazol-5-i|kbifeni|-2-o| 20 &Nitro-3'-(1H-tetrazoP5-il)-bifenil-2-ol 8e (2,5 g, 8,83 mmols) foi dissolvido em 118 mL de etanoí e 78,6 mL de água seguido da adição de hidróxido de sódio aquoso (2,95 mL, 3 mol/L) e 313 mg de paládio sobre carvão. A mistura foi hidrogenada por 3 horas em um hidrogenador a uma pressâo de 3 atm de hidrogênio. A reação foi monitorada por TLC até o de- 25 saparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e em seguida ácido clorídrico (60 mL, 3 mol/L) foi adicionado ao filtrado. O filtrado foi con- centrado à pressão reduzida. O resíduo foi diluído com uma pequena quan- tidade de água e filtrado. A torta de filtrado foi Iavada com água e n-hexano e seca para obter o composto do título cloridrato de 3-amino-3'-(1H-tetrazol- 30 5-il)-bifenil-2-ol 8f (2,33 g) como um sólido castanho. MS m/z (ESI): 252 [M"1] Etapa 6
Di-terc-butil 1-(3,3-dimeti!-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)h idrazina-1,2- . dicarboxilato 6-Bromo-1,1-dimetil-indano (WO2005066115) 8g (4,32 g, 19,27 mmols) foi dissolvido em 40 mL de tetrahidrofurano e em seguida butil lítio 5 (15,67 mL, 1,6inoI/L, 25,05 mmols) foi adicionado em gotas a -78°C.
Depois de a mistura reacional ser reagida por 40 minutos, uma solução de di-terc- butil azodicarboxilato (5,32 g, 23,12 mmols) em 30 mL de tetrahidrofurano foi então adicionada.
A mistura reacional foi reagida por mais 3 horas a -78°C.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de 10 partida e dissipada com 5 mL de metanol.
A mistura foi aquecida até a tem- peratura ambiente e filtrada por sÍlica-gel.
O filtrado foi concentrado à pres- são reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel para obter o composto do título di-terc-butil 1-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-
_ 1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato 8h (2,70 g, rendimento 37,2%) co- 15 mo um sóIido amarelo.
Etapa 7 2-(3,3-Dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 1-(3,3-dimetil-2,3-di-h idro-l H-inden-5-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato de di-terc-butila 8h (2,70 g, 7,18 mmols) foi dissolvido em 100 20 mL de ácido acético seguido da adição de 20 mL de ácido trifluoracético.
Depois que a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 2 horas, ace- toacetato de etila (0,98 g, 7,54 mmols) foi adicionada.
Em seguida a mistura foi aquecida até 100 °C e reagida por 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi resfriada 25 para a temperatura ambiente e concentrados à pressão reduzida para re- mover o ácido acético.
A mistura reacional foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
Em seguida a mistura foi extraída com acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura satu- rada, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à pressão 30 reduzida- O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coIuna de silica-gel para obter o composto do título 2-(3,3-dimetil-indan-5-ü)-5-metil- 2,4-di-hidro-pirazo1-3-ona 8i (1,0 g, rendimento 47,7%) como um sólido cas-
tanho-claro. MS m/z (ESl): 243 [M"1] Etapa 8 2-(3,3-Dimeti|-indan-5-i!)A42-hidróxi-3'-(1H-tetrazo|-5-il)-bifeni|-3-iI]- 5 hidrazono}-5-metiI-2,4Ai-hidro-pirazol-3-ona Cloridrato de 3-Amino-3'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (290 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em ácido cIorídrico (3,4 mL, 1 mol/L) seguido da a- dição em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (73 mg, 1,05 mmol) com resfriamento por um banho de água gelada. Depois que a mistura foi 10 reagida à temperatura ambiente por 10 minutos, 2{3,3-dimetil-indan-5-i1)-5- metil-2,4-di-hidro-pirazok3-ona 8i (218 mg, 0,9 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmols) e 4,4 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
Em seguida a mistura reacional foi reagida por 10 horas- A reação foi moni- . torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura 15 foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água e em seguida " dissolvida em 20 mL de água. Com resfriamento por um banho de água ge- Iada, o pH da mistura foi ajustado em pH " 5 com ácido clorídrico concen- trado. A mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título 2-(3,3- dimetil-indan-5-il)A{[2-hidróxi-3'-(1H-tetrazo|-5-i|)-bifenj|-3-i|]-hidrazono}-5- 20 metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 8 (336 mg, rendimento 73,8%) como um só- lido amarelo.
MS m/z (ESl): 505 [M-I] 'H RMN (400 MHz, DMSO·-d6): çjj 1,24 (m, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,73 (m, 5H), 8,08 (d, J = 7,6 25 Hz, IH), 8,25 (s, IH), 9,77 (S,1H),13,80 (s, IH) Exemplo 9 Ácido 5A2-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- ilideno)-hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxílico CCr";,{H?jt::jot°' 9
V Ç'^\ 'i::"bo2N»3"°w= H2NÇLÕ^jl =W L,iiu!oH 6a 9a 9b 9c
" 'iNgH ' g" ° = cc'"iaíyTjs°' 9c 1i 9
Etapa 1 Ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxílico
2-(2-Metóxi-3-nitro-fenjl)A,4,5,5-tetrameti|-[1,3,2]dioxaboro]ano 6a (10 g, 35,85 mmols), ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (5,47 g, 28,66 5 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,07 g, 1,79 mmol) e carbonato de " sódio (7,60 g, 71,66 mmols) foram dissolvidos na mistura de solventes de
_ 200 mL de 1,4-dioxano e 30 mL de água.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2,5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapa- recimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi con- lO centrado à pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com 150 mL de água e o pH foi ajustado em pH 3 com ácido clorídrico a 1 N.
Em seguida a mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi Iavada com 50 mL da mistura de solventes de n-hexano / acetato de etila (VN = 1:1), O resíduo foi seco para obter o composto do título ácido 5-(2-metóxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxílico 9a (4,23 15 g, rendimento 56,1%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESl): 262 [M-l] Etapa 2 Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxilico Ácido 5-(2-metóxi-3-nitro-fenil)furan-2-carboxíhco 9a (4,23 g,
20 16,09 mmols) foi dissolvido em 125 mL de acetato de etila seguido da adi- ção de 423 mg de paládio sobre carvão e formiato de amônio (4,054 g, 64,35 mmols). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 3,5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de par- tida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coIuna de silica-gel para obter o composto 7 do título ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxÍlico 9b (2,79 g, ren- dimento 74,4%) como um sólido verde-claro.
MS m/z (ESl): 232 [M-l] 5 Etapa 3 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-h idróxi-fenil)-furan-2-carboxÍIico Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico 9b (2,79 g, 11,97 mmols) foi dissolvido em 25 mL de diclorometano seguido da adição em gotas de tribrometo de boro (23,9 mL, 2,0 moI/L). A mistura reacional foi 10 reagida à temperatura ambiente por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concen- trada à pressão reduzida depois que 5 mL de metanol foram adicionados.
O resíduo foi diluído com 100 mL de acetato de etila e agitado por 1 hora.
Em
. seguida a mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o com-
. 15 posto do título bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- " carboxilico 9c (1 ,24 g, rendimento 47,2°6) como um sólido amarelo.
Etapa 4 Bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxílico 9c (300 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,4 mL, 20 1 mol/L) seguido da adição em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (73 mg, 1,05 mmol) com resfriamento por um banho de água gelada.
Depois de a mistura ser reagida por 10 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,&di-hidro- pirazo1-3-ona li (193 mg, 0,9 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmols) e 4,4 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
A mistura foi 25 reagida à temperatura ambiente por 24 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água e em seguida dissolvida em 20 mL de água.
Com resfriamento por um banho de água gelada, a mistura foi ajustado em pH " 5 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi fil- 30 trada e seca para obter o composto do título ácido 5-{2-hidróxi-3-{N'-(1- indan-5-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirwo|A-i|ideno)-hidràno]-feni|}-furan- 2-carboxílico 9 (287 mg, rendimento 71,8%) como um sólido amarelo-
MS m/z (ESl): 443 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): C5 2,03 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,15(m, 1H),7,22 (t, j=8,0 Hz, 1H),7,29 (d,j =8,0 Hz,1H), 7,36 (d, J= 3,6 Hz, IH), 7,57 (m, IH), 7,70 (m, 2H), 7,78 (s, IH), 9,97 (s, IH), 13,73 (s, IH) Exemplo 10
4-{[2-hidróxi-3'-(1H-tetrazol-5-i|)-bifenil-3-il]-hidrazonoF5-meti|-2-(5,6,7,&
tetra-hidro-nana]en-2-i|)-2,4-di-hidro-pirazo]-3-ona ççr"t ,Êi :J lí'P
10 riµ í:i :, ;:' ,, S _ o3';ím!âN 8f 3i 10
Cloridrato de 3-mino-3'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol 8f (340 mg,
1,34 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido ctorídrico 1 N seguido da adição em gotas de 3 mL de nitrito de sódio aquoso (98 mg, 1,41 mmol) com resfri-
amento por um banho de água gelada.
Depois de a mistura ser reagida por
10 minutos, 5-meti|-2-(5,6,7,8-tetra-hidrQ-naRa1en-2-i|)-2,4-di-hidrQ-pirazo]-3-
ona 3i (276 mg, 1,21 mmol), bicarbonato de sódio (1,69 g, 20 mmol) e 3 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 18 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida- A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água e em seguida dissolvida em 20 mL de água.
Com resfriamento por um banho de água gelada, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido cloridrico concentrado.
Em seguida a mistu-
ra foi filtrada e seca para obter o composto do titulo 4-{[2-hidróxi-3'-(1H-
tetrazo|-5-i|)4ifeni|-3-il]-hidrazono}-5-meÜI-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-
il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 10 (208 mg, 31,6% ) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 491 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ci 8,19 (IH, S), 7,99 (IH, S), 7,69 (2H, t, J = 8,8), 7,49 (2H, d, J = 7,6), 7,15 (3H, m), 2,75 (4H, m), 2,39 (3H, S), 1,75 (4H, m) Exemplo 11 5 Ácido 2°-hidróxi-5'-meti|-3'-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naHa|en-2- il)-1 ,5-di-hidro-pirazolA-ilideno]-hidrazino}-bifeniI-3-carboxÍlico N-( CCr")t:3 ,:: ÔjoH 11 çLt O,N j"^úr O2N^1'^Br CJ,N *" I " OH O,N X" I" (3H > I ~ H I j 0 I ~ 0, + I ~ Cl 'JH Elapa 1 (jh Etapa 2 jj Etapa 3 Á m> Etapa4 Òh ~» lla f1b 17c m lle |" Q _A . CCrn'3N Otl ~ J " H?N " I " OH + (/_ ) CJ HN~4, <OH Etapa 5 ÓH ·N" .HCl /"\ aapa 6 jl >j ô 11 11f 3Í Etapa 1 2-bromo-4-metil-6-nitro-fenol Nitrato de sódio (28 g, 0,33 mmol) foi dissolvido na mistura de solventes de 70 mL de ácido sulfúrico concentrado e 210 mL de água a - 5°C, seguido pela Ienta adição em gotas de 2-bromoA-metil-fenol 11a (30,8 g, 0,165 mol). A mistura reacional foi reagida por 2 horas com resfriamento por um banho de água gelada. A mistura foi aquecida até a temperatura ambi- ente e reagida por mais 1 hora. A reação foi monítorada por TLC até o de- saparecimento dos materiais de partida. A mistura foi extraída com 200 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL"5), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel para obter o eomposto do título 2-bromo-4-metil-6-nitro-fenol 11b (22,24 g, rendimento 58,1%) como um sólido amarelo.
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,29 (s, 3H), 7,81 (m, 2H), 10,76 (s, IH)
W Etapa 2 1-bromo-2-metóxi-5-metil-3-nitro-benzeno 2-bromo-4-metil-6-nitro-fenol 11b (22,24 g, 95,9 mmols) foi dis- 5 solvido em 150 mL de acetona, seguido da adição de carbonato de potássio (15,9 g, 115 mmols) e iodometano (13,7 mL, 220,6 mmols)- A mistura rea- cional foi aquecida até o refluxo por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 10 mL de acetato de etila e filtrado. A mistura foi concentrada à pressão reduzi- da para obter o composto do título 1-bromo-2-metóxi-5-metil-3-nitro-benzeno 11C (23,1 g, rendimento 97,9%) como um sólido laranja. Etapa 3 Ácido 2'-metóxi-5'-meti|-3-nitro-bifeni|-3-carboxí|ico , 15 1-bromo-2-metóxi-5-metil-3-nitro-benzeno 11c (15,0 g, 61 " mmols) e ácido 3-carboxifenilborônico (11,6 g, 70,1 mmols) foram dissolvi- dos em 200 mL de 1,4-dioxano seguido da adição de tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (2,8 g, 2,44 mmols) e 61 mL de carbonato de só- dio aquoso (12,9 g, 122 mmols). A mistura reacional foi aquecida até o reflu- 20 xo por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 500 mL de água. A mistura foi lavada com a mistura de soIventes de 150 mL de n-hexano e 150 mL de acetato de etila seguido de acetato de etila (300 mL"2)- O pH da camada aquosa foi ajustado em pH 25 1-2 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada e a torta de filtra- do foi seca para obter o composto do título ácido 2'-metóxi-5'-metil-3-nitro- bifenil-3-carboxôico 11d (15,4 g, 88,1%) como um sóIido amarelo- 'H RMN (400 MHz, DMSO-@): õ 2,40 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 7,58 (s, IH), 7,58-7,75(m,1H),7,75(d,j=1,6Hz,1H),7,82-7,84(m,1H),8,02(d,j=8 30 HZ,1H),8,11 (d,j=1,6Hz,1H),13,12(s,1H) Etapa 4 Ácido 2'-hidróxi -5'-metil-3'-nitr+bifenil-3-carboxílico
Ácido 2'-metóxi-5'-metil-3'-nitro-bifenil-3-carboxilico 11d (11,2 g, 39,0 mmols) foi dissolvido em ácido bromídrico (250 mL, 40%). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A rnistura foi res- 5 friada para a temperatura ambiente e filtrada.
A torta de filtrado foi lavada com água e n-hexano e seca para obter o composto do título ácido 2'- hidróxi-5'-metik3'-nitro-bifenil-3-carboxÍlico 11e (9,15 g, rendimento 85,9%) como um sóIido amarelo.
MS m/z (ESI): 272 [M-l] 10 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): i5 2,36 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H),7,88 (d,j=1,2 Hz, IH), 7,97 (d,j=8 Hz, IH), 8,11 (S, IH), 10,44 (s,1H),13,06(s,1H) Etapa 5 Cloridrato de ácido 3Lamino-2'-hidróxi-5'-meti|-bifeni|-3-carboxÍjico
_ 15 Ácido 2'-hidróxi-5'-meti|-3'-nitro-bifeni|-3-carboxÍ|jco 11e (9,15 g, " 33,5 mmols) foi dissolvido em 200 mL de acetato de etila seguido da adição de 2 g de paládio sobre carvão e formiato de amônio (8,45 g, 134 mmols). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 30 minutos.
A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida- A mistura 20 foi filtrada e o filtrado foi acidificado com ácido cIorídrico.
A mistura foi filtra- da e seca para obter o composto do titulo cloridrato de ácido 3'-amino-2'- hidróxj-5LmetiI-bifenjl-3-carboxÍlico 11f (6,65 g, rendimento 71,0%) como um sólido branco.
MS m/z (ESl): 242 [M-l] 25 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 6 2,29 (s, 3H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,14 (d,j=1,6 Hz, 1H),7,59(t,j=8 Hz,1H),7,74(dd,j,=6,4Hz,j,=1,6Hz, 1H),7,94(dd,j,=6,4Hz,j,=1,6Hz,1H),8.07(s,1H) Etapa 6 Ácido 2'-hidróxi-5'-meti|-3'1N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-btra-hidro-nam|en-2- 30 i|)-1,5-di-hidro-pirazo|A-ilideno]-hidrazino}-bifeni|-3-erboxÍ|ico Cloridrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-5'-meül-bifenil-3- carboxilico 11f (272 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,3 mL, 1 mol/L) seguido da adição em gotas de 1,3 mL de nitrito de sódio a- quoso (74 mg, 1,07 mmol) com resfriamento por um banho de água gelada.
Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra- hidro-naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (200 mg, 0,88 mmol), bicar- 5 bonato de sódio (1,22 g, 14,6 mmols) e 2,1 mL de etanol foram adicionados sucessivamente. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos mate- riais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água e em seguida dissolvida em 20 mL de água. Com resfriamento 10 por um banho de água gelada, a mistura foi ajustada em pH " 5 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título ácido 2'-hidróxi-5'-metil-3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-il)-1 ,5-di-h jdro-pirazolA-i|ideno]-l1idrazino}-bifenil-3-carboxÍ|jco 11 . (170 mg, rendimento 40,2%) como um sólido vermelho. 15 MS m/z (ESl): 481 [M-l] " 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 6 1,75 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,74(m,4H),7,0O(d,j=1,2 Hz,1H),7,11 (d,j=8,0 Hz, 1H),7,53(s,1H), 7,62 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,14 (S, IH), 9,39(S, 1H),13,03(S, IH), 13,77(S, IH) 20 Exemplo 12 Ácido 5-(34N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazojA- iÍideno]-hjdrazinoF2-hidróxi-fenj|)-tiofeno-2-carboxÍ|ico 'L~"i1i3 1íy,\,oH ¶2 'SLa"Çj" \'r"'oH=H.N Ç]"eµoH =uNj!?('rtoH NO, l H8r 6a 12a 12b 12C "=!oHE-g) "= tc&iy?r ·12È. .W R
Etapa 1 Ácido 5-(2-metóxi-3-n itro-fenil)tiofeno-2-carboxílico Ácido 2-(2-metóxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolano 6a (10 g, 35,85 mmols), 5-bromotiofeno-2-carboxÍlico 5 (6,68 g, 32,2 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,07 g, 1,79 mmol) e carbonato de sódio (7,59 g, 71,6 mmols) foram dissolvidos na mistura de soIventes de 200 mL de 1,4-dioxano e 30 mL de água.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e o filtrado 10 foi concentrado à pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com 150 mL de água e o pH foi ajustado em pH 3 com ácido clorídrico 1 N.
A mistura foi fil- trada e a torta de filtrado foi lavada com 50 mL da mistura de solventes de n- hexano/acetato de etila (V:V = 1/1) e seca para obter o composto do título ácido 5-(2-metóxi-3-nitro-fenil)tiofeno-2-carboxílico 12a (7,7 g, rendimento 15 77%) como um sólido amarelo claro. " MS m/z (ESI): 277,9 [M-l] Etapa 2 Ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxíhco Ácido 5-(2-metóxi-3-njtro-feni|)tiofeno-2-carboxÍ|jco 12a (7,7 g, 20 27,6 mmols) foi dissolvido em 300 mL de acetato de etila seguido da adição de 500 mg de paládio sobre carvão e formiato de amônio (6,96 g, 110 mmols)- A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 4 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o residuo resultante foi purifi- 25 cado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do titulo ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxilico 12b (6,2 g, ren- dimento 90,1°/o) como um sólido cinza.
MS mh (ESl): 248 [M-l] Etapa 3 30 Bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-feni))-tiofeno-2-carboxÍlico Ácido 5-(3-amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxÍIico 12b (2,2 g, 8,83 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano seguido da adição em gotas de tribrometo de boro (35 mL, 35,32 mmol/L). A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 1,5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
Em seguida 5 mL de metanol foram adicionados e a mistura foi concentrada à pressão reduzi- 5 da.
O resíduo foi diluído com 100 mL de acetato de etila e agitado por 1,5 horas.
A mistura foi filtrada e a torta de fiitrado foi seca para obter o compos- to do título bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 12C (1,2 g, rendimento 57,1°/o) como um sóIido cinza.
MS m/z (ESl): 234 [M-l] 10 Etapa 4 Ácido 5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-j|)-3-meti|-5-oxo-1 ,5-di-hidro-pirazol-4- ilideno]-hidrazino}-2-hidróxi-fen il)-tiofeno-2-carboxíhco Ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 12C (171
. mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido clorídrico (1 N) com resfria- , 15 mento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1 mL " de nitrito de sódio aquoso (47 mg, 0,68 mmol). Depois de a mistura ser agi- tada por 20 minutos, 2-(3,3-dimetil-indan-&il)-5-metil-2,4Ai-hidro-piraol-3- ona 8i (150 mg, 0,62 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquoso (781 mg, 20 9,3 mmols). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de par- tida- A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvída em 20 mL de á- gua.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concen- 25 trado, e a mistura foi filtrada e seca- O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 5-(3-{N'-[1-(3,3Aimetil-indan-5-il)-3- meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazolA-i]ideno]-|1idrazjno}-2-hidróxi-feniI)-tiofeno-2- carboxilico 12 (48 mg, rendimento 15,9%) como um sólido laranja.
MS m/z (ESI): 487 [M-l] 30 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,24 (t, j = 8,6, 6H), 1,93 (t, J = 7,0, 2H), 2,87 (t, j = 7,0, 2H), 7,16 (m, J = 6,0, IH), 7.27 (d, J = 4,2, 2H), 7,57 (d, J = 8,0, IH), 7,64 (d, J = 4,0, IH), 7,70 (t, J = 8,4, 2H), 7,75 (d, j = 4,0, IH)
Exemplo 13 Ácido 3'W'-[1-(Z3-Dj-hidro-benzofuran-&ij)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazo|4-i]ideno]-hidrwinoF2'-hidróxi-5'-meti|-bifem[-3mMmA|iw CCr':1'hR;£ ' õ OH 13 H2N 'jj C, ,joH . j'2°_ çCr'"ií5RY" 11f 7c 13 Cloridrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-5'-metil-bifenil-3- " 5 carboxílico 11f (287 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em 3,5 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (78 mg, 1,13 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5- il)-5-metiF2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 7c (200 mg, 0,93 mmol) foi adicionada.
10 O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicar- bonato de sódio aquoso (1,298 g, 15,45 mmol). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e em segui- 15 da a torta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de água. Depois de misturar bem, o pH da mistLlra foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concen- trado, e a mistura foi filtrada e seca. O resíduo foi lavado com 10 mL da mis- tura de solventes de diclorometano/metanol (V:V = 1:1), e em seguida o produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 20 3'1N'-[1-(2,3Ai-hidro-benzofurm-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- i|ider1o]-hidrazjno}-2'-hidróxi-5'-meti|-bifeni|-3-carboxÍ|ico 13 (100 mg, rendi- mento 23,0%) como um sólido vermelho- MS m/z (ESl): 469 [M-l]
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,00 (S, IH), 7,54 (s, IH), 7,61 (m, 2H), 7,74 (s, IH), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,95 (d, J = 7,6 Hz,1H),8,13(s,1H),9,38(s,1H),13,02(s,1H),13,76(s,1H) Exemplo 14 Ácido 3'4N'-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazo|A-i|idenoFhidranQF5'-f|úor-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍ|jco ay:1""ÀÍ°; : I OH o
14
F ^
H2Njíi?[C?^oH · G:"° — CCr':o""'h LÈÍ Oy"
HCl e
2f 7c 14
Cloridrato de ácido 3'-amino-5'-¶úor-2'-hidróxi-bifenil-3- carboxílico 2f (219 mg, 0,772 mmol) foi dissolvido em 3 mL de ácido clorídri- 1O co (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1 mL de nitrito de sódio aquoso (59 mg, 0,85 mmol). Depois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-5-metil- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 7c (150 mg, 0,69 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquoso (1,007 g, 11,57 mmols). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura am- biente e reagida por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o de- saparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de fil- trado foi dissolvida em 15 mL de água.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistu- ra foi filtrada e seca.
O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 3'-{N'-[1-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-3-metil-5-oxo- 1,5-d j-hidro-pirazok4-j|ideno]-hidrazino}-5Lf]úor-2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ|ico
14 (65 mg, rendimento 20,0°6) como um sóIido vermelho.
MS mk (ESl): 473 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-&): õ 2,33 (s, 3H), 3,23 (t, j = 8,8 Hz, 2H), 4,56 (t, j = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,03 (m, IH), 7,48 (m, IH), 7,60 (m, 2H), 7,65 (s, IH), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,17 (S,1H),9,57(S, 1H),13,07(s,1H),13,62(s,1H) Exemplo 15 Ácido 5-(2-hidróxi-34N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa|en-2-i|)-1,5- di-hidro-pirazolA-ilideno]-hidrazino}-feniI)-furan-2-carboxÍlico OCr"tíE l',°' 15 ,,,N ' ,: ,O, '?,, . fo ccr"?nÁoY' " H8r 9c 3i 15 Bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxílico 9c (292 mg, 0,975 mmol) foi dissolvido em 3,3 mL de ácido clori- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,3 mL de nitrito de sódio aquoso (74 mg, 1,07 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (200 mg, 0,88 mmol) foi adiciona- da. O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bi- carbonato de sódio aquoso (1,226 g, 14,6 mmols). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a tem- peratura ambiente e reagida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC atê o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a tor- ta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de água. Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi filtrada e seca. O produto bruto foi purificado por HPLC para ob- ter o composto do titulo ácido 5j2-hidróxi-3-{N'-[3-metik5-oxo-1-(5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-ii)-1,5-di-h jdro-pirazo)A-ilideno]-hidrazino}-feni[)-furan- 2-carboxiIico 15 (160 mg, rendimento 39,8%) como um sóIido vermelho. MS m/z (ESl): 457 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): çj 1,76 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,22 (t, j=8,0 Hz, IH), 7,37 (d,j = 3,2 Hz, IH), 7,56 (d, J= 7,6 Hz, IH), 7,63 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, IH) Exemplo 16 Ácido 3'4N'-[1-(3,3-dimeti|-indan-&i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-piraolA- ilideno]-hjdrazino}-2'-hidróxi-5'-metil-bifenj|-3-carboxílico y~~ nN1. n oh r"> t: Hh C Jlô-oh 16 H,N"' ii C °OH · Úgo tCr"i1izL? :;jj°' HCl
I 11f 8i 16 Cloridrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-5'-metil-bifenik3- carboxilico 11f (257 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em 3,1 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (70 mg, 1,01 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5- metik2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 8i (200 mg, 0,83 mmol) foi adicionada. O pH da místura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquoso (1,157 g, 13,8 mmols). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura am- biente e reagida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o de- saparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de fil-
? % 57 ^
V trado foi dissolvida em 30 mL de água. Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistu- ra foi filtrada e seca. O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 3'-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- 5 hidro-pirazolA-i!ideno]-hidrazino}-2'-hidróxi-5'-meti|-bifeni|-3-carboxÍ|ico 16 (160 mg, rendimento 39,0°/o) como um sóIido iaranja. MS m/z (ESl): 495 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-dQ: õ 1,25 (s, 6H), 1,92 (t = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 (s, IH), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,54 (s, 10 IH), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,80 (d, j = 7,6 Hz, IH), 7,95 (d, j r =7,6Hz,1H),8,14(s,1H),9,41(s,1H),13,05(br,1H),13,77(s,1H) Exemplo 17 « Ácido 3'1N'-[1-(3,3-dimeti|-indan-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- i|idenoFhidrazinoF5Lflúor-2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ[ico - 4~~n'Á OFl I i
E 8 " C, "" Z°'
F 17
F ,,, ' : ~ °,H + )g— ": '"JU í' OH OH i .m.- á~ .,> ô HCl
F Zf 8i 17 15 Cloridrato de ácido 3'-amino-5'-flúor-2'-hidróxi-bifenil-3- carboxílico 2f (200 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em 2,4 mL de ácido cIorl- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1 mL de nitrito de sódio aquoso (54 mg, 0,78 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5- 20 metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 8i (153 mg, 0,64 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquoso (889 mg, 10,6 mmols). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura am- biente e reagida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o de-
saparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de fil- . trado foi dissolvida em 20 mL de água.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistu- ra foi filtrada e seca.
O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o 5 composto do título ácido 3'-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- hidro-pirazo|A-ilideno]-hidrazino}-5'-flúor-2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxi|ico 17 (120 mg, rendimento 38,0°/o) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESl): 499 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): çj 1,25 (s, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 10 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 (m, IH), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,47 (m, IH), 7,63 (m, 3H), 7,83 (d, j = 7,6 Hz, IH), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,18 (s, 1H),9,60(S, 1H),13,07 (br, IH), 13,64(s, IH) Exemplo 18
, Ácido 542-hidróxi-3-(N'-(1-indan-5-il-3-meti|-5-oxo-1 ,5-di-hidro-pirazol-4- ," 15 ilideno)-hidrazino1-feni|}-tiofeno-2-ca[boxÍ|ico
. . N-(
cCrY:üÀst°' 18
"' 'zi l't[, + S — cc,"::3ÕA?r
12C li 18
Bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 12c (380 mg, 1.2 mmol) foi dissolvido em 3,9 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (90 mg, 1,32 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metii-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 1i (210 mg, 1 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquo-
so (1,51 g, 18 mmols). As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de
K etanol e a mistura reaciona! foi aquecida até a temperatura ambiente e rea- gida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissol- vida em 20 mL de hidróxido de sódio a 5°6. As camadas foram separadas e em seguida a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL©). O pH da camada aquosa foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concen- trado, e a mistura foi filtrada e seca. O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indm-5-il-3-metil- 5-OXo-1 ,5-di-hidro-pirazo|-4-i|ideno)-hidrazino]-feni|}-tiofeno-2-carboxÍ[ico 18 (15 mg, rendimento 3,3°/o) como um sólido laranja. MS m/z (ESl): 459 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,36-1,78 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,86-2,94 - (m, 4H), 7,17 (t, j = 8 Hz, IH), 7,30 (d, j = 8 Hz, IH), 7,56 (dd, J,= 8 Hz, J,= 0,8 Hz, IH), 7,56 (d, J = 4 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,75 (d, J =4 Hz, IH), 7,79 -"5 (s, IH) Exemplo 19 Ácido 2'-hMr&i-3'+'-[3-metil-5-ox+1-(1,1,3,3-tetrameti|-indan-5-il)-1,5-dÈ hjdro-pimzo|AÂljdeno1-hidrazino}-bifenil-3-carboxi|ico Sc:rNNjK ,, i O HN ~ ~~OH L4 Ô 19 y-
Q ,, ,, ^ á,,,,,·,,z,,,,,á sf',,,,:, =:, ÇÀ 8g 19a 19b 19C "19d N,fi I" 0 ~1 "=( {\ ° ,. HJ' "r6^^H ~ n+N OH OH I. lj " ~ B hN C ~Í OH Etapa 5 i ~,j Ó
HBF 190 19 lf
Etapa 1 5-bromo-3,3-dimetil-indan-1-ona 6-Bromo-1,1-dimetil-indano 8g (4g, 17,8 mmols) foi dissolvido em 40 mL de diclorometano anidro, seguido da adição de óxido de cromo 5 (280 mg, 1,8 mmol) e da lenta adição em gotas de hidroperóxido de terc- butila (19 mL, 190 mmols). O sistema reacional foi vedado e agitado por uma noite à temperatura ambiente depois que a soIução reacional ficou carmesin e o gás gerado foi liberado.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi diluída com 50 mL 10 de água e extraída com diclorometano (100 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentra- dos à pressão reduzida para obter o composto do título 5-bromo-3,3-dimetil- indan-1-ona 19a (3,5 g, 82,3%) como um sólido branco-
- MS m/z (ESl): 238 [M-l] 15 Etapa 2 5-bromo-1,1,3,3-tetrametil-indano Com resfriamento por um banho de gelo seco-acetonitrila, 40 mL de diclorometano foram resfriados para ·-40°C seguido da adição de te- tracloreto de titânio (2,7 mL, 24,6 mmols) através de uma seringa.
A mistura 20 foi agitada por 20 minutos à mesma temperatura e uma solução de dimetil zinco (29,3 mL, 35,1 mmol) em tolueno foi adicionada a uma taxa tal que a temperatura reacional foi mantida abaixo de -30°C.
Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura por 30 minutos e em seguida uma solução de 5-bromo-3,3-dimetil-indan-1-ona 19a (2,8 g, 25 11,7 mmols) em 10 mL de diclorometano foi adicionada.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e em seguida o resíduo resultan- te foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o com- 30 posto do título 5-bromo-1,1,3,3-tetrametil-indano 19b (1,55g, 52,3%) como uij1 óleo incolor- MS m/z (ESl): 252 [M-l]
Etapa 3 0
1-(1,1,3,3-tetrameti|-2,3-di-hjdro-1H-inden-5-j|)hidrazina-1,2-dicarboxi|ato de di-terc-butila 5-bromo-1,1,3,3-tetrametil-indano 19b (1,4g, 5,53 mmols) foi 5 dissolvido em 10 mL de tetrahidrofurano e a mistura foi resfriada para -78°C em um banho de gelo seco-acetona. t-butil-lítio (4,4 mL, 11,1 mmols) foi adi- cionado em gotas à mesma temperatura e a mistura foi agitada por 40 minu- tos.
Uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butila (1,59g, 6,92 mmols) em 10 mL de tetrahidrofurano foi adicionada em gotas por um funil de adi- lO ção de pressão constante.
A mistura reacional foi agitada a -78°C por 3 ho- ras.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A reação foi dissipada com 5 mL de metanol e foi aquecida até a temperatura ambiente.
A mistura foi extraída com acetato de etila (20
- mL©). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio 15 anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna de sílica-gel para obter o composto do título 1- (1,1,3,3-tetrameti|-2,3-di-hidro-1H-inden-5-i|)hidrazina-1,2-dicarboxi|ato de di- terc-butil 19c (1,326 g, rendimento 59,3%) como um óleo amarelo.
MS mh (ESI): 403 [M"1] 20 Etapa 4 5-meti|-2-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-i|)-2,4-di-hidl'o-pirazo|-3-ona 1-(1,1,3,3-tetrametil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato de di-terc-butil 19c (2,70 g, 7,18 mmols) foi dissolvido em 10 mL de ácido acético seguido da adição de 13 mL de ácido trifluoracético. 25 Depois que a mistura foi reagida à temperatura ambiente por 30 minutos, acetoacetato de etila (502 mg, 3,86 mmols) foi adicionado.
A mistura reacio- nal foi aquecida até 1OO°C e reagida por 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi res- friada para a temperatura ambiente e concentrados à pressão reduzida para 30 remover o ácido acético.
A mistura foi neutralizada com bicarbonato de só- dio aquoso saturado.
A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram Iavados com salmoura saturada,
secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzi- da.
O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica- gel para obter o composto do titulo 5-metj|-2-(1,1,3,3-tetrameti|-jndan-5-ij)- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 19d (130 mg, rendimento 13,6%) como um óleo 5 amarelo claro.
MS ni/z (ESI): 269 [M"1] Etapa 5 Ácido 2'-hidróxi-3'-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametij-indan-5-i|)-1,5Di- hidro-pirazoIA-ihdeno]-hidrazino}-bifenil-3-carboxÍlico 10 Bromidrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxilico lf (172 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 1,9 mL de ácido cIorídrico 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,7 mL de nitrito de sódio aquoso (42 mg, 0,61 mmol) e 5-metil-2-(1,1,3,3-
, tetrametil-indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 19d (135 mg, 0,5 mmol). A 15 mistura foi ajustada em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de " sódio saturado (700 mg, 8,33 mmols) seguido da adição de 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecirnento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de 20 água.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi filtrada e seca.
O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 2'-hidróxi-3'- {N'-[3-meti[-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrameti|-indan-5-i|)-1,5-dj-hidro-pirazo|A- i|jdeno]-hjdrazino}-bifenil-3-carboxÍ|ico 19 (75 mg, rendimento 29,4%) como 25 um sólido vermelho.
MS m/z (ESl): 509 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,30 (m, 12H), 1.92 (S, 2H), 2,35 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m. 2H), 7,80 (d, J =7,6 Hz, 1H),7,96(d,j= 8,0 Hz, IH), 8,14(S,1H),9,68(S, 1H),13,1O(br, 30 IH), 13,78(s,1H) Exemplo 20 Ácido 2'-h jdróxi-5'-meti|-3'4N'-[3-meti|-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-i|)-
1,5-di-hidro-pirazo|A-ilideno]-hidrazinoFbifeni|-3-carboxi|jco
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Cloridrato de ácido 3'-amino-2'-hidróxi-5'-metil-bifenil-3-
. carboxiíico 11f (155 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 1,9 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ""5 ção em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (42 mg, 0,61 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil- indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 19d (135 mg, 0,5 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicar- bonato de sódio aquoso (700 mg, 8,33 mmols)- As bolhas geradas foram 10 dissipadas com 2 mL de etanol, A mistura reacional foi aquecida até a tem- peratura ambiente e reagida por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a tor- ta de filtrado foi dissolvida em 30 mL de água.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a 15 mistura foi filtrada e seca.
O produto bruto foi purificado por HPLC para ob- ter o composto do título ácido 2'-hidróxi-5'-meti|-3'4N'-[3-metil-5-oxo-1- (1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1 ,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-bifenil- 3-carboxílico 20 (50 mg, rendimento 19,1°6) como um sóIido vermelho.
MS m/z (ESl): 523 [M-l] 20 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 1,30 (m, 12H), 1,92 (s, 2H), 2,35 (m, 6H), 7,00 (m, IH), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,59 (s, IH), 7,65 (m, 2H), 7,74 (m,
IH), 7,80 (d, J =8,0 Hz, IH), 7,95 (d, J = 7,6HZ, IH), 8,14 (s, IH), 9,41 (s, IH), 13.05(br, 1H),13,78(s, IH) Exemplo 21 Ácido 3'-[N'-(1-Bjciclo[4.2.0]octa-1(6),2,Ztrien-3-i|-3-meÜ|-5-oxo-1 ,5-di-hidro-
pirazol-4-ilideno)-h jdrazino]-2"hidróxi-5Lmeti|-bifeni|-3-carboxÍlico N-( cCr"^ oh ° " Gj Tí°' 21
'·",i <::,,OH + /g, "çr"t : Qgoh La ó 11f 5d 21
Cloridrato de ácido 3LAmino-2'-hidróxi-5'-meti|-bifeni|-3- carboxilico 11f (311 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clorí- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (84 mg, 1,22 mmol) e 2- biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trienik3-ik5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol). O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermi- tente de bicarbonato de sódio saturado (1,4 g, 16,7 mmol) seguido da adi- ção de 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite- A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de água.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido cloridrico concentrado, e a mistura foi filtrada e seca.
O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 3'-[N'-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-uien-3-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di- hidro-pirazoIA-i|ideno)-hidrazjno]-2'-|7idróxi-5'-meti|-bifeni|-3-carboxÍlico 21 (330 mg, rendimento 72,7%) como um sólido laranja.
MS m/z (ESl): 453 [M-l]
'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): Õ 2,34 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 7,00 (S, IH), 7,15(d,j=8,0 Hz,1H),7,54(s, 1H),7,62(m,2H),7,71 (d,j=8,0 Hz,1H), 7,80(d,j=7,6Hz,1H),7,95(d,j=7.6Hz,1H),8,13(s,1H),9,40(s,1H), 13,02(S, 1H),13,75(S,1H) 5 Exemplo 22 Ácido 543-[N'-(1-Bicic|o[4.2.01octa-1(6).2,4-trien-3-iI-3-meti|-5-oxo-1,5-di- hidro-pirazo|A-ilideno)-hidrazjno1-2-hidróxi-feni|Ffuran-2-carboxÍ|jco µ-( ãÇj'x :3T:7jot°" 22
W " O N"'"7 · '·"' : \°[,; . C,'4o , [íjÁ"::Z nA>r°H » 9c a O 5d 22 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxilico 9c (333 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clorí- lO drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (84 mg, 1,22 mmol) e 2- bicic|o[4.2.0]octam(6),2,4-trieni|-3-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol)- O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermi- tente de bicarbonato de sódio saturado (1,4 g, 16,7 mmols), seguido da adi- ção de 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de água- Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi filtrada e seca. O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o composto do título ácido 5-{3-[N'-(1-bicicloÍ4.2.0locta-1(6),2,4-Üien-3-il-3-meÜ|-5-ox+1,5- di-hidro-pirazom-i]ideno)-hidraàno]-2-hidróxÍ-fenil}-furan-2mmoAiiw 22
(275 mg, rendimento 63,9%) como um sólido vermelha.
MS nVz (ESI): 429 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,31 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,20(t,j=8,0 Hz, 1H),7,36(d,j=3,6 Hz, 1H),7,54(m, 1H),7,68(m,1H), 5 7,72 (m, 2H), 9,97 (s, IH), 13,71 (s, IH) Exemplo 23 2-Bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-ilA4[2-hidróxi-3'-(1H-tetrazol-&il)-bifeni|- 3-iI1-hidrazono}-5-metiI-2,4-di-hidro-pirazo|-3-ona y-( "C^'tí j O'i:k 23 ;;ic rj n-(
R
Z (Jyn," LÇrY " ='2z °: Oy'-n '"' Á-N' j lL. ÍCJ r 8f 5d 23 CIoridrato de 3-Amino-3'-(1H-tetrazo]-5-i|)-bifeni|-2-o| 8f (321 mg, 10 1,11mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido cloridrico a 1 N com resfria- mento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol)- Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieni|-3-i|-5-meti|-2,4-dj- hidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol), bicarbonato de sódio (1,69 g, 20 15 mmols) e 3 mL de etanol foram adicionados sucessivamente. A mistura rea- cional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de par- tida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água, e em seguida dissolvida em 20 mL de água. Com resfriamento por um ba- 20 nho de água gelada, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clo- ridrico concentrado. A mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título 2-bicic]o[4.2.0]ock-1(6),2,4-hi%-3-i~2-hidróxi4'11H-tetrazoi-&i|)-
bifeni|-3-i|]-hidrazonoµ5-metil-2,4-di-hidro-pirazo|-3-ona 23 (150 mg, rendi- mento 32,3%) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 463 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): çj 2,34 (s, 3H), 3,16 (m. 4H), 7,18 (m, 3H), 5 7,68 (s, IH), 7,73 (m, 4H), 8,08 (d, J= 7,6 Hz, IH), 8,25 (d,j= 10 Hz, IH), 9,71 (br, IH), 13,77 (br, IH) Exemplo 24 Ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-meti|-5-ox+1,5Ai-hidro-pirazolA- iIideno)-hidrazino]-5-lneti|-feni]}-tiofeno-2-carboxí[ico CC&: ,,: 'Ç)",,OH
O 24 d u:' =u9= ç, y :'="c¢çÁir no, i No, i Nh, ' 11c 24a 24b 24c = Ça,:'Y'= ççr"ft' ,,: ÇJy°' ;H, · H8r » O 24d 24 ' 10 Etapa 1 2-(2-Metóxi-5-meti|-3-nitro-feni|)A,4,5,5-tetrametil-1,3,2Aioxaboro|ano 3-Bromo-2-metóxi-5-metil-nitrobenzeno 11c (20 g, 81,3 mmols) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (30,9 g, 112 mmols) foram dissolvidos em 400 mL de éter dimetílico seguido da adição de [1,1'- 15 bis(difeni1fosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3,3 g, 4,06 mmols) e acetato de potássio (19,9 g, 203 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura rea- cional foi aquecida até o refluxo por 3 horas. A mistura foi filtrada para re- mover o [1,1'-bjs(difenilfosfino)ferroceno]dic]oropa!ádio(])) e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida.
O residuo foi purificado por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel para obter o composto do titulo 2-(2-metóxi-5-metil- 3-nitro-feni|)A,4,5,5-tetrametj]-1,3,2Aioxaboro]ano 24a (13,1 g, 57,1%) como um óleo amarelo. 5 MS m/z Etapa 2 Ácido 5-(3-Nitro-2-metóxi-5-metil-fenil)tiofeno-2-carboxÍlico 2-(2-metóxi-5-metil-3-nitro-fenil)-4,4,5,&tetrametil-1,3,2- dioxaborolano 24a (4,0 g, 14,5 mmols), ácido 5-bromotjofeno-2-carboxÍ|ico 10 (1,0 g, 4,8 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,276 g,0,24 mmol) e carbonato de sódio (1,01 g, 9,6 mmols) foram dissolvidos em 30 mL de 1,4- dioxano e 10 rnL de água.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materi-
_ ais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo foi " 15 dissolvido em água.
A mistura foi filtrada para remover o tetra- -" quis(trifenilfosfina)paládio e o filtrado foi extraído com acetato de etila.
A camada aquosa foi acidificada para formar precipitados.
Os precipitados fo- ram dissolvidos em acetato de etila, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida 20 para obter o composto do título ácido 5-(3-nitro-2-metóxi-5-metil- fenil)tiofeno-2-carboxílico 24b (1,03 g, 73,6%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 291,7 [M-I] 'H RMN (400 MHz, CDCb): çj 2,41 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,73-7,79 (m, 3H), 8,00 (m, IH), 13,20 (br, IH) 25 Etapa 3 Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-5-metikfenil)-tiofeno-2-carboxilico Ácido 5-(3-Nitro-2-metóxi-5-metil-fenil)tiofeno-2-carboxÍlico 24b (0,29 g, 1 mmol) foi dissolvido em 30 mL de acetato de etila seguido da adi- ção de 0,06 g de paládio sobre carvão e formiato de amônio (0,25 g, 4 30 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 45 minutos.
A reação foi monitorada por TLC até o desapare- cimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada para remover paládio sobre carvão.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e seca para ob- " ter o composto do título ácido 5-(3-amino-2-metóxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 24c (0,26 g, rendimento 99°6) como um sólido verde.
MS m/z (ESl): 261,7 [M-l] 5 'H RMN (400 MHz, CDCl,): i5 2,18 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 6,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H),6,78(d,j=1,6Hz,1H),7,53(d,j=4Hz,1H),7,68(d,j=4Hz,1H) Etapa 4 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-carboxáico Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-5-meti|-feni|)-tiofeno-2-carboxÍ|ico 10 24c (0,26 g, 1 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano seguido da adição de tribrometo de boro (5 mL, 35,32 mmol/L). A mistura foi reagida à temperatura ambiente por 1 hora- A reação foi monitorada por TLC até o de- saparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com 30 mL de acetato de etila e a mistura foi " 15 agitada por 0,5 hora.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com " acetato de etila e seca para obter o composto do título bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-5-metií-fenil)-tiofeno-2-carboxilico 24d (0,15 g, rendi- mento 45,5%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESl): 247,8 [M-l] 20 'H RMN (400 MHz, CDCl,): Ci 2,29 (s, 3H), 7,02 (d, j = 1,6 Hz, IH), 7,41 (s, 1H),7,59(d,j=4 Hz,1H),7,73(d,j=4Hz,1H) Etapa 5 Ácido 512-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-i|-3-metj|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirwo|A- ilideno)-hidrazino]-5-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxÍlico 25 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2- carboxilico 24d (138 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em 1,5 mL de ácido clorí- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De- pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di- 30 hidro-pirazol-3-ona 1i (81 mg, 0,38 mmol), bicarbonato de sódio (527 mg, 6,27 mmols) e 2 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
A mistura reacionai foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mis- " tura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água, e em se- guida dissolvida em 10 mL de água. Com resfriamento por um banho de á- gua gelada, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico 5 concentrado, e a mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título ácido 5-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-meti[-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo]A- iIideno)-hidrazino]-5-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxÍlico 24 (30 mg, rendimento 16,7°/o) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESl): 473 [M-l] 10 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,03 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, IH), 7,68 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,74 (m, 2H), 9,78 (s, IH), 13,72 (br, IH) Exemplo 25 " 15 Ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrameti|-indan-5-i])-1,5-di- hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-feniI)-furan-2-carboxÍlico y>ji1i3 Ê 'oY' 25 JS" , ,,, 'gc-^:,, — yc^'tuRY°' " H8r <» O 19d 9c 25 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxilico 9c (124 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 1,4 mL de ácido cIorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da ad j- ção em gotas de 0,5 mL de nitrito de sódio aquoso (32 mg, 0,45 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil- indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 19d (100 mg, 0,37 mmol) foi adiciona- da. O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mistu- ' ra reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por uma noi- te- A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 10 mL de água. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concen- trado, e a mistura foi filtrada e seca. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do tltulo ácido 5-(2-hidróxi- 3qN'-[3-meti|-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrameti|-indan-5-in-1 ,5-di-hidro-pirazo1-4- ilideno]-hidrazjnoµfenj])-furan-2-carboxÍ|ico 25 (22 mg, rendimento 11,9%) como um sólido vermelho. 'H RMN (400 MHZ, DMSO-&): çj 1,30 (m, 12H), 1,92 (S, 2H), 2,34 (s, 3H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, IH), 7,56 (dd, J, = 8,0 Hz, J, = 1,2 Hz, IH), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,75 (m, 2H) Exemplo 26 " 5 Ácido 3'-[N'-(1-Bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazo|A-j|ideno)-hidrazino]-5'-f|úor-2'-h idróxi-bifenü-3-carboxílico _^jjY oh i i X HN \ ~/ ->ÇOH Lj ó
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O 2f 2Eía f Rn 'oi l :::F ' S ,= CCÍ'7ilí:??S°' f 2Éía 5d 26 Etapa 1
Bromidrato de ácido 3'-Amino-5'-flúor-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico 20 mL de ácido bromídrico foi adicionada em gotas ao ácido 3'- amino-5'-fNor-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍIico 2f (500 mg, 1,92 mmol) obtido na Etapa 5 do Exemplo 2 para formar precipitados brancos.
A solução rea- 5 cional foi aquecida até o refluxo por uma noite, e em seguida ficou límpida.
A cor da solução reacional finalmente ficou castanha- A reação foi monitora- da por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida para obter um sólido castanho que foi dis- solvido em 20 mL de acetato de etila.
A mistura foi agitada por 20 minutos e 10 filtrada para obter o composto do título bromidrato de ácido 3'-amino-5'-flúor- 2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico 26a (344 mg, rendimento 54,8%) como um só- lido cinza.
MS m/z (ESl): 248 [M"1] Etapa 2 15 Ácido 3'-[N'-(1-Bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-i|-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazo|A-i|ideno)-hidrazino]-5'-Húor-2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ|ico - Bromidrato de ácido 3"Amino-5'-flúor-2"hidróxi-bifenil-3- carboxílico 26a (328 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clori- drico 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- 20 ção de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (84 mg, 1,22 mmol) e 2- bicic|o[4.2.0]octa-1(6),2,4-trieni|-3-i|-5-meti|-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol). O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermi- tente de bicarbonato de sódio saturado (1,4 g, 16,7 mmols), seguido da adi- ção de 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura 25 ambiente por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e em seguida a torta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de água.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3~4 com ácido clorídrico concentrado, e a mistu- ra foi filtrada e seca.
O produto bruto foi purificado por HPLC para obter o 30 composto do título ácido 3'-[N'-(1-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-il-3-metil- 5-oxo-1,5-di-hidro-pirazolA-i[ideno)-hidrazino]-5'-flúor-2'-hidróxi-bifeni|-3- carboxílico 26 (335 mg, rendimento 73,1%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 457 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-dj: õ 2,32 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 7.02 (m, IH), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,46 (m, IH), 7,61 (m, 2H), 7,69 (m, IH), 7,82 (d, J = 7, 6 Hz, IH), 7,98 (d, J =7,6 Hz, IH), 8,17 (s, IH), 9,58 (s, IH), 13,07 (s, IH), 13,60(S, IH) Exemplo 27 44{2-Hidróxi-3'-(1H-tetrazol-5-il)-bifeniI-3-il]-hidrazono}-2-indan-5-i|-5-meti]- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona
CCr':í',Í3 j' k'Ó' 27
,^ j'A°,lq,NeK3"t"#?" - C"Ó" ""h=OX'iN
1i 8f 'HCl 27
Cloridrato de 3-Amino-3'-(1H-tetrazok5-il)-bifenil-2-ol 8f (188 mg,
0,74 mmol) foi dissolvido em 4 mL de ácido cIorídrico a 2 N com resfriamen- to por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1 mL de nitrito de sódio aquoso (57 mg, 0,82 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 30 minutos, 2-indan-5-i|-5-meti]-2,4-di-hidro-pirazo|-3-ona 1i (159 mg, 0,74 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicar-
bonato de sódio saturado, seguido da adição de 0,5 mL de etanol.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por nc até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mis- tura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em hidróxido de sódio aquo- so (3 N). A mistura foi lavada three times com diclorometano.
As camadas foram separadas e em seguida o pH da camada aquosa foi ajustado em pH 3 com ácido clorídrico a 2 N para formar uma quantidade abundante de pre- cipitados, A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi purificada por cromato- grafia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 4-{[2-hidróxi-3'-
(1H-tetrazo|-5-i|)-bifeni|-3-j|]-hidrazonoF2-indan-5-i|-5-meti|-2,4Ai-hidro- pirazol-3-ona 27 (67 mg, rendimento 18,8%) como um sólido laranja. MS m/z (ESl): 477,2 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO C/6)' i5 2,03 (m, 2H) 2,33 (s, 3H) 2,89 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (d, j = 8,0 Hz, IH), 7,71 (m, 5H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,25(S, 1H),9,73 (br, IH), 13,77(S, IH) Exernplo 28 Ácido 4-(2-Hidróxi-34N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa|en-2-iI)- 1,5-di-hidro-pirazolA-i|ideno]-hidrazino}-feni|)-furan-2-carboxí|ico OCrN"Á°" ^^"
Ô 28 O 'O. Yoh )-OH Br Br ~í °H Et,pa1- CJ~°' ° b Etapa ; íj3 ||~ J o j Et'pa >3 lLrj. O:'O r Etapa4 > 28a 28b NO, 28C NH, 2&1
O )—C)H çí,f° = ççr"íÉ °: '-~OH i NH, "H8r | O 2e » Etapa 1 Ácido 4-Bromo-furan-2-carboxílico Uma mistura de ácido 4,5-dibromo-furan-2-carboxílico 28a (5,5 g, 20,3 mmols) e 18 mL de hidróxido de amônio foi adicionada a 63 mL de água seguido da adição de pó de zinco (1,46 g, 22,33 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A reação foi monitorada por nc até o desaparecimento dos materiais de partida. O pH da mistura foi ajustado em pH 3 com ácido clorí- drico (1 N) para formar uma quantidade abundante de precipitados. A mistu-
ra foi filtrada e a torta de filtrado foi Iavada com n-hexano (15 mLx4) e seca para obter o composto do título ácido 4-bromo-furan-2-carboxilico 28b (3,2 g, rendimento 83,1%) como um sólido branco.
MS m/z (ESl): 188,7 [M-l] 5 Etapa 2 Ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxÍlico 2-(2-Metóxj-3-nitro-feni[)A,4,5,5-tetrameti|-1 ,3,2-dioxaborolano 6a (4 g, 14,34 mmols), ácido 4-bromo-furan-2-carboxÍ(ico 28b (2,18 g, 11,47 mmols), tetraquis(trifeni|fosnna)paládjo (829 mg, 0,717 mmol) e carbonato 10 de potássio (3,96 g, 28,68 mmols) foram dissolvidos na mistura de solventes de 80 mL de 1,4-dioxano e 30 mL de água.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2,5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapa- recimento dos materiais de partida.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3 com ácido clorídrico a 1 N e em seguida extraída com acetato de etila (80 " 15 mL"3)- Os extratos orgânicos combinados foram concentrados à pressão reduzida.
O reslduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel para obter o composto do título ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-feni!)-furan-2- carboxílico 28C (3,42 g, rendimento 90,7°/o) como um óleo castanho.
MS m/z (ESl): 261,8 [M-l] 20 Etapa 3 Ácido 4-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-furan-2-carboxilico Ácido 4-(3-nitro-2-metóK-fenil)-furan-2-carboxÍIico 28C (500 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em 15 mL de acetato de etila seguido da adição de 100 mg de paládio sobre carvão e formiato de amônio (429 mg, 7,6 mmols)- 25 A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 3 horas.
A reação foi moni- torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada para remover paládio sobre carvão e concentrados à pressão re- duzida para obter o composto do título ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)- furan-2-carboxílico 28d (325 mg, rendimento 73,4%) como um óIeo amarelo. 30 MS m/z (ESl): 231,8 [M-l] Etapa 4 Bromidrato de ácido 4-(3Amino-2- hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico
Ácido 4-(3-Amjno-2-metóxi-feni|)-furan-2-carboxí|ico 28d (325 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano seguido da adição em gotas de tribrometo de boro (2,8 mL, 5,6 mmo!). A mistura foi reagida à temperatu- ra ambiente por 4,5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapare- 5 cimento dos materiais de partida. 5 mL de metanol foram adicionados e em seguida a mistura foi concentrada à pressão reduzida.
O residuo foi diluído com 10 mL de acetato de etila e a mistura foi agitada por 0,5 hora.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do título bro- midrato de ácido 4-(3-amino-2- hidróxi-fenil)-furan-2-carboxÍlico 28e (174 10 mg, rendimento 57,1%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESI): 217,7 [M-l] Etapa 5 Ácido 4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-teka-hidro-naKa|en-2-i|)- 1,5-di-hidro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazino}-feni|)-furan-2-carboxÍ|jco " 15 Ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxílico 28e (170 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em ácido clorldrico (1,9 mL, 1 mol/L) com res- friamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,7 mL de nitrito de sódio aquoso (43 mg, 0,63 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-il)-2,4-di- 20 hidro-pirazol-3-ona 3i (116 mg, 0,51 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido da adição de 2 mL de etanol.
A mistura foi reagida à temperatura ambiente por 24 horas.
A reação foi moriitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e em seguida 15 mL de água foi 25 adicionada à torta de filtrado.
Com resfriamento por um banho de água ge- lada, o pH da mistura foi ajustado em pH 2-3 com ácido cjorídrico concen- trado e a mistura foi filtrada- A torta de filtrado foi lavada com acetato de etila e seca para obter o composto do titulo ácido 4-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5- oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-il)-1 ,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]- 30 hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxílico 28 (13 mg, rendimento 5,5%) como um sólido vermelho.
MS nVz (ESI): 456,7 [M-l]
'H RMN (400 MHZ, DMSO-&): 6 1,75 (m, 4H), 2,31 (S, 3H), 2,78 (m, 4H), 3,86 (S, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 HZ,1H), 7,62 (m, 2H), 7,78 (S, IH), 8,43 (S, IH), 9,68 (br, IH), 13,73 (br, IH) Exemplo 29 5 Ácido 2'-hidróxi-3'-lN'-(1-indan-5-j|-3-metil-5-oxo-1,5-dFhidr+pkwoW i]ider)o)-hidrazino1-5LmetiI-bifeni|-3-carboxuico CCrN':'='k _Íí °' ~ I OH
Õ 29 )jj'2°,,,N)Z ,,,J °-OH AjCr'?:'N1Êr:j íi:°' 1i 11f · HCl 29 Cloridrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-5'-metil-bifenil-3- carboxílico 11f (346 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (5 mL, 2 mol/l-) depois de resfriamento com água gelada, seguido da adição de 2 mL de nitrito de sódio aquoso (81 mg, 1,17 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 30 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazok3-ona 1i (229 mg, 1,07 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição de 5 mL de eta- nol. A mistura foi reagida por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com etanol. O filtrado foi despejado em uma mistura de gelo e água. O pH da mistura resultante foi ajustado em pH 4 com ácido cIorídrico concentrado para formar precipita- dos. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada três vezes com ace- tato de etila, e em seguida seca para obter o composto do título ácido 2'- hidróxi-3L[N'-(1-indan-5-i[-3-meti|-5-Qxo-1 ,5-d i-hidro-pirazol-4-ilideno)- hidrazino]-5Lmeti|-bifeni|-3-carboxÍ|jco.29 (75 mg, rendimento 15%) como um sóIido vermelho. MS m/z (ESI): 467,2 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 6 2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 2,88 (m, 4H), 6,97 (S, IH), 7,30 (S, IH), 7,70 (m, 5H), 8,02 (S, IH), 8,15 (S, IH), 9,42 (br, 5 1H),13,03(br,1H),13,77(s,1H) Exemplo 30 Ácido 3'-{N'-[1-(3,3-Dimeti!-indan-5-il)-3-metj|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- iljdeno1-drazinoF2'-hidróxi-bifenjl-3-carboxí|ico tCrNNõ""àN _<0" ~ I OH
Ò 30 r" ~ O :'^; '^,;çr°' —tçr'"," "'k jj] Qí°" 8i lf 30 Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico lf (310 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,4 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (73 mg, 1,05 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 10 minutos, 2-(3,3-dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro- pirazol4-ona 8i (218 mg, 0,9 mmol), bicarbonato de sódio (1,26 g, 15 mmols) e 4,4 mL de etanol foram adicionados sucessivamente. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 10 horas. A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com 20 mL de água e em seguida dissolvida em 20 mL de água. Com resfriamento por um banho de água ge- lada, o pH da mistura foi ajustado em pH < 5 com ácido clorídrico concen- trado, e a mistura foi filtrada e seca para obter o composto do título ácido 3'- {N'-[1-(3,3A imetikindan-5-il)-3-metil-5-oxo-1 ,5-di-hidro-pirazo!A-j]ideno]- hidrazinoµ2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ|ico 30 (500 mg, rendimento 94%) como um sòlido amardo. MS m/z (ESl): 509,1 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,24 (m, 6H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,62 5 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H),8,14(s,1H),9,68(s,1H) Exemplo 31 Ácido 4A2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-i|-3-meti|-5-oxo-1,5A i-h idro-pirazol-4- iÍideno)-hidrazino1-feni|}-furan-2-carboxÍlico |":(:3T°l>:b°' 31
O Yoh N" n—( \ I ,:, ,J: ,, " jj "'m cCr±zÍ5 Cy" 31 28e 1i '10 Bromidrato de ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxilico 28e (170 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (1,9 mL, 1 moI/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,7 mL de nitrito de sódio aquoso (43 mg, 0,63 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona li (109 mg, 0,51 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição de 2 mL de etanol. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente po!" 24 horas- A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e 15 mL de água foram adicionados à torta de filtrado. Com resfriamento por um banho de água ge- lada, o pH da mistura foi ajustado em pH 2-3 com ácido cloridrico concen-
trado, a mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi Iavada com acetato de eti- la, e em seguida seca para obter o composto do título 412-hjdróxi-3-[N'-(1- indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-d j-hidro-pirazo|A-ilideno)-hidrazino]-feni+furan- 2-carboxílico acid 31 (83 mg, rendimento 36,7%) como um sólido preto.
5 MS m/z(ESI): 442,8 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): çj 2,08 (m, 2H), 2,32 (S, 3H), 2,89 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,28 (d,j= 8,4 Hz, 1H),7,41 (d,j=7,6 Hz, IH), 7,65 (m, 3h), 7,75 (m, IH), 8,37 (S, IH), 9,68 (S, IH), 13,22 (br, ih), 13,74 (S, ih) Exemplo 32 4-{[4'-(4,5-Di-h jdr+1H-imidazol-2-i|)-2-hjdróxi-bifenj|-3-i|1-hidrazonoF2-indan- 5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazok3-ona CCr3iLN Lí,Crz? 32 HO-BeOH "O rj"j R"j' 0""+ í'j —Ojj — ~Ú' iú-~':-" ::— í, ? ;;" Etapa 1 "í7 Etapa 2 YÀQ Etapa 3 Lyj"o Etapa4 NO, I NH, lc 32a 32b 32C , - d?— CCrFYíb, QH d> " OH Etapa 5 O N C "K NH, 32d 32 Etapa 1 3'-Nitro-2'-metóxi-bifenil-4-carbaldeído A uma solução de 60 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de água foi adicionado ácido 4-formylfenilborônico (3,0 g, 0,02 mol), seguido de 1- bromo-2-metóxi-3-nitro-benzeno lc (4,64 g, 0,02 mol), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (1,15 g, 1 mmol) e carbonato de sódio (4,24 g, 0,04 mol). Depois de terminada a adição, a mistura foi aquecida até o reflu- xo por 5 horas. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com acetato de etila.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel para obter o composto do titulo 3'-nitro-2'-metóxi-bifenil4-carbaldeÍdo 32a (4,1 g, 80,4°6) como um 5 sólido amarelo.
Etapa 2 2-(2'-Metóxi-3'-nitro- bifenil4-il)-4,5-di-hidro-1H-imidazoI A uma solução de 3'-nitro-2'-metóxi-bifenil-4-carbaldeÍdo 32a (4,0 g, 15,5 mmols) em 40 mL de diclorometano com agitação, com resfria- IO mento por um banho de água gelada, foi adicionado 1,2-diaminoetano (981 mg, 16,3 mmols). Depois de a mistura ser agitada por mais 0,5 hora, 1- bromo-pirrolidina-2,5-diona (2,91 g, 16,33 mmols) foi adicionada.
Depois de terminada a adição, o banho de água gelada foi removido.
A mistura reacio- nal foi agitada por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monito- " 15 rada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do titulo 2-[(2'-metóxi-3'-nitro- bifeni14-il]-4,5-di-hidro-1H-imidazol 32b (4,0 g, 86,9'6) como um sólido ama- relo. 20 MS m/z (ESl): 298,1 [M+1] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): çj 8,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (IH, dd, J, = 8,0 Hz, J, = 1,6), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (IH, m), 7,49 (IH, t, J = 8,0 Hz), 4,04 (4H, m), 3,47 (3H, S) Etapa 3 25 2-(2'-Metóxi-3'-ami|)o-bifeni|A-i|)A,5-di-|7idro-1H-imidazo| A uma solução de 2-{(2'-metóxi-3'-nitro-bifenilA-iI]A,5-di-hidro- 1H-imidazol 32b (1,5 g, 5,05 mmols) em 30 mL de metanol com agitação, foi adicionado formiato de amônio (1,28 g, 20,2 mmols) seguido de paládio so- bre carvão (200 mg). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi 30 aquecida até o refluxo por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzi-
da para obter o composto do título 2-(2'-metóxi-3'-amino-bifenilA-iI)A,5-di- hidro-1H-imidazol 32C (1,1 g, 81,5°/o) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 268,2 [M"1] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): Cii 8,42 (2H, S), 7,96 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 5 (IH, t, J = 7,6 Hz), 6,75 (IH, m), 6,54 (IH, dd, J, = 8,0 Hz, J, = 1,6 Hz), 3,80 (4H, m), 3,47 (3H, S) Etapa 4 2-(2'-HidróÂ-3'-amino-bifenilA-ilA,5-di-hidro-1H-imidazol 2-(2'MetóY-3'-amino-bifenilA-il)A,5-di-hidro-1 H-imidazol 32C 10 (1,1 g, 4,1 mmols) foi dissolvido em 50 mL de diclorometano à temperatura ambiente, seguido da adição de uma solução de tribrometo de boro em di- clorometano (1 N, 16,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida e em seguida dissipada com metanol.
A mis- " 15 tura foi concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em 10 mL de acetato de etila e agitado por 30 minutos.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com acetato de etila (5 mL"2) e seca para obter o composto do titulo 2-(2'-hidróxi-3'-amino-bifenilA-il)A,5-di-hidro-1H-imidazol 32d (900 mg, 89,6%) como um sólido cinza. 20 MS m/z (ESl): 254,3 [M"1] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 7,23 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 6,8 Hz ), 6,65 (1H,m),6,62(1H,dd,j=8,0Hz,j,=1,6Hz),6,36(1H,Lj=7,6Hz),4,03 (4H, m) Etapa 5 25 4-{[4'-(4,5-Di-h idro-l H4midazol-2-il)-2-hidróxi-bifenil-3-il]-hidrazono}-2-indan- 5-i|-5-metil-2A-di-hidr+pirazoj-3-ona 2-(2'-Flidróxi-3'-amino-b ifenik4-il4,5-di-h idro-1H-im idazol 32d (334 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,7 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 30 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona li (214 mg, 1 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição de 5 mL de eta- ·' nol.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de par- tida.
A mistura foi filtrada e 30 mL de água foram adicionados à torta de fil- 5 trado.
Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 4 com ácido cIorídrico concentrado para formar precipitados.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel pa- ra obter o composto do título 4-{[4'-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-2-hidróxi- bifenil-3-i|l-hidrazono}-2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazo|-3-ona 32 (145 1'0 mg, rendimento 30,3%) como um sóIido vermelho.
MS m/z (ESl): 476,9 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,02 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 4,00 (s, 4H), 6,88 (m, IH), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, IH), 7,90 (m, 5H), 8,18 (s,
, IH) " 15 Exemplo 33 Ácido 5-(2-hidróA-5-meÜ|-3-{N'-[3-metiI-5-oxo-1-(5.6,7,8-tetra-hidro-naRa|en- 24|)m,5-dijlidro-pirazolA-ilideno]-hidrazino}-feni|)-tiofeno-2-carboxÍ|ico
N-( ocr"2^uAst°' 33 ç ;;j°"+ Jzq N-( oíjN^N OH O,N ~ /,t OH l
NH,
24d 3i 33
Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 24d (366 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clori- 20 drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De-
pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-
· naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (228 mg, 1 mmol), bicarbonato de sódio (1,4 g, 16,67 mmol) e 2 mL de etanol foram adicionados sucessiva- mente.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambien- 5 te.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 30 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concen- trado.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por cro- matografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do títub ácido 5- 10 (2-hidróxi-5-meti|-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa|en-2-il)-1,5- di-hidro-pirazo|4-i|ideno]-hidrazinoµfeni|)-tjofeno-2-mrboxí|ico 33 (88 mg, rendimento 18,09%) como um sóIido vermelho.
MS m/z (ESl): 486,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,75 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). 2,36 (s, 3H), " 15 2,73 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,56 (s.
IH), 7,63 (m, " 3H),7,74(d,j=3,6Hz,1H),9,77(s,1H),13,07(br,1H),13,70(s,1H) Exemplo 34 Ácido 5-(3-{N'-[1-(3,3-d jmetj[jndan-5j|)-3meti|-5mxom,5Ai-hidro-pjmzolA- i|ideno]-hidrazino}-2-hidróxi-5-meti|-feni|)-tiofeno-2-carboxílico tjçí ~n oh / \ ° 'tj "' 0°' 34
¢h"°,"YZ3°'—"'|3'"L3àL,j,oH
8i 24d 34
20 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 24d (366 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clorí- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi-
ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De-
pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-(3,3-dimetikindan-5-il)-5-
metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 8i (242 mg, 1 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado,
5 seguido da adição de 2 mL de etanol.
Depois de terminada a adição, o ba-
nho de água gelada foi removido.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até o desa-
parecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtra-
do foi adicionada a 30 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4
10 com ácido clorídrico concentrado.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do titulo ácido 5-(3-{N'-[1-(3,3-dimetil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-
di-hidro-pirazo|-4-i|ideno]-hidrazinoF2-hidróxi-5-meti|-feni|)-tiofeno-2-
carboxílico 34 (308 mg, rendimento 61,4°/o) como um sóIido vermelho. " 15 MS m/z (ESl): 500,8 [M-l]
_ 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,25 (s, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,87 (t, j = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (d, j = 8,8 Hz, IH), 7,40 (d, j = 1,6
Hz, IH), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,65 (m, IH), 7,71 (m, 2H), 7,74 (d, J = 4,0
Hz,1H),9,82(br,1H),13,06(s,1H),13,71 (br,1H)
20 Exemplo 35 Ácido 513-[N'-(1-Biciclo[4.2.01octa-1(6),2,4-trien-3-i|-3-meti|-5mxo-1,5Di-
hidro-pirazo|A-i|ideno)-hidrazino]-2-hidróxi-5-meti[-feni|Ftiofeno-2-carboxÍlico cCr":"z,1 t,j,°'
35
Ei?) ,:,°' + Jl° _ "çr"Sz Lj,g°' 24d 5d 35
Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-tiofeno-2-
carboxílico 24d (366 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clorí-
· drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De- pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4- 5 trienil-3-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 5d (200 mg, 1 mmol) foi adicio- nada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio a- quoso saturado, seguido da adição de 2 mL de etanol.
Em seguida o banho de água gelada foi removido e a mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 5 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- lO mento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 30 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido cloriclrico concentrado e a mistura foi filtrada.
A torta de filtrado foi la- vada com 6 mL de diclorometano e seca para obter o composto do titulo á-
" . 15 cido 5A3-[N'-(1-biciclol4-2-0]octa-1(6),2,4-trien-3-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazok4-jlideno)-hidrazino]-2-hidróxi-5-metil-fenil}-tiofeno-2-carboxÍ|ico 35 (306 mg, rendimento 66,5%) como um sólido vermelho.
MS Mz (ESl): 459,2 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 2H) 20 Exemplo 36 Ácído 5-(2-hidróxi-3-{NL[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-nana|en-2-i1)-1 ,5-
di-hidro-pirazolA-i|ideno1-hidrazinobfeni|)-tiofeno-2-carboxi|ico cíni&¢u°' 36
""ey!:' ' jj)" "° — oni5R7 12C 3i 36
Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 12c (351 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido cIori-
drico (1 N) com reshiamento por um banho de água gelada, seguido da adi-
" ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazok3-ona 3i (228 mg, 1 mmol) foi adicionada.
O 5 pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso satu- rado- As bolhas geradas forarn dissipadas com 2 mL de etanol.
A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por 3 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mis- tura foi filtrada e 30 mL de água foram adicionados à torta de filtrado.
O pH 10 da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado.
A mis- tura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título ácido 5-(2-hidróxi-3-{N'- [3-metj|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-nam|en-2-i|)-1,5-di-hidro-pirazolA- i|ideno]-hidrazmo}-feni[)-tiofeno-2-carboxÍ|ico 36 (30 mg, rendimento 6,3%) " 15 como um sólido vermelho. " MS m/z (ESl): 472,8 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,74 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,17 (m, IH), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,62 (m, 3H), 7,67(d,j=8,OHz, 1H),7,74(d,j=4,OHz,1H) 20 Exemplo 37 Ácido 5-{3-[N'-(1-Bicic|o[4-2.01octa-1(6),2,4-trien-3-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di- h jdro-pirazo|A-i]ideno)-hidrazino1-2-hidróxi-fenilbtiofeno-2-carboxÍ|ico /
'íj"'iiyY' 37
FI.NÁ,iNèoH , ,cjgo -uj"iti : ',' OH "' I I lG Ó 12C 5d 37
Ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxÍlico 12C (298
' mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em 3,1 mL de ácido clorídrico (1 N) com resfri- amento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,3 mL de nitrito de sódio aquoso (72 mg, 1,04 mmol). Depois de a mistura ser 5 reagida por 20 minutos, 2-biciclo[4-2.0]octa-1(6),2,4-trienil-3-il-5-metil-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 5d (170 mg, 0,85 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
As bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol.
A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por 3 horas.
A reação foi monitorada por 10 TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e 30 mL de água foram adicionados à torta de filtrado.
O pH da mistura foi a- justado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e a mistura foi filtrada.
A torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica-
, gel para obter o composto do título ácido 5-{3-[N'-(1-bicicio[4.2-0]octa- " 15 1(6),2,4-trien-3-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di-|1idro-pirazolA-i|ideno)-hidrwino]-2- hidróxi-fenil}-tiofeno-2-carboxüico 37 (57 mg, rendimento 15,01%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESl): 444,5 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 2,31 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 20 7,54 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,63 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,73 (m, 2H) Exemplo 38 Ácido 2'-HidróK-3'-{N'-[3-metil-1-(3-meti|-indan-5-i|)-5-oxo-1,5-di-hidro- pirazolAjlideno1-hidrazino¥bifeni|-3-carbouico
Á,~ ,u, ,, '" ' 1íTíí°' 38 y-
Q ":i,=á=à=á= ii)°"g4, 3Ba 3Bb 3Elc 3Bd 39e 38f 1 ,, L:ÒCSoh =Cc& ,: CLof| 38f lf 38 Etapa 1 6-Bromo-indan-1-ona A um balão de 250 mL ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiônico 38a " (20,6 g, 90 mmols, ABCR) foi adicionado e seco a vácuo por 20 minutos se- 5 guido da adição de 110 mL de diclorometano anidro em uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida cIoreto de tionila (20 mL, 276 mmols) foi adiciona- do. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por uma noite. A mistura foi concentrada à pressão reduzida para remover a maior parte do solvente seguido da adição de 100 mL de diclorometano, e em seguida tricloreto de 10 aluminio (24,5 g, 25,8 mmols) foi adicionado. O gás gerado foi liberado. A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada por uma noite. A mistura foi des- pejada em 200 g de gelo para formar uma quantidade abundante de precipi- tados e filtrada através de sílica-gel. O filtrado foi separado e a camada a- quosa foi extraída com 30 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos com- 15 binados foram secos em sulfato de magnésio anidro e concentrados à pres- sâo reduzida para obter o composto do título 6-bromo-indan-1-ona 38b (18,34 g, rendimento 96,6%) como um sólido amarelo. MSm/z(ESl):210 [M-l] Etapa 2 20 6-Bromo-1-metileno-indano Brometo de metiltrifenil fosfônio (4.56 g, 12,76 mmols) foi dissol- vido em 25 mL de tetrahidrofurano seguido da adição de terc-butóxido de potássio (1,5g, 13,4 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 35 minutos e usada na reação seguinte. 6-Bromo-indan-1-ona 38b (898 mg, 4,25 mmols) foi dissolvida em 5 mL de tetrahidrofurano com agitação seguido da adição da mistura 5 mencionada acima.
A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes de ser dissipada pela adição de 25 mL de água.
A mistura foi extraída com diclorometano (25 mL"4). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura saturada (10 mLx2), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo resul- lO tante foi purificado por cromatografia em coluna de süica-gel para obter o composto do título 6-bromo-1metileno-indano 38c (830 mg, rendimento 93,4%) como um óleo amareb.
MS m/z (ESl): 208 [M-l] Etapa 3 " 15 6-Bromo-1-metil-indano 6-Bromo-1-meti!eno-indano 38C (4,91 g, 23,5 mmol) foi dissolvi- do em acetato de etila seguido da adição de paládio sobre carvão (0,98 g)- A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio.
A reação foi monitorada por TLC até o desapare- 20 cimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concen- trado à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna de sÍlica-gel para obter o composto do título 6-bromo-1-metil-indano 38d (3,11g, rendimento 62,7%) como um óleo incolor- MS nVz (ESl): 209,8 [M-l] 25 Etapa 4 1-(3-metil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila n-8uti) lítio (8,6 mL, 13,76 mmols) foi adicionado a um balão de três gargalos em uma atmosfera de argônio.
Com resfriamento por um ba- nho de gelo seco-acetona, 8 mL de tetrahidrofurano, e 6-bromo-1-metil- 30 indano 38d (1,32 g, 6,26 mmol) foram adicionados sucessivamente com agi- tação.
A mistura reacional foi reagida no banho de gelo seco-acetona por 2 horas seguido da adição em gotas de uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butila (1,87 g, 8,14 mmols) em 10 mL de tetrahidrofurano.
A mistura foi agitada por mais 30 minutos e o banho de gelo seco-acetona foi removi- do.
A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 ho- ras.
A reação foi dissipada pela adição de 20 mL de cloreto de amônio satu- 5 rado.
A mistura foi extraída com acetato de etila (25 mLx3). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (10 mL"2), se- cos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 1-(3-metil-inder1-5-i|)hidrazjna-1,2Aicarboxi|ato de di- lO terc-butü 38e (1,05 g, rendimento 46,7%) como um óleo amarelo.
MS m/z (ESl): 362,6 [M+1] Etapa 5 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 1-(3-metil-inden-5-j|)hidrazina-1,2-dicarboxj|ato de di-terc-butila " 15 38e (1,05 g, 2,9 mmol) foi dissolvido em 16 mL de uma mistura de solventes de etanol e água (V:V=5:3) com agitação, seguida pela adição sucessiva de acetoacetato de etila (0,377 mL, 2,9 mmols) e 1,45 mL de ácido clorídrico a 6 N.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo e reagida por 1,5 horas em uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura foi resfriada para a temperatura 20 ambiente e a mistura foi concentrada à pressão reduzida para remover eta- no). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (15 mLU). Os extra- tos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sÍlica-gel para obtet o composto do título 5-metil-2-(3-metil- 25 indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 38f (103 mg, rendimento 15,6%) como um óleo amarelo.
MS m/z (ESl): 229,3 [M"1] Etapa 6 Ácido 2'-hidróxi-3'-{N'-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-il)-5mxo1,5-di-h idro-pirazol- 30 4-ilideno]-h 1drazino}-bifen il-3-carboxílico Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico lf (344 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clorídrico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol) e 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 38f (228 mg, 1 mmol). O pH da mistura foi ajusta- do em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição 5 de 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambi- ente por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e 30 mL de água foram adi- cionados à torta de filtrado.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e a mistura foi filtrada.
A torta de filtrado foi se- lO ca e em seguida 10 mL de uma mistura de soIventes de diclorometa- no/metanol (V:V = 50:1) foram adicionados.
Depois de terminada a adição, a mistura foi agitada por 1 hora.
Em seguida a mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi lavada com diclorometano (2 mLx3) e seca para obter o composto do titulo ácido 2'-hidróxi-3'-{N'-[3-metil-1-(3-metil-indaw5-il)-5mxo-1,&di- " 15 hidro-pirazolA-j|ideno]-hidrazino}-bifeni|-3-carboxÍ|ico 38 (300 mg, rendimen- to 64,1%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 466,9 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Ci 1,25 (m, 3H), 1,58 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,19 (m, IH), 7,13 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 20 1H),7,62(t,j=7,6Hz,1H),7,69(m,3H),7,80(d,j=7,6Hz,1H),7,97(d,j =7,6 Hz, 1H),8,43 (s,1H),9,69(br, IH), 13,06(S, 1H),13,76(S, IH) Exemplo 39 Ácido 2'-hidróxi-5'-meti|-3'1N'-[3-metil-1-(3-metil-indan-5-i|)-5-oxo-1 ,5-di- hidro-pirazolA-i|ideno1-hidrazjno}-bifeni|-3-carboxÍ|ico
^c^'ii5Áj , OH
39
,,;'ij,,,, JJ a!i,,,, _ tCr':::z ,7 :',oh 38f 11f 39 Cloridrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-5'-metil-bifenil-3- carboxílico 11f (360 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clori- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De- 5 pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 38f (228 mg, 1,0 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido da adição de 2 mL etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 30 mL de água. Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca seguido da adição de 10 mL diclorometano. A mistura foi agitada por 1 hora e filtrada. A torta de filtrado foi seca para obter o composto do título ácido 2'-hidróxi-5'-metiI-3'-{N'-[3- meti|-1-(3-meti|-indan-5-i|)-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazolA-i|ideno]-hidrazino}- bifenil-3-carboxílico 39 (240 mg, rendimento 49,8°6) como um sóIido verme- lho.
MS mh (ESi): 480,9 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,29 (m, 3H), 1,56 (m, IH), 2,28 (m, IH), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,18 (m, IH), 7,00 (s, IH), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,54 (s, IH), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,OHZ, 1H),7,95(d,j=7,6Hz,1H),8,14(d,j=4,4Hz, 1H),9,40(br, IH), 13,03(S,1H),13,76(S,1H) Exemplo 40 Ácido 5-(2-hidróA-3-{N'-[3-meW-1-(3-meÜl-indm-5-ü)-5-om-1,5-di-hidro- pirazo|AAideno1-hidrazinoFfeni|)-tiofeno-2-carboxÍlico
'" "ií°í ç 0°' 40 N4y íj1 H,N L,,:yj!:'— tn!uÁske°' 38f 12c 40 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 12C (351 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 3,7 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). De- " 5 pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(3-metil-indan-5-il)- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 38f (228 mg, 1 mmol) foi adicionada. O pH da mis- tura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Em seguida as bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por 3 horas. A 10 reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de par- tida. A mistura foi filtrada e 30 mL de água foram adicionados à torta de fil- trado. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concen- trado. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca, e em seguida purifi- cada por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do 15 título ácido 5-(2-hidróxi-31N'-[3-meti|-1-(3-meti]-indan-5-j|)-5-oxo-1,5-dj-hidro- pirazo|A-iIideno]-hidrazjno}-feni|)-tiofeno-2-carboxÍ|ico 40 (90 mg, rendimen- to 19,0%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESl): 472,8 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,26 (m, 3H), 1,58 (m, IH). 2,30 (m, IH), 20 2,32 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,18 (m, IH), 7,16 (t, J= 8,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,54 (d, J= 7,6 Hz, IH), 7,70 (m, 5H), 10,09 (br, IH), 13,71 (br, IH)
Exemplo 41 Ácido 3'4N'-l1-(3-eti|-jndan-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A-j|ideno]- hidrazinoF2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍlico crY'Nj:N OH " I d jjj ""íí°' 41
O r" r ^"CÂH "M="m£==Y°t i; = 38b 41a 41b 41C
,0 ( N=j AN-k | = " |",n+N OH "I
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Etapa 1 6-Bromo-1-ethilideno-indano Brometo de (Etil)trifenilfosfônio (14,5 g, 39,1 mmols) foi dissolvi- do em 75 mL de tetrahidrofurano seguido da adição de teíc-butóxido de po- tássio (5,29 g, 47,3 mmols) à temperatura ambiente.
Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada por 1 hora.
Uma solução de 6-bromo- lO indan-l-ona 38b (3,39 g, 18,6 mmols) em 25 mL de tetrahidrofurano foi adi- cionada à mistura acima e a mistura foi agitada por mais 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A rea- ção foi dissipada com 150 mL de água e em seguida a mistura foi extraída com diclorometano (50 mL"4). Os extratos orgânicos combinados foram Ia- vados com salmoura saturada (45 mL"2), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 6-bromo-1-etilideno-indano 41a (3,07 g, 74%) como um óleo amareIo- MS m (ESl): 221,8 [M-l]
Etapa 2 6-Bromo-1-etil-indano 6-Bromo-1-ethilideno-indano 41a (3,07 g,13,7 mmols) foi dissol- vido em 80 mL de acetato de etila seguido da adição de paládio sobre car- 5 vão (0,61 g) à temperatura ambiente.
A mistura foi hidrogenada por 5 horas em um hidrogenador a uma pressão de 3 atm de hidrogênio.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mis- tura foi filtrada para remover paládio sobre carvão e a torta de filtrado foi la- vada com acetato de etila (10 mL"3). O filtrado foi concentrado à pressão 10 reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coÍuna de sÍlica-gel para obter o composto do título 6-bromo-1-etil-indano 41b (2,75 g, 88,7°6) como um óleo amarelo-claro.
MS m/z (ESl): 224 [M-l] Etapa 3 " 15 1-(3-eti|-2,3-di-hidro-1H-inden-5-i|)hjdrazina-1,2-dicarboaato de di-terc-butila Com resfriamento por um banho de gelo seco-acetona, uma so- lução de 6-bromo-1-etil-indano 41b (2,52 g, 11,2 mmols) em 15 mL de tetra- hidrofurano foi adicionada em gotas a uma solução de t-butil Iítio em ciclo- hexano (18,1 mL, 1,3 N) em uma atmosfera de argônio.
Depois de termina- 20 da a adição, a mistura foi agitada por 2 horas no banho de gelo seco- acetona.
Uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butila em 15 mL de te- trahidrofurano foi adicionada em gotas à mistura acima à mesma temperatu- ra.
Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada por mais 1,5 horas no banho de gelo seco-acetona.
Em seguida banho de gelo seco- 25 etanol foi removido.
A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e a- gitada por 18 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimen- to dos materiais de partida e dissipada pela adição de 25 mL de cloreto de amônio saturado.
A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL"3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, fil- 30 trados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto título 1-(3-eti|-2,3-di-hidro-1H-jnden-5-i|)hidmna-1,2-
dicarboxilato de di-terú-butila 41c (3,43 g, 81,5%) como um óleo castanho-
R Etapa 4 2-(3-Etil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 1-(3-etil-2,3-di-hidro-1H-inden-5-i])hidraina-1,2-dicarboA]ato de 5 di-terc-butila 41c (3,43 g, 9,1 mmols) foi dissoivido em 50 mL da mistura de solventes de etanol/água (V:V=3:2) seguido da adição de éster etilico do á- cido 3-oxo-butanoico (1,18 g, 9,1 mmols) e 4,55 mL de ácido clorídrico (6 N). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi aquecida até o refluxo e reagida por 1 hora. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimen- lO to dos materiais de partida. A mistura foi concentrada à pressão reduzida para remover etanol e em seguida extraída com diclorometano (15 mL"3)- Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida- O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter 15 o composto do título 2-(3-etikindm-5-il)&metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 41d (0,712 g, 39,8%) como um óleo amarelo. MS m/z (ESl): 243,2 [M"1] Etapa 5 Ácido 3'4N'-[1-(3-Eti]-indan-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A-ilideno]- 20 hidrazinoµ2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ|ico Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxílico lf (285 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em 3,1 mL de ácido clorídrico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (70 mg, 1,01 mmol). Depois de a mistura 25 ser agitada por 20 minutos, 2-(3-etil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3- ona 41d (200 mg, 0,83 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido da adição de 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos 30 materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 20 mL de água. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido cIorídri- co concentrado. A mistum foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do título ácido 3'-{N'-[1-(3-etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di- hidrD-pirazo|A4jideno]-hidrazino¥2'-hidróxi-bifeni|-3-carboxÍ|ico 41 (145 mg, rendimento 36,4%) como um sóIido vermelho. MS m/z (ESl): 480,9 [M-l] 5 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): i5 0,95 (m, 3H), 1,43 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,83 (m, IH), 2,23 (m, IH), 2,34 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,05 (m, IH), 7,15 (S, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,72 (m, 3H), 7,80 (d, J =7,6 Hz, IH), 7,97 (cl, J= 8,0 Hz, IH), 8,14 (s, IH), 9,66 (s, IH), 13,04 (s, IH), 13,76 (S, IH) Exemplo 42 Ácido 3'-{N'-[1-(3-Etil-indan-5-il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-p irazol-4-ilideno]- hidrazino}-2'-hidróxi-5'-metil-bifenik3-carboxÍlico )~ H:1n oh "I
I -"J ° 'Ür "" 2^" 42 +,ÁA{, ,,,, L)ib,:,, _((7,:Y'"t3€ í-j jOH · HCl 41d 42 11f Cloridrato de ácido 3'-Amino-2'-hidróxi-5'-metil-bifenil-3- carboxílico 11f (298 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em 3,1 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,2 mL de nitrito de sódio aquoso (70 mg, 1,01 mmol). De- pois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-(3-etil-indan-5-il)-5-metil-2,4- di-hidro-pirazol-3-ona 41d (200 mg, 0,83 mmol) foi adicionada. O pH da mis- tura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado segui- do da adição de 2 mL de etanol. A mistura reacional foi aquecida até a tem- peratura ambiente por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o de- saparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e 20 mL de água foram adicionados à torta de filtrado. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do título ácido 3'-{N'-[1-(3-etil-indan-5- il)-3-metil-5-oxo-1,5-di-h jdro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazino}-2'-hidróxi-5'-meti|- bifenil-3-carboxílico 42 (290 mg, rendimento 70,7%) como um sólido verme- lho. 5 MS m/z (ESl): 494,9 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 0,95 (m, 3H), 1,43 (m, IH), 1,65 (m, IH), 1,83 (m, IH), 2,23 (m, IH), 2,34 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,05 (m, IH), 6,99 (S, IH), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,53 (S,1H), 7,60 (t, j=8,0 Hz, IH), 7,68 (m, 1H),7,75(s,1H),7,80(d, j=7,6 HL 1H),7,96(d,j=7,6 Hz, IH), 8,14 (S, IH), 9,39(S, 1H),13,03 (s,1H),13,76(s, IH) Exemplo 43 Ácido 5-(34N'-Í1-(3,3-Dimeti|-indan-5-i|F3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo!A- j|jdeno1-hidrazinoF2-hidróxi-fenj])-furan-2-carboxÍ|jco y-( , ~'^ °' /\ OH O N C "O" Ò 43 ,^ ¢A°, ,,, jCA^>°
ÒH
OH ""t3mot°' ·H8r 8i 9c 43 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxílico 9c (333 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3,7 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,5 mL de nitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-(3,3-djmeti]-jndan-5-i])-5-meti|- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 8i (242 mg, 1,0 mmol), bicarbonato de sódio (1,4 g,16,67 mmols) e 3 mL de etanol foram adicionados sucessivamente. A mis- tL|ra reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e 20 mL de água foram adicionados à torta de filtrado. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido cIorídrico concentrado.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para ob'ter o composto do título ácido 5-(3-{N'-[1- (3,3-dimeti|-indan-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|4-ilideno]-hjdrazino}- 5 2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxüico 43 (190 mg, rendimento 40,3%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 470,9 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,26 (s, 6H), 1,92 (t, j - 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15 (m, IH), 7,20 (m, 2H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,71 (m, 3H), 9,99 (br, IH), 13,15 (br, IH), 13,74 (br, IH) Exemplo 44 Ácido *(2-Hidróxi-3-{N'-[3-meti|-1-(3-meti|-indan-5-i])-5-oxo-1,5-d i-hidro- pirazo|A-i]ideno1-hidrazino}-feni|)-furan-2-carboxÍ|ico )~~ nN*, O,
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Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxílico 9c (333 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em ácido cloridrico (3,7 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,5 mL de riitrito de sódio aquoso (85 mg, 1,22 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 rninutos, 5-metil-2-(3-metü-indan-5-il)-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 38C (228mg, 1,0 mmol), bicarbonato de sódio (1,4 g, 16,67 mmols) e 3 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
A mistu- ra reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mis-
tura foi filtrada e 20 mL de água foram adicionados à torta de filtrado. O pH · da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado. A mis- tura foi fütrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia ern coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título ácido 5-(2-hidróxi-3-{N'- 5 [3-meti|-1-(3-metj|-indan-5-i|)-&oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A-i]ideno]-hidrazinoµ fenij)-furan-2-carboxílico 44 (110 mg, rendimento 24,0%) como um sólido vermelho. MS m/z (ESl): 457,0 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 6 1,25 (m, 3H), 1,59 (m, IH), 2,29 (m, IH), 10 2,33 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,17 (m, IH), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, IH), 7,22 (t, J = 8,OHZ, 1H),7,28(d,j=8,OHz, 1H),7,36(d,j=3,2Hz,1H),7,55(d,j=8,0 Hz, IH), 7,71 (m, 3H) 9,96 (br, 1H)13,75 (br, IH) Exemplo 45 Ácido 5-(34N'-[1-(2,2-Dimetil-indan-5-i])-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- " 15 i|ideno]-hidrazino}-2-hidróxi-feni])-furan-2-carboxÍ|ico N-IÍ xjçr'ú ,::' 'Qt°' 45
O "m="jc6(="m=Á:';""ixx=·
O O 38b 45a 45b 45C '7kx ,H3Nj?er!:,H = )cCr"::k ;:j 'oj ,OH 45d 9c 45 Etapa 1 6-Bromo-2,2-dimetil-indan-1-ona 6-Bromo-indan-1-ona 38b (6,02 g, 28,5 mmol) e iodometano (4,4 mL, 70 mmol) foram dissolvidos em 200 mL de tetrahidrofurano seco. De- 20 pois que a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, hidre- to de sódio (2,73 g, 68,2 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agi-
tada por mais 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida.
A reação foi dissipada com 150 mL de água e em seguida extraída com acetato de etila (150 mLx2). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de 5 sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna de silica-gel para obter o composto do título 6-bromo-2,2-dimetil-indan-1-ona 45a (5,36 g, rendimento 78,6%) como um sólido castanho. 'H RMN (400 MHZ, CDcb): Ci 7,918 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,725 (dd, J, = 8 Hz,
J, = 2 Hz, IH), 7,352 (d, j = 8 Hz, IH), 2,979 (s, 2H), 1,273 (s, 6H) Etapa 2 5-Bromo-2,2-dimetil-indano 6-Bromo-2,2-dimetil-indan-1-ona 45a (7.23 g, 30,3 mmols) foi dissolvida em 150 mL de ácido trifluoracético seguido da adição de trietilsi- lano (12,1 mL, 75,6 mmols). A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida e em seguida dissipada pela adição de água.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida para remover o ácido trifluora- cético.
A mistura foi ajustada para ficar básica com bicarbonato de sódio a- quoso saturado e em seguida extraida com acetato de etila (50 mL©). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, se- cos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida- O resíduo foi purificado poi" cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 5-bromo-2,2-dimetil- indano 45b (14 g) como um óIeo incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 'H RMN (400 MHZ, cDcb): 6 7,335 (s, IH), 7,281 (d, J = 8 Hz, IH), 7,063 (s, J = 8 Hz, IH), 2,749 (s, 2H), 2,702 (s, 2H), 1,188 (s, 6H) Etapa 3 1-(2,2-dimetil-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butil 5-Bromo-2,2-dimetil-indano 45b (2,4 g, 10,7 mmols) foi dissolvi- do em 20 mL de tetrahidrofurano seco.
Com resfriamento por um banho de gelo seco-etanol para -78°C, n-butil lítio (12,1 mL, 30,2 mmols) foi adiciona- do em gotas.
Depois de terminada a adição, a mistura foi agitada por 2 ho- ras.
Uma solução de di-terc-butila azodicarboxilato (3,27 g, 14,2 mmol) em 20 mL de tetrahidrofurano seco foi adicionada à mistura acima.
A mistura 5 reacional foi reagida à mesma temperatura por 3 horas.
A reação foi monito- rada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida e dissipada pela adição de 50 mL de água.
A mistura foi extraida com acetato de etila (50 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel para obter o composto do título di-terc- butil 1-(2,2-dimetil-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato 45c (2,68 g, rendi- mento 66,8%) como um óleo amarelo.
Etapa 4 2-(2,2-Dimetil-indan-5-il)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 1-(2,2-dimetil-1H-inden-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc- butil 45c (3,3 g, 8,78 mmols) foi dissolvido em 12 mL de ácido acético segui- do da adição de 6 mL de ácido trifluoracético e éster metílico do ácido 3- oxo-butanoico (1,5 mL, 13,8 mmols). Depois de terminada a adição, a mistu- ra reacional foi agitada a 90°C por 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 30 mL de água e 30 mL de acetato de etila- Depois de misturar bem, a camada orgânica separada foi Iavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada pa- ra remover o agente secante e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o compos- to do titulo 2-(2,2-dimetil-indan-5j)-5-metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 45d (464 mg, rendimento 22,1%) como um óIeo amarelo.
MS m/z (ESl): 243,3 [M"1] Etapa 5 Ácido 5-(3-{N'-[1-(2,2-Dimeti|-indan-5-i|)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazol-4- iIideno]-hidrazino}-2-hidróxi-feniI)-furan-2-carboxíIico
Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2- carboxílico 9c (150 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em ácido cloridrico (1,7 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,6 mL de nitrito de sódio aquoso (38 mg, 0,55 mmol). Depois 5 de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-(2,2-dimetil-indan-5-il)-5-metil- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 45d (109 mg, 0,45 mmol), bicarbonato de sódio (630 mg, 7,5 mmols) e 1 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A rea- ção foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. 10 A mistura foi filtrada e 15 mL de água foi adicionada à torta de filtrado.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e a mis- tura foi filtrada.
A torta de filtrado foi lavada com acetato de etila (1 mLx3) e seca para obter o composto do título ácido 5-(31N'-[1-(2,2-dimeti|-indan-5-i|)- 3-metil-5-oxo-1 Mi-hidro-pirazol4-i|ideno]-hidrazjnoµ2-hidróxi-feni|)-furan-2- " 15 carboxílico 45 (67 mg, rendimento 31,6°6) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESI): 470,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,13 (S, 6H), 2,32 (S, 3H), 2,70 (m, 4H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,21 (m, 2H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,54 (m, IH), 7,62 (m, IH), 7,69 (m, 2H) 20 Exemplo 46 Ácido 5-{2-H idróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di-hidro-piraol4 ilideno)-hidrwino]-5-metil-fenil}-fumn-2-mrboxÍlico
CC& :" 'oY" 46
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Etapa 1 Ácido 5-(3-NKro-2-metóxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxílico
A uma solução da mistura de solventes de 30 mL de 1,4-dioxano e 15 mL de água foi adicionado 2-(2-metóxi-5-metil-3-nitro-feniI)A,4,5,5- 5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 24a (3,1 g, 7,5 mmols) seguido de ácido 5- bromofuran-2-carboxüico (1,3 g, 6,8 mmols), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0,43 g, 0,4 mmol) e carbonato de sódio (1,6 g, 15,1 mmols). A mistura rea- cional foi aquecida até o refluxo por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi resfriada e fil- lO trada.
O filtrado foi lavado com acetato de etila e concentrado à pressão re'- duzida.
O resíduo resultante foi diluído com 50 mL de água e o pH foi ajus- tado em pH 3 com ácido clorldrico concentrado e o resíduo foi filtrado.
A tor- ta de filtrado foi lavada com acetato de etila e seca para obter o composto do título ácido 5-(3-nitro-2-metóxi-5-meti|-feni|)-furan-2-carboxÍ|ico 46a (522 mg, 29%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 275,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 13,31 (IH, br), 7,90 (IH, S), 7,78 (IH, S),
7,39 (IH, d, J= 3,2 Hz), 7,16 (IH, d, J= 3,6 Hz), 3,80 (3H, S), 2,42 (3H, S) Etapa 2 Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-5-meti|-feni|)-furan-2-carbDxí]ico Ácido 5-(3-Nitro-2-metóxi-5-meti|-feni|)-furan-2-carboxi|jco 46a
(410 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em 28 mL de acetato de etila seguido da adição de 61 mg de paládio sobre carvão e formiato de amônio (658 mg, 10,44 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi aqueci-
da até o refluxo por 3 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapa- recimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada para remover palá- dio sobre carvão.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e seca para obter o composto do título ácido 5-(3-amino-2-metóxi-5-metil-fenil)-furan-2- 5 carboxílico 46b (356 mg, rendimento 97,3%) como um sólido branco.
MS m/z (ESI): 246,0 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 7,18 (IH, S), 6,98 (IH, m), 6,80 (IH, s), 6,56 (IH, S), 3,62 (3H, S), 2,20 (3H, s) Etapa 3 10 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-furan-2-ca±oxilico Ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-5-metil-fenil)-furan-2-carboxÍiico 46b (248 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 20 mL de dictorometano seguido da adi- ção em gotas de uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (3 mL, 1 mmol/L). A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 2 " 15 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materi- ais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida.
O resíduo re- sultante foi lavado com acetato de etila (50 mLx3) e seco para obter o com- posto do titulo bromidrato de ácido 5-(3-amino-2-hidróxi-5-metil-fenü)-furan- 2-carboxílico 46C (172 mg, rendimento 54,7°6) como um sóIido branco. 20 MS mh(ESl): 231,8 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): i5 7,46 (IH, m), 7,34 (IH, m), 7,10 (2H, m), 2,31 (3H, s) Etapa 4 Ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-ox+1,5-d i-hidro-pirazol-4- 25 j[ideno)-hidrazino]-5-metil-feni|}-furan-2-carboxÍ|ico Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-metil-fenil)-furan-2- carboxílico 46c (219 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em 2,3 mL de ácido cIori- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 1,0 mL de nitrito de sódio aquoso (53 mg, 0,77 mmol). De- 30 pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 1i (134 mg, 0,63 mmol), bicarbonato de sódio (878 mg, 10,45 mmols) e 2 mL de etanol foram adicionados sucessivamente.
A mistu-
ra reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mis- tura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 20 mL de água. O pH da mistura foi ajustado em pH 3~4 com ácido clorídrico concentrado com resfri- 5 amento por um banho de água gelada. A mistura foi filtrada e a torta de fil- trado foi lavada com 6 mL de diclorometano e seca para obter o composto do título ácido 512-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-i|-3-metil-5-ox+1,mi-h idro- p irazol-4-ilideno)-h jdrazino]-5-metil-feni[}-furan-2-carboxÍ|ico 46 (170 mg, rendimento 59,2%) como um sóIido vermelho. 10 MS m/z (ESl): 456,8 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 2,05 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 7,13 (d, J= 3,6 Hz, IH), 7,28 (d, j = 8,0 Hz, IH), 7,35 (m, 2H), 7,51 (s,1H),7,68(d,j=7,6Hz,1H),7,78(s,1H) Exemplo 47 " 15 Ácido 2-{2-HidróÀ-3-[N'-(1-jndan-5-il-3-meti]-5Kx+1,5-d i-hidro-pirazol-4- i|ideno)-hidrazino]-fenilb5-metil-tiazo|4carboxÍ|jco N"( O ""::t Lys:°' 47 I ~ ]":i .o,N^A'r g %N>>A'r H}\Í 'I " ,'r tj' Etapa.l yO N3_qH Etapa-2 .jO N"\roH Etapa-3' qh N1T-OH
O O O HEK Eia 47a 47b 47C N" N=( O "' 'í íiµ, :" íÊi"° = ccr±Y?íy 47C 1i 47 Etapa 1 Ácido 2-(2-Metóxi-3-nitr+fenil)-5-metil-tiazolA-carboxÍlico 2-(2-Metóxi-3-n itro-fenil)A,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 20 6a (1.7 g, 6,08 mmols'), ácido 2-bromo-5-metil-tiazol-4-carboxÍlico (900 mg,
4,05 mmols), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (233 mg, 0,2 mmol) e carbona- to de sódio (1,29 g, 12,16 mmols) foram dissolvidos em 30 mL de 1,4- dioxano.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 4 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A 5 mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida.
O resíduo foi diiuido com 20 mL de ácido cloridrico (1 N) e 30 mL de acetato de etila.
A camada orgânica separada foi Iavada com salmoura saturada, seca em sul- 'fato de sódio anidro, filtrada para remover o agente secante e concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de SOI- 1O ventes de acetato de etila e hexano para obter o composto do título ácido 2- (2-metóxi-3-nitro-fenj|)-5-meti|-tiazo|A-carboxÍ|ico 47a (310 mg, rendimento 26%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 292,6 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): i5 13,45 (br, IH), 8,58 (dd, J = 8,0 Hz, IH), " 15 8,14 (dd, J = 8,0 Hz, IH), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, IH), 3,93 (S, 3H). 2,71 (S, 3H) Etapa 2 Ácido 2-(2--Metóxi-3-amino-fenj))-5-meti|-tiazo[-4-carboxÍlico Ácido 2-(2-Metóxi-3-nitro-feni|)-5-meti|-tiazo|A-carboxÍ|ico 47a (300 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido ein 15 mL de metanol seguido da adição 20 de 30 mg de paládio sobre carvão.
A mistura reacional foi agitada por 24 ho- ras em uma atmosfera de hidrogênio.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada para remo- ver paládio sobre carvão e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida para obter o composto do titulo ácido 2-(2-metóxi-3-amino-fenil)-5metil-tiazoIA- 25 carboxílico 47b (250 mg, rendimento 92%) como um sólido amarelo . MS m/z (ESf): 262,8 [M-l] Etapa 3 Bromidrato de ácido 2-(2-Hidróxi-3-amino-fenj|)-5-metil-tiazo|A-carboxí|ico Ácido 2-(2-Metóxi-3-amino-feni])-5-meti|-tiazo!A-carboxÍ|ico 47b 30 (280 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em 5 mL de brometo de hidrogênio.
A mistura reacional foi agitada por uma noite a 80°C.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtra-
da e a torta de filtrado foi lavada com acetato de etila e seca para obter o composto do título bromidrato de ácido 2-(2-hidróxi-3-amino-fenil)-5-metil- tiazol-4-carboxílico 47c (200 mg, rendimento 64'6) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 262,7 [M-l] 5 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,51 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, IH), 2,73 (s, 3H) Etapa 4 Ácido 242-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metiI-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- ilideno)-hidrazino]-fenil}-5-metil-tiazolA-carboxÍlico 10 Bromidrato de ácido 2-(2-Hidróxi-3-amino-fenil)-5-metil-tiazol-4- carboxílico 47c (200 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em 2 mL de ácido clorí- drico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 0,82 mL de nitrito de sódio aquoso (46 mg, 0,66 mmol). Depois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di- " 15 hidro-pirazokl-ona 1i (116 mg, 0,544 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 pela adição intermitente de bicarbonato de sódio aquoso saturado (781 mg, 9,3 mmols). Em seguida as bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi aquecida até a tem- peratura ambiente e reagida por uma noite- A reação foi monitorada por TLC 20 até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a tor- ta de filtrado foi dissolvida em 20 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por HPLC para obter o composto do título ácido 2Ã2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A- 25 i|ideno)-hidrazino]-feni|}-5-meti|-tiazo|-4-carboxi|ico 47 (195 mg, rendimento 75,9%) como um sóIido vermelho.
MS m/z (ESl): 473,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, D2O): 6 1,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 6,52 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,23 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, IH) 30 Exemplo 48 Éster etílico do ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-di- hidro-pi=ou-i|ideno)-hidmzino1-feni|F1,2,4-trimeti|-1H-pirrol-3=rboxÍ|ico
N=/ O;L-O/" ÇÇJÁ X :3:: ÇL- ' i I 48 "µ ',i ,,-) 1.,,,. jjj'2°— cCr"i!3 ,°], '";°'" 6h 1i 48 Bromidrato de éster etílico do ácido 5-(3-Amino-2-h idróxi-fenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxílico 6h (180 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em 2,2 mL de ácido clorídrico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, se- guido da adição em gotas de 0,8 mL de nitrito de sódio aquoso (50 mg, 0,72 mmol). Depois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil- 2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 1i (126 mg, 0,59 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
Em seguida as bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de etanol. A mis- tura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida na mixtura de 20 mL de clorometano e 20 mL de água. Depois de misturar bem, o pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado. A ca- mada orgânica separada foi lavada com saimoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro, fiftrada para remover o agente secante e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do titulo éster etílico do ácido 5- {2-|1idróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A-i1ideno)- hidrazino]-feni|µ1,2,4-trimeti|-1H-pirro|-3-carboxÍlico 48 (80 mg, rendimento 25,8%) como um sólido vermelho- MS m/z(ESl): 514,0 [M"1] 'H RMN (400 MHz, DMso-d6): õ 1,30 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,50 (s. 3H). 2,95 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 6,63 (m, IH), 7,00 (m,
IH), 7,12 (m, IH). 7,28 (m, IH), 7,73 (m, 2H), 13,91 (br, IH) Exemplo 49 Ácido 5-(2-Hidróxi-HN'-[3-|neti|-5-ox+1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-il)-1,&di- hidro-pirazo|AÁ[ider1o1-hidrazino}-feni])-tiofen0-2-carboxí|jco ""tZL°íts',°' 49 if° JN ti: \'kj:H —") ': 'Z:fÂ?T 19d 12c 49 5 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxílico 12c (260 mg, 0,823 mmol) foi dissolvido em 2,7 mL de ácido clo- rídrico (1 N) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da a- dição em gotas de 1,1 mL de nitrito de sódio aquoso (62 mg, 0,91 mmol).
Depois de a mistura ser agitada por 20 minutos, 5-metil-2-(1,1,3,3-tetrametil- 1O indan-5-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 19d (200 mg, 0,74 mmol) foi adiciona- da. O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Em seguida as bolhas geradas foram dissipadas com 2 mL de e- tanol. A mistura reacionaf foi aquecida até a temperatura ambiente e reagida por 3 horas. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e 20 mL de água foram adiciona- dos à torta de filtrado. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e a mistura foi fiftrada. A torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título ácido 5-(2-hidróA-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5- il)-1,5-d j-hidro-pirazol-4-i|ideno]-hidrazino}-feni|)-tiofeno-2-carboxÍ|ico 49 (216 mg, rendimento 56,5%) como um sólido vermelho.
'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): Ci 1,30 (m, 12H), 1,93 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (t, J= 8,0 Hz, IH), 7,25 (d, j=8,0 Hz, IH), 7,57 (d,j = 8,0 Hz, IH),
7,66 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,7i7 (m, 2H), 10,10 (s, IH), 13,06 (br, 1H),13,72(br,1H) Exemplo 50 Ácido 5-(2-H jdróxi-5-metil-3AN'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naHalen- 5 2-i])-1,5-di-hidro-pirwo|A-ilideno1-hidrwinoFfeni|Ffumn-2-carbQxÍ|im ocjúz .y.°' J>y°" o 50 "'q2í°" J)z°— OCr":!k ,,Ê' /,J ,OH 46C 3i 50 Bromidrato de ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-5-meb"l-fend)-furm-2- carboxílico 46C (120 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 1,3 mL de ácido cIorí- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 0,5 mL de nitrito de sódio aquoso (29 mg, 0,42 mmol). De- lO pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (78 mg, 0,34 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso sa- turado seguido da adição de 2 mL de etanol. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por uma noite. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 20 mL de água. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca e purificada por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título ácido 5-(2-hidróxi-5-metiI-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1- (5,6,7,8-tetra-hidro-nahalen-2-ü)-1,5-d i-h idro-pirazo!A-ilideno]-hidrazino}- fenil)-furan-2-carboxílico 50 (56 mg, rendimento 34,8%) como um sólido vermelho.
MS m/z (ESI): 470,8 [M-l]
'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): Õ 1,75 (m, 4H), 2,31 (S, 3H), 2,37 (S, 3H),
2,73 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (S, IH), 7,62 (m, 2H) Exemplo 51 Ácido 4-(2-HidróÀ-3AN'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-Ntra-Mdro-naRa|en-2-i|)-
1,5Di-hidro-pirazolAAideno]-hidrazino}4eM)4ofeno-2-carboxílico y-( clcr'rYyíoH 51 O C) O ?"(\ _r' Y" )"°'
ç!:°':=çS' é=çIS=à>::)::=odííyh°' NO, NFL Nh, 6a " 51a " 51h qç 51
Etapa 1 Ácido 4-(3-Nitro-2-metóxj-fenil)-tiofeno-2-carboxÍ[ico 2-(2-Metóxi-3-nitr+fenil)A,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 6a (0,81 g, 2,9 mmols), ácido 4-bromo-tiofeno-2-carboxilico (0,3 g, 1,45 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (80 mg, 0,073 mmol) e carbonato de sódio (0,31 g, 2,9 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de solventes de 20 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de água.
A reação aquecida até o refluxo por 0,5 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos mate- riais de partida.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3 com ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etila (20 lnLx3). Os extratos orgânicos combi- nados foram concentrados à pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxÍlico 51a (0,54 g) como um óleo castanho, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS m/z (ESl): 277,6 [M-l] Etapa 2 Ácido 4-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico Ácido 4-(3-Nitro-2-metóxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 51a (400 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em 30 mL de acetato de etila seguido da adi-
ção de 100 mg de paládio sobre carvão e formiato de amônio (360 mg, 5,8 mmols). A mistura foi aquecida até o refluxo por 3 horas.
A reação foi moni- torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi fiitrada para remover paládio sobre carvão e concentrada à pressão re- 5 duzida para obter o composto do título ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)- tiofeno-2-carboxílico 51b (410 mg) como um óleo castanho, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS m/z (ESl): 247,8 [M-l] Etapa 3 10 Bromidrato de ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2-carboxÍlico Bromidrato de ácido 4-(&Amino-2-metóxi-fenil)-tiofen+2- carboxílico 51b (360 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometa- no seguido da adição em gotas de tribrometo de boro (2,8 mL, 5,6 mmols). A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 4,5 horas.
A rea- " 15 ção foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida e dissipada com 5 mL de metanol.
A mistura foi concentrada à pressão re- duzida.
O resíduo foi diluído com 10 mL de acetato de etila e agitado por 0,5 hora.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do titulo bromidrato de ácido 4-(3-amjno-2-hidróxj-feni|)-tiofeno-2-carboxÍlico 20 51c (80 mg, rendimento 17,5%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESl): 236,1 [M+1] Etapa 4 Ácido 4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-j|)- 1,5-di-hidro-pirazo|-4-iIideno]-hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxílico 25 Bromidrato de ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-tiofeno-2- carboxilico 51C (80 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em 1 mL de ácido clorídri- co a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,3 mL de nitrito de sódio aquoso (19 mg, 0,28 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- 30 naftalen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (52 mg, 0,23 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso sa- turado seguido da adição de 2 mL de etanol.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta - de filtrado foi adicionada a 20 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado.
A tnistura foi filtrada e 4 ml- de 5 acetato de etila foi adicionada à torta de filtrado.
A mistura resultante foi agi- tada por 2 horas e filtrada, a torta de filtrado foi seca para obter o composto do título ácido 4-(2-hidróxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-nahalen- 2-i|)m,5-di-hidro-pirazo|A-i[ideno]-hidrazino}-fenil)-tiofeno-2-carboxÍ|jco 51 (11 mg, rendimento 10,2°6) como um sólido preto. 10 MS m/z (ESl): 472,8 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,76 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,33 (m, IH), 7,65 (m, 3H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, IH), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, IH), 9,68 (s, IH), 13,75 (s, IH) Exemplo 52 " 15 Ácido 442-|qidróxi-3-IN'-(1-indan-5-i|-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidrrpirazo|A-
r i|ideno)-hidrazino1-feni|}-tiofeno-2-carboxÍlico µ=( aj'i173r 52
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51C 1i 52
Bromidrato de ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-fenü)-tiofeno-2- mrboxílico 51c (120 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 2,7 mL de ácido clorí- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- 20 ção em gotas de 0,45 mL de nitrito de sódio aquoso (29 mg, 0,42 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona li (73 mg, 0,34 mmol) foi adicionada.
O PH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido da adição de 2 mL de etanol. A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- . mento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 20 mL de água. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com 5 ácido clorídrico concentrado e a mistura foi filtrada. Em seguida 5 mL de a- cetato de etila foi adicionada à torta de filtrado e a mistura foi agitada por 1 hora- A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do título ácido 4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indm-5-il-3metil-&ox+1,Wi-hidro- pirazo]-4-i|ideno)-hidrazino]-feni|µtiofeno-2-carboxÍ[ico 52 (45 mg, rendimen- lO to 28,7%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 458,8 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 2,05 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,32 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,78 (s, IH), 8,05 (d, J = 1,6Hz,1H),8,13(d,j=1,2Hz,1H),9,68(s,1H),13,79(s,1H) " 15 Exemplo 53 Ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-metjl-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetm-hidro-naden-2-i|)- 1,5-di-hidro-pirazo|A-ilideno]-hidrazino}-feni|)-2-meül-fwm-3-=bo*w CCr':í°;jo'°°' 53 ° O' °ko" / :" d' '°' QH <fo \j~ Etapal P B,ÁÇL Etapa2 " lL I >iA.OiO/~ Etapa " 3I "l.<~o I i ' 'O Et'Pa4 3'- NO2 NO, 53a 53b 53C 7"°h )_oh T1Í ° çí,? =¢T2,,=m'o"z,L°;«°" nh, nh2 53d 53e 53 Etapa 1 Éster metílico do ácido 5-Bromo-2-metil-furan-3-carboxüico
Éster metílico do ácido 2-Metil-furan-3-carboxilico (2,0 g, 14,3
. mmol) foi dissolvido em toiueno seguido da adição de 2,2'-azobis(2- metilpropionitrila) (10 mg, 0,06 mmol). A mistura foi resfriada para O°C por um banho de água gelada seguido da adição de N-bromossuccinimida (2,8 5 g, 15,7 mmols). Depois de terminada a adição, o banho de água gelada foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite- A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida- A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado à pressão redu- zida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para 10 obter o composto do título éster metilico do ácido 5-bromo-2-metil-furan-3- carboxílico 53a (1,9 g, rendimento 61%) como um óleo incolor.
Etapa 2 Éster metllico do ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3- carboxílico Éster metílico do ácido 5-Bromo-2-metikfuran-3-carboxÍlico 53a (0,65 g, 3,0 mmols) e 2-(2-metóxi-3-n itro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano 6a (1,0 g, 3,58 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (15 mL) seguido da adição de tetraquis (trifenilfosfina)paládio (173 mg, 0,15 mmol) e carbonato de sódio (636 mg, 6,0 mmols). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo a 1OO°C por 3 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi resfriada e filtrada.
O filtrado foi concentrado à pressão reduzida e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título éster metílico do ácido 5-(2-metóxi-3-niWo-fenil)-2-metil-fwan-3- carboxilico 53b (659 mg, rendimento 75%) como um sólido branco.
Etapa 3 15 Ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-2-metil-furan-3-carboxÍlico Éster metílico do ácido 5-(2-Metóxi-3-n itro-fenil)-2-metil-furan-3- carboxílico 53b (650 mg, 2,23 mmols) foi d issolvido em metanol, seguido da adição de hidróxido de sódio (268 mg, 6,7 mmols). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada a 50°C por 3 horas.
A reação foi mo- 20 nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida e o pH foi ajustado em pH 3-4 com áci-
do clorídrico a 1 N para formar uma quantidade abundante de precipitados.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi recristalizada a partir de uma mistura de solventes de hexano/acetato de etila (V:V=5:1) para obter o com- posto do título ácido 5-(2-metóxi-3-nitr+fenj|)-2-meti|-furan-3Karboxj|ico 53c 5 (450 mg, rendimento 84%) como um sólido branco.
MS mh (ESI): 275,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 12,80 (s, IH). 8,03 (dd.
J= 8,0 HZ IH), 7,87 (dd, J= 8,0 Hz, IH), 7,44 (t, J= 8,0 Hz, IH), 7,13 (S, IH), 3,83(S, 3H), 2,64 (s, 3H) 10 Etapa 4 Ácido 5-(2-Metóxi-3-amino-fenil)-2-metikfuran-3-carboxílico Ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-feni|)-2-metj|-furan-3-carboxÍ|ico 53C (450 mg, 1,62 mmol) foi d issolvido em metanol, seguido da adição de 45 mg de paládio sobre carvão.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 4 " 15 horas em uma atmosfera de hidrogênio.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e o fil- trado foi concentrado à pressão reduzida para obter o composto do título á- cido 8(2-metóxj-3-amino-feni|)-2-meti|-furan-3«a±oxÍ|ico 53d (370 mg, ren- dimento 92%) como um sólido branco. 20 MS m/z (ESl): 245,8 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, CDC|3): i5 6,97 (s, IH), 6,87 (m, 2H), 6,68 (m, IH), 5,06 (br, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) Etapa 5 Bromidrato de ácido 5-(2-F]idróxi-3-amino-fenj|)-2-metikfuran-3-carboxí|jco 25 Ácido 5{2-Metóxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3-carboxüico 53d (370 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano.
A mistura foi resfriada para O°C por um banho de água gelada seguido da adição em gotas de uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (1 N, 3,6 mL). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente 30 por 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida e dissipada pela adição de 0,5 mL de metanol.
A mistu- ra foi agitada por 30 minutos e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo resultante foi diluído com 10 mL de acetato de etila e agitado por 30 minu- tos.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do título bromidrato de ácido 5-(2-hidróxi-3-amino-fenil)-2-metil-furan-3- carboxílico 53e (240 mg, rendimento 46%) como um sólido cinza. 5 MS m/z (ESI): 231,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, CDCl,): õ 7,57 (dd, J = 8,0, IH), 7,24 (dd, J = 8,0, IH), 7,05 (t, J = 8,0, IH), 2,61 (s, 3H) Etapa 6 Ácido 5-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRa]en-2-i[)- 10 1,5-di-hidro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazinoµfeni[)-2-meti[-furan-3-carboxÍ|ico Bromidrato de ácido 5-(2-|qidróxi-3-amino-feni|)-2-meti|-furan-3- carboxílico 53e (200 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em 2,2 mL de ácido clorí- drico a 1 N com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adi- ção em gotas de 0,9 mL de nitrito de sódio aquoso (48 mg, 0,7 mmol). De- " 15 pois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro- naRaIen-2-il)-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona 3i (131 mg, 0,57 mmol) foi adiciona- da.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido da adição de 2 mL etanol.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente.
A reação foi monitorada por TLC até 20 o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 20 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado.
A mistura foi filtrada e 8 mL de acetato de etila foi adicionada à torta de filtrado Depois de agitar por 1 hora, a mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi seca para obter o composto do 25 título ácido 5-(2-hidróxi-3-{NL[3-meti|-5-oxo-115,6,7,8-tetra-hidro-nafta|en-2- iI)-1,5-di-hidro-pirazo|A-ilideno]-hidrazinoFfeni|)-2-meti[-furan-3@arboxÍ|ico 53 (200 mg, rendimento 73,8%) como um sólido vermelho. 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 1,75 (m, 4H), 2,31 (S, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 7,14 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7.65 (m. 3H), 9.79 (s, 30 1H),12,73(br, 1H),13,76(br,1H) Exemplo 54 Éster metílico do ácido 5-(2-Hjdróxi-34N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-
hidro-naRa|en-2-i|)-1,5-di-hidrD-pirazo|A-ilideno]-hidrazino}-feni|)-furan-2- carboxílico
CCr':^3í:jjoY" 54
'Ni,:"í'F!µEà'Z:±a¢H^:hm't ,7y" 613 54a 54b Hc 54
Etapa 1 Éster metílico do ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-furan-2-carboxílico 2-(2-Metóxi-3-nitro-feni])A,4,5,5-tetrametj]-1,3,2-diDxaborolano 6a (3,6 g, 12 mmols), éster metílico do ácido 5-bromofuran-2-carboxílico (2,05 g, 10 mmols), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (1,55 g, 0,5 mmol) e car- bonato de sódio (2,12 g, 20 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 3 horas.
A reação foi monito- lO rada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida.
O reslduo foi diluído com 30 mL de água e 50 mL de acetato de etila.
A camada orgânica sepa- rada foi concentrada à pressão reduzida e recristalizada a partir de uma mis- tura de solventes de acetato de etila e n-hexano para obter o composto do título éster metílico do ácido 5-(2-metóxi-3-nitro-fenil)-furan-2-carboxílico 54a (500 mg, rendimento 18%) como um sólido amarelo. 'H RMN (400 MHZ, CDCÉ,): çj 8,23 (dd, J = 7,6 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 7,6 Hz, IH), 7,35 (m, 2H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, IH), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) Etapa 2 Éster metílico do ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-feni|)-furan-2=rboxÍ|ico Éster metílico do ácido 5-(2-Metóxi-3-nitro-fenil)-furan-2- carboxílico 54a (500 mg, 1,8 mmol) foi dissolvido em metanol seguido da a- dição de 50 mg de paládio sobre carvão.
A mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 4 horas em uma atmosfera de hidrogênio.
A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida.
O resíduo resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de solventes de acetato de etila/n-hexano (V:V=1:5) e seca para obter o composto do título éster metílico do ácido 5-(3-amino-2- metóxi-fenil)-furan-2-carboxílico 54b (370 mg, rendimento 83°6) como um 5 sólido branco.
Etapa 3 Éster metílico do ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-furan-2-carboxÍhco Éster metílico do ácido 5-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-furan-2- carboxÍIico 54b (350 mg, 1,42 mmol) foi dissolvido em didorometano segui- lO do da adição em gotas de tribrometo de boro (3,3 mL, 2,0 mol/L). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
A reação foi moni- torada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida e dissipada com metanol.
O pH da mistura foi ajustado em pH 5-6 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraida com acetato de etila- As camadas orgâni- " 15 cas foram concentradas e em seguida o reslduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título éster metilico do ácido 5-(3-amjno-2-hidróxi-feni!)-furan-2=rboxÍ[ico 54c (170 mg, rendimento 45,1%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESl): 232,0 [M-l] 20 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 7,32 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,82 (m, 3H), 3,96 (s, 3H) Etapa 4 Éster metílico do ácido 5-(2-Hidróxi-3RN'-[3-metiI-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra- hidro-naftalen-2-il)-1 ,5-d i-hidro-pirazol-4-ilideno]-h idrazino}-fenil)-furan-2- 25 carboxllico Éster metílico do ácido 5-(3-Amino-2-hidróxi-fenü)-furan-2- carboxílico 54c (110 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (1,6 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,6 mL de nitrito de sódio aquoso (36 mg, 0,52 mmol). 30 Depois de a mistura ser reagida por 10 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra- hidro-nahalen-2-ü)-2,4-di-hidro-pirazok3-ona 3i (97 mg, 0,43 mmol) foi adi- cionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambíente . por 24 horas. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 15 mL de água. O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clo- 5 ridrico concentrado com resfriamento por um banho de água gelada. A mis- tura foi filtrada e a torta de filtrado foi purificada por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel para obter o composto do título éster metílico do ácido 5-(2- hidróxi-31N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-nana|en-2-i|)-1,5-di-hidro- pirazolA-ilideno]-hidrazino}-fenil)-furan-2-carboxÍlico 54 (48 mg, rendimento 10 23,9%) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 470,7 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 1,76 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7.12 (m, IH), 7,17 (m, IH), 7,22 (t, J= 8,0 Hz, IH), 7,46 (m, IH), 7,56 (m, IH), 7,65 (m, 2H), 7,72 (m, IH), 10,02 (s, IH), 13,72 (br, IH) " 15 Exemplo 55 Éster metílico do ácido 5-{2-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5Ai- hidro-pirazo|4-j|ideno)-hidrazino1-fenilFfuran-2-carboxílico cjO"7Uáoy- 55 'J ,)^°", tiú a3'":^í:Á?Y" 54c 55 1i Éster metilico do ácido 5-(3-Amino-2^idróxj-feni|)-furan-2- carboxílico 54C (110 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em ácido cloridrico (1,6 20 mL, 1 mol/L) com resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,6 mL de nitrito de sódio aquoso (36 mg, 0,52 mmol).
Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-iP5-metil-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 1i (91 mg, 0,43 mmol) foi adicionada- O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura m reacional foi reagida à temperatura ambiente por 24 horas.
A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida e dissipa- da com etanol.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 15 mL de água.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3-4 com ácido clorídrico 5 concentrado com resfriamento por um banho de água getada.
A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi purificada por cromatografia em coluna de sÍli- ca-gel para obter o composto do título éster metílico do ácido 5-{2-hidróxi-3- [N'-(1-indan-5-i|-3meti|-5©xo-1,5-di-hidro-pirazo)A-i|ideno»hidrazinoFfenil¥ furan-2-carboxllico 55 (137 mg, rendimento 70,3%) como um sólido verme- lO Iho.
MS m/z (ESl): 456,7 [M-l] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 6 2,05 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,56 (m, IH), 7,71 (m, 2H), 7,78 (s, IH) " 15 Exemplo 56 Ácido 3'4N'-[1-(2,2-Dimeti|-indan-5-ij)-3-meti|-5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo]4 iIideno]-hidrazino}-2'-hidróxi-bifenil-3-carboxÍlico
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Bromidrato de ácido 3'-Amino-2'-hydróxi -bifenil-3-carboxhico lf (150 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (1,7 mL, 1 mol/L) com
20 resfriamento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 0,6 ml- de nitrito de sódio aquoso (38 mg, 0,55 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-(2,2-dimeti|-indan-5-i|µ5-metil-2,mi^idr+ pirazol-3-ona 45d (109 mg, 0,45 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
Em segui-
25 da as bolhas geradas foram dissipadas com etanol.
A mistura reacional foi reagida por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi adicionada a 15 mL de água. O pH da mistura foi ajus- tado em pH 3-4 com ácido clorídrico concentrado e a mistura foi filtrada. A 5 torta de filtrado foi lavada com acetato de etila (1 mL<) e em seguida seca para obter o composto do titulo ácido 3L{NL[1-(2,2-dimeti|-jndan-5-i|)-3-meti|- 5-oxo-1,5-di-hidro-pirazo|A-i|ideno]-hidrazino}-2'-hidróxj-bifenj|-3«arboxÍIico 56 (16 mg, rendimento 7,6%) como um sólido amarelo. MS m/z (ESl): 480,7 [M-l] 10 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): çj 1,13 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,61 (t,j= 8,0 Hz, 1H).7,66 (d, j= 7,6 Hz, IH), 7,70(m,2H), 7,80(d,j=7,6 Hz, IH), 7,95(d,j=8,0 Hz, IH), 8,13 (s, IH) Exemplo 57 " 15 Ácido 4-(2-Hidróxi-3m'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-j|)- 1,5-di-hidFo-pirazolA-i|ideno]-hidrazino}-feni|)-1H-pirrok2-carboxj|ico
M H ççr' ,3 :L°' T'goh
Õ 57 i ,, i ,, ,, Qn Y°- oµ ÇÀry~ ,~ nk Etapal' ~"' k -m, q 'r Etapa2 tl o "Cl · Etapa3 rjK # o o— m q"S"Q Etapa 4 " jj '° P Etapa 5 " ' o' j.° ,S, o ' Etapa6 57a 57b Stc 57d Y 57e "' L) I" I" O t';=t h °' í H' Eta,;;" :'" tà iS =8'"<?z",=m":?2 :;"c'r 57g 57h 571 57 Etapa 1 2,2,2-Tricloro-1- (1H-pirrol-2-il)-etanona Cloreto de tricloroacetila (45 g, 247 mmols) foi dissolvido em 100 20 mL de éter seguido da adição em gotas de uma solução de 1H-Pirrol (15,4 g, 230 mmols) em 100 mL de éter e 200 mL de carbonato de potássio aquo- so (20 g, 145 mmol). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
As camadas foram separa- das e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada para remover o agente secante e concentrada à pressão reduzida, O resí- 5 duo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do titulo 2,2,2-tricloro-1- (1H-pirrol-2-il)-etanona 57b (38 g, rendi- mento 77,8%) como um sóIido branco.
MS m/z (ESI): 210,3 [M-l] Etapa 2 10 2,2,2-Tricloro-1-(4-iodo-1H-pimol-2-il)-etanona 2,2,2-Tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)-etanona 57b (32 g, 151,8 mmols) foi dissolvida em 250 mL de diclorometano seguido da adição em gotas de uma solução de monocloreto de iodo (25 g, 153 mmols) rm 125 mL de diclo- rometano.
Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi agitada à " 15 temperatura ambiente por 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida- A mistura foi lavada com carbo- nato de sódio aquoso saturado, tiossulfato de sódio aquoso (2 M) e salmou- ra saturada sucessivamente, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada para remover o agente secante e concentrada à pressão reduzida.
O resí- 20 duo foi purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título 2,2,2-tricloro-1-(44odo-1H-pirrok2-il)-etanona 57c (47 g, rendimento 92%) como um sólido amarelo.
MS m/z (ESl): 336,4 [M-l] Etapa 3 25 Éster metilico do ácido 4-lodo-1H-pirrol-2-carboxÍlico 2,2,2-Tricloro-1-(4-iodo-1H-piwol-2-il)-etanona 57C (47 g, 136 mmols) foi dissolvida em 265 mL de metanol seguido da adição em gotas de uma solução de metóxido de sódio (17,23 g, 163 mmols) em 200 rnL de me- tanol.
A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
A 3'0 reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de par- tida.
A mistura foi concentrada à pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com 20 mL de água e em seguida extraída com acetato de etila (30 mLx3). Os m extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, se- cos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida para obter o composto do título éster metí- lico do ácido 4-iodo-1H-pÍrrol-2-carboxÍlico 57d (32,2 g, rendimento 92,5°/o) 5 como um sólido cinza- MS m/z (ESI): 250,1 [M-l] Etapa 4 Éster metílico do ácido 4-Iodo-1-(to1ueno4-sulfonil)-1H-pimol-2-carboxÍlico Éster metílico do ácido 4-Iodo-1H-pirrol-2-carboxÍlico 57d (25,1 10 g, 100 mmoi) foi dissolvido em 150 rnL de diclorometano seguido da adição de trietilamina (30,6 mL, 220 mmols), 4-dimetilaminopiridina (1,22 g, 10 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (21 g, 110 mmols). A mistura reacional foi reagida a 20°C por uma noite.
A reação foi monitorada por TLC até o de- saparecimento dos materiais de partida e dissipada pela adição de 30 mL de " 15 ácido cloridrico (1 N). A mistura foi extraida com diclorometano (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada sucessivamente, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de 20 silica-gel para obter o composto do título éster metÍlico do ácido 4-iodo-1- (to|ueno-4-sulfoni])-1H-pirrol-2-carboxmco 57e (32,5 g, rendimento 80,2°6) como um sóIido branco, MS m/z (ESl): 405,8 [M"1] Etapa 5 25 Éster metílico do ácido 4-(3-Nitro-2-metóxi-fenj|)-1-(p-to|ilsu|fonin-1H-pirro[-2- carboxílico A uma solução de 15 mL de 1,4-dioxano e 5 mL de água foi adi- cionado 2-(2-metóxi-3-nitro-fenil)A,4,5,5-tetrametü-1,3,2-dioxaborolano 6a (2,05 g, 5,5 mmols) seguido de éster metílico do ácido 4-iodo-1-(tolueno-4- 30 sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxí1ico 57e (2,03 g, 5 mmols), carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (144 mg, 0,125 mmol). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi reagida a 80°C por 30 minutos em uma atmosfera de micro-ondas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida.
A mistura foi concen- trada à pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 20 mL de água.
Depois de misturar bem, a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL©). Os 5 extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, se- cos em sulfato de magnésio anidro, filtrados para remover o agente secante e concentrados à pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sÍlica-gel para obter o composto do título éster metílico do ácido 4-(3-nitro-2-metóxi-fenil)-1-(p-to|i|su|foni|)-1H-piwo|-2-carboxÍlico 57f 10 (1,04 g, rendimento 48%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESl): 431,0 [M"1] 'H RMN (400 MHz, CDC[3): i5 8,225-8,231 (m, IH), 7,979-8,00 (m, 2H),
7,710-7,765 (m, IH), 7,452-7,457 (m, IH), 7,389-7,409 (m, 2H), 7,271-7,311 (m, 2H), 3,839 (s, 3H), 3,829 (s, 2H), 2,488 (s, 3H) " 15 Etapa 6 Ácido 4-(3-Nitro-2-metóxi-fenjn-1H-pirro|-2-carboxÍ|ico Éster metíIico do ácido 4-(3-Nitro-2-metóxi-fenil)-1-(p- to|i|sulfoni|)-1H-pirro|-2-carboA]ico 57f (1,04 g, 2,42 mmols) e hidróxido de lítio monohidratado (1,01 g, 24,19 mmols) foram adicionados to uma mistura 20 de soIventes de 10 mL de N,N-dimetilformamida e 5 mL de água.
A mistura reacional foi reagida a 1OO°C por 30 minutos em uma atmosfera de micro- ondas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materi- ais de partida.
O pH da mistura foi ajustado em pH 3 com ácido clorídrico (1 N) para formar muitos precipitados- A mistura foi filtrada e a torta de filtrado 25 foi seca para obter o composto do título ácido 4j3-nitro-2-metóxi-feniI)-1H- pirrol-2-carboxílico 57g (350 mg, rendimento 50%) como um sóIido amarelo.
MS m/z (ESl): 260,8 [M-l] Etapa 7 Ácido 4-(3-Amino-2-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxÍlico 30 Ácido 4-(3-Nitro-2-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxilico 57g (633 mg, 2,41 mmol) foi dissolvido em 15 mL de acetato de etila seguido da adi- ção de 127 mg de paládio sobre carvão e formiato de amônio (609 mg, 9,66
W mmols). Depois de terminada a adição, a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desapareci- mento dos materiais de partida.
A mistura foi filtrada para remover paládio sobre carvão e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida.
O resíduo foi 5 purificado por cromatografia em coIuna de sílica-gel para obter o composto do título ácido 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-1H-pirroI-2-carboxílico 57h (130 mg, rendimento 23,2%) como um sólido cinza.
MS m/z (ESl): 230,8 [M-l] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Õ 11,631 (S, IH), 7,305 (S, IH), 7,025 (S, IH), 10 6,712-6,798 (m, 2H), 6,524-6,543 (m, IH), 3,514 (S, 3H) Etapa 8 Ácido 4-(3-Amino-2^idróxi-feni[)-1H-pirro|-2-carboxÍ|ico Ácido A uma solução de 4-(3-amino-2-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2- carboxílico 57h (130 mg, 0,56 mmol) em 2 mL de diclorometano foi adicio- " 15 nado tribrometo de boro (1,12 mL, 2,24 mmols). A mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente por 6 horas.
A reação foi monitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida e dissipada com metanol.
A rnistura foi concentrada à pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto do título ácido 20 4-(3-amino-2-hidróxi-feni|)-1H-pjrro]-2-carboxÍ|ico 57i (140 mg, rendimento 99%) como um sólido cinza. 'H RMN (400 MHZ, CD,OD): çj 7,312 (S, IH), 7,178 (S, IH), 7,006-7,028 (m, IH), 6,822-6,837 (m, 2H) Etapa 9 25 Ácido 4-(2-Hidróxi-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-i|)- 1,5-di-hidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-fenil)-1 H-pirrol-2-carboxilico Ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-fenil)-1H-pirrol-2-carboxÍlico 57i (130 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (1,5 mL, 1 mol/l-) com res- friamento por um banho de água gejada, seguido da adição em gotas de 0,6 30 mL de nitrito de sódio aquoso (33 mg, 0,47 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 10 minutos, 5-metil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-il)-2,4-di- hidro-pirazol-3-ona 3i (89 mg, 0,3 mmol) foi adicionada.
O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi mo- nitorada por TLC até o desaparecimento dos materiais de partida. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 15 mL de água- O pH da mis- 5 tura foi ajustado em pH 3-4 com ácido cloridrico concentrado com resfria- mento por um banho de água gelada. A mistura foi filtrada e a torta de filtra- do foi lavada com acetato de etila e seca para obter d composto do título á- cido 4-(2-hidI-óxi-3-{N'-[3-meti|-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naRalen-2-il)-1,5- di-hidro-pirazolA-i|ideno]-hjdrazinoFfeni|)-1H-pjrro|-2KarboxÍIico 57 (38 mg, rendimento 21,3%) como um sólido cinza. 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): Ci 11,74 (IH, br), 11,64 (IH, br). 7,60 (IH, d, J = 8,2 Hz ), 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (3H, m), 7,05 (3H, m), 2,67(4H, m), 1,95 (3H, S), 1,13 (4H, m) Exemplo 58 Ácido 4-{2-Hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-d i-hidro-pirazol-4- i|ideno)-hidrazil1o]-feni|F1H-pirro[-2-carboxÍlico N-( H cCr']=ALoH
Õ 58 '"\ n-( "' '"íi 'Cj'7Í°' " fj"°" cín:3{yLíoH 57i 58 1i Ácido 4-(3-Amino-2-hidróxi-feniI)-1H-pirrol-2-carboxÍlico 57i (240 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (3 mL, 1 mol/L) com resfria- mento por um banho de água gelada, seguido da adição em gotas de 1,1 -20 mL de nitrito de sódio aquoso (61 mg, 0,88 mmol). Depois de a mistura ser reagida por 20 minutos, 2-indan-5-il-5-metil-2,4-di-hidro-pirazo!-3-ona 1i (154 mg, 0,72 mmol) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado em pH 8-9 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura reacional foi reagida à temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi monitorada por TLC atê o desaparecimento dos materiais de partida e dissipada com etano!. A mistura foi filtrada e a torta de filtrado foi dissolvida em 15 mL de água. O pH da mis- 5 tura foi ajustado em pH 3~4 com ácido clorídrico concentrado com resfria- mento por um banho de água gelada. A mistura foi filtrada e a torta de filtra- do foi purificada por cromatografia em coIuna de sÍlica-gej para obter o com- posto do título ácido 4-{2-hidróxi-3-[N'-(1-indan-5-ij-3-Ineti|-5-oxo-1,5-dj- hidro-pirazo|A-iIideno)-hidrazino]-feni|F1H-pirro|-2-carboxQico 58 (101 mg, 10 rendimento 28,4%) como um sóIido vermelho. 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): õ 11,83 (IH, br), 11,77 (IH, br), 7,57 (IH, d, J= 7,2 Hz), 7,50 (1H,s),7,37 (4H, m), 7,26 (IH, m), 7,10 (IH, m), 2,87 (4H, m), 2,32 (3H, S), 2,04 (2H, m)
ENSAIO BIOLÓGICO " 15 Exemplo de Teste 1: efeito pró-proliferativo de uma série de compostos de TPO em células BAF3-TPOR.
1. Material e reagentes. a) Meio RPMI 1640, pó, 1O*1L, contendo HEPES (Gibco Catálo- go N° 23400021). 20 b) Soro Bovino Fetal (Gibco Catalog No. 10099-141). C) SOLUÇÃO DE PENICILLINA ESTREPTOMICINA (Gibco Ca- tálogo N° 15140-122). d) Geneticina (G418) (Gibco Catálogo N° 11811-098). e) IL-3 recombinante de camundongo (chemicon Catálogo N° 25 ILO15).
f) Trombopoietina humana R Mab (TPO) (R&D Catálogo N° MAB1016). g) DMSO, (AppliChem Catálogo N° A3672). h) Kit de mutagênese direcionada para múltiplos sÍtios Quik- 30 Change®, 10 Rodadas (Stratagene ST200515). j) Kit-8 de contagem de células (Dojindo, Catálogo N° CK04-13) j) Células BaF3 (Union cell culture center, Catálogo N° 0095)
k) EX-EGFP-M02 (FulenGen Catálogo N° EX- EGFP-M02 Control) I) EX-BOO1O-M02 (FulenGen Cafálogo N° EX-BOO1O-M02)
2. Processo operacional: (1) Construções de plasmídios: baseadas nas informações da 5 sequência de TPOR da Entrez (Gene ID: 4325, Refseq: NM _ 005373), muta- ção em sÍtio duplo foi realizada no plasmidio EX-BOO1O-M02 usando Quik- Change® (Stratagene). A sequência de iniciadores que contém mutação em múltiplos sítios foi designada da seguinte maneira: g491a: 5'-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3' 10 g491a _ antisense: 5'-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3'; c965t: 5'-caggaccatgctagctcccaaggcücttct-3', C965t antisense: 5'-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3'. A célula competente E.coi/a. DH5oc foi transformada com pIasmí- dio mutado, e colônias positivas foram recolhidas através de seleção com " 15 ampicilina. O resuitado da mutação foi confirmado por análise das sequên- cias. (2) Linhagem celular transfectada estável BAF3-TPOR: o méto- do a seguir foi usado para construir a célula BaF3 que superexpressou esta- velmente o receptor de TPO humana funcional. O plasmídio EX-BOO1O-M02 20 mutado com sucesso (25 µg) que expressou o receptor de TPO humano e a neomicina de rastreamento de genes ("screening gene neomycin") foi trans- fectado em células BaF3 selvagens (1X1O') por eletroporação a 250V por 18 mseg usando um gerador de pulsos elétricos (Electro Square Porator ECM830, BTX Division of Genetronic, lnc. US). As células transfectadas es- 25 táveis BAF3-TPOR foram selecionadas com G418 (Gibco, US), em seguida incubadas com o meio RPMI1640 mais 1O°/o de FBS (Gibco, US), 800 ng/mL G418, 5 ng/mL, rmlL-3 (Chemicon, US).
3. Ensaio com compostos de rastreamento: (1) Lavagem de células por centrifugação: uma quantidade ade- 30 quada de suspensão de células foi centrifugada a 1000 rpm por 5 minutos, e o sobrenadante foi descartado. 10 mL de meio de cultura de células sem IL- 3 foram adicionados. Em seguida a suspensão de células resultante foi cen-
trifugada a 1000 rpm por 5 minutos, e o sobrenadante foi descartado. (2) 1 mL de meio de cultura de células sem IL-3 foram adiciona- dos para deixá-las uniformes, e o número de uma quantidade adequada de suspensão de células foi contado após a diluição- 5 (3) Conforme o resultado da contagem de células, uma suspen- são de células a uma concentração de 100.000 células/mL era preparada. (4) 100 µL de suspensão de células foram transferidos para ca- da compartimento de uma pfaca de cultura de 96 poços, e havia 3 poços pa- ralelos, isto é, um grupo de controle branco (B), um grupo de controle nega- lO tivo (N), um grupo de controle positivo de TPO (P) e um grupo de composto de teste (S). (5) O composto de teste foi dissolvido em DMSO para preparar uma solução de estoque 10 mM, e em seguida a solução foi diluida com o meio RPMI 1640 em uma série de amostras de teste a diferentes concentra- " 15 ções: 30 µM. 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0,3 µM, 0,1 µM, 0,03 µM, 0,01 µM, 0,003 µM, 0,001 µM- (6) 10 µL da solução de composto de teste foram transferidos para cada poço, respectivamente; 1 µL de rhTPO (10 µg/mL) foi adicionado ao poço de controle positivo. 20 (7) As placas foram incubadas em uma incubadora a 5% de CO2 e 37"C por 24 horas. (8) Depois da incubação, 10 µL da solução de CCK-8 foram adi- cionados a cada poço e as placas foram incubadas em uma incubadora por 24 horas. 25 (9) O valor de OD foi detectado a 450 nm por uma leitora de pla- cas VICTOR3 (Perkin Elmer 1420-120).
4. Cálculo analitico (1) A taxa de proliferação foi calculada da seguinte maneira: Taxa = [(S-B)/ (P-B)] * 100% 30 S: Valor de OD dos poços que contêm o composto de teste. B: Valor de OD dos poços de controle branco P: Valor de OD dos poços de controle positivo
(2) O valor de EC50 foi calculado pelo software Origin 7.0.
5. Resultados: ,EC50 da atividade cle TPO dos compostos da presente invenção Exemplo N° I EC50 (nM) Eltrombo.p,a,g _ I 299 1 200 3 310 4 283 5 354 7 265 9 100 11 257 13 141 15 21 16 160 20 89 22 15 25 60 28 42 29 124 31 27 37 90 43 32 44 50 45 130 46 56 50 126 51 55 52 43 54 133 55 71 56 60
ENSAIO FARMACOCINÉTICO Exemplo de Teste 1: ensaio farmacocinético dos compostos da presente in- venção
1. objetivo .5 Os compostos do Exemplo 1, Exemplo 15 e Exemplo 29 foram 0 " administrados por via intragástrica a ratos Sprague-Dawley (SD) para de- " terminar a concentração da fármaco no plasma em diferentes momentos. A farmacocinética dos compostos da presente invenção foi estudada e avalia- da em ratos. 10 2. Protocolo
2.1 Amostras Compostos do exemplo 1, exemplo 15 e exemplo 29
2.2 Animais Experimentais 24 ratos SD adultos e saudáveis, metade machos e metade fê- " 15 meas, foram adquiridos na SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB-ANIMAL LTD., . CO, License número: SCXK (Shanghai) 2003-0002
2.3 Instrumento Espectrômetro de massas triplo quadrupolar TSQ Quantum Ultra AM, Thermo Finnigan Corp., EUA; 20 Cromatógrafo Iíquido de alta eficiência Agilent 1200, Agilent Corp-, USA;
2.3 Preparação dos compostos de teste O composto de teste foi diluído icom 1°/0 de carboximetil celulose sódica para obter 0,5 mg/mL (calculado como a forma de ácido livre) de 25 suspensão antes do uso. 2-5 Administração 24 ratos SD adultos e saudáveis, metade machos e metade fê- meas, foram divididos em 5 grupos. Depois de uma noite de jejum, os ratos receberam por via intragástrica uma dose de 5,0 mg / kg (calculado como a 30 forma de ácido livre), a um volume de 10 mL / kg.
2.6 CoIeta de Amostras 24 ratos SD adultos e saudáveis, metade tnachos e metade fê-
meas, receberam por via intragástrica uma dose de 5,0 mg/kg depois de - uma noite de jejum. Amostras de sangue (0,2 mL) foram coletadas da con- cavidade orbitária antes da administração e em 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 11,0, 14,0, 24,0, 36,0 e 48,0 horas após a administração, e foram -5 armazenadas em tubos heparinizados e centrifugadas por 10 minutos a " e.500 rpm. As amostras de plasma foram armazenadas a -20 °C até serem
V analisadas.
2.7 Métodos Analíticos 50 µL de plasma de rato, obtido em diversos momentos após a 10 administração, 20 µL de solução de padrão interno e 20 µL de uma mistura de solventes de metanol e água (80:20, v/v) foram bem misturados, e em seguida 150 µL de metanol foram adicionados para resultar em precipitação de proteína- Em seguida a mistura foi misturada por 1 minuto usando um turbilhonador e centrifugada por 10 minutos a 13.000 rpm. 20 µL do sobre- . 15 nadante foram analisados por LC/MS/MS.
2.8 Preparação da CuNa de Calibração 50 µL de branco de plasma foram inoculados com uma série de soluções-padrão para produzir concentrações finais de 1,0, 5,0, 25,0, 50,0, 100,0, 250,0, 500,0 ng/mL, seguido da adição de 20 µL de solução de pa- 20 drão interno, e a mistura foi tratada de acordo com o protocolo de pré- tratamento de amostras de plasma. Foi obtida uma equação de curva de ca- libração típica tendo a concentração de plasma como a abscissa e e a razão de área cromatográfica máxima da amostra para o padrão interno como a ordenada, usando o método dos mínimos quadráticos ponderais (w = 1/x2) 25 para regressão linear.
2.9 Cálculo dos Parâmetros Farmacocinéticos O modelo compartimental da farmacocinética foi adaptado para os compostos de teste e os parâmetros farmacocinéticos principais foram calculados, onde C,,,, e tm,, foram valores efetivamente medidos. 30 3. Resultados dos Parâmetros Farmacocinéticos Os parâmetros farmacocinéticos da presente invenção foram descritos da seguinte maneira:
Número I Ensaio Farmacocinético (5mg/kg) Concentra- Área da cur- Meia-vida Tempo de Depura- Voiume ção de I va i i residência I ção de distri- plasma I l | médio buição aparente C~ AUC t1/2(h) MRT(h) C1jF(Vh/k Vz/F(Vkg) m (µg/mL) (µg/ mL "h) g)
W Exem- 29,05±11,M 131,99±46,95 5,39±0,94 4,96±1,16 0,049±0,0 0,35±0,18 plo 1 39 Exempb 6,63±3,78 23,8±17,26 3,47±0,79 4,09±0,99 0,28±0,15 1,36±0,70 15 Exemplo 12,95±5,96 I 44,78±19,45 I 4,01±0,63 I 4,29±0,80 I 0,14±0,08 i 0,77±0,39 29 8 Eltrom- 8,47±0,95 29,02±3,82 6,11±1,04 4,63±1,03 0,18±0,02 1,53±0,26 bopag Os resultados do presente estudo indicam que os compostos de teste acima da presente invenção foram bem absorvidos após administração intragástrica a ratos-

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto que apreserita a fórmula (I): R2 R3 \ R' R'^Y^O Hk|.N R m uj:7í,í)::::,,n "' ,: kg'R" (¢® em que: A é selecionado do grupo que consiste em carbono e oxigênio; 5 R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila; ¥ R1g R2? R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, arila e hete- roarila, em que o arila ou heteroarila é independentemente nãosubstituído ou substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados do 10 grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, tetrazolila, imidazolila, di- hidroimidazolüa, ácido carboxílico e éster carboxÍlico; R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, ami- no, nitro, ciano, ácido carboxilico e éster carboxílico: 15 R8, R9, R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, em que R', R', R'° e R" po- dem substituir qualquer valência aberta do anel ao qual eles estão ligados; e néO,1ou2. ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do 20 mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que caracterizado pelo fato de A é selecionado do grupo que consiste em carbono e oxigênio; R é seiecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste em arila e heteroarila, em que o arila ou heteroarila é independentemente nãosubstituído ou substi- tuído com um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, tetrazolila, imidazolila, di- -5 hidroimidazolila, ácido carboxílico e éster carboxílico; R2, R3 e R' são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, a|c|ui|a, alcóxi e halogênio; R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, ami- lO no, nitro, ciano, ácido carboxilico e éster carboxílico; R8, R', R10 e R" são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, em que R8, R', R'0 e R" po- dem substituir qualquer valência aberta do anel ao qual eles estão ligados; e néO,1ou2 ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que jqi é um aril -COOR12-substituido ou um he- teroaril -COOR12-substituÍdo, em que R" é hidrogênio ou alquila.
ou seu tautômero, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceutica- mente aceitável do composto de fórmula (l), ou seu tautômero
4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em: , ,! jr or" Ao\ or" 4 T°çor" &S)YOR" o 7 o } Õ ? o ,e " / \ OR" S"
O ou seu tautômero, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceutica- mente aceitável do composto de fórmula (I), ou seu tautômero.
5- Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (ll):
Rj ., ,.,. ,R ' ài;: "à=R9 ] / ' ":(CF|,)n " k RS"" (I') ou seu tautômero, ou ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuti- camente aceitável do composto de fõrmula (I), ou seu tautômero.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carcateriza- do pelo fato de que o composto selecionado do grupo que consiste em: ccr'; "':nÍ5 c) jOH cc "iii, j: í ' r m""i""='#ac°;,R7°'
F n=( / OCj"Ú ,7' t'"' ¢"íiz ;, Ogoh ocr';:"49çy
F \:Cr":t'#i; : ' r tCr'7íí°: í ' m!,, cCr":]:i:, Cy" OCr"F12 ,7jÊ, co"'i!z ,;; qt tÍy'if7 l°Í t7°' cD^;jie']jµr C:J^:{"'k¢Áj r cj3"'::2Iy?r
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CCr'"ii(": j çy- xjCr"i"í?^oH CCr':"Y?àoH, cCr':iÜCY" « .
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáve) do mesmo.
7. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ím "ítLLR' R'tg::" (IA) - 5 em que: A é selecionado do grupo que consiste em carbono e oxigênio; R5, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, hidroxila, ami- no, nitro, ciano, ácido carboxilico e éster carboxilico; 10 R', R9, R'° e R" são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila, em que R8, R9, R1° e R'1 po- dem substituir qualquer valência aberta do anel ao qual eles estão ligados; e néO,1ou2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- 15 lo fàto de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: açí'"; cçr"j íYy": ççr"j &y'": a2r': tCr'7 XFrUC"F 9, Processo para preparar o composto de fómula (IA), como de-
finido na reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende as se- guintes etapas de: '";: :' "" h,n-R=-" "à=R' R'^tS::'" " rj k:Z5"!":::" " R·Ak?i;{7 (1A_a) (1A_b) (IA) converter um benzociclo amino-substituído de fórmula (IA _ a) no benzociclo diazo-substituído correspondente; 5 reduzir o benzociclo diazo-substituído para obter uma hidrazina de fórmula (1A_b) ; e acoplar a hidrazina de fórmula (IA_ b) a um composto carboníhco para obter o composto de fórmula (IA).
10. Processo para preparar o composto de fórmula (I), como de- - 10 finido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: R2 ::lI:' 7' R ~<yO R' R' HN-N R "'YY + N-N \ " . qLY°R' 7' "^Y^Ç' R'A>AtAq'R::)' N-NmÁ~ ."' NH, R R6 R'° JCC <CH2)n (IA C) (IA) R'" H Rl} R" (¢® converter um composto de anilina substituída de fórmula (IA _C) e em um composto diazo-substituído correspondente; e reagir o composto diazo-substituido com o composto de fórmula (IA) para obter o composto de fórmula (1)- 15
11. Uso do composto ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracteriza- do pefo fato de ser na preparação de um agonista para o receptor da trom- boipoiteina (TPO).
12. Uso do composto Qü um sal, hidrato ou solvato farmaceuti-
camente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracteriza- " do pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo -5 fato de que o medicamento é coadministrado com um fármaco selecionado do grupo que consiste em um fator estimulante de colônias, uma citocina, " uma quimiocina, um agonista ou antagonista para o receptor de interleuci- nas ou citocinas, um receptor solúvel, um anticorpo para agonistas ou anta- gonistas receptores, ou um ou mais peptídios ou compostos de molécula 10 pequena que possuem o mesmo mecanismo que o fármaco.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou de um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 15
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição é coadministrada com um fár- maco selecionado do grupo que consiste em um fator estimulante de colô- nias, uma citocina, uma quimiocina, um agonista para o receptor de intedeu- cinas ou citocinas. 20
16. Uso da composição farmacêutica, como definida na reivind j- cação 14, caracterizada pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de trombocitopenia.
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