JP2011509263A - ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体、その調製プロセス及び製薬学的使用 - Google Patents
ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体、その調製プロセス及び製薬学的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011509263A JP2011509263A JP2010541680A JP2010541680A JP2011509263A JP 2011509263 A JP2011509263 A JP 2011509263A JP 2010541680 A JP2010541680 A JP 2010541680A JP 2010541680 A JP2010541680 A JP 2010541680A JP 2011509263 A JP2011509263 A JP 2011509263A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- mmol
- carboxylic acid
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 192
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 128
- -1 hydroxy, tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 98
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 6
- MGQNMYSRDBFUIR-UHFFFAOYSA-N nitro cyanoformate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(=O)C#N MGQNMYSRDBFUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 abstract description 2
- 229940127323 Thrombopoietin Receptor Agonists Drugs 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 428
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 268
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 151
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 148
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 131
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 129
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 107
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 107
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 89
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 88
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 64
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 64
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 63
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 59
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HLSKTUANRGHHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(CCC2)C2=C1 HLSKTUANRGHHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 0 CC(CCCC=C(C=CC)C(O)=O)(C1)C1(C(NN=C(C(C)=NN1C2=*C(CC3)C3*=C2)C1=O)=CC#C)O Chemical compound CC(CCCC=C(C=CC)C(O)=O)(C1)C1(C(NN=C(C(C)=NN1C2=*C(CC3)C3*=C2)C1=O)=CC#C)O 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 9
- DVNVHYZCRZPUIM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroinden-5-yl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(CCC2(C)C)C2=C1 DVNVHYZCRZPUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AJNGYKJVXWONGA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(CCCC2)C2=C1 AJNGYKJVXWONGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QWDNBBMMGCAVTN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(N)=C(O)C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 QWDNBBMMGCAVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LIIUUBUEBVCYDA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-hydroxyphenyl)benzoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O LIIUUBUEBVCYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CEAZQXRZBQTIIW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)furan-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC(C=2OC(=CC=2)C(O)=O)=C1O CEAZQXRZBQTIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KBOGEGUAFGNMNM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(OCC2)C2=C1 KBOGEGUAFGNMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCTQSSOHKXIBKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl)thiophene-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(N)=C(O)C(C=2SC(=CC=2)C(O)=O)=C1 UCTQSSOHKXIBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SSJHCVPKVRRXNR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 SSJHCVPKVRRXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUTDHLQZZORZJS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(3-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N1N=C(C)CC1=O JUTDHLQZZORZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 5
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 5
- LAADWVXCBDSARD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-1,3-dihydroinden-5-yl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=C(CC(C)(C)C2)C2=C1 LAADWVXCBDSARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKFZFBOAGWUBQI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-5-fluoro-2-hydroxyphenyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O ZKFZFBOAGWUBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- JKHCSEPRRUKNJR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JKHCSEPRRUKNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWXGIYUDHVOOOL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxy-3-nitrophenyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=C(C=2NCCN=2)C=C1 WWXGIYUDHVOOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDFXDLZHDPZTFQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenol hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1O RDFXDLZHDPZTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFVBEUUHAYUHTK-UHFFFAOYSA-N 3-boronooxybenzoic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FFVBEUUHAYUHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVWMLPLQQVWWBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxyphenyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(NC=2)C(O)=O)=C1O FVWMLPLQQVWWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QALYBHRYGIXHOF-UHFFFAOYSA-N 4-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CO1 QALYBHRYGIXHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPMPBMCHAWUZCJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC(C=2SC(=CC=2)C(O)=O)=C1O YPMPBMCHAWUZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGRPINLOMRZVAY-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VGRPINLOMRZVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHRVZSDJHKEDKH-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cc(F)cc(-c2cccc(c2)C(O)=O)c1O)c1ccc2CCc2c1 Chemical compound CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cc(F)cc(-c2cccc(c2)C(O)=O)c1O)c1ccc2CCc2c1 FHRVZSDJHKEDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRZYNXDIKJPGSW-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 KRZYNXDIKJPGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 101000694103 Homo sapiens Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXPILPKOMBGSON-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.CN1C(C)=C(C(=O)OCC)C(C)=C1C1=CC=CC(N)=C1O VXPILPKOMBGSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000053400 human TPO Human genes 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- SPFPGSYLNIIQMG-UHFFFAOYSA-N (carboxyamino)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NNC(O)=O SPFPGSYLNIIQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYBLVOBUIXMQY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O YAYBLVOBUIXMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUGJWGQOVBOKGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methyl-3-nitrophenyl)-4,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1B1OC(C)C(C)O1 SUGJWGQOVBOKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLSFJNMZEMHJON-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-5-methyl-4h-pyrazol-3-one Chemical compound C1=C2C(CC)CCC2=CC=C1N1N=C(C)CC1=O CLSFJNMZEMHJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWQOTUMLLIVQGG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2NN=NN=2)=C1 FWQOTUMLLIVQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGNRARLAGZJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[4-(4,5-dihydroimidazol-1-yl)phenyl]phenol Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(=CC=2)N2C=NCC2)=C1O RWGNRARLAGZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFHGOCSWFGXYSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O DFHGOCSWFGXYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BISOXGBVBJUYSO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-5-fluoro-2-hydroxyphenyl)benzoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC(F)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O BISOXGBVBJUYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYKMJZOYMLUGMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-5-fluoro-2-hydroxyphenyl)benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(F)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O BYKMJZOYMLUGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFDYHUQWSVZAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CNC(C(O)=O)=C1 LFDYHUQWSVZAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQYAPFIXRYXKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC(C=2C=C(SC=2)C(O)=O)=C1O UBQYAPFIXRYXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCUGMTSFLCYGEC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 BCUGMTSFLCYGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPSVDOMVZGALQW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methyl-3-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 OPSVDOMVZGALQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDFORHCNPUBQTA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl)furan-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(N)=C(O)C(C=2OC(=CC=2)C(O)=O)=C1 FDFORHCNPUBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVKPUDRFBHSFJH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 UVKPUDRFBHSFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCJBXUASIJDKNN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound BrC1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 JCJBXUASIJDKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVIGYOCYIUJCGE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)CC(=O)C2=C1 MVIGYOCYIUJCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- LZXDBYYXAGJENI-UHFFFAOYSA-N Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC Chemical compound Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC LZXDBYYXAGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WISYHTHFKZUFHN-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(CC)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound C1=C2C(CC)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WISYHTHFKZUFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJRYSJOBRRTGBA-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C(CC3(C)C)(C)C)=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C(CC3(C)C)(C)C)=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 ZJRYSJOBRRTGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHVROTVRYOOAHJ-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 BHVROTVRYOOAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZENKUNTMQJEAO-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CC(C)(C)CC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CC(C)(C)CC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 UZENKUNTMQJEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQKNZVVIOWVGLX-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CC(C)(C)CC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CC(C)(C)CC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WQKNZVVIOWVGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBZCMZTWSGMRAT-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 PBZCMZTWSGMRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORDVZDGTJBDHG-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 YORDVZDGTJBDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWLPNUKHXURTGQ-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=NCCN1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=NCCN1 QWLPNUKHXURTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAQPZOYJBLWUHM-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MAQPZOYJBLWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXZVTUDQBDJDMN-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=COC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=COC(C(O)=O)=C1 LXZVTUDQBDJDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIISAQYQXVNZKS-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=NC(C(O)=O)=C(C)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=NC(C(O)=O)=C(C)S1 XIISAQYQXVNZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWYSYNINHASLL-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 OSWYSYNINHASLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKNGCCJIZCKNIQ-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 LKNGCCJIZCKNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIOBVYSCEDOTEO-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XIOBVYSCEDOTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYDVBBAKIDZLOC-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 ZYDVBBAKIDZLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKEJWTUEVHGMMG-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 YKEJWTUEVHGMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDCBDHCATROYFF-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WDCBDHCATROYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001033276 Mus musculus Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- SPKNLYUUSOFEKC-UHFFFAOYSA-N O1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(NN=C2C(N(N=C2C)C=2C=C3CCCC3=CC=2)=O)=C1O Chemical compound O1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(NN=C2C(N(N=C2C)C=2C=C3CCCC3=CC=2)=O)=C1O SPKNLYUUSOFEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 2
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 2
- RIKHOVQNNXYUPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-amino-2-methoxyphenyl)-1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C)=C(C(=O)OCC)C(C)=C1C1=CC=CC(N)=C1OC RIKHOVQNNXYUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XUMRTTYVSXENOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XUMRTTYVSXENOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHEBQVQNNICYOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1OC IHEBQVQNNICYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVWMXPMHIHIIB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)furan-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(N)=C1O RFVWMXPMHIHIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SBHSXURZUDRJBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,3-dimethylinden-5-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C2C=CC(C)(C)C2=C1 SBHSXURZUDRJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGXGNUMMVHJKX-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 UIGXGNUMMVHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-2-one Chemical class O=C1C=NC=C2C=CC=CC2=N1 RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLYAHYWAINDLT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-5-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=C(C)C=C1[N+]([O-])=O CMLYAHYWAINDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGRJEHKRLAGTF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-5-methyl-3-nitrobenzene 2-(2-methoxy-5-methyl-3-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound BrC=1C(=C(C=C(C1)C)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C UVGRJEHKRLAGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGHDRRKISTZER-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-5-methyl-3-nitrobenzene 2-bromo-4-methyl-6-nitrophenol Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])O.BrC1=C(C(=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])OC ZXGHDRRKISTZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUJVOPHLHFICQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O RMUJVOPHLHFICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECAQUZEXAHWBA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(CC)CCC2=C1 SECAQUZEXAHWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CN1 BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURVECOZHLDYLX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(4-iodo-1H-pyrrol-2-yl)ethanone 2,2,2-trichloro-1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(C(=O)C=1NC=CC1)(Cl)Cl.ClC(C(=O)C=1NC=C(C1)I)(Cl)Cl AURVECOZHLDYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVKKFAIAQPCRG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(4-iodo-1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC(I)=CN1 PAVKKFAIAQPCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAMVCXFHCPWAV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl chloride 2,2,2-trichloro-1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(C(=O)Cl)(Cl)Cl.ClC(C(=O)C=1NC=CC1)(Cl)Cl UDAMVCXFHCPWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDNZFHIZRVWOX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)NNC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl VVDNZFHIZRVWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKMCPCYCSZJFL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-inden-5-amine 2,3-dihydro-1H-inden-5-ylhydrazine Chemical compound C1CCC2=CC(=CC=C12)N.C1CCC2=CC(=CC=C12)NN KAKMCPCYCSZJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQWYTNGPYDSEM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C2CCCC2=C1 TZQWYTNGPYDSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHQGYGKYFNCMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NC=CS1 PYHQGYGKYFNCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHXMGVELQCSST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC=C(S1)C(=O)O ILHXMGVELQCSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLGRNQNCNIMSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane methyl 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC HKLGRNQNCNIMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEUMALVUUUPKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=NC(C(O)=O)=C(C)S1 YUEUMALVUUUPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXLYRFJXLHQHM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C AVXLYRFJXLHQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEYHWVBOXBHDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methyl-3-nitrophenyl)-4,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborolane 5-(2-methoxy-5-methyl-3-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1OB(OC1C)C=1C(=C(C=C(C1)C)[N+](=O)[O-])OC.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC AAEYHWVBOXBHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFMLCGAIVFLCAE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid 2-(3-amino-2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid hydrobromide Chemical compound COC1=C(C=CC=C1N)C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C.Br.OC1=C(C=CC=C1N)C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C PFMLCGAIVFLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBNUABVXDJREL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)C1=C(C)SC(C=2C(=C(N)C=CC=2)O)=N1 SGBNUABVXDJREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXIZYJGSFWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=NC(C(O)=O)=C(C)S1 BNXIZYJGSFWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZIUHFDUUSYKH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC(Br)=NC=1C(O)=O XSZIUHFDUUSYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVZABRZXXXDVRK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-nitro-3-phenylbenzene Chemical group C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=CC=C1 DVZABRZXXXDVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQORDYWZIOOBT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenol 2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenol Chemical compound N1N=NN=C1C=1C=C(C=CC1)C=1C(=CC=CC1)O.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O ICQORDYWZIOOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUFSSLIAUDWNB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenol Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C1=CC=CC(C=2NN=NN=2)=C1 ZUUFSSLIAUDWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMPSIRCVCUHLO-UHFFFAOYSA-N 20039-91-2 Chemical compound CC1=CC(Br)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 ABMPSIRCVCUHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTMVTDJCFSOFF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1,2-dihydroindene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCC2=C1 UTTMVTDJCFSOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRLOUFXSDADGH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-5-methyl-3-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O PDRLOUFXSDADGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPGMCIBKOSNAL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 AAPGMCIBKOSNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQZRICCCFSHGG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(O)C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 LVQZRICCCFSHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWWOHANBFIGMT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl)benzoic acid 3-(2-hydroxy-5-methyl-3-nitrophenyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])C)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O.Cl.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)O INWWOHANBFIGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLYSSHNDUXXIN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-hydroxyphenyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O ZXLYSSHNDUXXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMZEGLDZSTJQV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-hydroxyphenyl)benzoic acid;3-(3-amino-2-methoxyphenyl)benzoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1O.COC1=C(N)C=CC=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 IQMZEGLDZSTJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGXSESGSWUDQN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2-methoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XTGXSESGSWUDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUUEAHVNUOJSC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=C(C=C(F)C=2)[N+]([O-])=O)O)=C1 RGUUEAHVNUOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBLSMAFSCLVSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-hydroxy-3-nitrophenyl)benzoic acid 3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound FC=1C=C(C(=C(C1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)OC)[N+](=O)[O-].[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=C(C1)F)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)O LQBLSMAFSCLVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZIVMYTHZWCDU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(F)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 HNZIVMYTHZWCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCDWORGDIRBQU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CC=C(C=2NCCN=2)C=C1 RLCDWORGDIRBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXUNZCBJXKVMU-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile 5-(3-bromophenyl)-2H-tetrazole Chemical compound BrC=1C=C(C#N)C=CC1.BrC=1C=C(C=CC1)C=1N=NNN1 AHXUNZCBJXKVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHUVICYZDBUMIU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=C(Br)O1 BHUVICYZDBUMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWVOHPOLFDXJU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-3-nitrophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 RVWVOHPOLFDXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSRXXMBZXDZMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-3-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=COC(C(O)=O)=C1 MRSRXXMBZXDZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCJQNXOSLYJNT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-3-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CSC(C(O)=O)=C1 XOCJQNXOSLYJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGCXBAESOBLEH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxyphenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(OC=2)C(O)=O)=C1O YFGCXBAESOBLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKUNBQNIMDXCEX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxyphenyl)furan-2-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC=CC(C=2C=C(OC=2)C(O)=O)=C1O YKUNBQNIMDXCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVAUZBQJOPRXKV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid 4-(3-amino-2-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid dihydrobromide Chemical compound Br.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(SC1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(SC1)C(=O)O)O YVAUZBQJOPRXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWZDCCQIOCJBA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-methoxyphenyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CNC(C(O)=O)=C1 ZIWZDCCQIOCJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTAVYCGOUXFPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-methoxyphenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=COC(C(O)=O)=C1 SDTAVYCGOUXFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTMNFPHXCCOLC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CSC(C(O)=O)=C1 CQTMNFPHXCCOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLGHYLHXGMOL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid 4-(2-methoxy-3-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(SC1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(SC1)C(=O)O)OC HZQLGHYLHXGMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHHTGYHERDNLO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene Chemical compound BrC1=CC=C2CCC2=C1 GMHHTGYHERDNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXKYHAPIBYYLJR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-3,5-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C(O)=O)=C1C DXKYHAPIBYYLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUUYAKRNVKUKA-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-amine 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylhydrazine Chemical compound C1=C(C=CC=2CCCCC12)N.C1=C(C=CC=2CCCCC12)NN IRUUYAKRNVKUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDESOTPPLFAWEJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylhydrazine Chemical compound C1CCCC2=CC(NN)=CC=C21 DDESOTPPLFAWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMXDUNFVPYWDN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC(C(O)=O)=C(C)O1 KCMXDUNFVPYWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLAVZDMPSWLLI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid 2-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC=C(O1)C(=O)O UDLAVZDMPSWLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRRQZWNNDQYLF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 NWRRQZWNNDQYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIHFBTIPDWMLKI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methyl-3-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 ZIHFBTIPDWMLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHELHVCZTPRSGF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1-nitrocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)(C(O)=O)C1 XHELHVCZTPRSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBNPVPHELUJSAP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxy-5-methylphenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(O)C(C=2OC(=CC=2)C(O)=O)=C1 UBNPVPHELUJSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSUHROKKIPXFHG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)C1=C(C)OC(C=2C(=C(N)C=CC=2)O)=C1 XSUHROKKIPXFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOZYUXZBVUTBU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)furan-2-carboxylic acid 5-(3-amino-2-methoxyphenyl)furan-2-carboxylic acid hydrobromide Chemical compound NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(O1)C(=O)O)O HXOZYUXZBVUTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWLQCLOEHJOGEL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2SC(=CC=2)C(O)=O)=C1O LWLQCLOEHJOGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBJMBHFEPCHRN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methoxy-5-methylphenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=C(C)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 GMBJMBHFEPCHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHFGYLLIGICCB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=C(C)O1 SLHFGYLLIGICCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUVTLQIIPFDRS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methoxyphenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 HXUVTLQIIPFDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLYWVUZXZKBBN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methoxyphenyl)furan-2-carboxylic acid 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC=C(O1)C(=O)O.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC HPLYWVUZXZKBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YATJUTCKRWETAB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-3-[[5-methyl-3-oxo-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]phenyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)N(N1)C2=CC3=C(CCCC3)C=C2)N=NC4=CC=CC(=C4O)C5=CC=C(O5)C(=O)O YATJUTCKRWETAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVAHLRWOFCOTC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-dimethyl-1,3-dihydroindene Chemical compound C1=C(Br)C=C2CC(C)(C)CC2=C1 WLVAHLRWOFCOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWEZOPYYWIEDBP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-dimethyl-1,3-dihydroindene 6-bromo-2,2-dimethyl-3H-inden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CC(C(C2=C1)=O)(C)C.BrC=1C=C2CC(CC2=CC1)(C)C LWEZOPYYWIEDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSAEIQNMRIQAS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1,2-dihydroindene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)(C)CCC2=C1 XTSAEIQNMRIQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSXNXXKYFGPHY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,3-dimethyl-1,2-dihydroindene 5-bromo-3,3-dimethyl-2H-inden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)(C)C.BrC=1C=C2C(CC(C2=CC1)=O)(C)C USSXNXXKYFGPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOFJZMGAKVHEP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethylidene-1,2-dihydroindene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=CC)CCC2=C1 OEOFJZMGAKVHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDZBOGSBHTCJC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylidene-1,2-dihydroindene Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=C)C2=C1 ZFDZBOGSBHTCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFBURKDWYRPDT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-ethyl-2,3-dihydro-1H-indene 5-bromo-3-ethylidene-1,2-dihydroindene Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)=CC.BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)CC IKFBURKDWYRPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITEWLUAKUOBQHQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-ethyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)CCC2=C1 ITEWLUAKUOBQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNSJAFTXNTNAA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)CCC2=C1 NZNSJAFTXNTNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFZPAUIJLEEAO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C(C)(C)CC2=C1 ILFZPAUIJLEEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQHNBHLNAFNTR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one 6-bromo-2,2-dimethyl-3H-inden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)=O.BrC1=CC=C2CC(C(C2=C1)=O)(C)C LWQHNBHLNAFNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C=O JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBKTKTUZHGLFA-UHFFFAOYSA-N Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)O.C(C)C1CCC2=CC=C(C=C12)N1N=C(C(C1=O)=NNC=1C(=C(C=CC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)O)C Chemical compound Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)O.C(C)C1CCC2=CC=C(C=C12)N1N=C(C(C1=O)=NNC=1C(=C(C=CC1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)O)C JVBKTKTUZHGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKDABQEBDIYGH-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=C(C=C1)C)C=1CC(C=CC1)(C(=O)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=C(C=C1)C)C=1CC(C=CC1)(C(=O)O)[N+](=O)[O-] SQKDABQEBDIYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZBOVPNPPWEX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])O.BrC1=C(C(=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])O.BrC1=C(C(=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])OC YFMZBOVPNPPWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFMPCXKQKXKX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])OC.FC=1C=C(C(=C(C1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])OC.FC=1C=C(C(=C(C1)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O)OC)[N+](=O)[O-] XWKFMPCXKQKXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMNFGCTKPYFEJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])O.BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])O.BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC NZMNFGCTKPYFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDPRFUJMZRCSLU-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C JDPRFUJMZRCSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYWGJJLOMEOSI-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC(=CC=C1)C(=O)O Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC.COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC(=CC=C1)C(=O)O CGYWGJJLOMEOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZOSTKDMMUOHF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)=C.BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)C Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)=C.BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)C XLZOSTKDMMUOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNQLAJQSWZRISX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N(NC=1C=C2C(CCC2=CC1)CC)C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)N(NC=1C=C2C(CCC2=CC1)CC)C(C)(C)C BNQLAJQSWZRISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZSOVCCDQOSLM-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC)C)C.C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)C1=C(C(=CC=C1)N)OC)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC)C)C.C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)C1=C(C(=CC=C1)N)OC)C)C RWZSOVCCDQOSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGRXYLJPBOGKC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C1C)I)C.C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)I)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C1C)I)C.C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)I)C)C BSGRXYLJPBOGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZSNIXKTXDZAT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C(=C(NC1C)C(=O)OC(C)(C)C)C.C(C)OC(=O)C=1C(=C(NC1C)C(=O)O)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=C(NC1C)C(=O)OC(C)(C)C)C.C(C)OC(=O)C=1C(=C(NC1C)C(=O)O)C MKZSNIXKTXDZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJIFGCKLJIEKE-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC=2CCCCC12)NN.CC=1CC(N(N1)C1=CC=2CCCCC2C=C1)=O Chemical compound C1=C(C=CC=2CCCCC12)NN.CC=1CC(N(N1)C1=CC=2CCCCC2C=C1)=O WYJIFGCKLJIEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRAWOMVIZHUQC-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 RNRAWOMVIZHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHYSPBQTAWZMA-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound C1=C2C(C)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 RHHYSPBQTAWZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUOBRICGYWBTL-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(CC)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound C1=C2C(CC)CCC2=CC=C1N(C1=O)N=C(C)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KGUOBRICGYWBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJFDAQOQSDSOLS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1=CC2)CC1=CC2N1N=C(C)CC1=O Chemical compound CC(C)(CC1=CC2)CC1=CC2N1N=C(C)CC1=O IJFDAQOQSDSOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROOUFQIWFLLNX-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cc(C)cc(-c2cccc(c2)C(O)=O)c1O)c1ccc2CCc2c1 Chemical compound CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cc(C)cc(-c2cccc(c2)C(O)=O)c1O)c1ccc2CCc2c1 FROOUFQIWFLLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYLDIVQUVULLO-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cccc(-c2ccc(o2)C(O)=O)c1O)c1ccc2CCc2c1 Chemical compound CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cccc(-c2ccc(o2)C(O)=O)c1O)c1ccc2CCc2c1 NWYLDIVQUVULLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCAOGWWRIFTNM-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cccc(-c2cccc(c2)-c2nnn[nH]2)c1O)c1ccc2CCc2c1 Chemical compound CC1=NN(C(=O)C1=NNc1cccc(-c2cccc(c2)-c2nnn[nH]2)c1O)c1ccc2CCc2c1 RXCAOGWWRIFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFMHMLKNSJRNG-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C(CC3(C)C)(C)C)=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C(CC3(C)C)(C)C)=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 LCFMHMLKNSJRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNENBJZPAXIIDX-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C(CC3(C)C)(C)C)=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C(CC3(C)C)(C)C)=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 RNENBJZPAXIIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKGWRONMFQRY-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 WITKGWRONMFQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGALMGILCDDTQI-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 SGALMGILCDDTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBCZMHGVWFXNW-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VSBCZMHGVWFXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHHWWYXJWKKQP-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 LLHHWWYXJWKKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIWDNYOLPCODOI-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3C(C)(C)CCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NIWDNYOLPCODOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEOFZPKTBNWDJ-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DBEOFZPKTBNWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBDXUXWAXZWBCX-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QBDXUXWAXZWBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFGSTVAUPOMRT-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)O1 ZJFGSTVAUPOMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQCOZAUCWMPPM-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 SPQCOZAUCWMPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPPFAHGBHPWTAR-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CNC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CNC(C(O)=O)=C1 ZPPFAHGBHPWTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOCJCJIGBWVFQF-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CSC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CSC(C(O)=O)=C1 DOCJCJIGBWVFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XODQLWNNLZOACP-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(F)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XODQLWNNLZOACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIJXLXNJSOYTGV-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC(C(O)=O)=C(C)O1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC(C(O)=O)=C(C)O1 FIJXLXNJSOYTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEHQZXALCYVEOZ-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)S1 BEHQZXALCYVEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBDBSHJIJWZGS-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 IEBDBSHJIJWZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVWJXCMHYXFDF-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CNC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCCCC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC=CC=1C1=CNC(C(O)=O)=C1 ZNVWJXCMHYXFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMVPZMJVJXPCY-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound CC1=NN(C=2C=C3CCOC3=CC=2)C(=O)C1=NNC(C=1O)=CC(C)=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GHMVPZMJVJXPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRXFKFCOMDRCN-UHFFFAOYSA-N CC=1CCN(N1)C1=CC=2CCCCC2C=C1 Chemical compound CC=1CCN(N1)C1=CC=2CCCCC2C=C1 WSRXFKFCOMDRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCQMBZECTUHIO-UHFFFAOYSA-N CN1C(C)=C(C(=O)OCC)C(C)=C1C1=CC=CC(NN=C2C(N(N=C2C)C=2C=C3CCCCC3=CC=2)=O)=C1O Chemical compound CN1C(C)=C(C(=O)OCC)C(C)=C1C1=CC=CC(NN=C2C(N(N=C2C)C=2C=C3CCCCC3=CC=2)=O)=C1O AJCQMBZECTUHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMZYEIJFVDLSJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(OC(=C1)Br)C.COC(=O)C1=C(OC(=C1)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC)C Chemical compound COC(=O)C1=C(OC(=C1)Br)C.COC(=O)C1=C(OC(=C1)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC)C GVMZYEIJFVDLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMWWYSIYXOAGTR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(OC=C1)C.COC(=O)C1=C(OC(=C1)Br)C Chemical compound COC(=O)C1=C(OC=C1)C.COC(=O)C1=C(OC(=C1)Br)C BMWWYSIYXOAGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMLXLBFYKDQPC-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC.COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)N)OC Chemical compound COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC.COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)N)OC QHMLXLBFYKDQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAVFTCDKOIIQY-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(I)c[nH]1.COC(=O)c1cc(I)cn1S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 Chemical compound COC(=O)c1cc(I)c[nH]1.COC(=O)c1cc(I)cn1S(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 SQAVFTCDKOIIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNNADSWMXHZGA-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O.Br.OC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O Chemical compound COC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O.Br.OC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O FYNNADSWMXHZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STYUZQXQSDRSND-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC STYUZQXQSDRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCMMGUVCYAWTQ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(SC1)C(=O)O)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C.[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(SC1)C(=O)O)OC JPCMMGUVCYAWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCXZGPISIRUMLG-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O.COC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O.COC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=C(O1)C)C(=O)O NCXZGPISIRUMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUCZAJAYNVXPR-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC(=CC=C1)C(=O)O.COC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC(=CC=C1)C(=O)O.COC1=C(C=CC=C1N)C1=CC(=CC=C1)C(=O)O BPUCZAJAYNVXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFCQYUEMAGHKN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC=C(S1)C(=O)O.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C1=CC=C(S1)C(=O)O.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC NFFCQYUEMAGHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTGDQCBEBFRBL-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C.COC1=C(C=CC=C1N)C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C Chemical compound COC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C.COC1=C(C=CC=C1N)C=1SC(=C(N1)C(=O)O)C XGTGDQCBEBFRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYGSUDJNGXKSQ-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O.CC1(CCC2=CC=C(C=C12)N1N=C(C(C1=O)=NNC=1C(=C(C=CC1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O)C)C Chemical compound Cl.NC1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O.CC1(CCC2=CC=C(C=C12)N1N=C(C(C1=O)=NNC=1C(=C(C=CC1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O)C)C OJYGSUDJNGXKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAMVNFDADPKBK-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)C=1NC=C(C1)I)(Cl)Cl.COC(=O)C=1NC=C(C1)I Chemical compound ClC(C(=O)C=1NC=C(C1)I)(Cl)Cl.COC(=O)C=1NC=C(C1)I MMAMVNFDADPKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RRGIXEXTOZHFLC-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)O Chemical compound NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)O RRGIXEXTOZHFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDIZAZMLJMYIC-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)O Chemical compound NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=CC1)C1=CC=C(S1)C(=O)O)O MVDIZAZMLJMYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZCBYDXXOMJCT-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)O Chemical compound NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC.Br.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)O CNZCBYDXXOMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700022598 Ovis aries megapoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTBQAYIRQPWKG-UHFFFAOYSA-M [Br-].C(C)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)=CC Chemical compound [Br-].C(C)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.BrC1=CC=C2CCC(C2=C1)=CC OHTBQAYIRQPWKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKZYJGLMPJJFAD-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O.Cl.NC1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O.Cl.NC1=C(C(=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)C1=NN=NN1)O MKZYJGLMPJJFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYQRSYATQPYKA-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(O1)C(=O)O)OC QOYQRSYATQPYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STESSDZLXWSPFT-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=C(C1)C)C1=CC=C(S1)C(=O)O)OC STESSDZLXWSPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUKXHWYTZJIOP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(NC1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(NC1)C(=O)O)OC Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(NC1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(NC1)C(=O)O)OC GLUKXHWYTZJIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXSEVQTQBGIMO-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC.NC=1C(=C(C=CC1)C=1C=C(OC1)C(=O)O)OC YAXSEVQTQBGIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tribromoborane Chemical compound ClCCl.BrB(Br)Br USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- SEVBMIOVNCPFNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C)=C(C(=O)OCC)C(C)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1OC SEVBMIOVNCPFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGVQMWMZJCWHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-iodo-1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=C(I)N(C)C=1C SEGVQMWMZJCWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILHLERFVGNZKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-iodo-1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylate ethyl 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1,2,4-trimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)I)C)C.C(C)OC(=O)C1=C(N(C(=C1C)C1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC)C)C IILHLERFVGNZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDALSIJMOYCBTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-iodo-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(I)=C1C JDALSIJMOYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000054764 human MPL Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NYGZKMXIYAFNRM-UHFFFAOYSA-N methanol;zinc Chemical compound [Zn].OC NYGZKMXIYAFNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNGDJYQOKCQCD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CN1 KRNGDJYQOKCQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNDVETWQAGZEG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-amino-2-hydroxyphenyl)furan-2-carboxylate methyl 5-(3-amino-2-methoxyphenyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)N)OC.COC(=O)C=1OC(=CC1)C1=C(C(=CC=C1)N)O VYNDVETWQAGZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEFZABRNVWGBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(Br)OC=1C HQEFZABRNVWGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- ZIBNYLSZUJCNKK-UHFFFAOYSA-N sodium 2-bromo-4-methyl-6-nitrophenol nitrate Chemical compound [N+](=O)([O-])[O-].[Na+].BrC1=C(C(=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])O ZIBNYLSZUJCNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- QYZUVRASNWIITO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-ethyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound C1=C(N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C=C2C(CC)CCC2=C1 QYZUVRASNWIITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBGENCRTWJCDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methyl-1h-inden-5-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound C1=C(N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C=C2C(C)=CCC2=C1 NNBGENCRTWJCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZHVTBIWYCXTDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-n-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 SZHVTBIWYCXTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001361 thrombopoietic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
al., The Oncologist 1: 98-106 (1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994) を参照)。
al., Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992) を参照)。
Barley, et al., Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky, et al., Nature
369:568-571 (1994); Wendling, et al., Nature 369: 571-574 (1994); 及びSauvage, et al., Nature 369: 533-538 (1994) を参照)。TPOは肝臓で産生されるが、主に骨髄で機能する。骨髄でTPOは、幹細胞から巨核球前駆細胞への分化を促進し、また巨核球の増殖及び倍数体化を促進し、最終的には体の血小板循環に入る。またTPOは、血小板減少症を引き起こす状況において、また血小板数、血小板サイズ及び移植動物の血小板への同位体取り込みの増加を含む多くの研究において、主要な調節因子である(Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994)を参照)。特にTPOは、いくつかの経路を介して、巨核球形成に影響を与えると考えられている:(1)TPOは巨核球の大きさと数を増加させる;(2)TPOは、DNA含量、倍数性の種類、及び巨核球数を増加させる;(3)TPOは巨核球の核内分裂を増加させる;(4)TPOは成熟巨核球数を増加させる;(5)TPOは、前駆細胞の割合、アセチルコリンエステラーゼ陽性小細胞数、及び骨髄細胞数を増加させる。
先行技術に不足するところを克服するため、本発明は、式(I)で表されるビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体並びにその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物及びそれらの代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグに向けられる。
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ;
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれる1種以上の基で任意に置換されてもよく;
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ;
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
nは0、1又は2である。
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ;
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
R1はアリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれる1種以上の基で任意に置換されてもよく;
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル及びハロゲンからなる群より選ばれ;
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ;
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
nは0、1又は2である。
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ;
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ;
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
nは0、1又は2である。
本発明は、血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、式(I)及び式(IA)で表される化合物の使用に関する。さらに前記薬剤は、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト抗体、1種以上のペプチド、及び前記薬物と同じ作用機序を有する低分子化合物からなる群より選ばれる1種以上の薬物の治療的な有効量とともに投与することができる。
「ともに投与」という用語は、本発明に係る化合物の同時投与又は単独での連続投与を意味する。
「アルキル」の用語は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルなどの1〜10個の炭素原子を有するアルキルである。さらに好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルなどの1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものの場合、その置換基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上のものが好ましい。
「アルコキシル」の用語は、-O-(アルキル)基と-O-(非置換シクロアルキル)基の両方を指す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシロキシなどが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシル基は、置換されたもの又は非置換のものであってもよい。置換されたものの場合、その置換基は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上のものが好ましい。
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「アミノ」の用語は、-NH2基を指す。
「シアノ」の用語は、-CN基を指す。
「ニトロ」の用語は、-NO2基を指す。
「アルコキシル」の用語は、-O-(アルキル)を指す。
「カルボン酸」の用語は、(アルキル)C(=O)OH基を指す。
「カルボン酸エステル」の用語は、(アルキル)C(=O)O(アルキル)を指す。
スキーム1
MSは、FINNIGAN
LCQ Ad(ESI)質量分析計(サーモ、モデル:Finnigan LCQ advantage MAX)により測定した。
IC50は、NovoStar
ELIASA(酵素結合免疫測定法)(BMG社、ドイツ)により測定した。
薄層シリカゲルの種類は、煙台黄海(Yantai Huanghai)HSGF254又は青島(Qingdao)GF254シリカゲルプレートであった。
カラムクロマトグラフィー研究には、ほとんどの場合、煙台黄海の200〜300メッシュのシリカゲルを担体として用いた。
HPLCは、アジレント1200DAD高速液体{こうあつ えきたい}クロマトグラフィースペクトロメータ(Sunfire C18
150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)及びウォーターズ2695-2996高速液体{こうあつ えきたい}クロマトグラフィースペクトロメータ(Gimini C18
150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)により測定した。
加圧化での水素添加反応は、Pau 3916EKX水素添加スペクトロメータ及びQL水素発生器を用いて行った。マイクロ波反応はCEM Discover-S 908860マイクロ波反応器を用いて行った。
「窒素雰囲気」の用語は、反応フラスコに約1Lの窒素バルーンが装着されていることを指す。
「水素雰囲気」の用語は、反応フラスコに約1Lの水素バルーンが装着されていることを指す。
特に明記しない限り、以下の反応で使用された溶液は、水溶液である。
「TLC」の用語は、薄層クロマトグラフィーを指す。
2-ブロモ-6-ニトロ-フェノール
60 mLの濃硫酸を186 mLの水で希釈し、室温に冷却した。これに硝酸ナトリウム (79.2 g, 0.932 mol) を加えた後、反応温度を25℃以下に保ちながら、2-ブロモ-フェノール 1a (60 mL, 0.516 mol) を滴加した。その後、反応混合液を室温で2時間反応させ、反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターした。出発物質が消失した後、沈殿を320 mLの酢酸エチルに溶解させた。この混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-ブロモ-6-ニトロ-フェノール
1b (48.2 g, 収率:42.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 218
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 6.88~7.02 (m, 1H), 7.89~7.91 (d, J = 8 Hz, 1H),
8.12~8.15 (m, 1H), 11.18 (s, 1H)
1-ブロモ2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
2-ブロモ-6-ニトロ-フェノール 1b (46.55
g, 0.214 mol) を500 mLアセトンに溶解した後、炭酸カリウム (35.36 g, 0.256 moL) 及びヨウ化メタン (20.1 mL, 0.32
mol) を加えた。この反応混合物を加熱し、70℃で40時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で反応物を濃縮し、1300 mLの酢酸エチル及び500 mLの水で希釈した。その水層を酢酸エチル (300 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を4 N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体の1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 1c
(44.59 g, 収率:90.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 234
[M+1]
2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 1c (23.25 g, 0.10 mol)、3-カルボキシフェニルホウ酸
(19.5 g, 0.117 mol) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (8.86 g, 7.7 mol) を100 mLの2 N炭酸ナトリウム水溶液及び500 mLの1,4-ジオキサンの混合液に溶解した。この反応混合物を加熱し、105℃で43時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、その後、300 mLの6 N塩酸及び400 mLの酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチル
(200 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。薄い黄色固体の上記化合物2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 1d
(53.93 g) を得た。
MS m/z (ESI): 272
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 3.44~3.46 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.42~7.46 (m, 1H),
7.63~7.67 (m, 1H), 7.21~7.75 (m, 1H), 7.82~7.84 (m, 1H), 7.90~7.92 (m, 1H),
8.01~8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H)
2’-メトキシ-3’-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸
2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル-3-カルボン酸 1d (0.48 g, 1.74 mmol) を60 mLのエタノールに溶解した後、0.5 gのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム(1.1 g, 17.4
mmol)を加えた。この反応混合物を加熱し、80℃で20分間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、反応物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、白色固体の上記化合物2’-メトキシ-3’-アミノ-ビフェニル3-カルボン酸 1e
(0.42 g, 収率:93.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 242
[M-1]
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩
2’-メトキシ-3’-アミノ-ビフェニル-3-カルボン酸 1e (2.5 g, 10.3 mmol) を100 mLの臭化水素酸
(40%) に溶解した。この反応混合物を加熱し、120℃で一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カーキ色固体の上記化合物3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (2.4 g, 収率:88.8% ) を得た。
MS m/z (ESI): 230
[M+1]
[参考文献:国際公開第2001/89457号パンフレット]
インダン-5-イル-ヒドラジン
インダン-5-イルアミン
1g (3.59 g, 27.0 mmol) を氷-水浴で冷却しながら20 mLの濃塩酸に溶解させ、10分間撹拌した。この混合物に10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (1.86 g, 27.0 mmol) を滴加し、さらに15分間撹拌した。これを次の反応に用いた。
塩化第一スズ・二水和物 (24.4 g, 108.0 mmol) を氷-塩浴で冷却しながら10 mLの濃塩酸に溶解させた後、上記混合物を加えた。反応混合物を室温まで温め、1.5時間反応させた。その後、混合物を氷-水浴で冷却しながら、40%水酸化ナトリウム水溶液でpH 9に調節した。この混合物を400 mL酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、乾燥させた。赤褐色固体の上記化合物インダン5-イル-ヒドラジン 1h (2.05 g, 収率:51.3%) を得た。
MS m/z
(ESI): 149 [M+1]
2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
インダン-5-イル-ヒドラジン 1h (2.05 g,
13.8 mmol) を50 mLの酢酸に溶解させた後、アセト酢酸エチル(1.76 mL, 13.8 mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で一晩加熱した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
1i (1.84 g, 収率:62.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 215
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69
(s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.44
(s, 2H), 2.90~2.97 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.07~2.14 (m, 2H)
2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (267 mg, 1.16 mmol) を氷-塩浴で冷却しながら10 mL塩酸 (1
N) に溶解させた後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (88
mg, 1.28 mmol) 及び2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン1i (249
mg, 1.16 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、10 mLのエタノールを加えた。この反応物を室温で一晩温めた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、乾燥させた。その後メタノールから再結晶させ、黄色固体の上記化合物2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-カルボニル-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
1 (60 mg, 収率:11.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 453
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.03~2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.86~2.93 (m,
4H), 7.13~7.17 (m, 2H), 7.28~7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.82 (m,
5H), 7.96~7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 13.03
(s, 1H), 13.76 (s, 1H)
2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-フェノール
氷-水浴で冷却しながら、2-ブロモ-4-フルオロ-フェノール
2a (8.0 g, 41.9 mmol) を10 mLの硫酸(50%)に溶解させた後、硝酸ナトリウム (7.1 g, 83.5 mmol) を24 mLの硫酸(25%)に溶かした溶液を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を50 mLの水で希釈し、酢酸エチル
(50 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。これを減圧下で濃縮して、赤色固体の上記化合物2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-フェノール 2b
(8.0 g, 収率:80.8%) を得た。これを次のステップに直接用いた。
1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
2-ブロモ-4-フロロ-6-ニトロ-フェノール 2b (24.7 g, 104.7 mmol) 及び炭酸カリウム (17.34 g,
125.6 mmol) を300 mLのアセトンに溶解させた後、ヨードメタン (9.8 mL, 157.1 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、80℃で22時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、200 mLの酢酸エチル及び200 mLの水で希釈した。水層を酢酸エチル (100 mL ×2) で抽出し、合わせた有機層を4 N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 2c (16.18 g, 収率:61.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 252
[M+1]
1H NMR (CDCl3): δ 3.99 (s, 3H),
7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.89
(q, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1H)
5’-フルオロ-2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
1-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
2c (16.18 g, 64.7 mmol)、3-カルボキシフェニルホウ酸 (13.88 g, 77.7 mmol) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(3.73 g, 3.2 mmol) を65 mLの炭酸ナトリウム水溶液(2 N)と300 mLの1,4-ジオキサンの溶媒混合液に溶解させた。この反応混合液を加熱し、120℃で24時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、減圧下で濃縮し、150 mLの塩酸(6 N)及び200
mLの酢酸エチルで混合物を希釈した。その水層を酢酸エチル(100 mL ×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体の上記化合物5’-フロロ-2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 2d (7.86 g, 収率:41.7%)を得た。
MS m/z
(ESI): 290 [M-1]
3’-ニトロ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
5’-フルオロ-2’-メトキシ-3’-ニトロ-ビフェニル-3-カルボン酸
2d (2.91 g, 10.0 mmol) を10 mLの臭化水素酸 (40%) に溶解させた。この反応混合物を加熱し、120℃で一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、減圧下で混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物3’-ニトロ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 2e (2.38 g, 収率:85.7%) を得た。
MS m/z
(ESI): 277 [M-1]
3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-ニトロ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
2e (417 mg, 1.5 mmol) を60 mLのエタノールに溶解させた後、0.5 gのパラジウム炭素 (0.95 g, 1.5 mmol) 及びギ酸アンモニウム (0.95 g,
1.5 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、80℃で20分間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、紫色固体の上記化合物3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 2f (339 mg, 収率:91.5%) を得た。
MS m/z
(ESI): 246 [M-1]
5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)]-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
氷-水浴で冷却しながら、3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸2f (296 mg, 1.20 mmol) を10 mLの塩酸(1 N)に溶解させ、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (91 mg, 1.32 mmol) 及び2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 1i (257 mg, 1.20 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節後、10 mLのエタノールを加えた。この混合液を室温で一晩温めた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合液をろ過し、乾燥後、メタノールから再結晶させ、赤色固体の上記化合物5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)]-ヒドラジノ]-ビフェニル-3-カルボン酸
2 (87 mg, 収率:14.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 471
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 7.03
(dd, J1=9.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 13.03
(s, 1H), 13.62 (s, 1H)
(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ヒドラジン
5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミン 3g
(3.68 g, 25.0 mmol) を20 mLの濃塩酸に溶解させ、この混合物を氷-水浴で冷却しながら10分間撹拌した。その後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (1.72 g, 25.0 mmol) を滴加し、この混合物をさらに15分間撹拌して、次の反応に用いた。
氷-水浴で冷却しながら、塩化第一スズ二水和物
(22.6 g, 100 mmol) を10 mLの濃塩酸に溶解させた後、上記混合物を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間反応させた。その後、この混合物を40%の水酸化ナトリウム水溶液でpH 9に調節した。混合物を400 mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、乾燥させた後、黄色オイルの上記化合物
(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ヒドラジン 3h (2.19 g, 収率:53.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 163
[M+1]
5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン
(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-ヒドラジン 3h (2.0 g, 12.3 mmol) を50 mLの酢酸に溶解させた後、アセト酢酸エチル
(1.57 mL, 12.3 mmol) を加えた。この反応混合液を100℃で一晩加熱した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン 3i (1.58 g, 収率: 56.2%) を得た。
MS m/z (ESI): 457
[2M+1]
1H NMR (CDCl3): δ 7.54~7.58 (m,
2H), 7.08~7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), δ 2.77~2.81(m, 4H), 2.21
(s, 3H), 1.80~1.83 (m, 4H).
2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
氷-水浴で冷却しながら、3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩1f (250 mg, 1.09 mmol) を10 mLの塩酸(1 N)に溶解させた後、10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (82 mg, 1.2 mmol) 及び5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール3-オン 3i (249
mg, 1.09 mmol) を加えた。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、10 mLのエタノールを加えた。反応液は室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、乾燥させ、メタノールから再結晶させて、黄色固体の上記化合物2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸 3 (59 mg, 収率:11.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 467
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.75(m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 7.13 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.60 (m,
2H), 7.71 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H),
9.66 (s, 1H), 13.03 (br, 1H), 13.76 (s, 1H)
mg, 1.01 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、10 mLのエタノールを加えた。この反応液を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、乾燥させ、メタノールから再結晶させて、赤色固体の上記化合物5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-3’-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)- 1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-4-カルボン酸 4 (64 mg, 収率:13.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 485
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.74 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 7.02
(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.11
(d, d = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 13.05 (s,
1H), 13.62 (s, 1H)
3-ブロモ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン
ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン 5a (7.9 g, 76 mmol) を室温で80 mLの水に溶解し、氷-水浴で冷却しながら、3.9 mLの臭素を滴加した。滴加終了後、氷-水浴を取り除き、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を50 mLの n-ヘキサンで希釈し、亜硫酸ナトリウム (3 g, 23.8 mmol) を添加した。その後、混合物を室温で30分間撹拌した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除き、減圧下で濃縮して、無色オイルの上記化合物3-ブロモ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン 5b (13.53 g)を得た。これは次の反応に直接用いた。
MS m/z
(ESI): 181.8 [M-1]
N-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル)-N'-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-tert-ブチル-炭酸塩
3-ブロモ-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン
5b (13.5 g,73.8 mmol)を100 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、これをドライアイス-エタノール浴中−78℃まで冷却した後、n-ブチルリチウム (66 mL, 165 mmol) を加えた。ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩
(20.1 g, 87.4 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン溶液80 mLを同温度下で撹拌しながら滴加した。滴加終了後、ドライアイス-エタノール浴を取り除き、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、100 mLの水を加え、反応を停止させた。その水層を分離し、酢酸エチル
(100 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (150
mL×1) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。このろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物N-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル)-N'-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-tert-ブチル-炭酸塩 5c
(4.07 g, 収率:16.5%)を得た。
2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
N-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル)-N'-(tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-tert-ブチル-炭酸塩 5c (4.0 g,
12 mmol) を30 mLの酢酸に溶解させた後、30 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、3-オキソ-ブタン酸メチルエステル
(1.6 mL, 15 mmol) を加えた。油浴を用いて100℃で反応混合物を1.5時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、減圧下で反応溶媒を蒸発させ、乾固させた。その後、水100 mL、酢酸エチル60 mL及び炭酸ナトリウム3 gを添加した。添加した後、層を分離し、水層を酢酸エチル (40 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水
(100 mL×1) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過し、この乾燥剤を除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 5d (910 mg, 収率:37.9%)を得た。
MS m/z
(ESI): 201.2 [M+1]
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-yl-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 1f (258 mg, 0.83 mmol) を10 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた後、氷-水浴で冷却しながら10 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (63 mg, 0.92 mmol) 及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン5d (150 mg, 0.75 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、その後、エタノール10 mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解し、濃塩酸でpHを約3〜4に調節した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(8 mL)で洗浄した。残渣を乾燥させ、赤色固体の上記化合物3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 5
(198 mg, 収率:60%) を得た。
MS m/z (ESI): 439.5
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.33 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.80
(m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 12.93 (br, 1H), 13.75 (br,
1H)
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニール)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン 1c (67 g, 0.289 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (110 g, 0.433 mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (11.80 g, 14.44 mmol) 及び酢酸カリウム
(71 g, 0.724 mol) を600 mL のエーテルシュウ酸ジメチルエーテルに溶解させた。この混合物を加熱し、17時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色結晶の上記化合物2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン 6a (50.5 g, 61.9% )を得た。
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸4-エチルエステル
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル4-エチルエステル6b (5.34 g, 20 mmol) をトリフルオロ酢酸
(7.4 mL, 100 mmol) に溶解させ、この混合物を2時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、40mLの水を加えた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、ピンク色固体の上記化合物3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸4-エチルエステル 6c (3.65 g, 収率:86.5%) を得た。
5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸4-ジエチルエステル 6c
(3.65 g, 17.3 mmol) を、100 mLのジクロロメタン及び10 mLの水からなる溶媒混合液に溶解させた後、ヨウ化カリウム (11.5 g,
69.2 mmol) 及びヨウ素 (4.39 g, 17.3 mmol) を添加した。添加した後、反応混合物を加熱し、2時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を室温に冷却し、20 mLの水及び10 mLのチオ硫酸ナトリウム (2 M) を加えた。この混合物をジクロロメタン (30 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体の上記化合物5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6d (4.1 g, 収率:80.8%) を得た。
5-ヨード-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-ヨード-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6d (4.1 g, 13.99 mmol) を80 mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、4-メチル-ベンゼンスルホン酸メチルエステル (2.73 g, 14.69 mmol) 及びナトリウムtert-ブトキシド (2.02 g, 20.99 mmol) を加えた。その後、反応混合物を0.5時間撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、灰色固体の上記化合物5-ヨード-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6e (3.8 g, 収率:88.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 308.1
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.287~4.340
(q, 2H), 3.561 (s, 3H), 2.618 (s, 3H), 2.888 (s, 3H), 1.369-1.405 (t, 3H)
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル) -1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-ヨード-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6e (2.88 g, 9.38 mmol) を25 mLの1,4-ジオキサンに溶解させた後、2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン 6a (3.6 g, 10.3 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (270 mg, 0.234 mmol)、炭酸ナトリウム (1.99 g,
18.77 mmol) 及び水10 mLを加えた。その後、反応液を加熱し、3時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に混合物を室温まで冷却し、水30 mLを加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、黄色オイルの上記化合物5-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル) -1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6f (1.25 g, 収率:40.4%)を得た。
MS m/z (ESI): 333.2
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
7.817~7.841 (m, 1H), 7.457~7.476 (m, 1H), 7.284~7.324 (m, 1H), 4.322~4.375 (q,
2H), 3.521 (s, 3H), 3.316 (s, 3H), 2.625 (s, 3H), 2.177 (s, 3H), 1.398~1.434
(t, 3H)
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)
-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
6f (300 mg, 0.9 mmol) を5 mLの酢酸エチルに溶解させた後、ホルムアミド (227 mg,1.61 mmol) 及びパラジウム炭素60 mgを加えた。反応混合物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6g (234 mg, 収率:86%)を得た。
MS m/z (ESI): 303.4
[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
6.968~7.006 (m, 1H), 6.817~6.840 (m, 1H), 6.595~6.618 (m, 1H), 4.311~4.364 (q,
2H), 3.381 (s, 3H), 3.315 (s, 3H), 2.615 (s, 3H), 2.181 (s, 3H), 1.391~1.426
(t, 3H)
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6g (210 mg, 0.69 mmol) を5 mLのジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素 (1.39 mL, 2.78
mmol) を加えた。反応混合物を室温で0.5時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させ、混合物を減圧下で濃縮した。その後、酢酸エチル50 mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15 mLを加えた。よく混合した後に層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、この乾燥剤をろ過して除去し、減圧下で濃縮して、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素塩 6h (165 mg, 収率:82.5%) を得た。
MS m/z (ESI): 289.3
[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 7.313~7.396 (m, 1H), 7.098~7.117 (m, 1H), 6.993~7.032 (m, 1H), 4.173~4.227
(q, 2H), 3.221 (s, 3H), 1.979 (s, 3H), 1.242~1.295 (t, 3H)
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル臭化水素塩 6h (140 mg, 0.51 mmol) を1.76 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた後、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (39 mg, 0.56 mmol) を加えた。この混合物を、氷-水浴で冷却しながら20分間撹拌した。その後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (105 mg, 0.46 mmol) を加えた。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、その後、1 mLのエタノールを加えた。混合物は室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、次いでジクロロメタンに溶解させた。その後、この混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 6 (120 mg, 収率:50.8% )を得た。
MS m/z (ESI): 514.1
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.84 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.57
(s, 3H), 2.80 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.51 (m, 1H), 7.00 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 13.82 (br, 1H)
ビス(2,2,2-トリクロロエチル) 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン7a (0.6 mL, 5.32 mmol)、ビス(2,2,2-トリクロロエチル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 (1.96 g, 5.15 mmol) 及び塩化亜鉛
(920 mg, 6.76 mmol) を40 mLのジクロロメタンに溶解させた。室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製し、白色固体の上記化合物ビス(2,2,2-トリクロロエチル) 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 7b (2.5 g, 収率:96.6%) を得た。
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ビス(2,2,2-トリクロロエチル) 1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 7b (2.9 g, 5.8 mmol) を50 mLのエタノール及び5 mLのメタノールに溶解した後、亜鉛パウダー (10.8 g, 166
mmol) 及び酢酸アモニア水溶液 (15 mL, 1 mol/L) を加えた。この混合物を室温で1時間反応した。その後、アセト酢酸エチル
(0.75 mL, 5.9 mmol) を滴加した。反応混合物を加熱し、2時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 7c (706
mg, 収率:56.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 217
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.22 (t, J
= 8.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)
3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (155 mg, 0.5 mmol)を1.7 mLの塩酸 (1N) に溶解し、0.6
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (36 mg, 0.53 mmol) を滴加した。混合物を氷-水浴で冷却しながら10分間撹拌した。その後、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン7c (97
mg, 0.45 mmol)を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (630 mg, 7.5 mmol) の飽和水溶液で混合物をpH 7に調節した。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を濃塩酸でpH 5未満に調節した。この混合物をろ過し、乾燥させ、褐色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 7 (131 mg, 収率:63.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 455
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.33 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz,
2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.72 (m, 2H),
7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J
= 1.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 13.75 (s, 1H)
5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール
3-ブロモ-ベンゾニトリル 8a
(18.2 g, 0.1 mol) 及び塩化アンモニウム (5.9 g, 0.11
mol) を80 mLのN,N'-ジメチルホルムアミドに溶解させた後、アルゴン雰囲気下でアジ化ナトリウム
(7.16 g, 0.11 mol) を加えた。反応混合物を加熱し100℃で一晩反応させた。その後、混合物を60℃に冷却し、減圧下で濃縮して、N,N'-ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を100 mLの水及び4 mLの濃塩酸で希釈し、1時間撹拌した。混合物をろ過し、乾燥させ、白色固体の上記化合物5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール 8b (23 g) を得た。
5-(2'-メトキシ-ジフェニル3-イル)-1H-テトラゾール
5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール 8b (20 g, 89 mmol) 及び2-メトキシベンゼンボロン酸 (14.2 g, 93.3 mmol) を530 mLの1,4-ジオキサンに溶解させた後、アルゴン雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(1.84 g) 及び炭酸ナトリウム (18.9 g,
178 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサンを除去した。その後、塩酸 (200 mL, 6 mol/L) を加えた。混合物を2時間冷却し、層を分離した。有機層を分取し、濃縮した。残渣を500 mLの酢酸エチルに溶解し、250 mLの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を25 mLの酢酸エチルに溶解し、一晩放置した。この混合物をろ過し、黄色固体の上記化合物5-(2'-メトキシ-ジフェニル3-イル)-1H-テトラゾール
8c (15 g, 収率:68.2%) を得た。
3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール
5-(2'-メトキシ-ジフェニル3-イル)-1H-テトラゾール
8c (15.5 g, 61.5 mol) を195 mLの酢酸に溶解させた後、アルゴン雰囲気下で195 mLの臭化水素酸を加えた。この反応混合物を加熱し、5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を室温まで冷却し、一晩放置した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを500 mLの酢酸エチルに溶解した。この混合物を水 (500 mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルから再結晶させ、白色固体の上記化合物3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール
8d (12 g, 収率:82.8%) を得た。
3-ニトロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール
3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール 8d (3.5 g, 14.7 mmol)をアルゴン雰囲気下で145 mLのエタノールに溶解させた。35℃下で発煙硝酸 (0.565 mL, 13.2 mmol) を滴加した。反応混合物は室温で1時間反応させた後、150 mLの水を加えた。一晩放置した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを100 mLの水で洗浄し、500 mLの酢酸エチル及び250 mLの水に溶解させた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物3-ニトロ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール
8e (1 g, 収率:27.0%) を得た。
MS m/z
(ESI): 282 [M-1]
3-アミノ-3'-(1
H-テトラゾール5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩
3-ニトロ-3'-(1H-テトラゾール5-イル)-ビフェニル2-オール
8e (2.5 g, 8.83 mmol) を118 mLのエタノール及び78.6 mLの水に溶解させた後、水酸ナトリウム水溶液
(2.95 mL, 3 mol/L) 及び313 mgのパラジウム炭素を加えた。混合物を3気圧の水素雰囲気下で3時間、水素添加した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液に塩酸
(60 mL, 3 mol/L) を加えた。減圧下でろ液を濃縮した。残渣を少量の水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水及びn-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、褐色固体の上記化合物3-アミノ-3'-(1 H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩 8f (2.33 g) を得た。
MS m/z
(ESI): 252 [M+1]
ジ-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
6-ブロモ-1,1-ジメチル-インダン(国際公開第2005/066115号パンフレット参照)8g (4.32 g, 19.27 mmol)を40 mLのテトラヒドロフランに溶解させた後、−78 °Cでブチルリチウム(15.67 mL, 1.6mol/L, 25.05 mmol)を滴加した。反応混合液を40分間反応させた後、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩 (5.32 g, 23.12 mmol を30 mLのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。反応混合液は−78 °Cでさらに3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを加え、反応を停止させた。混合液を室温まで加温し、シリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の上記化合物ジ-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 8h (2.70 g, 収率:37.2%) を得た。
2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩8h (2.70 g, 7.18 mmol) を100 mLの酢酸に溶解させた後、20 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で2時間反応させた後、アセト酢酸エチル (0.98 g, 7.54 mmol) を加えた。この混合物を100℃に加熱し、2時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応混合物を中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い褐色固体の上記化合物2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 8i
(1.0 g, 収率:47.7%) を得た。
MS m
z (ESI): 243
[M+1]
2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
3-アミノ-3'-(1
H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル2-オール塩酸塩 8f (290
mg, 1.0 mmol)を塩酸 (3.4 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、氷-水浴で冷却しながら、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (73 mg, 1.05 mmol) を滴加した。混合物を室温で10分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 8i (218
mg, 0.9 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.26 g, 15 mmol) 及び4.4 mLのエタノールを連続的に加えた。その後、反応混合物を10時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後に、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴中で冷却しながら、濃塩酸で混合物のpHを5未満に調節した。その後、混合物をろ過し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 8 (336
mg, 収率:73.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 505
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.24 (m, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.36 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.73 (m, 5H), 8.08
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.80 (s, 1H)
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)フラン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2] ジオキサボロラン 6a (10 g, 35.85 mmol)、5-ブロモフラン-2-カルボン酸(5.47 g, 28.66 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(2.07 g, 1.79 mmol) 及び炭酸ナトリウム (7.60 g,
71.66 mmol) を200 mLの1,4-ジオキサン及び30 mLの水の混合溶媒に溶解させた。反応混合物を加熱し、2.5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を150
mLの水で希釈し、1Nの塩酸でpH 3に調節した。その後、混合物をろ過し、残渣を50 mLのn-ヘキサン/酢酸エチル (v/v = 1:1) の混合溶媒で洗浄した。残渣を乾燥させ、灰色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)フラン-2-カルボン酸9a (4.23 g, 収率:56.1%) を得た。
MS m/z
(ESI): 262 [M-1]
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸9a (4.23 g, 16.09 mmol)を125 mLの酢酸エチルに溶解させ、423 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム(4.054 g, 64.35 mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、3.5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後に、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い緑色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン2-カルボン酸9b (2.79 g, 収率:74.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 232
[M-1]
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン2-カルボン酸
9b (2.79 g, 11.97 mmol)を25 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (23.9 mL, 2.0
mol/L) を滴加した。この反応混合物を室温で1時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを加えた後、減圧下で混合物を濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈し、1時間撹拌した。その後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-カルボン酸臭化水素塩 9c (1.24 g, 収率:47.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 218
[M-1]
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素塩
9c (300 mg, 1.0 mmol)を塩酸
(3.4 mL, 1 mol/L) に溶解させ、氷-水浴で冷却しながら、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (73 mg, 1.05 mmol) を滴加した。混合物を10分間反応させ、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (193
mg, 0.9 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.26 g, 15 mmol) 及び4.4 mLのエタノールを連続に加えた。この混合物を室温で24時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、残渣を20 mLの水で洗浄し、その後20 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、塩酸で混合物をpH 5未満に調節し、ろ過し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N’-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸 9 (287 mg, 収率:71.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 443
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.15
(m, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.97 (s,
1H), 13.73 (s, 1H)
8f (340 mg, 1.34 mmol)を3 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、氷-水浴で冷却しながら、3 mL亜硝酸ナトリウム水溶液(98 mg, 1.41 mmol)を滴加した。混合物を10分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (276 mg, 1.21 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.69 g,
20 mmol) 及び3 mLのエタノールを連続に加えた。反応混合物を室温で18時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、その後、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節した。その後、混合物をろ過し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレイン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 10 (208 mg, 収率:31.6% )を得た。
MS m/z (ESI): 491
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8.19 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.69 (2H, t, J =
8.8), 7.49 (2H, d, J = 7.6), 7.15 (3H, m), 2.75 (4H, m), 2.39 (3H, s),
1.75 (4H, m)
2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロ-フェノール
硝酸ナトリウム (28 g,
0.33 mmol) を−5℃で70 mLの濃硫酸及び210 mLの水の混合溶媒に溶解させ、2-ブロモ-4-メチル-ロフェノール 11a (30.8 g, 0.165 mol)を徐々に滴加した。この反応混合物を氷-水浴で冷却しながら2時間反応させた。その後、混合物を室温まで加温し、さらに1時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を200 mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水 (100 mL×5) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロ-フェノール11b
(22.24 g, 収率:58.1%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.29 (s, 3H), 7.81 (m, 2H), 10.76 (s, 1H)
1-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-ベンゼン
2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロ-フェノール 11b (22.24 g, 95.9 mmol)を150 mLのアセトンに溶解し、炭酸カリウム
(15.9 g, 115 mmol) 及びヨードメタン (13.7
mL, 220.6 mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈し、ろ過した。この混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色固体の上記化合物1-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-ベンゼン 11c (23.1 g, 収率:97.9%)を得た。
2'-メトキシ-5'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
1-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-ベンゼン
11c (15.0 g, 61 mmol) 及び3-カルボキシフェニルホウ酸 (11.6 g,70.1 mmol) を200 mL の 1,4-ジオキサンに溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(2.8 g, 2.44 mmol) 及び61 mLの炭酸ナトリウム水溶液
(12.9 g, 122 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣を500
mLの水で希釈した。この混合物を150 mLのn-ヘキサン及び150 mL酢酸エチルの混合溶媒で洗浄した後、酢酸エチルで洗浄 (300 mL×2) した。水層を濃塩酸でpH 1〜2に調節した。この混合物をろ過し、残渣を乾燥させ、黄色固体の上記化合物2'-メトキシ-5'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 11d
(15.4 g, 収率:88.1% )を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.58 (s, 1H),
7.58~7.75 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82~7.84 (m, 1H), 8.02 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.12 (s, 1H)
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
2'-メトキシ-5'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
11d (11.2 g, 39.0 mmol) を臭化水素酸 (250 mL, 40%) に溶解させ、反応混合物を加熱し、一晩還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを水及びn-ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸 11e (9.15 g,
収率85.9%)を得た。
MS m/z (ESI): 272
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8
Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11
(s, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.06 (s, 1H)
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-ニトロ-ビフェニル3-カルボン酸
11e (9.15 g, 33.5 mmol)を200 mLの酢酸エチルに溶解し、2 gのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
(8.45 g, 134 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、30分間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を塩酸で酸性化した。この混合物をろ過し、乾燥させて、白色固体の上記化合物3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩 11f
(6.65 g, 収率:71.0%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.29 (s, 3H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J­1
= 6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J1 =
6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)
2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸
3'-アミノ-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸塩酸塩
11f (272 mg, 0.97 mmol) を塩酸
(3.3 mL, 1 mol/L) に溶解させ、氷-水浴中で冷却しながら1.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (74 mg, 1.07 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (200 mg, 0.88 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.22 g,
14.6 mmol) 及び2.1 mLのエタノールを連続して加えた。この混合物を室温で4時間反応させ、TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、その後、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴中で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 5未満に調節し、ろ過し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸11 (170 mg,収率:40.2%)を得た。
MS m/z (ESI): 481
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 7.00 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.80
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.39
(s, 1H), 13.03 (s, 1H), 13.77 (s, 1H)
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン 6a (10 g, 35.85 mmol)、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 (6.68 g, 32.2 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(2.07 g, 1.79 mmol) 及び炭酸ナトリウム (7.59 g,
71.6 mmol) を200 mLの1,4-ジオキサン及び30 mLの水の混合溶媒に溶解させた。反応混合物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を150 mLの水で希釈し、1 Nの塩酸でpH3に調節した。この混合物をろ過し、残渣を50 mLのn-ヘキサン/酢酸エチル(v/
v = 1/1)の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、薄い黄色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 12a (7.7 g, 収率:77%)を得た。
MS m/z (ESI): 277.9
[M-1]
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)チオフェン-2-カルボン酸
12a (7.7 g, 27.6 mmol) を300 mLの酢酸エチルに溶解させ、500 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
(6.96 g, 110 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、4時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 12b (6.2 g, 収率:90.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 248
[M-1]
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
12b (2.2 g, 8.83 mmol) を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (35 mL, 35.32
mmol/L)を滴加した。反応混合物を室温で1.5時間反応させ、TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを添加し、減圧下で濃縮した。残渣を100 mLの酢酸エチルで希釈し、1.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、灰色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)- チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩 12c (1.2 g, 収率:57.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 234
[M-1]
5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素塩
12c (171 mg, 0.62 mmol) を氷-水浴冷却下で3 mLの塩酸 (1 N)
に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (47 mg,
0.68 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌し、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (150 mg, 0.62 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡は2
mLのエタノールで除去した。この反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、残渣を20 mLの水に溶解させた。濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過し、乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 12 (48 mg, 収率:15.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 487
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.24 (t, J = 8.6, 6H), 1.93 (t, J = 7.0, 2H), 2.87 (t, J =
7.0, 2H), 7.16 (m, J = 6.0, 1H), 7.27 (d, J = 4.2, 2H), 7.57 (d, J
= 8.0, 1H), 7.64 (d, J = 4.0, 1H), 7.70 (t, J = 8.4, 2H),
7.75 (d, J = 4.0, 1H)
11f (287 mg, 1.03 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.5 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(78
mg, 1.13 mmol)を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 7c (200
mg, 0.93 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.298 g, 15.45
mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去し、混合物を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、残渣を20 mLの水に溶解させた。よく混合した後、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させた。残渣を10 mLのジクロロメタン/メタノール
(v:v = 1:1) の混合溶媒で洗浄し、粗生成物をHPLCで精製して、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸 13 (100 mg, 収率:23.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 469
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.24 (t, J =
8.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 13.02
(s, 1H), 13.76 (s, 1H)
2f (219 mg, 0.772 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (59
mg, 0.85 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 7c (150
mg, 0.69 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.007 g, 11.57
mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を室温まで加温し、一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過し乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-5'-フルオロ2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 14 (65 mg, 収率:20.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 473
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.33 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.8
Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m,
2H), 7.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 8.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.07 (s, 1H), 13.62 (s, 1H)
N) に溶解させ、1.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (74
mg, 1.07 mmol) を滴加した。混合液を20分間撹拌し、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (200 mg, 0.88 mmol)を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液(1.226 g,
14.6 mmol)で混合物をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を室温まで加温し、一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH3〜4に調節し、ろ過し、乾燥した。この粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸15 (160 mg, 収率:39.8%)
を得た。
MS m/z (ESI): 457
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.76 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.63 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
11f (257 mg, 0.92 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.1 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (70
mg, 1.01 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 8i (200
mg, 0.83 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.157 g, 13.8
mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。2 mLのエタノールで発生した気泡を除去し、反応液を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過し、乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸 16 (160 mg, 収率:39.0%)を得た。
MS m/z (ESI): 495
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.25 (s, 6H), 1.92 (t = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (t, J
= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 13.05 (br, 1H), 13.77 (s, 1H)
2f (200 mg, 0.71 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.4 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (54
mg, 0.78 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 8i (153
mg, 0.64 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液(889 mg, 10.6 mmol)で混合液をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2
mLのエタノールで除去した。混合物を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合液をpH 3〜4に調節し、ろ過し、乾燥させた。粗精製物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4-イリデン]-ヒドラジノ}-5'-フルオロ2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 17
(120 mg, 収率:38.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 499
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.25 (s, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.34 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.25 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 13.07 (br, 1H), 13.64
(s, 1H)
12c (380 mg, 1.2 mmol)を氷-水浴で冷却しながら3.9 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (90
mg, 1.32 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (210 mg, 1 mmol) を加えた。炭酸水素ナトリウム水溶液
(1.51 g, 18 mmol) で混合液をpH 8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの5%水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた。層を分離し、水層をジクロロメタン (50
mL×3) で抽出した。水層を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過して乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸 18 (15 mg, 収率:3.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 459
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.36-1.78 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.86-2.94 (m,
4H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J­1
= 8 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
4 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.75 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H)
5-ブロモ-3,3-ジメチル-インダン-1-オン
6-ブロモ-1,1-ジメチル-インダン 8g (4g,
17.8 mmol) を40 mLの無水ジクロロメタンに溶解させ、酸化クロム (280 mg, 1.8 mmol) を加え、tert-ブチルヒドロペルオキシド (19 mL, 190 mmol) をゆっくり滴加した。反応システムを密封し、反応液は濃赤色に呈すまでに室温下で一晩撹拌し、発生した気体を放出させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を50 mLの水で希釈し、ジクロロメタン
(100 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させて、白色固体の上記化合物5-ブロモ-3,3-ジメチル-インダン-1-オン 19a
(3.5 g, 収率:82.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 238
[M-1]
5-ブロモ-1,1,3,3-テトラメチル-インダン
氷-アセトニトリル浴により40 mLのジクロロメタンを−40℃に冷却させ、四塩化チタン (2.7 mL, 24.6 mmol) を、シリンジを用いて加えた。同じ温度下で混合物を20分間撹拌し、ジメチル亜鉛
(29.3 mL, 35.1 mmol) のトルエン溶液を温度が−30℃以下に保たれるような速度で添加した。添加終了後、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。その後、5-ブロモ-3,3-ジメチル-インダン-1-オン 19a (2.8 g, 11.7 mmol) のジクロロメタン溶液10 mLを加えた。その後、反応混合物を加温し、室温で一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-ブロモ-1,1,3,3-テトラメチル-インダン
19b (1.55g, 収率:52.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 252
[M-1]
ジ-tert-ブチル1-(1,1,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2- ジカルボン酸塩
5-ブロモ-1,1,3,3-テトラメチル-インダン 19b (1.4g,
5.53 mmol) 10 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、氷―アセトン浴で-78 °Cに冷却した。同温度下でt-ブチルリチウム (4.4 mL, 11.1 mmol) を滴加し、混合物を40分間撹拌した。定圧漏斗を用いてジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩 (1.59g, 6.92 mmol)
のテトラヒドロフラン溶液10 mLを滴加した。−78℃で反応物を3時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールで反応を停止させ、室温まで加温した。ジ酢酸エチル (20 mL×3)
でこの混合物を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル1-(1,1,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラト19c (1.326 g, 収率:59.3%)を得た。
MS m/z (ESI): 403
[M+1]
5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン
ジ-tert-ブチル1-(1,1,3,3-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2- ジカルボン酸塩19c (2.70 g, 7.18 mmol)を10 mLの酢酸に溶解させ、13 mLのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で30分間反応させた後、アセト酢酸エチル(502 mg, 3.86 mmol)を加えた。反応混合物を100 °Cに加熱し、2時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物を中和した。その後、酢酸エチル(20 mL×3)で混合物を抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、薄い黄色オイルの上記化合物5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン19d (130
mg, 収率:13.6%)を得た。
MS m/z (ESI): 269
[M+1]
2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (172 mg, 0.56 mmol)を氷-水浴で冷却しながら1.9 mLの1 N塩酸に溶解させ、0.7 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (42 mg, 0.61 mmol) 及び5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 19d (135 mg, 0.5 mmol) を滴加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (700
mg, 8.33 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節し、その後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH3〜4に調節し、ろ過して乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸 19
(75 mg, 収率:29.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 509
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.30 (m, 12H), 1.92 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.10 (br, 1H), 13.78
(s, 1H)
N)に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(42
mg, 0.61 mmol)を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン19d (135 mg, 0.5 mmol)を添加した。炭酸水素ナトリウム水溶液(700
mg, 8.33 mmol)で混合物をpH8〜9に調節した。発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を加温し、室温で一晩反応した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸20 (50 mg, 収率:19.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 523
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.30 (m, 12H), 1.92 (s, 2H), 2.35 (m, 6H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 13.05
(br, 1H), 13.78 (s, 1H)
11f (311 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(84 mg, 1.22 mmol)及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 5d (200 mg, 1 mmol) を滴加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.4 g,
16.7 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節し、その後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、オレンジ色固体の上記化合物3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン)-ヒドラジノ]-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸
21 (330 mg, 収率: 72.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 453
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.34 (m, 6H), 3.16 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.15
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13
(s, 1H), 9.40 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 13.75 (s, 1H)
mg, 1 mmol)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1.4 g, 16.7 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。その後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH3〜4に調節し、ろ過して乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トルエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-フェニル}-フラン-2-カルボン酸22 (275 mg, 収率:63.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 429
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.31 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.20
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68
(m, 1H), 7.72 (m, 2H), 9.97 (s, 1H), 13.71 (s, 1H)
8f (321 mg, 1.11mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。20分間反応した後、2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3-オン 5d (200 mg, 1 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.69 g, 20
mmol) 及び3 mLのエタノールを連続して滴加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄し、その後、20 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過後乾燥させ、赤色固体の上記化合物2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 23 (150 mg, 収率:32.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 463
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.34 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 7.18 (m, 3H), 7.68
(s, 1H), 7.73 (m, 4H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 10
Hz, 1H), 9.71 (br, 1H), 13.77 (br, 1H)
2-(2-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-ニトロ-ベンゼン
11c (20 g, 81.3 mmol) 及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (30.9 g, 112 mmol) を400 mLのジメチルエーテルに溶解させ、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (3.3 g, 4.06 mmol) 及び酢酸カリウム (19.9 g,
203 mmol) を添加した。添加後、混合物を加熱し、3時間還流させた。この混合物をろ過して、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II) を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物3-(4,5-ジメチル-[1,3,2] dioxaborolan-2-イル)-2-メトキシ-5-メチル-ニトロベンゼン24a (13.1 g, 収率:57.1%) を得た。
MS m/z
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)チオフェン-2-カルボン酸
3-(4,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-メトキシ-5-メチル-ニトロベンゼン24a (4.0 g, 14.5 mmol)、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 (1.0 g,
4.8 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.276 g,0.24
mmol) 及び炭酸ナトリウム (1.01 g, 9.6 mmol) を30 mLの1,4-ジオキサン及び10
mLの水に溶解させ、反応混合物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水に溶解させた。この混合物をろ過し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。水層を酸性化し沈殿物を生成させ、沈殿物を酢酸エチルに溶解させた。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、黄色固体の上記化合物5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)チオフェン-2-カルボン酸
24b (1.03 g, 収率:73.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 291.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.73~7.79 (m, 3H), 8.00 (m,
1H), 13.20 (Br, 1H)
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 24b (0.29 g,
1 mmol) を30 mLの酢酸エチルに溶解させ、0.06 gのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム(0.25 g, 4 mmol)を加えた。その後、反応混合液を加熱し、45分間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。減圧下でろ液を濃縮し、乾燥させて、緑色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-)フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
24c (0.26 g, 収率:99%) を得た。
MS m/z (ESI): 261.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.68 (d, J
= 4 Hz, 1H)
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-)フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 24c (0.26 g,
1 mmol) を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (5 mL, 35.32 mmol/L) を加えた。混合物を室温で1時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣を30 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、灰色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
24d (0.15 g, 収率:45.5%) を得た。
MS m/z (ESI): 247.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (s,
1H), 7.59 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H)
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 24d (138 mg, 0.42 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、1 N塩酸に溶解させ、その後、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を加えた。20分間反応した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール3-オン
1i (81 mg, 0.38 mmol)、炭酸水素ナトリウム (527 mg, 6.27 mmol) 及び2 mLのエタノールを連続して加えた。反応混合物を室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄した。その後、10 mLの水に溶解させた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節した。それをろ過し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸 24 (30 mg, 収率:16.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 473
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.29 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 9.78 (s, 1H), 13.72 (br, 1H)
9c (124 mg, 0.41 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、1.4 mLの塩酸
(1 N) に溶解させ、0.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液
(32 mg, 0.45 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール3-オン 19d (100 mg, 0.37 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを10 mLの水に溶解させた。濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節した。これをろ過して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
25 (22 mg, 収率:11.9%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.30 (m, 12H), 1.92 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 7.15
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56
(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.66
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H)
3'-アミノ-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩
20 mLの臭化水素酸を、実施例2のステップ5で得られた3’-アミノ-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸2f (500 mg, 1.92 mmol) に滴加し、白色の沈殿を生成させた。この反応液を加熱し、一晩還流させた後には、反応液は透明になり、最終的には褐色を呈した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮することにより、褐色の固体を得た。これを20 mLの酢酸エチルに溶解させた。この混合物を20分間撹拌し、ろ過して、灰色固体の上記化合物3'-アミノ-5'-フルオロ2'-ヒドロキシ-フェニル3-カルボン酸臭化水素酸塩26a (344 mg, 収率:54.8%)
を得た。
MS m/z (ESI): 248
[M+1]
3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3'-アミノ-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩
26a (328 mg, 1.11 mmol) を、氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (84 mg, 1.22 mmol) 及び2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 5d (200 mg, 1 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
(1.4 g, 16.7 mmol) で混合物をpH 8〜9に調節した。その後、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸で混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過して、乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製し、赤色固体の上記化合物3'-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸 26 (335 mg, 収率:73.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 457
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.32 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 7.14
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.82 (d, J
= 7, 6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.58 (s,
1H), 13.07 (s, 1H), 13.60 (s, 1H)
H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル-2-オール塩酸塩8f (188 mg, 0.74 mmol)を、氷-水浴で冷却しながら4 mLの2 N塩酸に溶解させ、1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(57 mg, 0.82 mmol)を滴加した。30分間反応した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (159
mg, 0.74 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウムで混合物をpH 8に調節した。その後、0.5 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを水酸化ナトリウム水溶液
(3 N) に溶解させた。この混合物をジクロロメタンで3回洗浄し、その層を分離した。水層を2 Nの塩酸でpH 3に調節して、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オレンジ色固体の上記化合物4-{[2-ヒドロキシ-3'-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 27 (67
mg, 収率:18.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 477.2
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.03 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.17
(m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 5H), 8.08 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.73 (br, 1H), 13.77 (s, 1H)
4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸
4,5-ジブロモ-フラン-2-カルボン酸 28a (5.5 g, 20.3 mmol) 及び18 mLの水酸化アンモニウムの混合物を63 mLの水に加え、それに亜鉛パウダー (1.46 g, 22.33
mmol) を加えた。その後、反応混合物を室温で6時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、塩酸 (1 N) で混合物をpH3に調節して、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをn-ヘキサン
(15 mL×4) で洗浄し、乾燥させて、白色固体の上記化合物4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸 28b (3.2 g, 収率:83.1%)を得た。
MS m/z (ESI): 188.7
[M-1]
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2 ジオキサボロラン 6a (4 g, 14.34 mmol)、4-ブロモ-フラン-2-カルボン酸 28b (2.18 g, 11.47 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (829 mg, 0.717 mmol) 及び炭酸カリウム (3.96 g,
28.68 mmol) を、80 mLの1,4-ジオキサン及び30mLの水の混合溶媒に溶解させた。この反応混合物を加熱し、2.5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、1 Nの塩酸で混合物をpH 3に調節した後、酢酸エチル (80 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色オイルの上記化合物4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 28c (3.42 g, 収率:90.7%) を得た。
MS m/z
(ESI): 261.8 [M-1]
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
28c (500 mg, 1.9 mmol)を15 mLの酢酸エチルに溶解させた後、100 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
(429 mg, 7.6 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、3時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この反応混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。これを減圧下で濃縮し、黄色オイルの上記化合物4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 28d (325 mg, 収率:73.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 231.8
[M-1]
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
28d (325 mg, 1.4 mmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素 (2.8 mL, 5.6 mmol) を滴加した。混合物は室温で4.5時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、5 mLのメタノールを加え、減圧下で混合物を濃縮した。残渣を10 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキ乾燥させ、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 28e (174 mg, 収率:57.1%) を得た。
MS m/z
(ESI): 217.7 [M-1]
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
28e (170 mg, 0.57 mmol)を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (1.9 mL, 1 mol/L) に溶解させ、0.7 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (43 mg, 0.63 mmol) を滴加した。反応混合物を20分間反応した後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-2,4-ジヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (116 mg, 0.51 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この混合物を室温で24時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、15 mLの水をろ過ケーキに加えた。氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸で混合物をpH 2〜3に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-ロキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニルフラン-2-カルボン酸 28 (13 mg, 収率:5.5%)
を得た。
MS m/z (ESI): 456.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 3.86
(s, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (s,
1H), 8.43 (s, 1H), 9.68 (br, 1H), 13.73 (br, 1H)
11f (346 mg, 1.07 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (5 mL, 2 mol/L) に溶解させ、2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (81 mg, 1.17 mmol) を加えた。混合物を30分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (229
mg, 1.07 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、5 mLのエタノールを加えた。混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を氷―水の混合物に注ぎ込み、得られた混合物を濃塩酸でpH 4に調節して、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで3回洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-3'-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5'-メチル-ビフェニル3-カルボン酸 29
(75 mg, 収率:15%) を得た。
MS m/z (ESI): 467.2
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.01 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 2.88 (m, 4H), 6.97
(s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.42 (br, 1H),
13.03 (br, 1H), 13.77 (s, 1H)
8i (218 mg, 0.9 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(1.26 g, 15 mmol) 及び4.4 mLのエタノールを連続して加えた。この反応混合物を室温で10時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水で洗浄した後、20 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴中冷却しながら濃塩酸でpH 5未満に調節し、ろ過し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 30
(500 mg, 収率:94%) を得た。
MS m/z (ESI): 509.1
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.24 (m, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.34 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m,
3H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 8.14 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
28e (170 mg, 0.57 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.9 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.7 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (43 mg, 0.63 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (109
mg, 0.51 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で24時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに15 mLの水を加えた。氷-水浴中冷却しながら濃塩酸でこの混合物をpH 2〜3に調節し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し乾燥させて、黒色固体の上記化合物4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸 31
(83 mg, 収率:36.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 442.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.08 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 7.13
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.68 (s,
1H), 13.22 (br, 1H), 13.74 (s, 1H)
3'-ニトロ-2'-メトキシ-ビフェニル4-–カルバルデヒド
1,4-ジオキサン60
mLと水10 mLからなる溶液に4-ホルミルフェニルホウ
酸 (3.0 g, 0.02 mol) を加えた後、1-ブロモ2-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
1c (4.64 g, 0.02 mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(1.15 g, 1 mmol) 及び炭酸ナトリウム (4.24 g,
0.04 mol) を添加した。添加後、混合物を加熱し、5時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。減圧下でろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物3'-ニトロ-2'-メトキシ-ビフェニル4-カルバルデヒド 32a
(4.1 g, 収率:80.4%) を得た。
2-(2'-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
氷-水浴で冷却し撹拌しながら、3'-ニトロ-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒド32a (4.0 g, 15.5 mmol) のジクロロメタン溶液40 mLに1,2-ジアミノエタン (981 mg, 16.3 mmol) を加えた。さらに0.5時間撹拌し、1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン (2.91 g, 16.33 mmol) を加えた。その後、氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2-[ (2'-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル4-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
32b (4.0 g, 収率:86.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 298.1
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8.11 (2H, d, J = 8.4), 7.89 (1H, dd, J1 =
8.0, J2 = 1.6), 7.87 (2H, d, J = 8.4), 7.79
(1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0), 4.04 (4H, m), 3.47 (3H, s)
2-(2'-メトキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
2-[(2'-メトキシ-3'-ニトロ-ビフェニル4-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32b (1.5 g, 5.05 mmol) のメタノール溶液30 mLに、撹拌しながらギ酸アンモニウム
(1.28 g, 20.2 mmol) 加え、次いでパラジウム炭素
(200 mg) を加えた。その後、反応混合物を加熱し1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。減圧下でろ液を濃縮し、黄色固体の上記化合物2-(2'-メトキシ-3'-アミノ-ビフェニル4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
32c (1.1 g, 収率:81.5%) を得た。
MS m/z (ESI): 268.2
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 8.42 (2H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.0 ),
6.89 (1H, t, J = 7.6 ), 6.75 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J1 =
8.0 , J2 = 1.6 ), 3.80 (4H, m), 3.47 (3H, s)
2-(2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
2-(2'-メトキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32c (1.1 g, 4.1 mmol) を室温で50 mLのジクロロメタンに溶解させ、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液
(1 N, 16.5 mL) を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させた。この混合液を減圧下で濃縮し、残渣を10 mLの酢酸エチルに溶解させ、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル
(5 mL×2) で洗浄し、乾燥させて、灰色固体の上記化合物2-(2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32d (900 mg, 収率:89.6%)
を得た。
MS m/z (ESI): 254.3
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.23 (2H, m), 7.01 (2H, t, J = 6.8 ),
6.65 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.0 , J2 =
1.6 ), 6.36 (1H, t, J = 7.6 ), 4.03 (4H, m)
4-{[4'-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
2-(2'-ヒドロキシ-3'-アミノ-ビフェニル-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール 32d (334 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴中冷却しながら塩酸 (3.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (214 mg, 1 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節し、5 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。よく混ぜた後に、この混合物を濃塩酸でpH 4に調節し、沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物4-{[4'-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシ-ビフェニル3-イル]-ヒドラゾノ}-2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 32 (145 mg, 収率:30.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 476.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 6.88 (m, 1H), 7.18
(m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.90 (m, 5H), 8.18 (s, 1H)
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
3i (228 mg, 1 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.4 g, 16.67 mmol) 及び2 mLのエタノールを連続して加えた。この反応混合物は室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-5-メチル-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
33 (88 mg, 収率:18.09%) を得た。
MS m/z (ESI): 486.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.73
(m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63
(m, 3H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.07 (br, 1H),
13.70 (s, 1H)
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (242 mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。その後、氷-水浴を取り除き、混合物は室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
34 (308 mg,収率:61.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 500.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.25 (s, 6H), 1.93 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.87 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.74
(d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.82 (br, 1H), 13.06 (s, 1H), 13.71 (br, 1H)
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
5d (200 mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、2 mLのエタノールを加えた。その後、氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で5時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30
mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを6 mLのジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
35 (306 mg, 収率:66.5%)を得た。
MS m/z (ESI): 459.2
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 7.16
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.73
(m, 2H)
12c (351 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの1 N塩酸に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (28
mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。この反応物を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30
mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
36 (30 mg, 収率:6.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 472.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.74 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 7.12
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.62 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J =
4.0 Hz, 1H)
12c (298 mg, 0.94 mmol)を氷-水浴で冷却しながら3.1 mLの塩酸 (1
N) に溶解させ、1.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (72
mg, 1.04 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエニル-3-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 5d (170 mg, 0.85 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。この反応液を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-{3-[N'-(1-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-2-ヒドロキシ-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸
37 (57 mg, 収率:15.01%) を得た。
MS m/z (ESI): 444.5
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.31 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.54
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.73 (m, 2H)
6-ブロモ-インダン-1-オン
3-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸 38a
(20.6 g, 90 mmol, ABCR) を250 mLのフラスコに入れ、20分間真空乾燥させ、次いで、110 mLの無水ジクロロメタンを窒素雰囲気下で加えた後、塩化チオニル (20 mL, 276 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、一晩還流させた。これを減圧下で濃縮して大部分の溶媒を除き、次いで、100 mLのジクロロメタンを加えた後、三塩化アルミニウム (24.5 g,
25.8 mmol) を添加した。発生した気体は逃がした。混合物を加熱還流させ、一晩撹拌した。この混合物を200 gの氷中に注ぎ込み、大量の沈殿を生成させ、シリカゲルでろ過した。ろ液を分離し、水層を30 mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体の上記化合物6-ブロモ-インダン-1-オン
38b (18.34 g, 収率:96.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 210
[M-1]
6-ブロモ-1-メチレン-インダン
メチルトリフェニル臭化ホスホニウム (4.56 g, 12.76 mmol) を25 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、カリウムtert-ブトキサイド
(1.5g, 13.4 mmol) を加えた後、混合物を室温で35分間撹拌し、これを次の反応に用いた。
6-ブロモ-インダン-1-オン 38b
(898 mg, 4.25 mmol) を撹拌しながら、5 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、前記の混合物を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで25 mLの水を加え、反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン
(25 mL×4) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (10 mL×2)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-メチレン-インダン
38c (830 mg, 収率:93.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 208
[M-1]
6-ブロモ-1-メチル-インダン
6-ブロモ-1-メチレン-インダン 38c (4.91 g,
23.5 mmol) を酢酸エチルに溶解させ、パラジウム炭素 (0.98 g) を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下、4時間室温で反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-メチル-インダン
38d (3.11g, 収率:62.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 209.8
[M-1]
ジ-tert-ブチル-1-(3-メチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
n-ブチルリチウム (8.6 mL, 13.76
mmol) をアルゴン雰囲気下で三つ口フラスコに入れ、氷-水浴で冷却しながら、8 mLのテトラヒドロフラン、6-ブロモ-1-メチル-インダン
38d (1.32 g, 6.26 mmol) を撹拌しながら連続して加えた。この反応混合物をドライアイス-アセトン浴中で2時間反応させた後、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩
(1.87 g, 8.14 mmol) のテトラヒドロフラン溶液10
mLを加えた。この混合物をさらに30分間撹拌し、ドライアイス-アセトン浴を取り除いた。この混合物を加温し、室温で20時間撹拌した。20 mLの飽和塩化アンモニウムを加え、反応を停止させた。酢酸エチル
(25 mL×3) でこの混合物を抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (10
mL×2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル-1-(3-メチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 38e (1.05 g, 収率:46.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 362.6
[M+1]
5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル1-(3-メチル-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 38e (1.05 g, 2.9 mmol) を、撹拌しながら16 mLのエタノールと水の混合液 (v/v=5:3) に溶解させた。その後、アセト酢酸エチル
(0.377 mL, 2.9 mmol) 及び1.45 mLの6 N塩酸を連続して加えた。反応混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で1.5時間反応させた。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。水層をジクロロメタン
(15 mL×3) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f
(103 mg, 収率:15.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 229.3
[M+1]
2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (344 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら3.7 mLの塩酸 (1
N) に溶解させた後、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85
mg, 1.22 mmol) 及び5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f (228 mg, 1 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30 mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥し、10 mLのジクロロメタン/メタノール混合液 (v/v = 50:1) を加えた。その後、混合物を1時間撹拌し、混合物をろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン (2 mL×3) で洗浄し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル-3-カルボン酸 38
(300 mg, 収率:64.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 466.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.25 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.19
(m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.69 (br, 1H), 13.06 (s, 1H), 13.76 (s, 1H)
1f (360 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.7 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f
(228 mg, 1.0 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、2 mLのエタノールを加えた。この混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを30 mLの水に溶解させた。よく混ぜた後、濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させた後、10 mLのジクロロメタンを加えた。この混合物を1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物2'-ヒドロキシ-5'-メチル-3'-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-ビフェニル3-カルボン酸 39
(240 mg, 収率:49.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 480.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.29 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.34
(s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.27 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H),
7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.40 (br, 1H), 13.03 (s, 1H), 13.76 (s,
1H)
12c (351 mg, 1.11 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.7 mLの塩酸 (1N) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f
(228 mg, 1 mmol)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの混合物をpH 8に調節した。発生した気泡は2 mLのエタノールで除去した。この反応物を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに30
mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-プラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 40 (90 mg, 収率:19.0%) を得た。
MS m/z (ESI): 472.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.26 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.32
(s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m,
5H), 10.09 (br, 1H), 13.71 (br, 1H)
6-ブロモ-1-エチリデン-インダン
(エチル)トリフェニル臭化ホスホニウム (14.5 g, 39.1 mmol) を75mLのテトラヒドロフランに溶解させ、室温でカリウムtert-ブトキサイド (5.29 g, 47.3 mmol) を加えた。その後、反応混合物を1時間撹拌し、6-ブロモ-インダン-1-オン
38b (3.39 g, 18.6 mmol) のテトラヒドロフラン溶液25 mLを加え、さらに1時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、150 mLの水で反応を停止させた。その後、ジクロロメタン (50 mL×4) でこの混合物を抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
(45 mL×2) で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-エチリデン-インダン
41a ( 3.07 g, 収率:74%) を得た。
MS m/z (ESI):
221.8 [M-1]
6-ブロモ-1-エチル-インダン
6-ブロモ-1-エチリデン-インダン 41a
(3.07 g,13.7 mmol) を80 mLの酢酸エチルに溶解させ、室温でパラジウム炭素(0.61 g)を加えた。水素発生装置を用い、3気圧の水素で混合物を水素添加した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ過ケーキを酢酸エチル (10 mL×3) で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物6-ブロモ-1-エチル-インダン
41b (2.75 g, 収率:88.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 224
[M-1]
ジ-tert-ブチル-1-(3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
ドライアイス−アセトン浴で冷却しながら、6-ブロモ-1-エチル-インダン
41b (2.52 g, 11.2 mmol) のテトラヒドロフラン溶液15 mLを、アルゴン雰囲気下でt-ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液 (18.1 mL, 1.3 N) に滴加した。その後、混合物をドライアイス−アセトン浴中で2時間撹拌した。そこに、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩のテトラヒドロフラン溶液15 mLを同じ温度下で滴加した。その後、反応混合物をドライアイス−アセトン浴中でさらに1.5時間撹拌した。ドライアイス−アセトン浴を取り除き、この混合物を室温まで加温し、18時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、25 mLの飽和塩化アンモニウムを加え、反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル (30
mL×3) で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル1-(3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩41c (3.43 g, 収率:81.5%) を得た。
2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル-1-(3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
41c (3.43 g, 9.1 mmol) を50 mLのエタノール/水混合溶媒 (v/v=3:2) に溶解させ、3-オキソ-ブタン酸エチルエステル (1.18 g,
9.1 mmol) 及び4.55 mLの塩酸 (6 N) を加えた。その後、反応物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。その後、ジクロロメタン
(15 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 41d
(0.712 g, 収率:39.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 243.2
[M+1]
3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸
3’-アミノ-2’-ヒドロキシ-ビフェニル-3-カルボン酸臭化水素酸塩 1f (285 mg, 0.92 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.1 mLの塩酸 (1 N) に溶解させた。その後、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (70 mg, 1.01 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 41d (200
mg, 0.83 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節し、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 41 (145 mg, 収率:36.4%) を得た。
MS m/z (ESI): 480.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 0.95 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.34
(s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.80 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),
13.04 (s, 1H), 13.76 (s, 1H)
11f (298 mg, 0.92 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、3.1 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、1.2 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (70 mg, 1.01 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-(3-エチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 41d (200
mg, 0.83 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応物を室温で一晩加温した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(3-エチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-5'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸
42 (290 mg, 収率:70.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 494.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 0.95 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.83
(m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H),
7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (t, J =
8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.03 (s,
1H), 13.76 (s, 1H)
9c (333 mg, 1.1 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (3.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (85 mg, 1.22 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
8i (242 mg, 1.0 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(1.4 g,16.67 mmol) 及び3 mLのエタノールを連続して加えた。この混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 43 (190 mg, 収率:40.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.9
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.26 (s, 6H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.33 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (m,
2H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 7.71 (m, 3H), 9.99 (br, 1H), 13.15 (br, 1H), 13.74 (br, 1H)
9c (333 mg, 1.1 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (3.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、1.5 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(3-メチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 38f (228mg,
1.0 mmol)、炭酸水素ナトリウム (1.4 g, 16.67 mmol) 及び3 mLのエタノールを連続して加えた。反応混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-1-(3-メチル-インダン-5-イル)-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 44 (110 mg, 収率:24.0%)
を得た。
MS m/z (ESI): 457.0
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.25 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.33
(s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H)
9.96 (br, 1H)13.75 (br, 1H)
6-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン-1-オン
6-ブロモ-インダン-1-オン 38b (6.02 g,
28.5 mmol) 及びヨードメタン (4.4 mL, 70 mmol) を200 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、室温で15分間撹拌した後、水素化ナトリウム
(2.73 g, 68.2 mmol) を加えた。この混合物をさらに2時間撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、150 mLの水で反応を停止させ、酢酸エチル
(150 mL×2) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過してこの乾燥剤を除去した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色固体の上記化合物6-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン-1-オン 45a
(5.36 g, 収率:78.6%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 7.918 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.725 (dd, J1 =
8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.352 (d, J = 8 Hz,
1H), 2.979 (s, 2H), 1.273 (s, 6H)
5-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン
6-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン-1-オン 45a (7.23 g, 30.3 mmol) を150 mLのトリフルオロ酢酸に溶解させ、トリエチルシラン (12.1 mL, 75.6 mmol) を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、水を加えて反応を停止させた。減圧下で混合物を濃縮し、トリフルオロ酢酸を除去した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ化させた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン
45b (14 g) を得た。これを次のステップに直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.335
(s, 1H), 7.281 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.063 (s, J = 8 Hz,
1H), 2.749 (s, 2H), 2.702 (s, 2H), 1.188 (s, 6H)
ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
5-ブロモ-2,2-ジメチル-インダン 45b (2.4 g,
10.7 mmol) を20 mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、氷-水浴で−78℃に冷却しながら、n-ブチルリチウム
(12.1 mL, 30.2 mmol) を滴加した。その後、この混合物を2時間撹拌した。この混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボン酸塩 (3.27 g, 14.2
mmol) の乾燥したテトラヒドロフラン溶液20 mL を加えた。反応混合物は同じ温度で3時間反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、50 mLの水を加え、反応を停止させた。酢酸エチル (50 mL×2) でこの混合物を抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合物ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩
45c (2.68 g, 収率:66.8%) を得た。
2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
ジ-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-1H-インデン-5-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸塩 45c (3.3 g, 8.78 mmol) を12 mLの酢酸に溶解させ、6 mLのトリフルオロ酢酸及び3-オキソ-ブタン酸メチルエステル (1.5 mL, 13.8 mmol) を加えた。その後、反応混合物を90℃で2時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下で混合物を濃縮し、残渣を30 mLの水及び30 mLの酢酸エチルで希釈した。よく混ぜた後に、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルの上記化合2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 45d
(464 mg, 収率:22.1%) を得た。
MS m/z (ESI): 243.3
[M+1]
5-(3-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
9c (150 mg, 0.5 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、塩酸 (1.7 mL, 1 mol/L) に溶解させ、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (38 mg, 0.55 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
45d (109 mg, 0.45 mmol)、炭酸水素ナトリウム
(630 mg, 7.5 mmol) 及び1 mLのエタノールを連続して加えた。この混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに15 mLの水を加えた。濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル (1 mL×3) で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物5-(3-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
45 (67 mg, 収率:31.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 7.14
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz,
1H), 7.54 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (m, 2H)
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
30 mLの1,4-オキサン及び15 mLの水の混合液に、3-(4,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-メトキシ-5-メチル-ニトロベンゼン
24a (3.1 g, 7.5 mmol) を加え、次いで、5-ブロモフラン-2-カルボン酸 (1.3 g,
6.8 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.43 g, 0.4
mmol) 及び炭酸ナトリウム (1.6 g, 15.1 mmol) を加えた。この反応混合物を加熱し、1時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を50 mLの水で希釈し、濃塩酸でpH 3に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、黄色固体の上記化合物5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
46a (522 mg, 収率:29%) を得た。
MS m/z (ESI): 275.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 13.31 (1H, br), 7.90 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.39
(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.80 (3H,
s), 2.42 (3H, s)
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
5-(3-ニトロ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 46a
(410 mg, 1.48 mmol) を28 mLの酢酸エチルに溶解させた後、61 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム (658 mg, 10.44 mmol)
を加えた。その後、反応物を加熱し、3時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
46b (356 mg, 収率:97.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 246.0
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.18 (1H, s), 6.98 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.56
(1H, s), 3.62 (3H, s), 2.20 (3H, s)
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
5-(3-アミノ-2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸 46b (248
mg, 1 mmol) を20 mLのジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液
(3 mL, 1 mmol/L) 20 mLを滴加した。反応混合物は室温で2時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、減圧下でこの混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル (50 mL×3) で洗浄し、乾燥させて、白色固体の上記化合物5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素塩 46c (172 mg, 収率:54.7%)
を得た。
MS m/z (ESI): 231.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.10 (2H, m), 2.31
(3H, s)
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-フラン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 46c (219 mg, 0.70 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、2.3 mLの1 N塩酸に溶解させた後、1.0
mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (53 mg, 0.77 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (134
mg, 0.63 mmol)、炭酸水素ナトリウム (878 mg, 10.45 mmol) 及び2 mLのエタノールを連続して加えた。反応混合物は室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら、濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを6 mLのジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、赤色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-5-メチル-フェニル}-フラン-2-カルボン酸
46 (170 mg, 収率:59.2%) を得た。
MS m/z (ESI): 456.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88
(m, 4H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.35 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s,
1H)
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (1.7 g, 6.08 mmol)、2-ブロモ-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
(900 mg, 4.05 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (233 mg, 0.2 mmol) 及び炭酸ナトリウム (1.29 g,
12.16 mmol) を30 mLの1,4-ジオキサンに溶解させ、この反応混合物を加熱し、4時間還流させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、残渣を20 mLの塩酸 (1 N) 及び30 mLの酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合液から再結晶させ、黄色固体の上記化合物2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
47a (310 mg, 収率:26%) を得た。
MS m/z (ESI): 292.6
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 13.45 (br, 1H), 8.58 (dd, J = 8.0,
1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1H), 7.52 (t, J = 8.0, 1H),
3.93 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
2-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸 47a (300
mg, 1.02 mmol) を15 mLのメタノールに溶解させた後、30 mgのパラジウム炭素を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色固体の上記化合物2-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
47b (250 mg, 収率:92%) を得た。
MS m/z (ESI): 262.8
[M-1]
2-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸臭化水素酸塩
2-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸 47b (280
mg, 0.94 mmol) を5 mLの臭化水素に溶解させ、反応混合物を80℃で一晩撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。黄色固体の上記化合物2-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸臭化水素酸塩
47c (200 mg, 収率:64%) を得た。
MS m/z (ESI): 262.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.0 , 1H), 7.51 (d, J =
8.0 , 1H), 7.09 (t, J = 8.0 , 1H), 2.73 (s, 3H)
2-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸
2-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸臭化水素酸塩47c (200 mg, 0.60 mmol) を氷-水浴で冷却しながら、2 mLの塩酸 (1 N) に溶解させ、次いで0.82 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (46 mg, 0.66 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (116
mg, 0.544 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (781 mg, 9.3
mmol) でpH 8〜9に調節した後、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を加温し、室温で一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを20 mLの水に溶解させた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、HPLCで精製し、赤色固体の上記化合物2-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-5-メチル-チアゾール4-カルボン酸 47 (195 mg, 収率:75.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 473.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.97 (m,
2H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 6.52 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.23 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
mg, 0.59 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの混合物をpH 8〜9に調節し、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を室温まで加温し、一晩反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを20
mLのジクロロメタンと20 mLの水の混合液に溶解させた。よく混ぜた後に、濃塩酸でこの混合物をpH 3〜4に調節した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカアラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ-フェニル]-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル 48 (80 mg, 収率:25.8%)
を得た。
MS m/z (ESI): 514.0
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.30 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.50
(s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.00 (m, 1H),
7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 13.91 (br, 1H)
12c (260 mg, 0.823 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.7 mLの塩酸 (1
N) に溶解させた後、1.1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (62
mg, 0.91 mmol) を滴加した。この混合物を20分間撹拌した後、5-メチル-2-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 19d (200 mg, 0.74 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでpH
8に調節したのち、発生した気泡を2 mLのエタノールで除去した。反応混合物を加温し、室温で3時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(1,1,3,3-テトラメチル-インダン-5-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルビン酸
49 (216 mg, 収率:56.5%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.30 (m, 12H), 1.93 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 10.10
(s, 1H), 13.06 (br, 1H), 13.72 (br, 1H)
8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩反応させ、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに 20
mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-5-メチル-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸
50 (56 mg, 収率:34.8%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.73
(m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (m, 2H)
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (0.81 g, 2.9 mmol)、4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸 (0.3 g,
1.45 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (80 mg, 0.073 mmol) 及び炭酸ナトリウム
(0.31 g, 2.9 mmol) を20 mLの1,4-ジオキサンと10 mLの水の混合溶媒に溶解させた。反応液を加熱し、0.5時間還流させた。TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物を1 N塩酸でpH 3に調節し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色オイルの上記化合物4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 51a (0.54 g) を得た。これを次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 277.6
[M-1]
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
51a (400 mg, 1.45 mmol)を30 mLの酢酸エチルに溶解させた後、100 mgのパラジウム炭素 (360 mg, 5.8 mmol) を加えた。この混合物を加熱し、3時間還流させた。反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。これを減圧下で濃縮し、褐色オイルの上記化合物4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 51b (410 mg) を得た。これを次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 247.8
[M-1]
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
51b (360 mg, 1.45 mmol) を5 mLのジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素 (2.8 mL, 5.6
mmol) を滴加した。この反応混合物は室温で4.5時間反応させた。反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、5 mLのメタノールで反応を停止させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10 mLの酢酸エチルで希釈し、0.5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩 51c (80 mg, 収率:17.5%)
を得た。
MS m/z (ESI): 236.1
[M+1]
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸臭化水素酸塩
51c (80 mg, 0.25 mmol) を氷-水浴で冷却しながら1 mLの塩酸(1N)に溶解させた後、0.3 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (19 mg, 0.28 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ヒロド-ピラゾール-3-オン 3i (52 mg, 0.23 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でこの混合物をpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。この反応混合物は一晩室温で反応させた。反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキに4 mLの酢酸エチルを加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させ、黒色固体の上記化合物4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
51 (11 mg, 収率:10.2%) を得た。
MS m/z (ESI): 472.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.76 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 7.13
(m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14
(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.75 (s, 1H)
51c (120 mg, 0.38 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.7 mLの塩酸(1
N)に溶解させた後、0.45 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (29
mg, 0.42 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (73 mg, 0.34 mmol) を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩反応させた。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。その後、ろ過ケーキに5 mLの酢酸エチルを加え、1時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体の上記化合物4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸 52
(45 mg, 収率:28.7%) を得た。
MS m/z (ESI): 458.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 2.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.32 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz,
1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.79 (s, 1H)
5-ブロモ-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル
2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル (2.0 g, 14.3 mmol) をトルエンに溶解させた後、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) (10 mg, 0.06 mmol) を加えた。混合物を氷-水浴で0℃に冷却させ、N-ブロモサクシニミド
(2.8 g, 15.7 mmol) を加えた。その後、氷-水浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルの上記化合物5-ブロモ-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル 53a (1.9 g, 収率:61%) を得た。
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル
5-ブロモ-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル 53a (0.65 g, 3.0 mmol) 及び2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (1.0 g, 3.58 mmol) を1,4-ジオキサン (15 mL) に溶解させた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(173 mg, 0.15 mmol) 及び炭酸ナトリウム (636 mg,
6.0 mmol) を加えた。反応混合物を加熱し、100℃で3時間還流した。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル
53b (659 mg, 収率:75%) を得た。
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸メチルエステル53b (650 mg, 2.23 mmol) をメタノールに溶解させた後、水酸化ナトリウム (268
mg, 6.7 mmol) を加えた。その後、混合物を50℃で3時間撹拌し、TLCで反応をモニターした。出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮し、1 N塩酸でpH 3〜4に調節し、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒(v/v = 5:1)から再結晶させ、白色固体の上記化合物5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53c (450 mg, 収率:84%) を得た。
MS m/z (ESI): 275.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 12.80 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0 , 1H), 7.87 (dd, J =
8.0 , 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H),
2.64 (s, 3H)
5-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸(450 mg,
1.62 mmol)をメタノールに溶解させた後、45 mgのパラジウム炭素を添加した。この反応混合物を加熱し、水素雰囲気下で4時間還流させた。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体の上記化合物
5-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53d
(370 mg, 収率:92%) を得た。
MS m/z (ESI): 245.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97
(s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.06 (br,2H), 3.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
5-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸臭化水素酸塩
5-(2-メトキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53d (370
mg, 1.5 mmol) をジクロロメタンに溶解させた。この混合物を氷-水浴で0℃に冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (1 N, 3.6 mL) を滴加した。その後、混合液を室温で2時間反応させた。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、0.5 mLのメタノールを加え、反応を停止させた。この混合物を30分間撹拌した後に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を10 mLの酢酸エチルで希釈し、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、灰色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸臭化水素酸塩
53e (240 mg, 収率:46%) を得た。
MS m/z (ESI): 231.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57
(dd, J = 8.0, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1H), 7.05 (t, J =
8.0, 1H), 2.61 (s, 3H)
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸
5-(2-ヒドロキシ-3-アミノ-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸臭化水素酸塩 53e (200 mg, 0.64 mmol) を氷-水浴で冷却しながら2.2 mLの塩酸 (1N) に溶解させた後、0.9 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (48 mg, 0.7 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させ、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (131 mg, 0.57 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調節した後、2 mLのエタノールを加えた。反応混合物を室温で一晩反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、この混合物をろ過し、ろ過ケーキに20 mLの水を加えた。この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキに8 mLの酢酸エチルを加え、1時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、赤色固体の上記化合物5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 53
(200 mg, 収率:73.8%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 7.14 (m, 3H), 7.47
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 9.79 (s, 1H), 12.73 (br, 1H),
13.76 (br, 1H)
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン6a (3.6 g, 12 mmol)、5-ブロモフラン-2-カルボン酸メチルエステル (2.05 g, 10 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(1.55 g, 0.5 mmol) 及び炭酸ナトリウム (2.12 g,
20 mmol) を1,4-ジオキサンに溶解させた。この混合物を加熱し、3時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を30 mLの水及び50 mLの酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶させ、黄色固体の上記化合物 5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 54a (500 mg, 収率:18%) を得た。
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 7.6, 1H), 7.83 (dd, J =
7.6, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 , 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94
(s, 3H)
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54a (500 mg, 1.8 mmol) をメタノールに溶解させた後、50 mgのパラジウム炭素を加えた。この反応混合物を加熱し、水素雰囲気下で4時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンの混合溶媒 (v/v=1:5) から再結晶させ、乾燥して、白色固体の上記化合物 5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 54b (370 mg, 収率:83%)
を得た。
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54b (350 mg, 1.42 mmol) をジクロロメタンに溶解させた後、三臭化ホウ素 (3.3 mL, 2.0 mol/L) を滴加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 5〜6に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色固体の上記化合物 5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 54c (170 mg, 収率:451%)
を得た。
MS m/z (ESI): 232.0
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 7.32 (d, J = 7.6 , 1H), 7.05 (d, J =
7.6 , 1H), 6.82 (m, 3H), 3.96 (s, 3H)
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54c (110 mg, 0.47 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.6 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液(36 mg, 0.52 mmol)を滴加した。この混合物を10分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (97 mg, 0.43 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した。この混合物を室温で24時間反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物
5-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
54 (48 mg, 収率:23.9%) を得た。
MS m/z (ESI): 470.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 1.76 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.17
(m, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.65
(m, 2H), 7.72 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 13.72 (br, 1H)
54c (110 mg, 0.47 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.6 mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (36 mg, 0.52 mmol) を滴加した。この混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 1i (91
mg, 0.43 mmol) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した。混合物は室温で24時間反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、エタノールで反応を停止させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色固体の上記化合物
5-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-フラン-2-カルボン酸メチルエステル 55 (137 mg, 収率:70.3%) を得た。
MS m/z (ESI): 456.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 2.05 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 3.86
(s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J =
3.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.78 (s, 1H)
45d (109 mg, 0.45 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節した後、発生した気泡をエタノールで除去した。反応混合物を室温で一晩反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物をろ過した。ろ過ケーキに15 mLの水を加え、この混合物を濃塩酸でpH 3〜4に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル (1 mL×3) で洗浄し、乾燥させて、黄色固体の上記化合物3'-{N'-[1-(2,2-ジメチル-インダン-5-イル)-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-2'-ヒドロキシ-ビフェニル3-カルボン酸 56 (16 mg, 収率:7.6%) を得た。
MS m/z (ESI): 480.7
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 7.14
(m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz,
1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)
2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン
塩化トリクロロアセチル (45 g, 247 mmol) を100 mLのエーテルに溶解させた後、100 mLの1H-ピロール溶液 (15.4 g, 230 mmol) 及び200 mLの炭酸カリウム水溶液 (20 g, 145 mmol) を滴加した。添加終了後、この混合物を室温で1時間撹拌し、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物 2,2,2-トリクロロ-1- (1H-ピロール-2-イル)-エタノン 57b (38 g, 収率:77.8%) を得た。
MS m/z
(ESI): 210.3 [M-1]
2,2,2-トリクロロ-1-(4-ヨード-1H-ピロール-2-イル)-エタノン
2,2,2-トリクロロ-1-(1H-ピロール-2-イル)-エタノン 57b (32 g, 151.8 mmol) を250 mLのジクロロメタンに溶解させた後、一塩化ヨード
(25 g, 153 mmol) のジクロロメタン溶液を滴加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液
(2 M) 及び飽和食塩水で連続して混合物を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の上記化合物2,2,2-トリクロロ-1-(4-ヨード-1H-ピロール-2-イル)-エタノン 57c (47 g, 収率:92%) を得た。
MS m/z
(ESI): 336.4 [M-1]
4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
2,2,2-トリクロロ-1-(4-ヨード-1H-ピロール-2-イル)-エタノン
57c (47 g, 136 mmol) を265 mLのメタノールに溶解させた後、ナトリウムメトキシド (17.23 g,
163 mmol) のメタノール溶液200 mLを滴加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、反応をTLCでモニターした。出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を20 mLの水で希釈した後、酢酸エチル
(30 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去した。これを減圧下で濃縮し、灰色固体の上記化合物4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
57d (32.2 g, 収率:92.5%) を得た。
MS m/z
(ESI): 250.1 [M-1]
4-ヨード-1-(トルエン-4-スルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57d (25.1 g, 100 mmol) を150 mLのジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン
(30.6 mL, 220 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン
(1.22 g, 10 mmol) 及びp-トルエンスルホン酸
(21 g, 110 mmol) を加えた。この混合物を20℃一晩反応させ、反応はTLCでモニターした。出発物質が消失した後、30 mLの塩酸 (1 N) を加え、反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン (50 mL×3) で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で連続して洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の上記化合物4-ヨード-1-(トルエン-4-スルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57e (32.5 g, 収率:80.2%) を得た。
MS m/z
(ESI): 405.8 [M+1]
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(p-トリスルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル
15 mLの1,4-ジオキサン及び5 mLの水の混合液に、2-(2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン 6a (2.05 g, 5.5 mmol) を加えた後、4-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57e (2.03 g, 5 mmol)、炭酸カリウム (1.38 g,
10 mmol) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (144 mg, 0.125 mmol)
を加えた。その後、反応混合物をマイクロウェーブ下、80℃で30分間反応させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を20 mLの水で希釈した。よく混ぜた後に、混合物を酢酸エチル
(20 mL×3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これをろ過してこの乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色固体の上記化合物4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(p-トリスルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57f (1.04 g, 収率:48%) を得た。
MS m/z (ESI): 431.0
[M+1]
1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 8.225~8.231 (m, 1H), 7.979~8.00 (m, 2H), 7.710~7.765 (m,
1H), 7.452~7.457 (m, 1H), 7.389~7.409 (m, 2H), 7.271~7.311 (m, 2H), 3.839 (s,
3H), 3.829 (s, 2H), 2.488 (s, 3H)
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1-(p-トリスルフォニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル 57f (1.04 g, 2.42 mmol) 及び水酸化リチウム一水和物
(1.01 g, 24.19 mmol) を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド及び5 mLの水の混合液に加えた。反応混合物をマイクロウェーブ下、100℃で30分間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、塩酸(1 N)で混合物をpH 3に調節し、大量の沈殿を生成させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させ、黄色固体の上記化合物
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57g
(350 mg, 収率:50%) を得た。
MS m/z
(ESI): 260.8 [M-1]
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-ニトロ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57g (633
mg, 2.41 mmol) を15 mLの酢酸エチルに溶解させた後、127 mgのパラジウム炭素及びギ酸アンモニウム (609 mg, 9.66 mmol)
を添加した。添加後、反応物を加熱し、2時間還流させた。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、パラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57h (130 mg, 収率:23.2%)
を得た。
MS m/z (ESI): 230.8
[M-1]
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ 11.631 (s, 1H), 7.305 (s, 1H), 7.025 (s, 1H),
6.712~6.798 (m, 2H), 6.524~6.543 (m, 1H), 3.514 (s, 3H)
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57h (130
mg, 0.56 mmol) のジクロロメタン溶液2mLに、三臭化ホウ素 (1.12 mL, 2.24 mmol) を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応はTLCでモニターし、出発物質が消失した後、メタノールで反応を停止させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰色固体の上記化合物4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57i (140 mg, 収率:99%)
を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.312
(s, 1H), 7.178 (s, 1H), 7.006~7.028 (m, 1H), 6.822~6.837 (m, 2H)
4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-(3-アミノ-2-ヒドロキシ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57i (130
mg, 0.43 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (1.5
mL, 1 mol/L) に溶解させた後、0.6 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (33 mg, 0.47 mmol) を滴加した。混合物を10分間反応させた後、5-メチル-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン 3i (89 mg, 0.3 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節し、室温で24時間反応させた。TLCで反応をモニターし、出発物質が消失した後、混合物をろ過し、ろ過ケーキを15mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、灰色固体の上記化合物4-(2-ヒドロキシ-3-{N'-[3-メチル-5-オキソ-1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタル-2-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-ヒドラジノ}-フェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 57
(38 mg, 収率:21.3%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.74 (1H, br), 11.64 (1H, br), 7.60 (1H, d, J = 8.2 ), 7.49 (1H,
d, J = 8.0 ), 7.32 (3H, m), 7.05 (3H, m), 2.67(4H, m), 1.95 (3H,
s), 1.13 (4H, m)
mg, 0.8 mmol) を氷-水浴で冷却しながら塩酸 (3
mL, 1 mol/L) に溶解させた後、1.1 mLの亜硝酸ナトリウム水溶液 (61 mg, 0.88 mmol) を滴加した。混合物を20分間反応させた後、2-インダン-5-イル-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン
1i (154 mg, 0.72 mmol) を加えた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8〜9に調節し、室温で24時間反応させた。反応をTLCでモニターし、出発物質が消失した後、エタノールで反応を停止させた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを15 mLの水に溶解させた。この混合物を氷-水浴で冷却しながら濃塩酸でpH 3〜4に調節した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、赤色固体の上記化合物4-{2-ヒドロキシ-3-[N'-(1-インダン-5-イル-3-メチル-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン)-ヒドラジノ]-フェニル}-1H-ピロール-2-カルボン酸 58
(101 mg, 収率:28.4%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 11.83 (1H, br), 11.77 (1H, br), 7.57 (1H, d, J = 7.2), 7.50 (1H,
s), 7.37 (4H, m), 7.26 (1H, m), 7.10 (1H, m), 2.87 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.04
(2H, m)
試験例1:BAF3-TPOR細胞に対するTPO化合物の増殖促進作用
1.材料と試薬
a) RPMI 1640培地、粉末、10×1L、HEPES含有(ギブコ、カタログ番号23400021)
b) ウシ胎児血清(ギブコ、カタログ番号10099-141)
c) ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(ギブコ、カタログ番号15140-122)
d) ジェネテシン(G418)(ギブコ、カタログ番号11811-098)
e) 組換えマウスIL-3(ケミコン、カタログ番号IL015)
f) ヒト・トロンボポエチン受容体モノクローナル抗体(TPO)(R&D、カタログ番号MAB1016)
g) DMSO(アプリケム、カタログ番号A3672)
h) QuikChange(登録商標)Multi
Site Directed Mutagenesisキット、10 回分(ストラタジーンST200515)
i) 細胞数測定キット−8(同仁化学研究所、カタログ番号CK04-13)
j) BaF3細胞(Union
cell culture center、カタログ番号0095)
k) EX-EGFP-M02(FulenGen
カタログ番号EX- EGFP-M02コントロール)
l) EX-B0010-M02(FulenGen
カタログ番号EX-B0010-M02)
(1) プラスミド構築:Entrez(遺伝子ID:325, 参照配列(Refseq): NM_005373)からのTPO受容体配列情報に基づき、QuikChange(登録商標)Multi
Site Directed Mutagenesisキットを用いて、EX-B0010-M02プラスミド上に2箇所の変異を導入した。複数部位変異を含むプライマー配列は次のように設計した:
g491a:
5'-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3'
g491a_アンチセンス:
5'-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3';
c965t:
5'-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3',
c965t_アンチセンス:
5'-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3'.
大腸菌DH5aコンピテント細胞を変異プラスミドにより形質転換させ、陽性コロニーをアンピシリン選択により取り出した。変異の結果は配列分析により確認した。
(2) BAF3-TPO受容体安定発現細胞株:機能性ヒトTPO受容体を安定的に過剰発現したBaF3細胞の構築には次の方法を用いた。ヒトTPO受容体とスクリーニング遺伝子ネオマイシンを発現し、変異に成功したEX-B0010-M02プラスミド(25mg)を、野生型BaF3細胞(1×107)に導入した。このプラスミド導入は、電気パルス発生器(Electro
Square Porator ECM830, BTX Division of Genetronic社、米国)を用いて、250Vで18ミリ秒のエレクトロポレーションにより行った。
安定導入細胞BAF3-TPORはG418(ギブコ、米国)により選択し、10%ウシ胎児血清(ギブコ、米国)、800 ng/mL G418及び5 ng/mL組換えマウスIL-3(ケミコン、米国)を添加した RPMI1640培養液で培養した。
(1) 遠心分離びよる細胞洗浄:適当量の細胞懸濁液を1000 rpmで5分間遠心し、上清は捨てた。10 mLのIL-3不含細胞培養液を加え、得られた細胞懸濁液を1000 rpmで5分間遠心し、上清は捨てた。
(2) 1 mLのIL-3不含細胞培養液を加え、均等になるように撹拌し、適当量の細胞懸濁液について、希釈後に細胞数を測定した。
(3) 細胞数の測定結果に従って、100,000細胞/mLの細胞懸濁液を調整した。
(4) 100μLの細胞懸濁液を96-ウェル培養プレートの各ウェルに移し、並行して3ウェルを置いた。すなわち、ブランク対照群(B)、陰性対照群(N)、TPO陽性対照群(P)及び試験化合物群(S)である。
(5) 試験化合物はDMSOに溶解し、10 mMのストック溶液を調製した。次いで、ストック溶液をRPMI 1640培養液で希釈し、異なる濃度の一連の試験サンプルとした:30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM, 0.03μM, 0.01μM, 0.003μM, 0.001μMである。
(6) 10μLの試験サンプルをそれぞれ各ウェルに入れた。陽性対照ウェルには1 µLの組換えヒトTPO (10μg/mL)を加えた。
(7) プレートは、5% CO2及び37℃のインキュベーター中で24時間保温した。
(8) 保温後、10
µLのCCK-8溶液を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーター中で24時間保温した。
(9) 450 nmのOD(光学濃度)値は、VICTOR3(パーキンエルマー1420-120)プレートリーダーにより検知した。
(1) 増殖率は次の通りに計算した。
率 =
[(S−B)/(P−B)]×100%
S:試験化合物を含むウェルのOD値
B:ブランク対照ウェルのOD値
P:陽性対照ウェルのOD値
(2) EC50(50%有効濃度)値はオリジン7.0ソフトウェアにより計算した。
試験例1:本発明の化合物の薬物動態アッセイ
1.目的
実施例1、15及び29の化合物は、Sprague-Dawley系(SD)ラットに胃内投与し、異なる時点での血漿薬物濃度を測定した。
(2.1) サンプル
実施例1、15及び29の化合物
(2.2) 実験動物
雌雄半々の24匹の健常成熟マウスは、SINO-BRITSH
SIPPR/BK LAB.ANIMAL株式会社より購入した。ライセンス番号:SCXK (Shanghai) 2003-0002
(2.3) 機器
TSQ Quantum
Ultra AM Triple Quadrupole質量分析計、Thermo Finnigan Corp.、米国;アジレント1200高圧液体{こうあつ えきたい}クロマトグラフ、Agilent Corp.、米国。
(2.4) 試験化合物の調製
試験化合物は、1%カルボキシメチルセルロースナトリウムで希釈し、使用する前に0.5 mg/mL(遊離酸型として計算)の懸濁液とした。
(2.5) 投与
雌雄半々の24匹の健常成熟マウスを5群に分けた。一晩絶食させた後、ラットに5.0 mg/kg(遊離酸型として計算)の用量で、また10 mL/kgの量で胃内投与した。
(2.6) サンプル採取
雌雄半々の24匹の健常成熟マウスに、一晩絶食させた後、5.0 mg/kgの用量で胃内投与した。血液サンプル(0.2 mL)を、投与前並びに投与後0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、11.0、14.0、24.0、36.0及び48.0時間に眼窩から採取した。血液サンプルはヘパリン処理チューブに保存し、3,500
rpmで10分間遠心した。血漿サンプルは分析するまで−20℃で保存した。
(2.7) 分析方法
投与後、種々の時点で得た50 μLのラット血漿、20 μLの内部標準液、並びに20 μLのメタノール及び水(80:20, v/v)の混合溶媒をよく混ぜ合わせ、その後、150 μLのメタノールを加え、タンパク質を沈殿させた。次いで、混合物を1分間ボルテックスミキサーで混合し、13,000 rpmで10分間遠心した。上清の20 μLをLC/MS/MSで分析した。
(2.8) 検量線の作成
50 μLのブランク血漿に一連の標準溶液を添加し、終濃度1.0、5.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0 ng/mLとした。次いで、血漿サンプル前処理手順に従って、20 μLの内部標準液を添加した。標準的な検量線は、血漿濃度を横軸として、また内部標準に対するサンプルのクロマトグラフのピーク面積比を縦軸として、直線回帰に対する重み付き最小2乗法(w = 1/x2)により得られた。
(2.9) 薬物動態パラメータの計算
試験化合物に対して薬物動態コンパートメントモデルが適合した。主要な薬物動態パラメータが算出され、この中でCmax及びtmaxが実際の測定値であった。
Claims (13)
- 式(I):
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ;
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基で非置換又は置換されており;
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ;
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。 - Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ;
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
R1はアリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる1種以上の基で非置換又は置換されており;
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル及びハロゲンからなる群より選ばれ;
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ;
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ;
nは0、1又は2である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。 - トロンボポエチン(TPO)受容体アゴニストの調製における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
- 薬剤が、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト抗体、1種以上のペプチド、及び前記薬物と同じ作用機序を有する低分子化合物からなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項9に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療的な有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン及びサイトカイン受容体アゴニストからなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項11に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810000346.6 | 2008-01-10 | ||
CNA2008100003466A CN101481352A (zh) | 2008-01-10 | 2008-01-10 | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
PCT/CN2009/000001 WO2009092276A1 (zh) | 2008-01-10 | 2009-01-04 | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011509263A true JP2011509263A (ja) | 2011-03-24 |
JP2011509263A5 JP2011509263A5 (ja) | 2012-02-23 |
JP5441269B2 JP5441269B2 (ja) | 2014-03-12 |
Family
ID=40878665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010541680A Active JP5441269B2 (ja) | 2008-01-10 | 2009-01-04 | ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体、その調製プロセス及び製薬学的使用 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8367710B2 (ja) |
EP (1) | EP2236500B1 (ja) |
JP (1) | JP5441269B2 (ja) |
KR (1) | KR101556808B1 (ja) |
CN (2) | CN101481352A (ja) |
AU (1) | AU2009207966B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0907234B1 (ja) |
CA (1) | CA2711535C (ja) |
ES (1) | ES2533366T3 (ja) |
HK (1) | HK1134818A1 (ja) |
MX (1) | MX2010007553A (ja) |
PT (1) | PT2236500E (ja) |
RU (1) | RU2488582C2 (ja) |
UA (1) | UA101172C2 (ja) |
WO (1) | WO2009092276A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201004794B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0302486D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CN101921232A (zh) * | 2009-06-11 | 2010-12-22 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2011049213A1 (ja) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | 日産化学工業株式会社 | 縮環へテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
CN103360317B (zh) * | 2012-04-11 | 2016-12-14 | 齐鲁制药有限公司 | 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途 |
CN103724206A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-04-16 | 青岛农业大学 | 化合物2-溴-4-氟-6-硝基苯酚的制备方法和农用生物活性 |
WO2015111085A2 (en) * | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof |
KR102323049B1 (ko) | 2014-03-10 | 2021-11-05 | 마리 케이 인코포레이티드 | 피부 라이트닝 조성물 |
CN104592033A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-06 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种艾曲波帕关键中间体的合成方法 |
CN106994120B (zh) * | 2016-01-22 | 2021-05-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法 |
AU2017209224A1 (en) * | 2016-01-22 | 2018-07-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising bicyclo-substituted pyrazolon azo derivative or salt thereof and preparation method thereof |
WO2018133818A1 (zh) * | 2017-01-19 | 2018-07-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的制备方法及其中间体 |
CN110028497B (zh) * | 2018-01-11 | 2020-11-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法 |
US20220071961A1 (en) * | 2019-01-08 | 2022-03-10 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Dosing Regimen of Bicyclic Substituted Pyrazolone Azo Derivative |
CN112062699B (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-26 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种邻氨基苯硫酚的制备方法 |
WO2022228551A1 (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种血小板生成素受体激动剂的给药方案 |
WO2023143364A1 (zh) * | 2022-01-25 | 2023-08-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种血小板生成素受体激动剂的给药方案 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB775216A (en) * | 1954-02-23 | 1957-05-22 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to monoazo dyestuffs of the benzene-azo-pyrazolone series and their chromium-complex compounds |
GB806709A (en) * | 1955-04-22 | 1958-12-31 | Bayer Ag | Monoazo dyestuffs of the benzene-azo-pyrazolone series and metal complexes thereof |
JP2003534257A (ja) * | 2000-05-25 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポエチン摸倣物 |
JP2006525352A (ja) * | 2003-04-29 | 2006-11-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 変性疾患/損傷の治療方法 |
WO2007044982A2 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for the preservation of platelet efficacy during storage |
WO2007062078A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Thrombopoietin activity modulating compounds and methods |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5869451A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to a receptor |
BR9608587A (pt) | 1995-06-07 | 1999-01-05 | Glaxo Group Ltd | Composto que se liga ao receptor de trombopoietina composição farmacêutica e processo para o tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio |
JPH111477A (ja) | 1997-06-12 | 1999-01-06 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1,4−ベンゾジアゼピン誘導体及びその用途 |
WO1999011262A1 (en) | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Roche Diagnostics Gmbh | Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia |
EP1133291B1 (en) | 1998-11-17 | 2006-01-11 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclic polyamines for treating thrombocytopenia |
WO2000039773A1 (de) | 1998-12-14 | 2000-07-06 | Mannesmann Ag | Verfahren zur übertragung von verkehrsinformationen |
GC0000177A (en) | 1998-12-17 | 2006-03-29 | Smithkline Beecham | Thrombopoietin mimetics |
CN1376150A (zh) | 1999-07-26 | 2002-10-23 | 盐野义制药株式会社 | 具有血栓形成素受体拮抗作用的药物组合物 |
ATE315934T1 (de) | 1999-09-10 | 2006-02-15 | Smithkline Beecham Corp | Thrombopoietin-mimetika |
AU1462201A (en) | 1999-11-05 | 2001-06-06 | Smithkline Beecham Corporation | Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics |
AU2079901A (en) | 1999-12-06 | 2001-06-12 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
TWI284639B (en) | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
TWI280128B (en) * | 2002-05-22 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
EP1701934B1 (en) | 2003-12-26 | 2009-02-25 | Allergan, Inc. | DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY |
JP4518819B2 (ja) * | 2004-03-17 | 2010-08-04 | 富士フイルム株式会社 | アゾ化合物 |
RU2401259C2 (ru) * | 2004-12-14 | 2010-10-10 | Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД | Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина |
-
2008
- 2008-01-10 CN CNA2008100003466A patent/CN101481352A/zh active Pending
-
2009
- 2009-01-04 MX MX2010007553A patent/MX2010007553A/es active IP Right Grant
- 2009-01-04 PT PT97034904T patent/PT2236500E/pt unknown
- 2009-01-04 ES ES09703490.4T patent/ES2533366T3/es active Active
- 2009-01-04 WO PCT/CN2009/000001 patent/WO2009092276A1/zh active Application Filing
- 2009-01-04 BR BRPI0907234-9A patent/BRPI0907234B1/pt active IP Right Grant
- 2009-01-04 CA CA2711535A patent/CA2711535C/en active Active
- 2009-01-04 UA UAA201008616A patent/UA101172C2/ru unknown
- 2009-01-04 US US12/812,119 patent/US8367710B2/en active Active
- 2009-01-04 EP EP09703490.4A patent/EP2236500B1/en active Active
- 2009-01-04 AU AU2009207966A patent/AU2009207966B2/en active Active
- 2009-01-04 KR KR1020107017630A patent/KR101556808B1/ko active IP Right Grant
- 2009-01-04 RU RU2010127786/04A patent/RU2488582C2/ru active
- 2009-01-04 CN CN2009800001980A patent/CN101679286B/zh active Active
- 2009-01-04 JP JP2010541680A patent/JP5441269B2/ja active Active
-
2010
- 2010-03-23 HK HK10102994.0A patent/HK1134818A1/xx unknown
- 2010-07-07 ZA ZA2010/04794A patent/ZA201004794B/en unknown
-
2013
- 2013-01-16 US US13/742,633 patent/US20130123507A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB775216A (en) * | 1954-02-23 | 1957-05-22 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to monoazo dyestuffs of the benzene-azo-pyrazolone series and their chromium-complex compounds |
GB806709A (en) * | 1955-04-22 | 1958-12-31 | Bayer Ag | Monoazo dyestuffs of the benzene-azo-pyrazolone series and metal complexes thereof |
JP2003534257A (ja) * | 2000-05-25 | 2003-11-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポエチン摸倣物 |
JP2006525352A (ja) * | 2003-04-29 | 2006-11-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 変性疾患/損傷の治療方法 |
WO2007044982A2 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for the preservation of platelet efficacy during storage |
WO2007062078A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Thrombopoietin activity modulating compounds and methods |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100316601A1 (en) | 2010-12-16 |
EP2236500A1 (en) | 2010-10-06 |
AU2009207966B2 (en) | 2013-03-21 |
RU2010127786A (ru) | 2012-02-20 |
US20130123507A1 (en) | 2013-05-16 |
ZA201004794B (en) | 2011-09-28 |
CA2711535A1 (en) | 2009-07-30 |
HK1134818A1 (en) | 2010-05-14 |
PT2236500E (pt) | 2015-04-07 |
EP2236500A4 (en) | 2012-08-22 |
CN101481352A (zh) | 2009-07-15 |
MX2010007553A (es) | 2010-10-04 |
CN101679286A (zh) | 2010-03-24 |
ES2533366T3 (es) | 2015-04-09 |
BRPI0907234B1 (pt) | 2021-08-10 |
EP2236500B1 (en) | 2014-12-24 |
UA101172C2 (ru) | 2013-03-11 |
BRPI0907234A2 (pt) | 2020-08-04 |
KR20100120141A (ko) | 2010-11-12 |
RU2488582C2 (ru) | 2013-07-27 |
US8367710B2 (en) | 2013-02-05 |
WO2009092276A1 (zh) | 2009-07-30 |
KR101556808B1 (ko) | 2015-10-01 |
CA2711535C (en) | 2015-12-15 |
CN101679286B (zh) | 2011-06-08 |
AU2009207966A1 (en) | 2009-07-30 |
JP5441269B2 (ja) | 2014-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5441269B2 (ja) | ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体、その調製プロセス及び製薬学的使用 | |
JP2011509263A5 (ja) | ||
JP3813875B2 (ja) | トロンボポエチン摸倣物 | |
JP5821079B2 (ja) | ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体の塩、その製造方法及びその使用 | |
JP2008526887A (ja) | カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体 | |
JPH0623193B2 (ja) | 新規なジスタマイシンa同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
EP1244446A1 (en) | Thrombopoietin mimetics | |
US6858630B2 (en) | Naphthimidazole derivatives and their use as thrombopoietin mimetics | |
WO2006051851A1 (ja) | 2,3,4,5-テトラヒドロ-1h-1,5-ベンゾジアゼピン誘導体、及び、医薬組成物 | |
WO2009103218A1 (zh) | 亚乙基肼酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JP2004527541A (ja) | トロンボポエチン模倣物 | |
TWI437985B (zh) | 雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
KR102406248B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 | |
TWI530497B (zh) | 雙環取代吡唑酮偶氮類衍生物的鹽,及其製備方法和應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130822 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130823 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131119 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131216 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5441269 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |