JP4895807B2 - 変性疾患/損傷の治療方法 - Google Patents
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Description
本明細書中に開示するように、意外にも、変性疾患/損傷の治療において非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ(in vivo)投与が有用であることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは、幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは、幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは、幹細胞数を健康維持に役立つ範囲にまで増加させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストは肝細胞の寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞機能を健康維持に役立つ範囲にまで増大させることが見出された。
本明細書中に開示するように、意外にも、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことが見出された。
本発明は、変性疾患/損傷の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における治療方法であって、非−ペプチドTPO受容体アゴニストの治療上の有効量をかかる哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが変性治療/損傷の治療において有効であることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞数を健康維持に役立つ範囲にまで増加させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストが幹細胞寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の生存を健康維持に役立つ範囲にまで増進させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞の産生を健康維持に役立つ範囲にまで刺激することの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞機能を健康維持に役立つ範囲にまで増大させることの知見に関する。
本発明はまた、非−ペプチドTPO受容体アゴニストのインビボ投与が幹細胞寿命を健康維持に役立つ範囲にまで延ばすことの知見に関する。
[式中:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護された−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、および以下の式(III)
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、SおよびNR16(ここでR16は:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択される)から選択され、
R4は:水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
mは、0〜6であり;および
ARは、3〜16個の炭素原子を含む、および所望により1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)および所望により、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)NR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環である
(ここでnは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、
R10およびR11は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)NR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環である
(ここでR4は前記と同意義であり、nは0〜2である))]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれ;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基または式(III)で示される複素環式メチレン置換基が含まれる。
本発明において有用な化合物中には、式(V):
[式中:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−SO2NR5R6から選択され、
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
mは、0〜6であり;および
ARは、3〜16個の炭素原子を含む、および所望により1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、および所望により、アルキル、置換アルキル、アリール、置換シクロアルキル、置換アリール、アリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−C(O)OR4、−C(O)NR10R11、−S(O)2NR10R11、−S(O)nR4および保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環であり、
(ここでnは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールであり、
R10およびR11は、独立して、水素、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、アルキルまたは、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−C(O)OR4、−S(O)nR4、−C(O)NR4R4、−S(O)2NR4R4、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、アリール、置換アリールおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されたアルキルであるか、
または、R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環である
(ここでR4は前記と同意義であり、nは0−2である))]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基である。
[式中:
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸、−SO2NR5R6、および下記の式(III)
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、S、およびNR16(ここでR16は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択される)から選択され、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す)
R15は、アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜6であり;および、
Yは、アルキル、置換アルキル、および3〜14個の炭素原子を含み、および所望により1〜3個のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)および所望により、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環から選択される]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は置換アリール基または式(III)で示される複素環式メチレン置換基が含まれる。
R、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−(CH2)pOR4、−C(O)OR4、ホルミル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、−S(O)nR4、シクロアルキル、−NR5R6、保護−OH、−CONR5R6、ホスホン酸、スルホン酸、ホスフィン酸および−SO2NR5R6から選択され、
(ここで、
pは、0〜6であり、
nは、0〜2であり、
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールから選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、C3−6シクロアルキル、およびアリールから選択されるか、
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子を1個まで含む5〜6員の飽和環を示す]
R15は、アルキル、C1−C12アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、置換C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜6であり;および、
Yは、アルキル、置換アルキル、および3〜14個の炭素原子を含む、および所望により1〜3個のヘテロ原子を含む(ただし、炭素原子数が3個である場合、芳香族環は少なくとも2個のヘテロ原子を含み、炭素原子数が4個の場合、芳香族環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む)、および所望により、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換シクロアルキル、置換C1−C12アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護−OHからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていても良い、環式または多環式芳香族環から選択される)
を有する化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる;
ただし、R、R1、R2およびR3のうち少なくとも1個は、置換アリール基である。
[ここで、
Rが置換アリールであり;R1が水素であるか;
または:
Rが水素であり;R1が置換アリールであり;
いずれの場合においても:
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、ホスホン酸、ホスフィン酸およびスルホン酸から選択され;
R15は、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0−4であり;および、
Yは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル(ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されてもよい)から選択される]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
[ここで、
Rが置換C1−C12アリールであり;
および、
R1が水素であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換アルキルおよびシクロアルキルから選択され;
R15は、アルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0〜2であり;および、
Yは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル(ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されてもよい)から選択される]
を有する化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
[ここで、
Rは、置換フェニルまたはピリジニル環であり;および、
R1は、水素であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、置換アルキルおよびハロゲンから選択され;
R15は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−C12アリールおよびハロゲンからなる群から選択され;
mは、0であり;および、
Yは、
フェニル、ピリジニルおよびピリミジニル(ここで、かかるフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、所望によりアルキル、置換アルキル、C1−C12アリール、置換C1−C12アリール、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基により置換されてもよい)から選択される]
で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−5’−クロロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
2−アザ−5’−クロロ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
2−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−(テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−5’−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
7−({N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
7−({N’−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシフェニル)キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3−アザ−3’−(N’−[1−{3−メチル−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン}ヒドラジノ)−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(4−tertブチルフェニル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−5−カルボン酸;
5’−クロロ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3,5−ジオキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−4’−(テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル;
3’−(N’−{1−[2−(N−tert−ブチル)アミノ−2−オキソエチル]−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン}ヒドラジノ)−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−クロロ−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
5−クロロ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−4’−(テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3,5−ジカルボン酸;
3−アザ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシ−5’−メチルビフェニル−5−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
8−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}キノリン−4[1H]−オン−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−N−メチルカルボキシアミドフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
N−[1−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタノイル]メタンスルホンアミド;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエトキシ)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−tert−ブチル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−メチル−1−(4−メチル−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−フェニル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−フェニル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシ−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエトキシ)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−(ピリジン−4−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ピリジン−4−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ピリジン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3.4−ジメチルフェニル)−3−(ピリジン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3−フルオロ−4メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシビフェニル;
3’−アミノ−3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシビフェニル;
3−{N’−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メトキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−トリフルオロメチル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−6−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−プロピル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−プロピル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロ−ル−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピロ−ル−3−イル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フラン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−フラン−2−イル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(2’−ヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
N−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)グアニジン;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−エチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−3’−テトラゾ−ル−5−イルビフェニル;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チエン−2−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−シクロプロピル−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チアゾ−ル−2−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(1−メチルエチル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−(ベンジルオキシメチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−エチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[3−ベンジルオキシメチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチルスルファニルメチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[−1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−3−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−チオフェン−3−イル−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
N−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−ピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
3’−[N’−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル−5−イル−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン)ヒドラジノ]−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,5−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−4’−ヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−ホスホン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3,4−ジカルボン酸;
2’,6−ジヒドロキシ−3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}ビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;
3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−スルホン酸であり;および
5−(3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾ−ル−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチレン)チアゾリジン(thiazolidine)−2,4−ジオン;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
国際公開第02/59099号パンフレット;
国際公開第02/59100号パンフレット;
欧州特許出願第1 207 155号;
欧州特許出願公開第1 253 142号A1;
国際公開第01/92211号パンフレット A1;
国際公開第01/53267号パンフレット A1;
欧州特許出願公開第1 104 674号A1および
国際公開第01/07423号パンフレット A1
に記載の非−ペプチド化合物が含まれる。
N−[4−(5−ブロモ−2−チエニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
N−[4−(3,4−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
N−{4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1,3−チアゾ−ル−2−イル}−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
N−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]−4−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミドであり;および、
(2E)−3−[4−({[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾ−ル−2−イル]アミノ}カルボニル)フェニル]−2−メチル−2−プロペン酸;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびエステルが含まれる。
国際公開第99/11262号
に記載の非−ペプチド化合物が含まれる。
[ここで、gは0〜6であり;R8は水素またはアルキルであり;R20は水素、C1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され;R21およびR22は、独立して水素、C1−C4アルキル、アリールおよびトリフルオロメチルから選択され;V、W、XおよびZは、それぞれ独立して、O、SおよびNR16から選択される。(ここで、R16は、水素、アルキル、シクロアルキル、C1−C12アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルおよび置換C1−C12アリールでから選択され;nは0〜2である)]。
本明細書中記載の非−ペプチドTPO受容体アゴニストを用いた治療、特に加齢損傷組織の治療を記載する場合、都合のよい結果は患者の延命させることである。
本明細書中記載の非−ペプチドTPO受容体アゴニストを用いた治療、特にアルツハイマー病の治療を記載する場合、都合のよい結果は患者の記憶および認識状態を増大させることである。
例えばLamb、et al.、Nucleic Acids Research 23: 3283−3289 (1995) and Seidel、et al.、Proc. Natl. Acad. Sci.、USA 92: 3041−3045 (1995) に記載のルシフェラーゼアッセイで利用されるHepG2細胞に換えて、TPO−応答BaF3細胞系 (Vigonら Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992、89、5640−5644) を用いるルシフェラーゼアッセイにて、化合物をTPO受容体のアゴニストとしての有効性について試験する。マウスのBaF3細胞は、TPO受容体を発現し、初代マウスおよびヒトの骨髄細胞にて観察されるSTAT(転写のシグナルトランスデューサーおよび転写の活性化因子)活性化のパターンとほぼ一致する。
化合物を、ヒトUT7TPO細胞系を用いたインビトロ(in vitro)増殖アッセイにて試験する。UT7TPO細胞は、Tpo−Rを発現するヒト巨核球細胞系であり、その生存および成長はTPOの存在に依存している(Komatsuら Blood 1996、87,4552)。
化合物を、ヒト骨髄細胞由来の巨核球の成熟を刺激する能力について試験する。このアッセイにおいて、精製されたヒト34+始原細胞を液体培養中で被験化合物と一緒に10日間培養し、次いで巨核球マーカーである膜貫通糖蛋白CD41(gpIIb)を発現する細胞の数を流動細胞計測法により測定する(Cwirla、S. E.ら、Science、1997、276、1696参照のこと)
化合物を、ヒト骨髄由来の初期CD34+始原細胞の生存および増殖を刺激する能力について試験する。このアッセイにおいて、精製されたヒトCD34+始原細胞を、液体培養中で被験化合物と一緒に7日まで培養し、次いで初期幹細胞マーカーCD34を発現する細胞数を流動細胞計測法により測定し、未処理細胞と比較する(Liuら Bone Marrow Transplantation. 24:247−52、1999参照のこと)。化合物3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸をCD34+始原細胞増殖アッセイにて試験したところ、3μMで、液体培養中にてCD34+の数を、2、5および7日で賦形剤対象の2倍以上にまで増加させた。rhTPO(100ng/ml)もまた、この実験にてヒトCD34+細胞数を2倍増加させた。
本発明はまた、治療における使用のための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含む、変性疾患/損傷の治療における医薬組成物を提供する
本発明はまた、変性疾患/損傷の治療における使用のための薬剤の製造における式(II)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、療法における使用のための薬剤の製造における式(II)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式(II)の化合物および医薬上許容される担体を含む、変性疾患/損傷の治療における医薬組成物を提供する
本発明の注入可能な剤形は、水中10容量%のプロピレングリコール中の1.5重量%の4’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−3’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸を攪拌することにより製造される。
下記表2に示す、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および非−ペプチドTPOアゴニストを、示された割合にて10%ゼラチン溶液と一緒に粒状にする。この湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合して、次いでスクリーンして錠剤に圧縮する。
Claims (15)
- 哺乳動物のパーキンソン病の治療に用いるための、3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;または
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 - 哺乳動物がヒトである、請求項1記載の医薬組成物。
- 化合物が3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸である、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 経口投与するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、あるいは1個またはそれ以上のそれらの作用物質と同じ機構で作用する小分子またはペプチドからなる群から選択される治療上の有効量の作用物質と同時投与するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 作用物質が、G−CSF、GM−CSF、TPO、M−CSF、EPO、Gro−beta、IL−11、SCF、FLT3リガンド、LIF、IL−3、IL−6、IL−1、プロゲニポイエチン、NESP、SD−01、IL−8およびIL−5、ならびに前記した全ての作用物質の生物学的に活性な誘導体からなる群から選択される、請求項6記載の医薬組成物。
- コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニストまたは抗体からなる群から選択される治療上の有効量の造血細胞動員性作用物質と同時投与するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 動員性作用物質が、G−CSF、GM−CSF、TPO、EPO、Gro−beta、IL−8、サイトキサン、VLA−4阻害剤、SCF、FLT3リガンド、またはG−CSF、GM−CSF、TPO、EPO、Gro−betaもしくはIL−8の生物学的に活性な誘導体からなる群から選択される、請求項8記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における幹細胞の生存を増大させるための請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における幹細胞の産生を刺激するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における幹細胞機能を増進させるための請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における幹細胞寿命を増大させるための請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の治療に使用する薬剤の製造における、3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸;または
3’−{N’−[3−メチル−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはエステルの使用。 - 化合物が3’−{N’−[1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,5−ジヒドロピラゾール−4−イリデン]ヒドラジノ}−2’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸である、請求項14記載の使用。
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