WO2022085781A1 - 造血障害の治療剤 - Google Patents

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WO2022085781A1
WO2022085781A1 PCT/JP2021/039044 JP2021039044W WO2022085781A1 WO 2022085781 A1 WO2022085781 A1 WO 2022085781A1 JP 2021039044 W JP2021039044 W JP 2021039044W WO 2022085781 A1 WO2022085781 A1 WO 2022085781A1
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WO
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group
compound
substituent
salt
groups
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PCT/JP2021/039044
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彩子 相原
泰斗 西野
駿 上村
厚志 岩間
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日産化学株式会社
国立大学法人 東京大学
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for hematopoietic disorders (recovery-promoting agent for hematopoietic disorders) that is effective in recovering hematopoietic disorders caused by administration of anticancer agents, irradiation, various diseases, and the like.
  • Antineoplastic therapy is one of the important treatments for cancer, but as a side effect, it may cause hematopoietic disorders accompanied by myelosuppression.
  • Hematopoietic disorders caused by anticancer drugs can cause infections due to a decrease in white blood cells, anemia due to a decrease in red blood cells, and bleeding due to a decrease in platelets, which can lead to serious life-threatening conditions.
  • Hematopoietic disorders are also caused by radiation for the treatment of cancer.
  • hematopoietic stem cell transplantation therapy performed for hematopoietic cancer treatment normal hematopoiesis is strongly impaired by pre-transplant anticancer agents and total body irradiation (pre-transplant treatment), so after hematopoietic stem cell transplantation. Early recovery from hematopoietic disorders is required. Furthermore, hematopoietic disorders are also caused by various diseases such as aplastic anemia, infectious diseases, collagen diseases, and bone marrow dysfunction caused by administration of drugs other than anticancer drugs.
  • Non-Patent Document 1 a granulocyte colony stimulating factor may be used.
  • Patent Documents 1, 2, and 3 compounds that promote recovery from hematopoietic disorders have been reported.
  • a therapeutic method showing a sufficiently satisfactory recovery effect on hematopoietic disorders has not yet been obtained, and the development of new techniques and therapeutic agents is desired.
  • An object of the present invention is to provide a novel means for promoting recovery from hematopoietic disorders.
  • the present inventors have found that a specific compound promotes recovery from hematopoietic disorders when administered to an anticancer drug or irradiated mice.
  • the present invention was completed by further research based on the above. That is, the present invention is as follows.
  • X is -NHCO- and R 1 is -Y-NH-Z-Ar (in the formula, Y and Z may have a single bond or a substituent. It is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, Ar is an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent), and R 2 is a substituent. It is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be possessed, R 3 is a hydroxyl group, and n is 0, 1 or 2.
  • a recovery-promoting agent for hematopoietic disorders which comprises the compound represented by ⁇ or a salt thereof.
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group, or an isobutyl group.
  • n is 0
  • Ar may have 1 to 5 substituents selected from halogen atoms, hydroxyl groups and methyl groups, or 1 to 4 substituents selected from halogen atoms, hydroxyl groups and methyl groups. It is a pyridyl group that may have Y and Z are single bonds or methylene groups which may have one or two substituents selected from methyl and ethyl groups.
  • the agent according to [1]. [3] The agent according to [1] or [2], wherein the compound is a compound selected from the group consisting of the following or a salt thereof.
  • [6] The agent according to any one of [1] to [5], wherein the hematopoietic disorder is induced by any of the groups consisting of drug administration, irradiation and a disease associated with bone marrow dysfunction. .. [7]
  • a method for preventing or treating a hematopoietic disorder which comprises administering the agent according to any one of [1] to [6].
  • hematopoietic disorders recovery from hematopoietic disorders can be efficiently promoted. Therefore, according to the present invention, various diseases and pathological conditions associated with hematopoietic disorders can be prevented or treated. Specifically, it can prevent or treat infectious diseases, anemia, and bleeding associated with a decrease in the number of blood cells.
  • n- means normal, i- means iso, sec- means secondary and tert- means tertiary. Further, in the present specification, o- means ortho, m- means meta, and p- means para.
  • Halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the "halogeno group” is fluoro, chloro, bromo, iodine.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, and the like. Examples thereof include groups such as isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl and 2-hexyl.
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, particularly a methyl group and an ethyl group are preferable.
  • aryl group examples include monocyclic, bicyclic, tricyclic and tetracyclic carbocyclic groups in which at least one ring is aromatic and each ring has 5 to 8 ring atoms. Specific examples thereof include phenyl, indenyl, naphthyl, fluorenyl and the like. In particular, the aryl group can be a C 6-10 aromatic phenyl, indenyl, naphthyl.
  • heteroaryl group is a cyclic aromatic group having one or more atoms other than carbon in the ring, and specifically, a furanyl group, a thiophenyl group, a pyridyl group, a quinolinyl group, a pyrazinyl group, and a naphthylyl group. , Benzofuranyl group, benzothiophenyl group, indolyl group, dibenzofuranyl group, dibenzothiophenyl group, carbazolyl group and the like.
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms means a linear carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, a group such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. Can be mentioned.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may each have a substituent, and such a substituent may be used. Examples thereof include the following. Examples of the substituent with respect to the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” include the following (1) to (40), which are “aryl group”, “heteroaryl group” and “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms”. Examples of the substituent with respect to the above include the following (1) to (41).
  • Halogen atom (2) Hydroxyl group, (3) Cyano group, (4) Nitro group, (5) Carboxyl group, (6) Alkenyl group (C 2-10 alkenyl group; eg, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butazienyl, hexatrienyl, and their respective isomers),. (7) Alkynyl group (C 2-10 alkynyl group; eg, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and their respective isomers),.
  • Harogenoalkyl groups eg, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, and their respective isomers
  • Cyclic alkyl group may contain a heteroatom in the ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl),.
  • a heteroatom in the ring eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl
  • Aryl group eg, phenyl, naphthyl
  • Heteroaryl groups eg, pyridyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, frills, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl (eg, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, Oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl (eg 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (eg 1,2,3-thiadiazolyl, 1, , 2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), benzofuryl, benzothiophenyl, indrill, iso
  • -Pentyl isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and the like can be mentioned.
  • Carbamic acid group (28) A carbamoyl group mono or di-substituted with an alkyl group (synonymous with "alkyl group” in (26) above) (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl), (29) Sulfamoyl group, (30) Sulfamoyl groups mono or di-substituted with an alkyl group (synonymous with "alkyl group” in (26) above) (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsul
  • C 1-6 alkyl group is one of the above “alkyl groups” having 1 to 6 carbon atoms
  • C 6-10 aryl group is the above “aryl group”. Of these, those having 6 to 10 carbon atoms.
  • acyl group examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyroyl group, an isobutyroyl group, a valeroyl group, an isovaleroyl group, a pivaloyl group, a hexanoyl group, an acryloyl group, a methacryloyl group, a crotonoyle group, an isocrotonoyl group, a benzoyl group and a naphthoyl group. Group etc.
  • An alkoxycarbonylamino group eg, a carbonylamino group substituted with an alkoxy group (synonymous with (12) above)
  • An alkylsulfonyl group eg, a sulfonyl group substituted with an alkyl group (synonymous with "alkyl group” in (26) above)
  • An alkylsulfinyl group eg, a sulfinyl group substituted with an alkyl group (synonymous with "alkyl group” in (26) above)
  • Alkoxycarbonyl group eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group
  • the compound represented by the formula (I) may be in the form of a salt.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and oxalic acid.
  • examples thereof include salts with organic acids such as succinic acid, citric acid and benzoic acid. These salts are produced by a method known per se.
  • the compound represented by the formula (I) may have an E-form having an E configuration and a Z-form geometric isomer having a Z configuration depending on the type of the substituent.
  • the present invention includes these E-forms, Z-forms or mixtures containing E-forms and Z-forms in arbitrary proportions.
  • the compound represented by the formula (I) has an optically active substance due to the presence of one or more asymmetric carbon atoms, whereas the compound represented by the formula (I) has all optics. Includes active or racemic forms.
  • the reaction mixture can be precipitated by adding distilled water, or if it does not precipitate, it can be subjected to a normal post-treatment such as concentration after extraction with an organic solvent to obtain a specific compound of interest.
  • a normal post-treatment such as concentration after extraction with an organic solvent to obtain a specific compound of interest.
  • it can be separated and purified by any purification method such as recrystallization, column chromatograph, thin layer chromatograph, and liquid chromatograph sorting.
  • optically active substance Among the compounds synthesized by the above-mentioned method, those having optical isomers may have an optically active substance (eudysmic ratio).
  • the optically active substance can be obtained by a method known per se, such as a method by crystallization, a method using an enzymatic reaction, or a method using HPLC (eg, an optically active carrier method). Further, the optically active substance can also be prepared by using an asymmetric synthesis method or the like.
  • the present invention provides a recovery-promoting agent for hematopoietic disorders (hereinafter, may be referred to as "recovery-promoting agent of the present invention") containing the following specific compound or a salt thereof.
  • recovery-promoting agent of the present invention containing the following specific compound or a salt thereof.
  • the compound contained in the recovery promoter of the present invention is the formula (I) :.
  • X is -NHCO- and R 1 is -Y-NH-Z-Ar (in the formula, Y and Z may have a single bond or a substituent. It is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, Ar is an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent), and R 2 is a substituent. It is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be possessed, R 3 is a hydroxyl group, and n is 0, 1 or 2.
  • ⁇ , Or a salt thereof hereinafter, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be collectively referred to simply as "a specific compound used in the present invention").
  • Examples of the "alkylene group having 1 to 6 carbon atoms" of the “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by Y include those exemplified above, and a methylene group is preferable. , Ethylene group or trimethylene group, more preferably methylene group.
  • Examples of the "substituent" of the "alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by Y include those exemplified above, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. , More preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Y is preferably CHR 6 (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, a methyl group or an ethyl group)).
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, a methyl group or an ethyl group)).
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms of the "alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent" represented by Z include those exemplified above, and a methylene group is preferable. , Ethylene group or trimethylene group, more preferably methylene group.
  • Examples of the "substituent" of the "alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represented by Z include those exemplified above, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. , More preferably a methyl group.
  • Z is preferably CHR 7 (R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, a methyl group)).
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, a methyl group)).
  • Y is a single bond and Z is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or Z is a single bond and Y.
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent examples include those exemplified above, and a phenyl group is preferable.
  • substituted group of the "aryl group which may have a substituent” represented by Ar examples include those exemplified above, preferably a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group and the like.
  • the "aryl group” of the "aryl group which may have a substituent” represented by Ar is a phenyl group
  • the number of "substituted groups" is 0, 1, 2, 3, 4 or 5. , Preferably 0, 1 or 2.
  • the "aryl group which may have a substituent” represented by Ar is preferably a phenyl group, a phenyl group having a hydroxyl group, a phenyl group having a hydroxyl group and a halogen atom (eg, 5-fluoro-3-hydroxy). Phenyl).
  • a pyridyl group is preferable.
  • Examples of the "substituent" of the "heteroaryl group which may have a substituent” represented by Ar include those exemplified above, preferably from a halogen atom, more preferably from a chlorine atom and a fluorine atom. It is the substituent of choice.
  • the "heteroaryl group” of the “heteroaryl group which may have a substituent” represented by Ar is a pyridyl group
  • the number of "substituents" is 0, 1, 2, 3 or 4. , Preferably 0, 1 or 2, and more preferably 0 or 1.
  • the "heteroaryl group which may have a substituent” represented by Ar is preferably a pyridyl group or a pyridyl group having a halogen atom (eg, chloropyridyl, fluoropyridyl).
  • R 3 is a hydroxyl group.
  • n is 0, 1, 2, and preferably 0.
  • Z is an alkylene group which may have a substituent (more preferably, an alkylene group having no substituent, particularly preferably a methylene group).
  • Ar is an aryl group (more preferably, an aryl group having a hydroxyl group) which may have a substituent (more preferably, a substituent selected from a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, and a methoxy group).
  • An aryl group having a hydroxyl group and a halogen atom, or an aryl group having no substituent particularly preferably a phenyl group, a phenyl group having a hydroxyl group, or a phenyl group having a hydroxyl group and a halogen atom (eg, 5-fluoro-3-). (Hydroxyphenyl)), or a heteroaryl group (more preferably, a substituent selected from a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, and a methoxy group).
  • a pyridyl group which may be present particularly preferably a pyridyl group having no substituent, a pyridyl group having a halogen atom (eg, a pyridyl group having a chloro group or a pyridyl group having a fluoro group), and R 2 Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (more preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not have a substituent, and more preferably a methyl group or an ethyl group. Or an isopropyl group, particularly preferably an ethyl group), where n is 0, 1 or 2, and preferably n is 0.
  • Y is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (more preferably, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which does not have a substituent, particularly preferably.
  • Z is a single bond
  • Ar is an aryl group which may have a substituent (more preferably, an aryl group having a substituent, particularly preferable.
  • Reference numeral 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (more preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not have a substituent, and more preferably a methyl group or an ethyl group. , Or an isopropyl group, particularly preferably an ethyl group), where n is 0, 1 or 2, and preferably n is 0.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is, in one embodiment, the formula (I-1) :.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (more preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not have a substituent, and more preferably.
  • R 3 is a hydroxyl group and n is 0, 1 or 2 (preferably 0).
  • R4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group).
  • R5 is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or an ethoxy group, and more preferably a halogen atom or a hydroxyl group).
  • m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 (preferably 0, 1 or 2). When m is 2 or more, R 5 may be the same or different from each other.
  • ⁇ It can be a compound represented by or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I-1) or a salt thereof is represented by the formula (I-1'):
  • each symbol is the same as the definition of each symbol in the formula (I-1). It may be a compound represented by the formula or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is, in one embodiment, the formula (I-2) :.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (more preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not have a substituent, and more preferably.
  • R 3 is a hydroxyl group and n is 0, 1 or 2 (preferably 0).
  • R4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group).
  • R5 is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or an ethoxy group, and more preferably a halogen atom or a hydroxyl group).
  • m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 (preferably 0, 1 or 2). When m is 2 or more, R 5 may be the same or different from each other.
  • ⁇ It can be a compound represented by or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is, in one embodiment, the formula (I-3) :.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent (more preferably, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which does not have a substituent, and more preferably.
  • R 3 is a hydroxyl group and n is 0, 1 or 2 (preferably 0).
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group).
  • R 5 is a halogen atom (preferably a chlorine atom or a fluorine atom).
  • m is 0, 1, 2, 3 or 4 (preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1). When m is 2 or more, R 5 may be the same or different from each other.
  • ⁇ It can be a compound represented by or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I-3) or a salt thereof is, in one embodiment, the formula (I-3') :.
  • each symbol is the same as the definition of each symbol in formula (I-3). It may be a compound represented by the formula or a salt thereof.
  • hematopoietic disorder refers to hematopoiesis, which is a cell in the bone marrow, in which some or all of its functions are lost when the bone marrow, which is the place where blood cells are produced, is damaged or destroyed for some reason.
  • Factors that cause hematopoietic disorders include, but are not limited to, drug administration, radiation, and diseases that induce damage to the bone marrow.
  • "Recovery of hematopoietic disorders” means that the decreased number of hematopoietic stem cells, the number of hematopoietic progenitor cells, and a part or all of the number of blood cells are recovered.
  • Recovery of hematopoietic disorders can alleviate or cure symptoms such as anemia, bleeding, and infectious diseases caused by hematopoietic disorders.
  • Promotion of recovery of hematopoietic disorders means shortening or reducing the period until recovery of hematopoietic disorders, promoting an increase in the number of hematopoietic stem cells, the number of hematopoietic progenitor cells and / or the number of blood cells.
  • the target of application of the recovery-promoting agent of the present invention is not particularly limited as long as it is an animal that may suffer from hematopoietic disorders, but the target of application of the recovery-promoting agent of the present invention is usually mammals, and humans, dogs, and cats. , Cows, sheep, pigs, horses, mice, rats and the like.
  • the target of application of the recovery promoter of the present invention is human.
  • the recovery promoter of the present invention may have any shape at the time of provision or storage.
  • the recovery promoter of the present invention may be in the form of solid, liquid, gel or the like.
  • the recovery-promoting agent of the present invention can be usually administered as an oral administration such as tablets, capsules, powders, granules, pills, syrups, rectal administrations, transdermal absorbents or injections.
  • This drug can be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of pharmaceutical compositions. These preparations can be produced by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used as oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or may be provided as dry syrups prepared in water or other suitable solvent prior to use. good.
  • the liquid may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers. When administered intrarectally, it can be administered as a suppository.
  • the suppository uses an appropriate substance such as cocoa butter, laurin fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or a mixture thereof as a base, and emulsifiers, suspending agents and preservatives as necessary. Etc. can be added. Injectables are solubilizers or solubilizers such as distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol, inorganic salts, and organic acids in order to form an aqueous or time-dissolved dosage form. And pharmaceutical components such as pH adjusters such as amino acids, tonicity agents, stabilizers, and preservatives are used.
  • examples of the formulation of the recovery-promoting agent of the present invention and the method for preparing the same are exemplified, but the present invention is not limited thereto.
  • composition Manufacture a capsule filling powder containing the following ingredients. 10 mg of the compound represented by the component formula (I) Lactose 79mg Cornstarch 10mg Magnesium stearate 1 mg 100 mg in total
  • compositions containing the following ingredients. 10 mg of the compound represented by the component formula (I) Lactose 90mg Microcrystalline Cellulose 30 mg Magnesium stearate 5 mg CMC-Na 15 mg 150 mg in total
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethyl cellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. Directly hit the mixed powder to obtain tablets.
  • the intravenous preparation is manufactured as follows.
  • Compound represented by formula (I) 100 mg Saturated fatty acid glyceride 1000mL
  • the compound represented by the formula (I) is added to the saturated fatty acid glyceride to obtain an intravenous preparation.
  • a solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 mL per minute, but is not limited to this.
  • the dose thereof is determined according to the age, gender and condition of the patient, but in the case of an adult, the active ingredient is generally about 1 kg of the patient's body weight per day. It is administered from 0.01 mg to about 500 mg.
  • the administration can be a single dose or multiple doses.
  • the dose of the active ingredient is from about 0.1 mg / kg to about 250 mg / kg per day, more preferably from about 0.5 mg / kg to about 100 mg / kg per day.
  • the dose of the active ingredient is from about 0.01 mg / kg to about 250 mg / kg per day, or from about 0.05 mg / kg to about 100 mg / kg per day, or from about 0.1 mg / kg per day to about 0.1 mg / kg. It can be 50 mg / kg. Within this range, the dose of the active ingredient may be 0.05 mg / kg to 0.5 mg / kg, 0.5 mg / kg to 5 mg / kg, or 5 mg / kg to 50 mg / kg per day.
  • the active ingredient is administered orally from 1 mg to 1000 mg, particularly 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, Formulations containing at doses of 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, or 1000 mg can be provided.
  • the recovery promoter of the present invention can be administered in a plan of 1 to 4 times per day, preferably once or twice per day. These values are merely examples, and the dose is determined according to the patient's symptoms.
  • the recovery-promoting agent of the present invention can be administered as a therapeutic treatment when hematopoietic disorders develop.
  • the recovery-promoting agent of the present invention can be administered as a preventive measure in order to prevent or suppress the onset of hematopoietic disorders.
  • the recovery promoter of the present invention can be administered in combination with preventive and therapeutic treatments.
  • the recovery-promoting agent of the present invention is administered for the purpose of preventing and / or treating the hematopoietic disorder caused by the anti-cancer drug
  • the recovery-promoting agent of the present invention is administered from 3 days or more before the administration of the anti-cancer drug.
  • the recovery-promoting agent of the present invention can be continuously administered even during the administration of the anticancer drug.
  • the recovery-promoting agent of the present invention can be administered in combination with an existing recovery-promoting agent to enhance its recovery effect.
  • existing recovery-promoting agents include various cytokines and pharmaceuticals, and examples thereof include granulocyte colony-stimulating factor (formulation name; lenograstim, fillgrastim, pegfilgrastim), and erythropoietin (formulation name; Epoetin alfa, epoetin beta), granulocyte macrophage colony stimulating factor, thrombopoietin, oncostatin M, various interleukins, Eltrombopag, romiplostim and the like.
  • the recovery-promoting agent of the present invention can be administered in combination with existing antibacterial agents, antifungal agents and antiviral agents to enhance its effect.
  • antibacterial and antiviral agents include sulbactams, penicillins, pheneticillins, methicillins, oxacillins, cloxacillins, dicloxacillins, flucloxacillins, naphthicillins, ampicillins, amoxicillins, cyclacillins, carbenicillins, ticarcillins, piperasylins, azlocillins, , Ampicillin, cephalosporins and derivatives thereof, oxophosphate, amoxicillin, temafloxacin, nalidixic acid, pyromidic acid, siprofloxane, cinoxacin, norfloxacin, perfloxacin, rosaxacin, offluxacin, enoxacin, pipemidic acid, sulbac
  • the recovery promoter of the present invention can be administered in combination with an existing blood product to enhance its effect.
  • blood products include red blood cell preparations, granulocyte preparations, platelet preparations and the like.
  • Methods for selecting and producing suitable prodrugs are described, for example, in Design of Products (Elsevier, Amsterdam 1985).
  • an acyloxy derivative obtained by reacting the compound with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified as a prodrug.
  • Particularly preferred acyloxys as prodrugs are -OCOC 2 H 5 , -OCO (t-Bu), -OCOC 15 H 31 , -OCO (m-CO 2 Na-Ph), -OCOCCH 2 CH 2 CO 2 Na,-. Examples thereof include OCOCH (NH 2 ) CH 3 and -OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • an amide derivative produced by reacting the compound having an amino group with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride is exemplified as a prodrug. .
  • Particularly preferable amides as prodrugs include -NHCO (CH 2 ) 20 OCH 3 and -NHCOCH (NH 2 ) CH 3 .
  • the disease or pathological condition that causes hematopoietic disorders to which the recovery-promoting agent of the present invention can be applied is not particularly limited as long as it induces disorders in bone marrow function.
  • Examples include bone marrow invasion of solid cancer, anemia associated with chronic disease, poor regeneration anemia, myelofibrosis syndrome, erythroblastic fistula (congenital or acquired) multiple myeloma, various acute leukemias, and various malignancies.
  • Examples include lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, myelofibrosis, bone marble disease, Letterer-Siwe disease, anemia, viral infections, various collagen diseases, and Fanconi syndrome.
  • examples of solid cancers include bladder cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, head and neck.
  • Skin cancer including cancer, esophageal cancer, bile sac cancer, ovarian cancer, oviduct cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, Fibrosarcoma, rhizome myoma, stellate cell tumor, neuroblastoma, glioma, nerve sheath tumor, melanoma, grape membrane melanoma, metastatic brain tumor, sperm epithelioma, urogenital tumor, malformed cancer, bone
  • Examples thereof include sarcoma, pigmented psoriasis, keratinized spinal cell tumor, thyroid follicular cancer, and Kaposi sarcoma.
  • Irradiation that causes hematopoietic disorders to which the recovery promoter of the present invention can be applied includes irradiation of naturally or artificially generated high-energy electromagnetic waves or high-energy particles.
  • radiation include cosmic rays, radio waves, electromagnetic waves, infrared rays, visible rays, ultraviolet rays, ⁇ rays, ⁇ rays, ⁇ rays, electron rays, X-rays and the like.
  • Radiation therapy is also used in cancer radiotherapy and hematopoietic stem cell transplantation therapy, and examples of the radioactivity source at that time include X-rays, ⁇ -rays, and electron beams.
  • the agent that causes hematopoietic disorders to which the recovery-promoting agent of the present invention can be applied is not particularly limited as long as it induces disorders in bone marrow function.
  • examples include anti-cancer drugs, anti-psychiatric drugs, anti-epileptic drugs, anti-thyroid drugs, antipyretic analgesics, diuretics, anti-convulsants, hypoglycemic drugs, antibacterial drugs, anti-histamine drugs, anti-rheumatic drugs, anti-arrhythmia drugs.
  • examples include medicines and anticonvulsants.
  • Anticancer agents include alkylating agents such as busulfan, cyclophosphamide, melphalan, carpocon, theopato, nimustin hydrochloride, methotrexate, fluorouracil, tegafur, carmofur, citarabin, fludarabin, cyclocitidine, enocitabine, mercaptopurine, thioinocin.
  • alkylating agents such as busulfan, cyclophosphamide, melphalan, carpocon, theopato, nimustin hydrochloride, methotrexate, fluorouracil, tegafur, carmofur, citarabin, fludarabin, cyclocitidine, enocitabine, mercaptopurine, thioinocin.
  • Antimetabolites such as adriamycin, doxorubicin, daunorubicin, aclarubicin, bleomycin, pepreomycin, mitomycin C, actinomycin D, anticancer antibiotics such as neocultinostatin, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin and the like.
  • anticancer antibiotics such as neocultinostatin, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin and the like.
  • examples thereof include platinum preparations, plant alkaloids such as binplastin, bincristin, paclitaxel, docetaxel, edposide, camptothecin, and irinotecan, and molecular target drugs such as snitinib, rituximab, and bevasizumab.
  • Examples of the antipsychotic drug include chlorpromazine, clozaril, levomepromazine and the like.
  • antiepileptic drugs include tegretol, alevitin, carbamazepine and the like.
  • Examples of the antithyroid drug include thiamazole, propiothiouracil and the like.
  • Examples of the antipyretic analgesic include aminopyrine, metamizole, diclofenac, acetaminophen and the like.
  • Examples of diuretics include chlorthalidone, chlorothiazide, etacrynic acid and the like.
  • anticonvulsants include phenytoin, trimethadione and the like.
  • hypoglycemic agent examples include chlorpropamide, trimethadione and the like.
  • antibacterial agent examples include chloramphenicol, penicillin, thianphenicol, streptomycin, sulfamine, trimethoprim / sulfametoxazole, isoniazid, paraaminosalcylic acid, rifampicin, vancomycin, nalidixic acid and the like.
  • antihistamine include cycloheptazine, chlorpheniramine and the like.
  • anti-rheumatic drug examples include phenylbutazone and indomethacin.
  • antiarrhythmic agent examples include procainamide, azimarin, quinidine and the like.
  • antacid examples include cimetidine, famotidine, ranitidine and the like.
  • the present invention also comprises a method for preventing or treating a hematopoietic disorder, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof to a subject in need thereof (hereinafter, "the present invention”. May be referred to as "method"):
  • the compound represented by the formula (I), its salt, the treatment target, the dose, the administration route, the number of administrations, the administration time, etc. are the same as those described in [Recovery promoter for hematopoietic disorders]. Is.
  • the method of the present invention is suitably used for preventing or treating hematopoietic disorders associated with pre-transplantation treatment of hematopoietic stem cell transplantation therapy.
  • the method of the present invention can shorten the period until the transplanted hematopoietic stem cells re-produce red blood cells, leukocytes and platelets and secure the number of blood cells for maintaining blood function. It can also reduce the risk of anemia, bleeding and infections induced by hematopoietic disorders associated with pre-transplant treatment.
  • Pre-transplant treatment is usually performed by administration of anti-cancer drug, irradiation or a combination of administration of anti-cancer drug and radiation.
  • the type and amount of anticancer drug, the type and amount of radiation vary depending on the type and condition of the blood disease to be treated, the type of hematopoietic stem cells to be transplanted, the age and general condition of the treatment target, but they are available to those skilled in the art. If there is, you can choose freely.
  • the compound represented by the formula (I), its salt, the dose, the route of administration, the number of administrations, the administration time, etc., which are used when preventing or treating the hematopoietic disorder associated with the pre-transplant treatment, are described in [Promoting recovery of the hematopoietic disorder. Agent] is the same as that described.
  • the therapeutic targets of hematopoietic stem cell transplantation therapy to which the method of the present invention is applied include chronic granulomatosis, severe complex immunodeficiency syndrome, adenosine deaminase (ADA) deficiency, agammaglobulinemia, and Wiskott-Aldrich.
  • immunodeficiency syndrome such as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), C3 deficiency, salacemia, hemolytic anemia due to enzyme deficiency, congenital anemia such as sickle erythema, Gaucher's disease, mucopolysaccharide Lithosome storage disease, adrenal leukodegeneration, various cancers or tumors, especially blood cancer such as acute or chronic leukemia, Fanconi syndrome, poor regeneration anemia, granulocytopenia, lymphopenia, thrombocytopenia, etc.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • C3 deficiency salacemia
  • hemolytic anemia due to enzyme deficiency congenital anemia
  • congenital anemia such as sickle erythema
  • Gaucher's disease mucopolysaccharide Lithosome storage disease
  • adrenal leukodegeneration various cancers or tumors, especially blood cancer such as acute or chronic leukemia, Fanconi syndrome, poor regeneration anemia,
  • Idiopathic thrombocytopenic purpura thrombotic thrombocytopenic purpura, Kasabach-Merritt syndrome, malignant lymphoma, Hodgkin's disease, patients with massive postoperative or conserved blood transfusion, severe infections, systemic erythematosus, rheumatoid arthritis, Schegren's syndrome, Systemic sclerosis, polymyositis, dermatitis, mixed tissue binding disease, nodular polyarteritis, Hashimoto's disease, Basedo's disease, severe myasthenia, insulin-dependent diabetes, autoimmune hemolytic anemia, serpentine bite , Hemolytic urinary toxicosis syndrome, hyperspleen dysfunction, Bernard-Soulier syndrome, Glanzmann's thrombosis asthenia, urinary toxicosis, myelodystrophy syndrome, true polyemia, erythrocytosis, essential plateletemia, myeloid proliferation Sexual disorders and the like can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (I) is described in International Publication No. 2019/022222, International Publication No. 2019/235569 and International Publication No. 2020/158841. Examples of the compounds used in the present invention are shown in Tables 1 to 5, but the compounds that can be used in the present invention are not limited to these.
  • the proton nuclear magnetic resonance chemical shift value was measured at 270 MHz or 400 MHz in deuterated dimethyl sulfoxide with the value of deuterated dimethyl sulfoxide at 2.49 ppm.
  • the symbols in the table have the following meanings. s: singlet, brs: broad singlet, d: doublet, dd: double doublet, t: triplet, q: quartet, m: multiplet.
  • Example 1 Recovery test of hematopoietic disorder by anticancer agent (fluorouracil) (administration of anticancer agent and compound used in the present invention) 8-week-old C57BL / 6J mice (5 animals) were administered with k-1: J-1 (compound used in the present invention) every day for 8 days. Fluorouracil (manufactured by Kyowa Kirin Co., Ltd.) 250 mg / kg was injected intraperitoneally 3 hours before the first administration of the compound.
  • fluorouracil manufactured by Kyowa Kirin Co., Ltd.
  • k-1 For administration of J-1, 50 mg / kg per animal was diffused into 200 ⁇ L of 0.5% (w / v) methylcellulose solution (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and a 27-gauge injection needle was used. Used for intraperitoneal injection.
  • J-1 administration groups 8-week-old C57BL / 6J mice in the control group, 0.5% (w / v) methylcellulose solution (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 200 ⁇ L (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) The following evaluation was performed together with 5 animals).
  • the leukocytes and platelets decreased by fluorouracil by the administration of the compound used in the present invention were significantly increased as compared with the control group. From this, it was shown that the compound used in the present invention has an effect of promoting recovery of hematopoietic disorders by an anticancer agent.
  • Example 2 Recovery test of hematopoietic disorder by irradiation (irradiation and administration of the compound used in the present invention)
  • the compounds used in the present invention k-1: B-1, GA-002A, k-1: D-1, k-1: J-1, k-1: I-10, A-002, A-
  • the recovery effect of hematopoietic disorders was evaluated for 004A, A-005, GA-005A, A-007R, A-010, A-011, A-012, and CE-001.
  • Five or ten 8-week-old C57BL / 6J mice per compound were administered with this compound every day for 8 days. Irradiation of 5.0 Gy was given 3 hours after the first compound administration.
  • mice were dissected and the femur and tibia were removed. Bone marrow fluid was obtained by crushing the femur and tibia with a mortar. The total number of bone marrow cells was measured with an automatic cell counter (Vi-CELL XR manufactured by Beckman Coulter). Then, after labeling with antibodies of various surface markers, fractions of hematopoietic stem cells, hematopoietic precursor cells and myeloid precursor cells in the bone marrow were measured by a flow cytometer (FACSCelesta manufactured by Becton Dickinson), and LSK cells and LT were measured.
  • a flow cytometer FACSCelesta manufactured by Becton Dickinson
  • LSK cell is a hematopoietic stem / progenitor cell fraction defined as lineage (Lin) negative Sca-1 positive c-Kit positive.
  • LT-HSC is a hematopoietic stem cell fraction defined by Flk2-negative CD48-negative CD150-positive CD34-negative LSK cells.
  • MPP1, MPP2, MPP3, and MPP4 cells are hematopoietic as defined by Flk2-negative CD48-negative CD150-positive CD34-positive LSK cells, Flk2-negative CD48-positive CD150-positive LSK cells, Flk2-negative CD48-positive CD150-negative LSK cells, and Flk2-positive LSK cells, respectively.
  • CMP, GMP, and MEP cells are Lin-negative Sca-1 negative c-Kit positive CD34-positive Fc ⁇ R weak positive cells, Lin-negative Sca-1 negative c-Kit positive CD34-negative Fc ⁇ strong positive cells, and Lin-negative Sca-1 negative, respectively.
  • the numbers of various cells in the compound-administered group were calculated with respect to the control group (methyl cellulose-administered group)
  • the numbers of various cells increased by 1.2 times or more by administering the following compounds. That is, the bone marrow cells, hematopoietic stem cells, and hematopoietic progenitor cells decreased by irradiation with the administration of the compound used in the present invention were significantly increased as compared with the control group. From this, it was shown that the compound used in the present invention has an effect of promoting recovery of hematopoietic disorders due to irradiation.
  • k-1 D-1 (compound used in the present invention) was administered to 8-week-old C57BL / 6J mice every day for 8 days. Irradiation of 5.0 Gy was given 3 hours after the first compound administration.
  • k-1 D-1, 50 mg / kg per animal was diffused into 200 ⁇ L of a 0.5% (w / v) methylcellulose solution and injected intraperitoneally using a 27-gauge needle.
  • mice 8-week-old C57BL / 6J mice in the 0.5% (w / v) methylcellulose solution 200 ⁇ L administration group were set.
  • mice were dissected on the 7th day after irradiation, that is, after the 8th compound administration.
  • the femur was removed and fixed with 2% paraformaldehyde (manufactured by Thermo Fisher Scientific) for 15 hours. Then, it was immersed in 15% sucrose (manufactured by Sigma-Aldrich) and 30% sucrose, and then frozen at -80 ° C.
  • the frozen femur was embedded in a frozen embedding agent (SCEM, manufactured by Section-Lab), and a 7 ⁇ m section was prepared using a cryostat (manufactured by Thermo Fisher Scientific). Sections were blocked with 10% normal donkey serum (Jackson ImmunoResearch) for 1 hour and then reacted with an anti-endomtin antibody (Clone: V.7C7, Santa Cruz Biotechnology) for 1 day, followed by a fluorescently labeled secondary antibody. was reacted for 3 hours. After encapsulation, observation was performed using a confocal microscope (A1R manufactured by Nikon Corporation).
  • Hematopoietic stem cell transplantation-promoting test (hematopoietic stem cell transplantation and administration of the compound used in the present invention)
  • Eight-week-old C57BL / 6J-Ly5.2 mice (Nippon SLC) (5 mice) were irradiated with 9.5 Gy radiation in two divisions, and then C57BL / 6J-Ly5.1 mice (Sankyo Lab Service).
  • Bone marrow transplantation was performed by injecting 2 ⁇ 10 5 whole bone marrow cells of origin into the posterior orbit.
  • K-1 D-1 was administered every day for 8 days from the day of irradiation.
  • k-1 For the administration of k-1: D-1, 50 mg / kg per animal was diffused into 200 ⁇ L of methyl cellulose and injected intraperitoneally using a 27-gauge needle.
  • D-1 administration groups were evaluated as follows together with 8-week-old C57BL / 6J mice (5 mice) in the 200 ⁇ L administration group of methyl cellulose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), which is a control group. ..
  • the white blood cell count increased 1.5 times or more and the platelet count increased 1.7 times or more on the 21st day
  • the white blood cell number increased 1.2 times or more and the hemoglobin concentration on the 28th day.
  • Platelets increased 1.1 times or more and platelets increased 1.7 times or more. That is, the administration of the compound used in the present invention markedly increased the number of leukocytes and platelets differentiated from the transplanted hematopoietic stem cells as compared with the control group. From the above results, it was shown that the compound used in the present invention has an effect of promoting hematopoiesis after hematopoietic stem cell transplantation.
  • mice were dissected on the 21st day, and the femur and tibia were removed. Bone marrow fluid was obtained by crushing the femur and tibia with a mortar. The total number of bone marrow cells was measured with an automatic cell counter (Vi-CELL XR manufactured by Beckman Coulter). Then, after labeling with antibodies of various surface markers, the fractions of hematopoietic stem cells, hematopoietic progenitor cells, and myeloid progenitor cells in the bone marrow were measured by a flow cytometer (FACSCelesta manufactured by Becton Dickinson), and Ly5.1.
  • FACSCelesta manufactured by Becton Dickinson
  • LSK cell is a hematopoietic stem progenitor cell fraction defined as lineage (Lin) negative Sca-1 positive c-Kit positive.
  • CMP, GMP, and MEP cells are Lin-negative Sca-1 negative c-Kit positive CD34-positive Fc ⁇ R weak positive cells, Lin-negative Sca-1 negative c-Kit positive CD34-negative Fc ⁇ strong positive cells, and Lin-negative Sca-1 negative, respectively.
  • the compound used in the present invention has an effect of promoting hematopoiesis after hematopoietic stem cell transplantation.
  • the recovery promoter of the present invention and the method using the same can recover the hematopoietic disorder. Therefore, the method of the present invention is suitably used for the prevention or treatment of diseases and pathological conditions associated with a decrease in blood cells, and is extremely useful in the medical field.

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Abstract

造血障害からの回復に対する新しい手段の提供。　下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含む造血障害の回復促進剤。｛式中、各記号は明細書中で定義される通りである。｝

Description

造血障害の治療剤
　本発明は、抗がん剤投与、放射線照射、各種疾患等に起因する造血障害の回復において有効な造血障害の治療剤（造血障害の回復促進剤）に関する。
　抗がん剤療法は、がんの重要な治療法の一つであるが、その副作用として骨髄抑制を伴う造血障害を引き起こすことがある。抗がん剤による造血障害は、白血球の減少による感染症、赤血球の減少による貧血、血小板減少による出血を引き起こし、生命に関わる重篤な状態に陥る場合がある。また、造血障害はがん治療のための放射線照射によっても引き起こされる。特に血液がん治療のために実施される造血幹細胞移植療法においては、移植前の抗がん剤や全身放射線照射（移植前処置）により正常な造血は強く障害されるため、造血幹細胞移植後の造血障害からの早期な回復が求められている。更に、造血障害は、再生不良性貧血、感染症、膠原病等の各種疾患や抗がん剤以外の薬剤投与に起因する骨髄機能の不全によっても引き起こされる。
　このような背景から、抗がん剤等の薬剤投与、放射線照射や各種疾患による造血障害を早期に回復させる治療法が求められており、例えば、移植前処置後の好中球の早期回復のため顆粒球コロニー刺激因子が使用されることがある（非特許文献１）。また、近年になり造血障害からの回復を促進する化合物が報告されている（特許文献１、２、３）。しかしながら、未だ十分に満足できる造血障害の回復効果を示す治療法は得られておらず、新しい技術や治療薬の開発が望まれている。
Blood, 107, 1712-1716 (2006)
特開２０１９－２６６４７号公報 特開２０１６－２６１５７号公報 特開２０１６－６１２１号公報
　本発明は、造血障害の回復を促進するための新規手段を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、特定の化合物が、抗がん剤或いは放射線照射を施したマウスに投与した際に造血障害の回復を促進することを見出し、かかる知見に基づいてさらに研究を進めることによって本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
｛式中、Ｘは、－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ１は、－Ｙ－ＮＨ－Ｚ－Ａｒであり（式中、Ｙ、およびＺは、単結合、または置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、水酸基であり、ｎは、０、１または２である。｝で表される化合物またはその塩を含む、造血障害の回復促進剤。
［２］Ｒ２が、メチル基、エチル基、またはイソブチル基であり、
　ｎが０であり、
　Ａｒが、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
　Ｙ、およびＺが、単結合、またはメチル基およびエチル基から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、
［１］記載の剤。
［３］前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、［１］または［２］に記載の剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
および、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
［４］前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、［１］または［２］に記載の剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
および、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
［５］前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、［１］または［２］に記載の剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
および、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
［６］造血障害が、薬剤投与、放射線照射及び骨髄の機能不全を伴う疾患からなる群のいずれかにより誘引されることを特徴とする、［１］乃至［５］のいずれかに記載の剤。
［７］［１］乃至［６］のいずれかに記載の剤を投与することを特徴とする、造血障害の予防または治療方法。
［８］造血障害が、造血幹細胞移植療法の移植前処置により誘引されることを特徴とする、［７］記載の方法。
　本発明によれば、造血障害からの回復を効率的に促進することができる。従って、本発明によれば、造血障害を伴う各種疾患や病態を予防または治療することができる。具体的には、血液細胞数の減少に伴う感染症、貧血、出血を予防または治療することができる。
本発明に用いられる化合物により、破壊された骨髄構造が回復されたことを示す、顕微鏡観察の結果を示す図である。
　本明細書において使用する用語を以下に定義する。
　本明細書において、ｎ－はノルマル、ｉ－はイソ、ｓｅｃ－はセカンダリー及びｔｅｒｔ－はターシャリーを各々意味する。また、本明細書において、ｏ－はオルト、ｍ－はメタ及びｐ－はパラを各々意味する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
　「炭素数１～６のアルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等の基が挙げられる。かかるアルキル基としては、炭素数１～４の低級アルキル基、特にメチル基及びエチル基が好ましい。
　「アリール基」とは、少なくとも１つの環が芳香族であり、各環が５～８の環原子を有する単環式、二環式、三環式および四環式炭素環式基が挙げられ、具体的には、フェニル、インデニル、ナフチル、フルオレニル等が挙げられる。特に、アリール基は、Ｃ６－１０の芳香族のフェニル、インデニル、ナフチルであり得る。
　「ヘテロアリール基」とは、炭素以外の原子を一個または複数個環内に有する環状芳香族基であり、具体的には、フラニル基、チオフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、ピラジニル基、ナフチリジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、カルバゾリル基等が挙げられる。
　「炭素数１～６のアルキレン基」とは、炭素数１～６の直鎖の炭素鎖を意味し、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の基が挙げられる。
　「炭素数１～６のアルキル基」、「アリール基」、「ヘテロアリール基」及び「炭素数１～６のアルキレン基」は、それぞれ置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、例えば以下が挙げられる。尚、「炭素数１～６のアルキル基」に対する置換基としては下記（１）～（４０）が挙げられ、「アリール基」、「ヘテロアリール基」及び「炭素数１～６のアルキレン基」に対する置換基としては下記（１）～（４１）が挙げられる。
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ基、
（４）ニトロ基、
（５）カルボキシル基、
（６）アルケニル基（Ｃ２－１０アルケニル基；例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
（７）アルキニル基（Ｃ２－１０アルキニル基；例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
（８）ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
（９）環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
（１０）アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
（１１）ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
（１２）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ）、
（１３）アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ）、
（１４）アリール基（上記（１０）と同義）で置換された、アルコキシ基（上記（１２）と同義）、
（１５）アリール基（上記（１０）と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記（１３）と同義）、
（１６）ヘテロアリール基（上記（１１）と同義）で置換された、アルコキシ基（上記（１２）と同義）、
（１７）ヘテロアリール基（上記（１１）と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記（１３）と同義）、
（１８）環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
（１９）アリールオキシ基（例、アリール基（上記（１０）と同義）が酸素原子に結合した基）、
（２０）ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記（１１）と同義）が酸素原子に結合した基）、
（２１）ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記（８）と同義）が酸素原子に結合した基）、
（２２）ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記（８）と同義）が硫黄原子に結合した基）、
（２３）水酸基で置換された、アルコキシ基（上記（１２）と同義）、
（２４）アルコキシ基（上記（１２）と同義）で置換された、アルコキシ基（上記（１２）と同義）、
（２５）アミノ基、
（２６）アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
　ここで、「アルキル基」とは、Ｃ１－６アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等が挙げられる。
（２７）カルバモイル基、
（２８）アルキル基（上記（２６）における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）、
（２９）スルファモイル基、
（３０）アルキル基（上記（２６）における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
（３１）アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記（２６）における「アルキル基」と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
（３２）アロイル基（例、アリール基（上記（１０）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
（３３）アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記（２６）における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
（３４）アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（１０）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
（３５）へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（１１）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
（３６）アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
　ここで、「アシル基」とは、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ６－１０アリール基を有するアシル基である。ここで、「Ｃ１－６アルキル基」とは、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１～６のものであり、「Ｃ６－１０アリール基」とは、上記「アリール基」のうち、炭素数が６～１０のものである。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
（３７）アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記（１２）と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
（３８）アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記（２６）における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニル基）、
（３９）アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記（２６）における「アルキル基」と同義）で置換されたスルフィニル基）、
（４０）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
（４１）アルキル基（Ｃ１－６アルキル基；例、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等）等が挙げられる。
　置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態であってもよい。前記式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸との塩ならびに酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸及び安息香酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は、自体公知の方法によって製造される。
　式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によってはＥの立体配置を有するＥ体及びＺの立体配置を有するＺ体の幾何異性体が存在する場合がある。本発明はこれらＥ体、Ｚ体またはＥ体およびＺ体を任意の割合で含む混合物を包含するものである。
　また、式（Ｉ）で表される化合物は、１個又は２個以上の不斉炭素原子の存在に起因する光学活性体が存在するが、式（Ｉ）で表される化合物は全ての光学活性体又はラセミ体を包含する。
［式（Ｉ）で表される化合物の合成］
　式（Ｉ）で表される化合物は、下記反応式１で表されるように、ケトン化合物とＨ２Ｎ－Ｘ－Ｒ１（式中、Ｘ及びＲ１は前記の意味を表し、例えば、ヒドラジド化合物、セミカルバジド化合物等）、それぞれを１当量ずつ用い、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、１００℃以上の温度範囲で、１時間から３日間反応を行なうのが好ましい。
［反応式１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　反応終了後の反応混合物は、蒸留水を加えて析出させる、又は析出しない場合は、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行ない、目的の特定化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
［光学活性体の取得］
　上述の方法により合成される化合物のうち、光学異性体を有するものについては、光学活性体（ユートマー）が存在し得る。光学活性体の取得は、結晶化による方法、酵素反応を用いる方法、又はＨＰＬＣを用いる方法（例、光学活性担持法）等の自体公知の方法を用いて行うことができる。また、光学活性体を、不斉合成法等を用いて調製することもできる。
［造血障害の回復促進剤］
　本発明は、以下の特定化合物またはその塩を含む、造血障害の回復促進剤（以下、「本発明の回復促進剤」と称することがある）を提供する。本剤を用いることにより、造血障害に伴う疾患や病態の予防または治療を達成することができる：
　本発明の回復促進剤に含まれる化合物は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
｛式中、Ｘは、－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ１は、－Ｙ－ＮＨ－Ｚ－Ａｒであり（式中、Ｙ、およびＺは、単結合、または置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、水酸基であり、ｎは、０、１または２である。｝で表される化合物、またはその塩である（以下、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を総称して、単に「本発明に用いられる特定化合物」等と称する場合がある）。
　Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基」の「炭素数１～６のアルキレン基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基、より好ましくはメチレン基である。
　Ｙで示される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基」の「置換基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、炭素数１～６のアルキル基、より好ましくは、メチル基またはエチル基である。
　Ｙは、好ましくは、ＣＨＲ６（Ｒ６は、水素原子または炭素数１～６のアルキル基（例、メチル基、エチル基）を示す。）である。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基」の「炭素数１～６のアルキレン基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基、より好ましくはメチレン基である。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基」の「置換基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、炭素数１～６のアルキル基、より好ましくは、メチル基である。
　Ｚは、好ましくは、ＣＨＲ７（Ｒ７は水素原子または炭素数１～６のアルキル基（例、メチル基）を示す。）である。
　好適な態様として、Ｙが、単結合であり、かつＺが、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基である態様、または、Ｚが、単結合であり、かつＹが、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基である態様が挙げられる。
　Ａｒで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
　Ａｒで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、水酸基および炭素数１～６のアルコキシ基から選ばれる置換基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、水酸基およびメトキシ基から選ばれる置換基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる置換基である。Ａｒで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」がフェニル基である場合、「置換基」の数は、０、１、２、３、４または５であり、好ましくは、０、１または２である。「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」の数が２以上である場合は、置換基はそれぞれ同一であってもよく、または異っていてもよい。
　Ａｒで示される「置換基を有していてもよいアリール基」としては、好ましくは、フェニル基、水酸基を有するフェニル基、水酸基およびハロゲン原子を有するフェニル基（例、５－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル）である。
　Ａｒで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、ピリジル基である。
　Ａｒで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、前記例示したものが挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、より好ましくは、塩素原子およびフッ素原子から選ばれる置換基である。Ａｒで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」がピリジル基である場合、「置換基」の数は、０、１、２、３または４であり、好ましくは、０、１または２であり、より好ましくは０または１である。「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」の数が２以上である場合は、置換基はそれぞれ同一であってもよく、または異っていてもよい。
　Ａｒで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」としては、好ましくは、ピリジル基、ハロゲン原子を有するピリジル基（例、クロロピリジル、フルオロピリジル）である。
　Ｒ３は、水酸基である。
　ｎは、０、１、２であり、好ましくは、０である。
　一態様において、Ｙが、単結合である場合は、Ｚは、置換基を有していてもよいアルキレン基（より好ましくは、置換基を有していないアルキレン基、特に好ましくは、メチレン基）であり、Ａｒは、置換基（より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、水酸基、およびメトキシ基から選ばれる置換基）を有していてもよいアリール基（より好ましくは、水酸基を有するアリール基、水酸基およびハロゲン原子を有するアリール基、または置換基を有していないアリール基、特に好ましくはフェニル基、水酸基を有するフェニル基、または水酸基およびハロゲン原子を有するフェニル基（例、５－フルオロ－３－ヒドロキシフェニル））、または置換基（より好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、水酸基、およびメトキシ基から選ばれる置換基）を有していてもよいヘテロアリール基（より好ましくは、置換基を有していてもよいピリジル基、特に好ましくは、置換基を有していないピリジル基、ハロゲン原子を有するピリジル基（例、クロロ基を有するピリジル基またはフルオロ基を有するピリジル基））であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基（より好ましくは、置換基を有していない炭素数１～６のアルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基、特に好ましくは、エチル基）であり、ｎは、０、１または２であり、好ましくは、ｎは０である。
　また、一態様において、Ｙが、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基（より好ましくは、置換基を有していない炭素数１～６のアルキレン基、特に好ましくはメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基）である場合は、Ｚは、単結合であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基（より好ましくは、置換基を有するアリール基、特に好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、水酸基およびエトキシ基から選ばれる置換基を有するフェニル基、またはナフチル基）、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基（より好ましくは、ハロゲン原子を有していてもよいヘテロアリール基、特に好ましくは、置換基を有していないピリジル基、ハロゲン原子を有するピリジル基（例、クロロ基を有するピリジル基またはフルオロ基を有するピリジル基））であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基（より好ましくは、置換基を有していない炭素数１～６のアルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基、特に好ましくはエチル基）であり、ｎは、０、１または２であり、好ましくは、ｎは０である。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、一態様において、式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
｛式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基（より好ましくは、置換基を有していない炭素数１～６のアルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基、特に好ましくは、エチル基）であり、
Ｒ３は、水酸基であり、
ｎは、０、１または２（好ましくは、０）であり、
Ｒ４は、水素原子、または炭素数１～６のアルキル基（好ましくは、水素原子、メチル基、またはエチル基）であり、
Ｒ５は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、水酸基または炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、水酸基またはエトキシ基、より好ましくは、ハロゲン原子または水酸基）であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５（好ましくは、０、１または２）である。ｍが２以上である場合、Ｒ５は、それぞれ同一であってもよく、または異なっていてもよい。｝
で表される化合物またはその塩であり得る。
　一態様において、式（Ｉ－１）で表される化合物またはその塩は、式（Ｉ－１’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（式中、各記号の定義は、式（Ｉ－１）における各記号の定義と同じである。）で示される化合物またはその塩であり得る。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、一態様において、式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
｛式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基（より好ましくは、置換基を有していない炭素数１～６のアルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基、特に好ましくは、エチル基）であり、
Ｒ３は、水酸基であり、
ｎは、０、１または２（好ましくは、０）であり、
Ｒ４は、水素原子、または炭素数１～６のアルキル基（好ましくは、水素原子、メチル基、またはエチル基）であり、
Ｒ５は、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、水酸基または炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは、ハロゲン原子、メチル基、水酸基またはエトキシ基、より好ましくは、ハロゲン原子または水酸基）であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５（好ましくは、０、１または２）である。ｍが２以上である場合、Ｒ５は、それぞれ同一であってもよく、または異なっていてもよい。｝
で表される化合物またはその塩であり得る。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、一態様において、式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
｛式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基（より好ましくは、置換基を有していない炭素数１～６のアルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基、特に好ましくは、エチル基）であり、
Ｒ３は、水酸基であり、
ｎは、０、１または２（好ましくは、０）であり、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは、水素原子、メチル基、またはエチル基）であり、
Ｒ５は、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）であり、
ｍは、０、１、２、３または４（好ましくは、０、１または２、より好ましくは、０または１）である。ｍが２以上である場合、Ｒ５は、それぞれ同一であってもよく、または異なっていてもよい。｝
で表される化合物またはその塩であり得る。
　式（Ｉ－３）で表される化合物またはその塩は、一態様において、式（Ｉ－３’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、各記号の定義は、式（Ｉ－３）における各記号の定義と同じである。）で示される化合物またはその塩であり得る。
　本明細書における「造血障害」とは、血液細胞を生産する場である骨髄が何らかの要因で障害または破壊を受けることにより、その機能の一部または全部が失われ、骨髄中の細胞である造血幹細胞及び造血前駆細胞、血液中の細胞である赤血球、白血球（好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、マクロファージ）、血小板、肥満細胞及び樹状細胞のいずれか一つ以上の細胞の数が減少した状態を表す。造血障害を引き起こす要因としては、薬剤の投与、放射線の照射、骨髄に対する障害を誘引する疾患等が挙げられるが、これらに制限されない。「造血障害の回復」とは、減少した造血幹細胞数、造血前駆細胞数及び血液細胞数の一部または全てが回復すること表す。ここで、回復した造血幹細胞、造血前駆細胞及び血液細胞の数は減少前の状態に戻ることが望ましいが、減少した血液細胞数が増えることであってもよい。造血障害の回復により、造血障害に起因する貧血、出血、感染症等の症状を緩和または治癒することができる。「造血障害の回復促進」とは、造血障害が回復に至るまでの期間の短縮または減少した造血幹細胞数、造血前駆細胞数及び／または血液細胞数の増加の促進を意味する。
　本発明の回復促進剤の適用対象は、造血障害を罹患する可能性のある動物であれば特に限定されないが、本発明の回復促進剤の適用対象は通常哺乳動物であり、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、マウス、ラット等が例示される。好ましくは、本発明の回復促進剤の適用対象はヒトである。
　本発明の回復促進剤は、提供時あるいは保存時に任意の形状であり得る。本発明の回復促進剤は、固形状、液体状、及びゲル状等の形状であり得る。本発明の回復促進剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療薬として、あるいはほかの治療薬との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。座剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤として用い、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性剤形あるいは用時溶解型剤形を形成するために、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、無機塩、有機酸やアミノ酸などのｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤などの製剤成分が使用される。以下に、本発明の回復促進剤の製剤例およびその調製方法を例示するが、これらに限定されるものではない。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　乳糖　　７００ｍｇ
　　　　　コーンスターチ　　２７４ｍｇ
　　　　　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　１６ｍｇ
　　　　　　　　　　　計　１０００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　乳糖　　　７９ｍｇ
　　　　　コーンスターチ　　　１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　１ｍｇ
　　　　　　　　　　　計　　１００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物　　　１５ｍｇ
　　　　　　　　　　乳糖　　　９０ｍｇ
　　　　　コーンスターチ　　　４２ｍｇ
　　　　　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　３ｍｇ
　　　　　　　　　　　計　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表される化合物　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　乳糖　　　９０ｍｇ
　　　　微結晶セルロース　　　３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　５ｍｇ
　　　　　　ＣＭＣ－Ｎａ　　　１５ｍｇ
　　　　　　　　　　　計　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
製剤例５
　静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物　　　１００ｍｇ
　　飽和脂肪酸グリセリド　　１０００ｍＬ
　式（Ｉ）で表される化合物を飽和脂肪酸グリセリドに添加し、静脈用製剤を得る。上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与されるが、これに限定されない。
　本発明の回復促進剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、性別、状態により決定するが、通常成人の場合は、一般に、１日当たり、患者の体重１ｋｇ当たり有効成分が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇとなるように投与される。投与は、単回投与又は複数回投与であり得る。好ましくは、有効成分の投与量は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。一態様において、有効成分の投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。この範囲内において、有効成分の投与量は１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇから０．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。治療対象の患者の症状を調節するために、経口投与において、有効成分を１ｍｇから１０００ｍｇ、特に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇの用量で含有する製剤を提供することができる。本発明の回復促進剤は、１日当たり１から４回の計画、好ましくは１日当たり１回又は２回の計画で投与可能である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
　本発明の回復促進剤は、造血障害が発現した際の治療処置として投与することができる。また、本発明の回復促進剤は、造血障害の発現を防止または抑制するために予防処置として投与することができる。さらに、本発明の回復促進剤は、予防処置と治療処置を組み合わせて投与することができる。例えば、抗がん剤による造血障害を予防及び／または治療する目的で本発明の回復促進剤を投与する場合、抗がん剤を投与する３日以上前から本発明の回復促進剤を投与し、さらに抗がん剤の投与中も継続して本発明の回復促進剤を投与することができる。
　また、本発明の回復促進剤は既存の回復促進剤と組み合わせて投与し、その回復効果を強化することができる。既存の回復促進剤の例としては、各種サイトカインや医薬品が挙げられ、その例としては、顆粒球コロニー形成刺激因子（製剤名；レノグラスチム、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）、エリスロポエチン（製剤名；エポエチンアルファ、エポエチンベータ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、トロンボポエチン、オンコスタチンＭ、各種インターロイキン、Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ、ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍなどが挙げられる。
　本発明の回復促進剤は既存の抗菌剤、抗真菌剤や抗ウイルス剤と組み合わせて投与し、その効果を強化することができる。抗菌剤や抗ウイルス剤の例としては、サルファ製剤、ペニシリン、フェネチシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、シクラシリン、カルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メクズロシリン、メシリナム、アンジノシリン、セファロスポリン及びその誘導体、オキソリン酸、アミフロキサシン、テマフロキサシン、ナリジクス酸、ピロミド酸、シプロフロキサン、シノキサシン、ノルフロキサシン、パーフロキサシン、ロザキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ピペミド酸、スルバクタム、クラブリン酸、β－ブロモペニシラン酸、β－クロロペニシラン酸、６－アセチルメチレン－ペニシラン酸、セフォキサゾール、スルタンピシリン、アディノシリン及びスルバクタムのホルムアルデヒド・フードラートエステル、タゾバクタム、アズトレオナム、スルファゼチン、イソスルファゼチン、ノルカディシン、ｍ－カルボキシフェニル、フェニルアセトアミドホスホン酸メチル、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、イトリゾール、ジフルカン、プロジフ、ブイフェンド、ノクサフィル、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ミカファンギン、カスポファンギン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、エンテカビル、シドフォビルホスカルネット、ラミブジン並びにリバビリンなどが挙げられる。
　本発明の回復促進剤は既存の血液製剤と組み合わせて投与し、その効果を強化することができる。血液製剤の例としては、赤血球製剤、顆粒球製剤、血小板製剤などが挙げられる。
　加溶媒分解によりまたは生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に用いられる特定化合物の誘導体を、プロドラッグとして利用し得る。適当なプロドラッグを選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５）に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合は、該化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては－ＯＣＯＣ２Ｈ５、－ＯＣＯ（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、－ＯＣＯ（ｍ－ＣＯ２Ｎａ－Ｐｈ）、－ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、－ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などが挙げられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
　本発明の回復促進剤が適用され得る造血障害を引き起こす疾患または病態としては、骨髄の機能に障害を誘引するものであれば特に制限されない。その例としては、固形がんの骨髄浸潤、慢性疾患に伴う貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、赤芽球ろう（先天性または後天性）多発性骨髄腫、各種急性白血病、各種悪性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、骨髄線維症、骨大理石病、Ｌｅｔｔｅｒｅｒ－Ｓｉｗｅ病、敗血症、ウイルス感染症、各種膠原病、Ｆａｎｃｏｎｉ症候群などが挙げられる。ここで、固形がんの例としては、膀胱がん、乳がん、大腸がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、頭部および頸部のがん、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、卵管がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がん、扁平上皮がんを含む皮膚のがん、線維肉腫、横紋筋肉腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫、黒色腫、ブドウ膜メラノーマ、転移性脳腫瘍、精上皮腫、泌尿生殖器腫瘍、奇形がん、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、カポジ肉腫等が挙げられる。
　本発明の回復促進剤が適用され得る造血障害を引き起こす放射線照射としては、天然または人工的に生じる高エネルギー電磁波または高エネルギー粒子の照射が挙げられる。放射線の例としては、宇宙線、電波、電磁波、赤外線、可視光線、紫外線、α線、β線、γ線、電子線、Ｘ線などが挙げられる。放射線照射は、がんの放射線療法や造血幹細胞移植療法においても用いられ、その際の放射線源としてはＸ線、γ線、電子線などが挙げられる。
　本発明の回復促進剤が適用され得る造血障害を引き起こす薬剤としては、骨髄の機能に障害を誘引するものであれば特に制限されない。その例としては、抗がん剤、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗甲状腺薬、解熱鎮痛薬、利尿薬、抗けいれん薬、血糖降下薬、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗リウマチ薬、抗不整脈薬、制酸薬等が挙げられる。抗がん剤としては、ブスルファン、シクロホスファミド、メルファラン、カルポコン、テオパト、塩酸ニムスチン等のアルキル化剤、メトトレキサート、フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、シタラビン、フルダラビン、サイクロシチジン、エノシタビン、メルカプトプリン、チオイノシン等の代謝拮抗剤、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン等の抗がん性抗生物質、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等の白金製剤、ビンプラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エドポシド、カンプトテシン、イリノテカン等の植物アルカロイド、スニチニブ、リツキシマブ、ベバシズマブ等の分子標的薬等が挙げられる。抗精神病薬としては、クロルプロマジン、クロザリル、レボメプロマジン等が挙げられる。抗てんかん薬としては、テグレトール、アレビチン、カルバマゼピン等が挙げられる。抗甲状腺薬としては、チアマゾール、プロピオチオウラシル等が挙げられる。解熱鎮痛薬としては、アミノピリン、スルピリン、ジクロフェナク、アセタミノフェン等が挙げられる。利尿薬としては、クロルタリドン、クロロチアジド、エタクリン酸等が挙げられる。抗けいれん薬としては、フェニトイン、トリメタジオン等が挙げられる。血糖降下薬としては、クロルプロパミド、トリメタジオン等が挙げられる。抗菌薬としては、クロラムフェニコール、ペニシリン、チアンフェニコール、ストレプトマイシン、スルファミン、トリメトプリム・スルファメトキサゾール、イソニアジド、パラアミノサルチル酸、リファンピシン、バンコマイシン、ナリジクス酸等が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、シクロヘプタジン、クロルフェニラミン等が挙げられる。抗リウマチ薬としては、フェニルブタゾン、インドメタシン等が挙げられる。抗不整脈薬としては、プロカインアミド、アジマリン、キニジン等が挙げられる。制酸薬としては、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン等が挙げられる。
［造血障害の予防または治療方法］
　本発明はまた、有効量の下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、造血障害の予防または治療方法（以下、「本発明の方法」と称することがある）を提供する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　本発明の方法における、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、治療対象、投与量、投与経路、投与回数、投与時期等は、［造血障害の回復促進剤］に記載したものと同様である。
　また、本発明の方法は、造血幹細胞移植療法の移植前処置に伴う造血障害を予防または治療する際に好適に用いられる。具体的には、本発明の方法は、移植した造血幹細胞が赤血球、白血球及び血小板を再び生産し、血液機能を維持するための血液細胞数を確保するまでの期間を短縮することができる。また、移植前処置に伴う造血障害により誘引される貧血、出血及び感染症のリスクを下げることができる。
　移植前処置は、通常、抗がん剤投与、放射線照射または抗がん剤投与と放射線照射の組み合わせによって実施される。抗がん剤の種類や量、放射線の種類や照射量は、治療する血液疾患の種類や状態、移植する造血幹細胞の種類、治療対象の年齢や全身状態によって異なるが、当業者が利用可能であれば自由に選択することができる。
　移植前処置に伴う造血障害を予防または治療する際に用いられる、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、投与量、投与経路、投与回数、投与時期等は、［造血障害の回復促進剤］に記載したものと同様である。
　本発明の方法が適用される造血幹細胞移植療法の治療対象としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ－ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｃ３欠損症、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種のがん又は腫瘍とくに急性又は慢性白血病等の血液がん、Ｆａｎｃｏｎｉ症候群、再生不良性貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、Ｋａｓａｂａｃｈ－Ｍｅｒｒｉｔｔ症候群、悪性リンパ腫、ホジキン病、手術時あるいは保存血の大量輸血患者、重症感染症、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性組織結合病、結節性多発動脈炎、橋本病、バセドー氏病、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、蛇咬症、溶血性尿毒症症候群、脾機能亢進症、Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｓｏｕｌｉｅｒ症候群、Ｇｌａｎｚｍａｎｎ’ｓ血小板無力症、尿毒症、骨髄異形成症候群、真性多血症、赤血球増多症、本態性血小板血症、骨髄増殖性疾患等が挙げられる。
　以下の実施例において本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定されるものではない。
　式（Ｉ）で表される化合物は、国際公開公報第２０１９／０２２２２２号、国際公開公報第２０１９／２３５５６９号及び国際公開公報第２０２０／１５８８４１号に記載されている。本発明において用いた化合物の例を第１乃至５表に示すが、本発明に用いることが可能な化合物はこれらのみに限定されるものではない。
　表中、Ｍｅとの記載はメチルを表し、以下同様に、Ｅｔとの記載はエチルを表す。ＯＨはヒドロキシ基を、Ｆはフルオロ基を、Ｃｌはクロロ基を表す。なお、Ｒ３およびＲ５における「－」との記載は無置換を表す。構造式に記載された番号は、Ｒ３またはＲ５の置換位置を表す。
　〔第１表〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
　〔第２表〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　〔第３表〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
　〔第４表〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
　〔第５表〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、第１表乃至第５表に記載の化合物の１Ｈ－ＮＭＲデータを以下に示す。
　プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、重ジメチルスルホキシドの値を２．４９ｐｐｍとして、重ジメチルスルホキシド中で、２７０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにて測定した。尚、表中の記号は下記の意味を表す。ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット。
k-1:B-1;400MHz
δ10.82(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.07(t, J=8.0Hz, 2H), 6.63(d, J=8.0Hz, 2H), 6.56(t, J=8.0Hz, 1H), 6.39(d, J=8.0Hz, 1H), 5.93(d, J=12Hz, NH), 4.28(m, 1H), 2.80(q, J=8.0Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.40(d, J=8.0Hz, 3H), 1.03(t, J=8.0Hz, 3H).(NHの一つのシグナルは観測されなかった。)
k-1:D-1;270MHz
δ 13.66(s, 1H), 10.76(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.98(s, 1H), 7.25(d, J=10.8Hz, 1H), 6.86(t, J=10.8Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 6.20-5.95(m, 3H), 5.87(t, J=5.4Hz, NH), 3.88(d, J=5.4Hz, 2H), 2.78(q, J=8.0Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.05(t, J=8.1Hz, 3H).
GA-002A;400MHz
δ13.65(s, 1H), 10.83(s, 1H), 9.74(s, 1H), 7.25(d,J=8.8Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.0Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.55 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.38 (J=8.8Hz, 1H), 5.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.39 (d, J=3.0Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.6Hz, 3H).
GA-005A;270MHz
δ13.65(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.25(d, J=8.1Hz, 1H), 6.83(t, J=8.1Hz, 1H), 6.39(d, J=8.1Hz, 1H), 6.15-5.95(m, 3H), 5.81(d, J=8.1Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 2.78(q, J=8.1Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.37(d, J=8.1Hz, 3H), 1.03(t, J=8.1Hz, 3H).
k-1:J-1;270MHz
δ13.45(br, 1H), 9.57(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.11(d, J=8.1Hz, 1H), 6.80-6.70(m, 3H), 6.64(br, NH), 6.37(d, J=8.1Hz, 1H), 4.25(d, J=5.4Hz, 2H), 2.65(q, J=8.1Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.08(t, J=8.1Hz, 3H).
k-1:I-10;270MHz
δ13.50(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.46(s, 1H), 9.37(s, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 1H), 7.13(d, J=8.1Hz, 1H), 6.80-6.70(m, 3H), 6.65(d, J=8.1Hz, NH), 6.35(d, J=8.1Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 2.63(q, J=8.1Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.38(d, J=5.4Hz, 3H), 1.06(t, J=8.1Hz, 3H).
CE-001;270MHz
δ 13.41(s, 1H), 9.87(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.54(s, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 6.84(t, J=8.1Hz, 1H), 6.60-6.40(m, 3H), 6.37(d, J=8.1Hz, 1H), 4.26(d, J=8.1Hz, 2H), 2.66(q, J=8.1Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.08(t, J=8.1Hz, 3H).
A-004A;270MHz
δ13.63(s, 1H), 10.91(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.02(d, J=2.7Hz, 1H), 7.79(d, J=5.4Hz, 1H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08(t, J=8.1Hz, 1H), 6.94(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 6.23(d, J=8.1Hz, 1H), 4.33(m, J=8.1Hz, 1H), 2.82(q, J=8.1Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.42(d, J=8.1Hz, 3H), 1.05(t, J=8.1Hz, 3H).
A-007R;270MHz
δ13.63(s, 1H), 10.97(s, 1H), 9.73(s, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.73(brs, 1H), 7.28(d,J=8.1Hz, 1H), 6.81(d, J=13.5Hz, 1H), 6.69(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 2.84(q, J=8.1Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.42(d, J=5.4Hz, 3H), 1.07(t, J=8.1Hz, 3H).
A-010;270MHz
δ13.64(s, 1H), 10.93(s, 1H), 9.72(s, 1H), 7.53(brs, 1H), 7.27(d, J=8.1Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 6.23(d, J=8.1Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 2.81(q, J=8.1Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.41(d, J=8.1Hz, 3H), 1.06(m, 3H).
A-011;270MHz
δ13.62(s, 1H), 10.98(s, 1H), 9.73(s, 1H), 7.99(d, J=2.7Hz, 1H), 7.78(d, J=2.7Hz, 1H), 7.28(d,J=8.1Hz, 1H), 7.03(s, 1H),6.67(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=10.8Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 2.84(q, J=8.1Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.42(d, J=8.1Hz, 3H), 1.08(t, J=8.1Hz, 3H).
A-012;270MHz
δ13.63(s, 1H), 10.95(s, 1H), 9.72(s, 1H), 7.79(d, J=2.7Hz, 1H), 7.27(d, J=8.1Hz, 1H), 7.20(d, J=8.1Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 6.48(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 2.82(q, J=5.4Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.41(d, J=5.4Hz, 3H), 1.07(t, J=8.1Hz, 3H).
A-002;270MHz
δ13.66(s, 1H), 10.92(brs, 1H), 9.70(brs, 1H), 8.02(brs, 1H), 7.80(brs, 1H), 7.26(d, J=8.1Hz, 1H), 7.09(t, J=8.1Hz, 1H), 6.95(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 6.26(t, J=8.1Hz, 1H), 4.00(d, J=5.4Hz, 2H), 2.81(q, J=8.1Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.08(t, J=8.1Hz, 3H).
A-005;270MHz
δ13.67(s, 1H), 10.95(s, 1H), 9.75(brs, 1H), 8.05(brs, 1H), 7.77(brs, 1H), 7.27(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.00(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 6.21(d, J=8.1Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 4.21(m, 1H), 2.82(q, J=8.1Hz, 2H), 1.95(s,3H), 1.78(m, 2H), 1.06(t, J=8.1Hz, 3H), 0.99(t, J=8.1Hz, 3H).
［実施例１］抗がん剤（フルオロウラシル）による造血障害の回復試験
（抗がん剤及び本発明に用いられる化合物の投与）
　８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本エスエルシー）（５匹）に対して８日間連日のｋ－１：Ｊ－１（本発明に用いられる化合物）の投与を行った。初回の化合物投与の３時間前にフルオロウラシル（協和キリン社製）２５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射した。ｋ－１：Ｊ－１の投与にあたっては１匹あたり５０ｍｇ／ｋｇを０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液（富士フイルム和光純薬社製）２００μＬ中に拡散させて２７ゲージの注射針を用いて腹腔内注射した。これらのｋ－１：Ｊ－１投与群については、対照群である０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液（富士フイルム和光純薬社製）２００μＬ投与群の８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（５匹）と共に下記の評価を行った。
（血液細胞数の評価）
　フルオロウラシル投与後、第１３日目、第１５日目に末梢血をマウス尾静脈から採血し、血球計算機（日本光電工業社製Ｃｅｌｌｔａｃ　α）にて全血液細胞数を測定した。対照群（メチルセルロース投与群）に対するｋ－１：Ｊ－１投与群の各種血液細胞数の相対値を算出したところ、ｋ－１：Ｊ－１を投与することで、第１３日目の白血球数が１．３倍以上、血小板数が１．７倍以上増加した。また、第１５日目には白血球数が１．７倍以上増加した。すなわち本発明に用いられる化合物の投与によりフルオロウラシルにより減少した白血球、血小板が対照群に比べ顕著に増加していた。このことから、本発明に用いられる化合物は、抗がん剤による造血障害の回復促進効果を有していることが示された。
［実施例２］放射線照射による造血障害の回復試験
（放射線照射及び本発明に用いられる化合物の投与）
　本発明に用いられる化合物であるｋ－１：Ｂ－１、ＧＡ－００２Ａ、ｋ－１：Ｄ－１、ｋ－１：Ｊ－１、ｋ－１：Ｉ－１０、Ａ－００２、Ａ－００４Ａ、Ａ－００５、ＧＡ－００５Ａ、Ａ－００７Ｒ、Ａ－０１０、Ａ－０１１、Ａ－０１２、ＣＥ－００１について造血障害の回復効果を評価した。１つの化合物につき５匹もしくは１０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに対して８日間連日の本化合物の投与を行った。初回の化合物投与の３時間後に５．０Ｇｙの放射線照射を付与した。本化合物の投与にあたっては１匹あたり５０ｍｇ／ｋｇを０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液２００μＬ中に拡散させて２７ゲージの注射針を用いて腹腔内注射した。これらの化合物投与群については、対照群である０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液２００μＬ投与群の８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１０匹）と共に下記の評価を行った。
（骨髄細胞数の評価）
　放射線照射後第１４日目にマウスの解剖を行い大腿骨と脛骨を取り出した。大腿骨と脛骨を乳鉢で破砕することで骨髄液を得た。総骨髄細胞数を自動セルカウンター（ベックマン・コールター社製　Ｖｉ－ＣＥＬＬ　ＸＲ）で計測した。その後、各種表面マーカーの抗体にて標識した後フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン社製ＦＡＣＳＣｅｌｅｓｔａ）により骨髄中の造血幹細胞、造血前駆細胞及び骨髄球系前駆細胞の分画を計測し、ＬＳＫ細胞、ＬＴ－ＨＳＣ細胞、ＭＰＰ１細胞、ＭＰＰ２細胞、ＭＰＰ３細胞、ＭＰＰ４細胞、ＣＭＰ細胞、ＧＭＰ細胞、ＭＥＰ細胞について細胞数を評価した。ここで、ＬＳＫ細胞とはｌｉｎｅａｇｅ　（Ｌｉｎ）陰性Ｓｃａ－１陽性ｃ－Ｋｉｔ陽性で定義される造血幹／前駆細胞分画である。ＬＴ－ＨＳＣとはＦｌｋ２陰性ＣＤ４８陰性ＣＤ１５０陽性ＣＤ３４陰性ＬＳＫ細胞で定義される造血幹細胞分画である。ＭＰＰ１、ＭＰＰ２、ＭＰＰ３、ＭＰＰ４細胞とはそれぞれ、Ｆｌｋ２陰性ＣＤ４８陰性ＣＤ１５０陽性ＣＤ３４陽性ＬＳＫ細胞、Ｆｌｋ２陰性ＣＤ４８陽性ＣＤ１５０陽性ＬＳＫ細胞、Ｆｌｋ２陰性ＣＤ４８陽性ＣＤ１５０陰性ＬＳＫ細胞、Ｆｌｋ２陽性ＬＳＫ細胞で定義される造血前駆細胞分画である。ＣＭＰ、ＧＭＰ、ＭＥＰ細胞とはそれぞれ、Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ－１陰性ｃ－Ｋｉｔ陽性ＣＤ３４陽性ＦｃγＲ弱陽性細胞、Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ－１陰性ｃ－Ｋｉｔ陽性ＣＤ３４陰性Ｆｃγ強陽性細胞、Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ－１陰性ｃ－Ｋｉｔ陽性ＣＤ３４陰性ＦｃγＲ弱陽性細胞で定義される骨髄球系前駆細胞分画である。
　対照群（メチルセルロース投与群）に対する化合物投与群の各種細胞数の相対値を算出したところ、下記の化合物を投与することで、各種細胞数が１．２倍以上増加した。すなわち本発明に用いられる化合物の投与により放射線照射により減少した骨髄細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞が対照群に比べ顕著に増加していた。このことから、本発明に用いられる化合物は、放射線照射による造血障害の回復促進効果を有していることが示された
総骨髄細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
総骨髄細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１１，ＣＥ－００１
ＬＳＫ細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＬＳＫ細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＬＳＫ細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００７Ｒ
ＬＴ－ＨＳＣ細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＬＴ－ＨＳＣ細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＬＴ－ＨＳＣ細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，ＣＥ－００１
ＭＰＰ１細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ１細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ１細胞数が１０倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００５，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１１，ＣＥ－００１
ＭＰＰ２細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ２細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ２細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１
ＭＰＰ３細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ３細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ３細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００４Ａ，Ａ－０１２
ＭＰＰ４細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＰＰ４細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，ＣＥ－００１
ＭＰＰ４細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０
ＣＭＰ細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＣＭＰ細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＣＭＰ細胞数が１０倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，ＣＥ－００１
ＧＭＰ細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＧＭＰ細胞数が５倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＧＭＰ細胞数が１０倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００４Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１１，ＣＥ－００１
ＭＥＰ細胞数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＥＰ細胞数が２倍以上に増加した化合物：
ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
ＭＥＰ細胞数が５倍以上に増加した化合物：
Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１１
（血液細胞数の評価）
　５．０Ｇｙの放射線照射後、第１３日目に末梢血をマウス尾静脈から採血し血球計算機にて全血液細胞数を測定した。対照群（メチルセルロース）に対する化合物投与群の各種細胞数及びヘモグロビン濃度の相対値を算出したところ、下記の化合物を投与することで、白血球細胞数、血小板細胞数、ヘモグロビン濃度が１．２倍以上増加した。すなわち本発明に用いられる化合物の投与により放射線照射により減少した白血球、血小板、赤血球が対照群に比べ顕著に増加していた。このことから、本発明に用いられる化合物は、放射線照射による造血障害の回復促進効果を有していることが示された。
白血球数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
白血球数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
白血球数が５倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００４Ａ，Ａ－０１２
赤血球数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｄ－１
ヘモグロビン濃度が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００７Ｒ，ＣＥ－００１
血小板数が１．２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｂ－１，ＧＡ－００２Ａ，ｋ－１：Ｄ－１，ｋ－１：Ｊ－１，ｋ－１：Ｉ－１０，Ａ－００２，Ａ－００４Ａ，Ａ－００５，ＧＡ－００５Ａ，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１０，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
血小板数が２倍以上に増加した化合物：
ｋ－１：Ｄ－１，Ａ－００２，Ａ－００５，Ａ－００７Ｒ，Ａ－０１１，Ａ－０１２，ＣＥ－００１
［実施例３］放射線照射による造血障害の回復試験
（放射線照射及び本発明に用いられる化合物の投与）
　ｋ－１：Ｄ－１（本発明に用いられる化合物）を８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに対して８日間連日の本化合物の投与を行った。初回の化合物投与の３時間後に５．０Ｇｙの放射線照射を付与した。ｋ－１：Ｄ－１の投与にあたっては１匹あたり５０ｍｇ／ｋｇを０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液２００μＬ中に拡散させて、２７ゲージの注射針を用いて腹腔内注射した。対照群として０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース溶液２００μＬ投与群の８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを設定した。
（骨髄の組織染色）
　放射線照射後第７日目、すなわち８回目の化合物投与後にマウスの解剖を行った。大腿骨を取り出し２％パラホルムアルデヒド（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）で１５時間固定した。その後１５％スクロース（シグマ　アルドリッチ社製）、３０％スクロースに浸した後にマイナス８０℃で凍結した。凍結した大腿骨は凍結包埋剤（ＳＣＥＭ、Ｓｅｃｔｉｏｎ－Ｌａｂ社製）中に包埋し、クリオスタット（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用いて７μｍ切片を作成した。切片は１０％正常ロバ血清（ジャックソンイムノリサーチ社製）で１時間ブロッキングした後に抗エンドムチン抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー社製、Ｃｌｏｎｅ：Ｖ．７Ｃ７）で１日反応させ、その後蛍光標識二次抗体で３時間反応させた。封入後、共焦点顕微鏡（ニコン社製Ａ１Ｒ）を用いて観察した。
（骨髄の顕微鏡観察）
　対照群（メチルセルロース投与群）及び化合物投与群のエンドムチン陽性骨髄類洞血管を共焦点顕微鏡にて観察した。本結果を図１に示す。対照群ではエンドムチン陽性の骨髄類洞血管が拡張し放射線照射による障害が明らかであった。一方で本発明に用いられる化合物を投与することで類同血管の拡張所見は回復していた。すなわち本発明に用いられる化合物の投与により放射線照射により破壊された骨髄構造が早期に回復した。このことから、本発明に用いられる化合物は、放射線照射による造血障害の回復促進効果を有していることが示された。
［実施例４］造血幹細胞移植における造血の促進試験
（造血幹細胞移植及び本発明に用いられる化合物の投与）
　８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ－Ｌｙ５．２マウス（日本エスエルシー）（５匹）に対して９．５Ｇｙの放射線を２分割で照射した後、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ－Ｌｙ５．１マウス（三共ラボサービス）由来の全骨髄細胞２×１０５個を後眼窩に注射して骨髄移植を行った。放射線照射日より８日間連日のｋ－１：Ｄ－１の投与を行った。ｋ－１：Ｄ－１の投与にあたっては１匹あたり５０ｍｇ／ｋｇをメチルセルロース２００μＬ中に拡散させて２７ゲージの注射針を用いて腹腔内注射した。これらのｋ－１：Ｄ－１投与群については、対照群であるメチルセルロース（富士フイルム和光純薬社製）２００μＬ投与群の８週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（５匹）と共に下記の評価を行った。
（血液細胞数の評価）
　骨髄移植後、第１４、２１、２８日目に末梢血をマウス尾静脈から採血し、血球計算機（日本光電工業社製Ｃｅｌｌｔａｃ　α）にて全血液細胞数を測定した。対照群（メチルセルロース投与群）に対するｋ－１：Ｄ－１投与群の各種血液細胞数の相対値を算出したところ、ｋ－１：Ｄ－１を投与することで、第１４日目には白血球数が２倍以上に増加、第２１日目では白血球数が１．５倍以上、血小板数が１．７倍以上に増加、第２８日目では白血球数が１．２倍以上、ヘモグロビン濃度が１．１倍以上、血小板が１．７倍以上に増加した。すなわち本発明に用いられる化合物の投与により、移植した造血幹細胞から分化した白血球、血小板が対照群に比べ顕著に増加していた。以上の結果から、本発明に用いられる化合物は、造血幹細胞移植後の造血の促進効果を有していることが示された。
（骨髄細胞数の評価）
　骨髄移植後、第２１日目にマウスの解剖を行い大腿骨と脛骨を取り出した。大腿骨と脛骨を乳鉢で破砕することで骨髄液を得た。総骨髄細胞数を自動セルカウンター（ベックマン・コールター社製　Ｖｉ－ＣＥＬＬ　ＸＲ）で計測した。その後、各種表面マーカーの抗体にて標識した後フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン社製ＦＡＣＳＣｅｌｅｓｔａ）により骨髄中の造血幹細胞及び造血前駆細胞、骨髄球系前駆細胞の分画を計測し、Ｌｙ５．１の表面マーカーを有するＬＳＫ細胞、ＣＭＰ細胞、ＧＭＰ細胞、ＭＥＰ細胞について細胞数を評価した。
　ここで、ＬＳＫ細胞とはｌｉｎｅａｇｅ　（Ｌｉｎ）陰性Ｓｃａ－１陽性ｃ－Ｋｉｔ陽性で定義される造血幹前駆細胞分画である。ＣＭＰ、ＧＭＰ、ＭＥＰ細胞とはそれぞれ、Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ－１陰性ｃ－Ｋｉｔ陽性ＣＤ３４陽性ＦｃγＲ弱陽性細胞、Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ－１陰性ｃ－Ｋｉｔ陽性ＣＤ３４陰性Ｆｃγ強陽性細胞、Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ－１陰性ｃ－Ｋｉｔ陽性ＣＤ３４陰性ＦｃγＲ弱陽性細胞で定義される骨髄球系前駆細胞分画である。
　対照群（メチルセルロース投与群）に対するｋ－１：Ｄ－１投与群の化合物投与群の各種細胞数の相対値を算出したところ総骨髄細胞数が２倍以上、ＬＳＫ細胞が１．２倍以上、ＣＭＰ細胞が２倍以上、ＧＭＰ細胞が２倍以上、ＭＥＰ細胞が２倍以上に増加していた。以上の結果から、本発明に用いられる化合物は、造血幹細胞移植後の造血の促進効果を有していることが示された。
　本発明の回復促進剤及びそれを用いた方法により、造血障害を回復させることができる。従って、本発明の方法は、血液細胞の減少を伴う疾患や病態の予防または治療に好適に用いられ、医療分野において極めて有益である。
　本出願は、日本で出願された特願２０２０－１７８４６４および特願２０２１－０７５３２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (24)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ｛式中、Ｘは、－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ１は、－Ｙ－ＮＨ－Ｚ－Ａｒであり（式中、Ｙ、およびＺは、単結合、または置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、水酸基であり、ｎは、０、１または２である。｝で表される化合物またはその塩を含む、造血障害の回復促進剤。
  2. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、またはイソブチル基であり、
    　ｎが０であり、
    　Ａｒが、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
    　Ｙ、およびＺが、単結合、またはメチル基およびエチル基から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、
    請求項１記載の剤。
  3. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  4. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  5. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  6. 　造血障害が、薬剤投与、放射線照射及び骨髄の機能不全を伴う疾患からなる群のいずれかにより誘引されることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の剤。
  7. 　有効量の式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ｛式中、Ｘは、－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ１は、－Ｙ－ＮＨ－Ｚ－Ａｒであり（式中、Ｙ、およびＺは、単結合、または置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、水酸基であり、ｎは、０、１または２である。｝で表される化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における造血障害の回復を促進する方法。
  8. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、またはイソブチル基であり、
    　ｎが０であり、
    　Ａｒが、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
    　Ｙ、およびＺが、単結合、またはメチル基およびエチル基から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、
    請求項７記載の方法。
  9. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項７または８に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  10. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項７または８に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  11. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項７または８に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  12. 　造血障害が、薬剤投与、放射線照射及び骨髄の機能不全を伴う疾患からなる群のいずれかにより誘引されることを特徴とする、請求項７乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　造血障害の回復促進における使用のための式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     ｛式中、Ｘは、－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ１は、－Ｙ－ＮＨ－Ｚ－Ａｒであり（式中、Ｙ、およびＺは、単結合、または置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、水酸基であり、ｎは、０、１または２である。｝で表される化合物またはその塩。
  14. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、またはイソブチル基であり、
    　ｎが０であり、
    　Ａｒが、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
    　Ｙ、およびＺが、単結合、またはメチル基およびエチル基から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、
    請求項１３記載の化合物またはその塩。
  15. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１３または１４に記載の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  16. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１３または１４に記載の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  17. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１３または１４に記載の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  18. 　造血障害が、薬剤投与、放射線照射及び骨髄の機能不全を伴う疾患からなる群のいずれかにより誘引されることを特徴とする、請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  19. 　造血障害の回復促進剤を製造するための式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
     ｛式中、Ｘは、－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ１は、－Ｙ－ＮＨ－Ｚ－Ａｒであり（式中、Ｙ、およびＺは、単結合、または置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。）、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ３は、水酸基であり、ｎは、０、１または２である。｝で表される化合物またはその塩の使用。
  20. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基、またはイソブチル基であり、
    　ｎが０であり、
    　Ａｒが、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、水酸基およびメチル基から選ばれる１～４個の置換基を有していてもよいピリジル基であり、
    　Ｙ、およびＺが、単結合、またはメチル基およびエチル基から選ばれる１～２個の置換基を有していてもよいメチレン基である、
    請求項１９記載の使用。
  21. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１９または２０に記載の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  22. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１９または２０に記載の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  23. 　前記化合物が、以下からなる群より選択される化合物またはその塩である、請求項１９または２０に記載の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
     および、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  24. 　造血障害が、薬剤投与、放射線照射及び骨髄の機能不全を伴う疾患からなる群のいずれかにより誘引されることを特徴とする、請求項１９乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010140685A1 (ja) * 2009-06-04 2010-12-09 日産化学工業株式会社 ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤
WO2019022222A1 (ja) * 2017-07-28 2019-01-31 日産化学株式会社 培地添加用組成物及び培地添加用化合物並びにそれらを用いた細胞又は組織の培養方法
WO2019117262A1 (ja) * 2017-12-13 2019-06-20 日産化学株式会社 細胞接着を促進するための組成物並びにそれを用いた細胞の培養方法
WO2019235569A1 (ja) * 2018-06-08 2019-12-12 日産化学株式会社 キナーゼ阻害剤
WO2020067477A1 (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 日産化学株式会社 パラクライン因子生産促進用培地添加剤
WO2020158840A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 日産化学株式会社 抗がん剤
WO2020158841A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 日産化学株式会社 ヒドラジド化合物及びキナーゼ阻害剤
JP2020120649A (ja) * 2019-01-30 2020-08-13 日産化学株式会社 細胞増殖用組成物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010140685A1 (ja) * 2009-06-04 2010-12-09 日産化学工業株式会社 ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤
WO2019022222A1 (ja) * 2017-07-28 2019-01-31 日産化学株式会社 培地添加用組成物及び培地添加用化合物並びにそれらを用いた細胞又は組織の培養方法
WO2019117262A1 (ja) * 2017-12-13 2019-06-20 日産化学株式会社 細胞接着を促進するための組成物並びにそれを用いた細胞の培養方法
WO2019235569A1 (ja) * 2018-06-08 2019-12-12 日産化学株式会社 キナーゼ阻害剤
WO2020067477A1 (ja) * 2018-09-28 2020-04-02 日産化学株式会社 パラクライン因子生産促進用培地添加剤
WO2020158840A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 日産化学株式会社 抗がん剤
WO2020158841A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 日産化学株式会社 ヒドラジド化合物及びキナーゼ阻害剤
JP2020120649A (ja) * 2019-01-30 2020-08-13 日産化学株式会社 細胞増殖用組成物

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