JP2006525352A - 変性疾患/損傷の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中に開示するように、意外にも、変性疾患/損傷の治療において非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ(in vivo)投与が有用であることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは、幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは、幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは、幹細胞数を健康維持に役立つ範囲にまで増加させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは肝細胞の寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞機能を健康維持に役立つ範囲にまで増大させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことが見出された。
本発明は、変性疾患/損傷の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における治療方法であって、非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をかかる哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが変性治療/損傷の治療において有効であることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞数を健康維持に役立つ範囲にまで増加させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞機能を健康維持に役立つ範囲にまで増大させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことの知見に関する。
[式中:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護された−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、および以下の式(III)
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、SおよびNR16(ここでR16は:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択される)から選択され、
R4は:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
mは、0〜6であり;および
ARは、3〜16個の炭素原子を含む、および所望により1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)および所望により、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)NR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環である
(ここでnは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、
R10およびR11は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)NR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環である
(ここでR4は前記と同意義であり、nは0〜2である))]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれ;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基または式(III)で示される複素環式メチレン置換基が含まれる。
本発明において有用な化合物中には、式(V):
[式中:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−SO2NR5R6から選択され、
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
mは、0〜6であり;および
ARは、3〜16個の炭素原子を含む、および所望により1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、および所望により、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)NR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環であり、
(ここでnは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、
R10およびR11は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)NR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環である
(ここでR4は前記と同意義であり、nは0−2である))]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基である。
[式中:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、および下記の式(III)
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、S、およびNR16(ここでR16は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択される)から選択され、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
R15は、アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜6であり;および、
Yは、アルキル、置換アルキル、および3〜14個の炭素原子を含み、および所望により1〜3個のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)および所望により、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環から選択される]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基または式(III)で示される複素環式メチレン置換基が含まれる。
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−SO2NR5R6から選択され、
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す]
R15は、アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜6であり;および、
Yは、アルキル、置換アルキル、および3〜14個の炭素原子を含む、および所望により1〜3個のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、および所望により、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環から選択される)
を有する化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は、置換アリール基である。
[ここで、
Rが置換アリールであり;R1が水素であるか;
または:
Rが水素であり;R1が置換アリールであり;
いずれの場合においても:
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸から選択され;
R15は、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0−4であり;および、
Yは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル(ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されてもよい)から選択される]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
[ここで、
Rが置換C1−C12アリールであり;
および、
R1が水素であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルから選択され;
R15は、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜2であり;および、
Yは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル(ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されてもよい)から選択される]
を有する化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
[ここで、
Rは、置換フェニルまたはピリジニル環であり;および、
R1は、水素であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択され;
R15は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0であり;および、
Yは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル(ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されてもよい)から選択される]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−5’−クロロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
2−アザ−5’−クロロ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−(テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−5’−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
7−({N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
7−({N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3−アザ−3’−(N’−[1−{3−メチル−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン}ヒドラジノ)−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(4−tertブチルフェニル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
5’−クロロ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−4’−(テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル;
3’−(N’−{1−[2−(N−tert−ブチル)アミノ−2−オキソエチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン}ヒドラジノ)−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−クロロ−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
5−クロロ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−4’−(テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3,5−ジカルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−5−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
8−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−N−メチルカルボキシアミドフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
N−[1−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエトキシ)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−tert−ブチル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−1−(4−メチル−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−フェニル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエトキシ)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−(ピリジン−4−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ピリジン−4−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ピリジン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−(ピリジン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3−フルオロ−4メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシビフェニル;
3’−アミノ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシビフェニル;
3−{N’−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−トリフルオロメチル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−6−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−プロピル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−プロピル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロ−ル−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロ−ル−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フラン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フラン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)グアニジン;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チエン−2−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−シクロプロピル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チアゾ−ル−2−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエチル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−(ベンジルオキシメチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−エチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチルスルファニルメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
N−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
3’−[N’−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル−5−イル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン)ヒドラジノ]−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−4’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−ホスホン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3,4−ジカルボン酸;
2’,6−ジヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−スルホン酸であり;および
5−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチレン)チアゾリジン(thiazolidine)−2,4−ジオン;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
国際公開第02/59099号パンフレット;
国際公開第02/59100号パンフレット;
欧州特許出願第1 207 155号;
欧州特許出願公開第1 253 142号A1;
国際公開第01/92211号パンフレット A1;
国際公開第01/53267号パンフレット A1;
欧州特許出願公開第1 104 674号A1および
国際公開第01/07423号パンフレット A1
に記載の非−ペプチド化合物が含まれる。
N−[4−(5−ブロモ−2−チエニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
N−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾ−ル−2−イル}−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミドであり;および、
(2E)−3−[4−({[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]アミノ}カルボニル)フェニル]−2−メチル−2−プロペン酸;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
国際公開第99/11262号
に記載の非−ペプチド化合物が含まれる。
[ここで、gは0〜6であり;R8は水素またはアルキルであり;R20は水素、C1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され;R21およびR22は、独立して水素、C1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され;V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、SおよびNR16から選択される。(ここで、R16は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールでから選択され;nは0〜2である)]。
本明細書中記載の非−ペプチドTPO受容体アゴニストを用いた治療、特に加齢損傷組織の治療を記載する場合、都合のよい結果は患者の延命させることである。
本明細書中記載の非−ペプチドTPO受容体アゴニストを用いた治療、特にアルツハイマー病の治療を記載する場合、都合のよい結果は患者の記憶および認識状態を増大させることである。
例えばLamb、et al.、Nucleic Acids Research 23: 3283−3289 (1995) and Seidel、et al.、Proc. Natl. Acad. Sci.、USA 92: 3041−3045 (1995) に記載のルシフェラーゼアッセイで利用されるHepG2細胞に換えて、TPO−応答BaF3細胞系 (Vigonら Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992、89、5640−5644) を用いるルシフェラーゼアッセイにて、化合物をTPO受容体のアゴニストとしての有効性について試験する。マウスのBaF3細胞は、TPO受容体を発現し、初代マウスおよびヒトの骨髄細胞にて観察されるSTAT(転写のシグナルトランスデューサーおよび転写の活性化因子)活性化のパターンとほぼ一致する。
化合物を、ヒトUT7TPO細胞系を用いたインビトロ(in vitro)増殖アッセイにて試験する。UT7TPO細胞は、Tpo−Rを発現するヒト巨核球細胞系であり、その生存および成長はTPOの存在に依存している(Komatsuら Blood 1996、87,4552)。
化合物を、ヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟を刺激する能力について試験する。このアッセイにおいて、精製されたヒト34+始原細胞を液体培養中で被験化合物と一緒に10日間培養し、次いで巨核球マーカーである膜貫通糖蛋白CD41(gpIIb)を発現する細胞の数を流動細胞計測法により測定する(Cwirla、S. E.ら、Science、1997、276、1696参照のこと)
化合物を、ヒト骨髄由来の初期CD34+始原細胞の生存および増殖を刺激する能力について試験する。このアッセイにおいて、精製されたヒトCD34+始原細胞を、液体培養中で被験化合物と一緒に7日まで培養し、次いで初期幹細胞マーカーCD34を発現する細胞数を流動細胞計測法により測定し、未処理細胞と比較する(Liuら Bone Marrow Transplantation. 24:247−52、1999参照のこと)。化合物3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸をCD34+始原細胞増殖アッセイにて試験したところ、3μMで、液体培養中にてCD34+の数を、2、5および7日で賦形剤対象の2倍以上にまで増加させた。rhTPO(100ng/ml)もまた、この実験にてヒトCD34+細胞数を2倍増加させた。
本発明はまた、治療における使用のための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含む、変性疾患/損傷の治療における医薬組成物を提供する
本発明はまた、変性疾患/損傷の治療における使用のための薬剤の製造における式(II)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、療法における使用のための薬剤の製造における式(II)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式(II)の化合物および医薬上許容される担体を含む、変性疾患/損傷の治療における医薬組成物を提供する
本発明の注入可能な剤形は、水中10容量%のプロピレングリコール中の1.5重量%の4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸を攪拌することにより製造される。
下記表2に示す、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および非−ペプチドTPOアゴニストを、示された割合にて10%ゼラチン溶液と一緒に粒状にする。この湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合して、次いでスクリーンして錠剤に圧縮する。
Claims (41)
- 変性疾患/損傷の治療を必要とする哺乳動物における治療方法であって、非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をかかる哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1記載の方法。
- TPO受容体アゴニストが下記の式(I):
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護された−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、および式(III)
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、SおよびNR16(ここでR16は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択される)から選択され、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
mは、0〜6であり;および
ARは、3〜16個の炭素原子を含み、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく(ただし、炭素原子数が3である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4である場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)NR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、環式または多環式芳香族環であり
(ここでnは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、
R10およびR11は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)NR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護された−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環である(ここで、R4は前記と同意義であり、nは0−2である))]
で示される化合物、および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルである;ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基または式(III)で示される複素環式メチレン置換基である、請求項1記載の方法。 - 変性疾患/損傷が、横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性CNSミエリン障害、癲癇、周産期窒息、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、禿頭症、筋萎縮性側索硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、心臓血管疾患、肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、軽傷、加齢損傷細胞、加齢損傷組織、狼瘡、糖尿病および真性糖尿病から選択される、請求項3記載の方法。
- 変性疾患/損傷が、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症および転移性骨疾患から選択される、請求項3記載の方法。
- 変性疾患/損傷が、黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性から選択される、請求項3記載の方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をインビボ投与することを含む、AIDS治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における治療方法。
- 変性疾患/損傷が変性神経疾患/損傷である、請求項3記載の方法。
- 化合物が、下記の式(II):
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、および式(III)
:
(ここで、
pは、0〜6、
nは、0〜2、
V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、S、およびNR16(ここでR16は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択される)から選択され、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
R15は、アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜6であり;および、
Yは、アルキル、置換アルキル、並びに3〜14個の炭素原子を含み、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく(ただし、炭素原子数が3である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、および炭素原子数が4の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、環式または多環式芳香族環から選択される]
で示される化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルである;ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基または式(III)で示される複素環式メチレン置換基である、請求項1記載の方法。 - 化合物が、以下:
4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−5’−クロロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
2−アザ−5’−クロロ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−5’−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
7−({N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
7−({N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3−アザ−3’−(N’−[1−{3−メチル−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン}ヒドラジノ)−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(4−tertブチルフェニル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
5’−クロロ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−4’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル;
3’−(N’−{1−[2−(N−tert−ブチル)アミノ−2−オキソエチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン}ヒドラジノ)−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−クロロ−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
5−クロロ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−4’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3,5−ジカルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−5−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
(3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−ビフェニル)−1,1,1,−トリフルオロメタンスルホンアミド;
3’−{N’−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
8−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−N−メチルカルボキシアミドフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
N−[1−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエトキシ)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−tert−ブチル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−1−(4−メチル−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−フェニル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエトキシ)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−(ピリジン−4−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ピリジン−4−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ピリジン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−(ピリジン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3−フルオロ−4メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシビフェニル;
3’−アミノ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシビフェニル;
3−{N’−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−トリフルオロメチル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−6−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−プロピル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−プロピル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フラン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フラン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)グアニジン;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾール−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チエン−2−イル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−シクロプロピル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チアゾ−ル−2−イル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエチル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−(ベンジルオキシメチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−エチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチルスルファニルメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチルスルファニルメチル−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
N−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
3’−[N’−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル−5−イル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン)ヒドラジノ]−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−4’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−ホスホン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3,4−ジカルボン酸;
2’,6−ジヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−カルボン酸;
4−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−スルホン酸;または
5−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン;
の化合物、および/またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはエステルである、請求項3記載の方法。 - 化合物を経口投与する、請求項10記載の方法。
- 化合物を非経口投与する、請求項10記載の方法。
- コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、あるいは1個またはそれ以上の前記作用物質と同じ機構で作用する小分子またはペプチドからなる群から選択される治療上の有効量の作用物質を同時投与することをさらに含む、請求項10記載の方法。
- 作用物質が、G−CSF、GM−CSF、TPO、M−CSF、EPO、Gro−beta、IL−11、SCF、FLT3リガンド、LIF、IL−3、IL−6、IL−1、プロゲニポイエチン、NESP、SD−01、IL−8およびIL−5、ならびに前記した全ての作用物質の生物学的に活性な誘導体からなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニストまたは抗体からなる群から選択される造血細胞動員性作用物質の治療上の有効量を同時投与することをさらに含む、請求項10記載の方法。
- 動員性作用物質が、G−CSF、GM−CSF、TPO、EPO、Gro−beta、IL−8、サイトキサン、VLA−4阻害剤、SCF、FLT3リガンド、またはG−CSF、GM−CSF、TPO、EPO、Gro−betaもしくはIL−8の生物学的に活性な誘導体からなる群から選択される、請求項15記載の方法。
- 変性疾患/損傷が、ウイルス、菌、細菌または寄生虫感染に起因する、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が肝機能障害に起因する、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が外科的処置に起因する、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が抗ウイルス剤または抗菌剤を用いた治療に起因する、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が脊髄損傷に起因する、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が眼の変性疾患/損傷である、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が過剰な骨喪失または軟骨もしくはマトリックス分解に起因する、請求項10記載の方法。
- 変性疾患/損傷が軽傷に起因する、請求項10記載の方法。
- 横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性CNSミエリン障害、癲癇、周産期窒息、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、禿頭症、男性型禿頭症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、心血管疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、心臓血管疾患、肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、軽傷、加齢損傷細胞、加齢損傷組織、狼瘡、糖尿病および真性糖尿病から選択される疾患/損傷の状態を治療する方法であって、非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症および転移性骨疾患から選択される疾患/損傷の状態を治療する方法であって、非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性から選択される疾患/損傷状態の治療方法であって、非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む、AIDSの治療方法。
- 骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症および転移性骨疾患から選択される疾患の治療または予防方法であって、請求項3記載の化合物および、有機ビスホスフォネート、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、破骨細胞プロトンATPアーゼの阻害剤、HMG−CoA還元酵素の阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニストまたは破骨細胞同化剤から選択されるその他の作用物質、および医薬上許容されるその塩並びにその混合物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む、変性神経疾患/損傷の治療方法。
- 横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性CNSミエリン障害、癲癇、周産期窒息、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、禿頭症、男性型禿頭症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、心血管疾患、心臓血管疾患、心筋梗塞、心臓血管疾患、肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、軽傷、加齢損傷細胞、加齢損傷組織、狼瘡、糖尿病および真性糖尿病から選択される疾患/損傷状態の治療方法であって、請求項3記載の化合物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症および転移性骨疾患から選択される疾患/損傷状態の治療方法であって、請求項3記載の化合物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性から選択される疾患/損傷状態の治療方法であって、請求項3記載の化合物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む方法。
- 請求項3記載の化合物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む、AIDSの治療方法。
- 請求項3記載の化合物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトを含む哺乳動物にインビボ投与することを含む、神経変性疾患/損傷の治療方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をインビボ投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における幹細胞の生存を増大させる方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をインビボ投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における幹細胞の産生を刺激する方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をインビボ投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における幹細胞機能を増進させる方法。
- 非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をインビボ投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における幹細胞寿命を増大させる方法。
- 変性疾患/損傷の治療に使用する薬剤の製造における非−ペプチドTPO受容体アゴニストの使用。
- 哺乳動物における変性疾患/損傷の治療に使用する、非−ペプチドTPO受容体アゴニストを含む医薬組成物。
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