KR20140088869A

KR20140088869A - Vegf-의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체

Info

Publication number: KR20140088869A
Application number: KR1020147011359A
Authority: KR
Inventors: 크리스티앙 르네 슈넬
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2011-11-02
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2014-07-11
Also published as: US20140302022A1; JP2014532684A; CA2853582A1; MX2014005414A; CN103957909A; EP2776026A1; BR112014010233A2; RU2014122198A; IN2014DN03163A; WO2013064567A1; AU2012331125A1

Abstract

본 발명은 VEGF-유도 혈관신생 질환을 가지는 온혈 동물 표적의 치료에서의 하기 화학식 I 화합물의 용도, 온혈 동물, 특히 인간에서의 상기 질환 치료에서의 상기 화합물의 사용 방법, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

VEGF-의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 {2-CARBOXAMIDE CYCLOAMINO UREA DERIVATIVES FOR USE IN TREATING VEGF-DEPENDENT DISEASES}

본 발명은, VEGF-의존성 질환의 치료에 있어서 또는 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물의 용도, 온혈 동물, 특히 인간에서의 상기 질환의 치료에 있어서 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물의 사용 방법, 상기 질환의 치료를 위한 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물에 관한 것이다.

화학식 I의 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3-키나제 또는 PI3K) 베타, 델타 또는 감마 하위유형에 비해 알파 하위유형에 대하여 강한 선택성을 나타낸다. PI3-키나제의 생물학적 활성을 조절하는 것으로 WO 2010/029082에 기재되어 있는 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물은 그의 동족 리간드에 의한 VEGF 수용체의 활성화와 연관되어 있는 생물학적 효과를 차단할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료에 유용하다.

VEGFR/VEGF 축에 대해 확립되어 있거나 잠재적인 분자적 관련성을 가지고 있는 증후군들은, 예를 들어 내부에 인용되어 있는 참고문헌들을 포함하여 모두가 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 ["P. Carmeliet and RK Jain; Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 2000; 407: 249-257"], 및 ["SM Weiss and DA Cheresh; Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeability Nature 2005, 437:4697-50"]에 기재되어 있으며, 하기와 같다:

· 류마티스 관절염

· 활막염

· 골 및 연골 파괴

· 골수염

· 판누스 성장

· 골돌기체 형성

· 간염

· 폐렴

· 사구체신염

· 천식

· 비강 폴립

· 이식

· 간 생성

· 미숙아 망막병증

· 연령 황반 변성

· 당뇨병성 망막병증

· 맥락막 및 기타 안내 장애

· 백질연화증

· 갑상선염

· 갑상선 비대

· 림프증식성 장애

· 카포시 육종

· 혈액 악성종양 (예컨대 혈관종)

· 비만

· 척수 손상

· 급성 심근 경색

· 폐, 뇌 및 망막 부종

또는 추가로 이들의 임의의 조합.

현행 항-혈관신생 요법들은 혈관을 구성하는 내피 세포의 표면에서 발현되는 동족 수용체에 대한 리간드의 결합 (예컨대 VEGFR1, 2 및 3에 대한 VEGF 결합) (길항제와의 경쟁, 또는 내생 리간의 포획, 또는 수용체의 가용성 형태의 발현에 의함); 또는 티로신 키나제 수용체(들)의 키나제 활성을 차단하는 (예컨대 VEGFR1, 2 및 3 활성화의 차단) 소분자량 억제제를 사용하여 수용체의 활성화를 방해하는 것 중 어느 하나를 표적 목표로 한다. 내피 세포에서 VEGF 유도 경로의 내생 자연 억제제를 상향조절하는 것, 또는 VEGF-독소 접합체를 사용하여 기존의 혈관구조를 공격하는 것을 목표로 하는 다른 전략들이 이미 기술된 바 있다. PI3K 억제제는 VEGFR1, 2 또는 3에 결합하였을 때 VEGF 유도 신호의 전파를 차단하는 것에 의해 그의 항-혈관신생 특성을 발휘한다. PI3K/Akt 경로는 중요한 VEGFR 하류 이펙터인데, 시험관내 및 생체내에서의 내피 세포의 생존 및 증식에 그것이 필요하기 때문이다 (문헌 [HP Gerber et al, Vascular Endothelial Growth Factor Regulates Endothelial Cell Survival through the Phosphatidylinositol 3'-Kinase/Akt Signal Transduction Pathway. J Biol Chem 1998; 273(46):30336-30343]; [Y Fujio Y, and K Walsh. Akt Mediates Cytoprotection of Endothelial Cells by Vascular Endothelial Growth Factor in an Anchorage-dependent Manner. J Biol Chem 1999; 274(23):16349-16354]; [LE Benjamin, and E Keshet E. Conditional switching of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in tumors: Induction of endothelial cell shedding and regression of hemangioblastoma-like vessels by VEGF withdrawal. PNAS 1997; 94(16):8761-8766]; [TL Phung et al. Pathological angiogenesis is induced by sustained Akt signaling and inhibited by rapamycin. Cancer Cell 2006; 10(2): 159-170]). PI3K 억제제는 VEGF 유도 증식 및 생존을 종식시키는 것으로 밝혀졌는데 (문헌 ["V Dayanir et al. Identification of Tyrosine Residues in Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2/FLK-1 Involved in Activation of Phosphatidylinositol 3-Kinase and Cell Proliferation. J Biol Chem 2001; 276(21):17686-17692."]), 따라서 PI3K 경로 저지는 조절이상 혈관 기능에 대하여 주요한 효과를 가질 것으로 여겨지고 있다 (문헌 [AK Olsson et al, Nature Review Molecular Cellular Biology, 2006; Vol 7, 359-371]).

본 발명에 적합한 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물, 그의 제조, 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제에 대해서는 WO 2010/029082에 기재되어 있으며, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)를 제외한 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다:

<화학식 I>

상기 식에서,

A는

로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴을 나타내고;

R¹은 하기 치환기:

(1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C₁-C₇-알킬 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 C₃-C₅-시클로알킬 모이어티 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬 (여기서 치환기는 중수소, C₁-C₄-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서 치환기는 중수소, 할로, 시아노, C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알킬아미노, 디(C₁-C₇-알킬)아미노, C₁-C₇-알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₇-알킬)아미노카르보닐, C₁-C₇-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일- 또는 이-치환된 아민 (여기서 치환기는 중수소, C₁-C₇-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (비치환되거나, 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 디(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알콕시에 의해 치환됨)의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서 치환기는 C₁-C₇-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (비치환되거나, 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)의 모이어티에서 선택됨); (6) 플루오로, 클로로

중 하나를 나타내고;

R²는 수소를 나타내고;

R³은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.

화학식 I 화합물의 정의에서 사용될 때의 라디칼 및 기호들은 전문이 참조로 포함되는 WO 2010/029082에 개시되어 있는 것과 같은 의미를 가진다.

본 발명에 바람직한 화학식 I의 화합물은 WO 2010/029082에 구체적으로 기재되어 있는 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 합성에 대해서는 WO 2010/029082에 실시예 15로 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염으로 그를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여될 수 있다. "염" ("또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"이 의미하는 것)은 단독으로, 또는 유리 화합물, 예컨대 화학식 I 화합물과의 혼합물로써 존재할 수 있으며, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 그와 같은 화학식 I 화합물의 염은 예를 들어 염기성의 질소 원자를 가지는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적으로는, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도로는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 그에 따라 그들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과, 예컨대 신규 화합물의 정제 또는 확인에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함한 그의 염 형태의 것 사이의 밀접한 관계로 볼 때, 이전 및 이후의 유리 화합물에 대한 어떠한 언급도 해당 염 역시 적절하고 적당한 것으로 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 I 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이며; 제약상 허용되는 염을 형성하는 적합한 상대-이온들에 대해서는 당 분야에 알려져 있다. "제약상 허용되는"은, 순수한 의학적 판단 영역 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 준해 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 기타 문제가 되는 합병증이 없이 포유동물, 특히 인간 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물을 사용한 하기의 치료가 특히 바람직하다:

· 류마티스 관절염

· 활막염

· 골 및 연골 파괴

· 골수염

· 판누스 성장

· 골돌기체 형성

· 간염

· 폐렴

· 사구체신염

· 천식

· 비강 폴립

· 이식

· 간 생성

· 미숙아 망막병증

· 연령 황반 변성

· 당뇨병성 망막병증

· 맥락막 및 기타 안내 장애

· 백질연화증

· 갑상선염

· 갑상선 비대

· 림프증식성 장애

· 카포시 육종

· 혈액 악성종양 (예컨대 혈관종)

· 비만

· 척수 손상

· 급성 심근 경색

· 폐, 뇌 및 망막 부종

또는 이들의 추가의 임의의 조합.

구체적으로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물, 특히 바람직한 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료 방법에 관한 것이다. "치료적으로 효과적인"은 바람직하게는 질환의 진행에 대하여 치료적으로, 또는 더 넓은 의미에서는 또한 예방적으로 효과적인 양을 말한다.

본 발명은 또한 VEGF-유도 혈관신생 질환 또는 악성종양 또는 VEGF 및/또는 VEGFR 패밀리 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대하여 내성을 획득한 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 바람직한 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 VEGF-유도 혈관신생 질환 또는 악성종양 또는 VEGF 및/또는 VEGFR 패밀리 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대하여 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 제약 조성물 또는 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물, 특히 바람직한 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. "제약 제제" 또는 "제약 조성물"이라는 용어는 온혈 동물에게 영향을 주는 특정 질환 또는 이상을 예방, 치료 또는 조절하기 위하여 온혈 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 1종 이상의 치료 화합물을 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭한다.

VEGF 및/또는 VEGFR 조절제를 사용한 치료에 대한 내성은 여러 메카니즘에 의한 상기 VEGF 및/또는 VEGFR 조절제를 사용한 치료 동안에 획득될 수 있다.

구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 특히 바람직한 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는, VEGF에 대하여 의존성이거나 VEGF/VEGFR 축의 조절제를 사용한 치료 동안 내성을 획득한 질환 또는 악성종양의 치료에 관한 것이다. VEGF/VEGFR 축을 표적으로 하는 가능한 작용제는, 예를 들어 베바시주맙, 라니비주맙, AVE0005, HuMV833, 2C3, CBO-P11, 수텐트, 소라페닙, 바탈라닙, 작티마, 미도스타우린, 안지오자임, AG-013736, 레스타우티닙, CP-547,632, CEP-7055, KRN633, NVP-AEE788, IMC-1211, ZK260253, 세막사닙, E-7107, AS-3, Cand5 및 PTC-299이다.

화학식 I의 화합물은 다른 활성 화합물, 예를 들어 WO 2010/029082에 개시되어 있는 바와 같은 조합 파트너, 더욱 바람직하게는 VEGF 또는 VEGFR 표적화제, 비제한적으로 예를 들자면 항-VEGF 베바시주맙, 항-VEGF, 라니비주맙 AVE0005, 항-VEGF HuMV833, 항-VEGF 2C3, 항-VEGF CBO-P11, 수텐트, 소라페닙, 바탈라닙, 작티마, 미도스타우린, 안지오자임, AG-013736, 레스타우티닙, CP-547,632, CEP-7055, KRN633, NVP-AEE788, IMC-1211, ZK260253, 세막사닙, E-7107, AS-3, Cand5 및 PTC-299; 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922와 조합되어 VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료에 사용될 수도 있다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 활성 화합물, 예를 들어 VEGF 또는 VEGFR 표적화제, 비제한적으로 예를 들자면 항-VEGF, 라니비주맙 AVE0005, 항-VEGF HuMV833, 항-VEGF 2C3, 항-VEGF CBO-P11, 수텐트, 소라페닙, 바탈라닙, 작티마, 미도스타우린, 안지오자임, AG-013736, 레스타우티닙, CP-547,632, CEP-7055, KRN633, NVP-AEE788, IMC-1211, ZK260253, 세막사닙, E-7107, AS-3, Cand5 및 PTC-299; 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922와 조합되어 VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료에 사용된다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 상기 활성 화합물들의 구조에 대해서는 표준 편람인 문헌 ["The Merck Index"]의 실용판 또는 데이터 베이스, 예를 들어 [Patents International] (예컨대 [IMS World Publications])에서 찾아볼 수 있다. 그 해당 내용은 본원에 참조로 포함된다.

조합 파트너 (a) 및 (b)에 대한 언급이 제약상 허용되는 염도 포함하여 의미한다는 것은 이해될 것이다. 이러한 조합 파트너 (a) 및 (b)가 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심(basic center)를 가지는 경우, 그것은 산 부가염을 형성할 수 있다. 원할 경우, 상응하는 산 부가염은 추가적으로 존재하는 염기성 중심을 가지도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예를 들어 COOH)를 가지는 조합 파트너는 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 조합 파트너 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물의 형태로 사용되거나, 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다.

본 발명에 따른 "조합"은 한 투여 단위 형태의 고정된 조합, 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너 (예컨대 또 다른 활성 화합물 또는 약물)가 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 이내에 별도로 (특히 이러한 시간 간격이 조합 파트너들이 협동 효과, 예컨대 상승작용 효과를 나타내는 것을 가능케 하는 경우) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 비-고정 조합 (또는 부분들의 키트) 중 어느 하나를 의미하는 것이다. 본원에서 이용될 때의 "조합 투여" 등의 용어는 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예컨대 환자)에 대한 선택된 조합 파트너의 투여를 포괄하여 의미하는 것으로, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 하는 것이다. "고정 조합"이라는 용어는 활성 성분들, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 단일의 것 또는 투여의 형태로 동시에 환자에게 모두 투여되는 것을 의미한다. "비-고정 조합" 또는 "부분들의 키트"라는 용어는 활성 성분들, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 특정한 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 별도의 것으로서 환자에게 모두 투여되며, 그와 같은 투여가 환자의 신체에서 치료적으로 효과적인 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상 활성 성분들의 투여에도 적용된다.

화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물 또는 조합 파트너와 조합되어 투여될 수 있는데, 가능한 조합 요법은 고정 조합, 또는 서로 시차가 있거나 독립적으로 제공되는 본 발명 화합물과 1종 이상의 다른 치료 화합물 또는 조합 파트너의 투여, 또는 고정 조합과 1종 이상의 다른 치료 화합물 또는 조합 파트너의 조합 투여의 형태를 취한다.

활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성 및 의학적 상태; 치료될 이상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 구체적인 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 일반 숙련도의 의사, 임상의 또는 수의사라면, 이상을 예방하거나, 거기에 대항하거나, 그의 진행을 중지시키는 데에 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 산출하는 범위 이내의 약물 농도를 달성함에 있어서의 최적의 정밀도는 표적 부위에 대한 약물 가용성의 동역학을 바탕으로 한 요법을 필요로 한다. 여기에는 약물의 분포, 평형 및 제거에 관한 고려가 포함된다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 체중 당 약 0.03 내지 약 100.0 mg/kg, 예를 들어 체중 당 약 0.03 내지 약 10.0 mg/kg의 하루 투여량으로 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 대형 포유동물, 예컨대 인간에서의 지시 하루 투여량은 예를 들어 하루 4회까지의 분할 투여량 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 3 mg 내지 약 1.5 g의 범위이다. 경구 투여용의 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 약 500 mg, 예를 들어 1.0 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 본 발명의 목적상, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 보통 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 더욱 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 또한 5% 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, "약"이라는 용어는 약 1 log (즉 1차수의 크기) 이내, 바람직하게는 주어진 값의 2배 이내를 의미한다.

본 발명의 화합물은 어떠한 편리한 경로에 의해서도, 특히 예컨대 주사가능 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 장내로, 예컨대 경구로, 예컨대 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소적으로, 또는 비내 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여는 예를 들어 피부에 대한 것이다. 다른 형태의 국소 투여로는 눈에 대한 것이 있다. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 것에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

제약 조성물은 국소, 장내, 예컨대 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하며 무기 또는 유기 고체 또는 액체일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 상기 언급된 장애들 중 하나의 치료에 효과적인 양의 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하여 구성된다. 경구 투여용으로 사용되는 제약 조성물로는 특히 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 그리고 원할 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 비경구로 투여가능한 조성물의 형태, 또는 주입 용액의 형태로 본 발명의 제약 활성인 화합물을 사용하는 것 역시 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 침윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원할 경우 다른 제약 활성인 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 원래 알려져 있는 방식으로 제조되는데, 대략 1% 내지 99%, 특히 대략 1% 내지 대략 20%의 활성 성분(들)을 포함한다.

도 1은 생체내에서의 VEGF 유도 신생-혈관화에 대한 화합물 A의 효과를 나타낸다. 0.5 ml의 0.8% w/v 한천 (헤파린 함유, 20 U/mL) 중에 PBS 또는 VEGF (2 ㎍/mL)를 함유하는 다공성 퍼플루오로-알콕시-테플론^® 챔버를 FVB 마우스의 옆구리에 피하로 이식하였다. 챔버 이식 4-6시간 전부터 시작하여 3일 동안 매일, 하루 1회 12.5, 25 및 50 mg/kg의 화합물 A, 또는 비히클 (5 ml/kg) 중 어느 하나를 사용하여 동물들을 경구로 치료하였다. VEGF는 챔버 주변에서 혈관화된 조직의 성장을 유도한다. 혈관신생 반응은 조직의 중량 및 Tie-2 수준을 측정하는 것에 의해 정량될 수 있다. 이식 4일 후, 동물을 희생시켰다. 값들은 평균±SEM이다. 억제의 통계적 유의성은 ^* p<0.05이다. 군 당 총 동물 수는 괄호 안에 제공하였다.
도 2는 PBS 대조 챔버에 대한 화합물 A의 효과를 나타낸다. 0.5 ml의 0.8% w/v 한천 (헤파린 함유, 20 U/mL) 중에 PBS를 함유하는 다공성 퍼플루오로-알콕시-테플론^® 챔버를 FVB 마우스의 옆구리에 피하로 이식하였다. 챔버 이식 4-6시간 전부터 시작하여 3일 동안 매일, 하루 1회 50 mg/kg의 화합물 A, 또는 비히클 (5 ml/kg) 중 어느 하나를 사용하여 동물들을 경구로 치료하였다. 챔버 주변에 형성된 기저 조직을 조심스럽게 제거하여, 중량 및 Tie-2 수준을 정량하였다. 이식 4일 후, 동물을 희생시켰다. 값들은 평균±SEM이다. 억제의 통계적 유의성은 ^* p<0.05이다. 군 당 총 동물 수는 괄호 안에 제공하였다.
도 3: 생체내에서의 VEGF 유도 투과도에 대한 화합물 A의 효과. 화합물 A로 예비처리된 (3, 6.25, 12.5 및 25 mg/kg p.o., 5시간 동안) FVB 마우스에 에반스 블루를 i.v. 주사하고, 30분 후 귀에 VEGF 주사를 시도하였다. 다음에, 마우스를 희생시키고, 컴퓨터-보조 영상 분석 소프트웨어에서의 픽셀-기반 역치를 사용한 VEGF 주사 부위에서 혈관외유출된 염료 면적 (mm²)의 측정에 의해 VEGF-매개 혈관 누출을 정량한다. 값들은 평균±SEM이다. 억제의 통계적 유의성은 ^* p<0.05이다. 군 당 총 동물 수는 괄호 안에 제공하였다.
도 4: 종양 간질액 압력에 대한 화합물 A의 효과. (A) 종양에 삽입된 감압 카테터를 포함하는 동소 BN472 종양 보유 래트를 25 mg/kg의 화합물 A (n=6; 개시 IFP: 25.4 mmHg±2.8) 또는 비히클 대조 (n=9; 18.2 mmHg±1.5)를 사용하여 3 연속일 동안 치료하였다. 72시간 동안 IFP를 기록하고, 변화 (개시 값에 대한 델타)를 플로팅하였다 (회색 선: 비치료 동물; 짙은 선: 그래프에 표시되어 있는 바와 같은 치료 적용). 제공된 데이터는 평균±SEM이다. (B) 화합물 A 12.5 mg/kg의 더 낮은 투여량을 사용하여 추가 동물들을 경구 치료하였다는 것 (n=3; 개시 IFP: 18.8 mmHg±2.3; 회색선) 이외에는 A에서와 동일함. 최종 처리 후 3 추가일 동안 기록을 연장하여 회복 패턴을 평가하였다. 화살표는 투여 일정을 나타낸다. 회색 막대는 야간 시간을 나타낸다.
도 5는 BN-472 종양 보유 누드 래트에 대한 화합물 A의 항종양 효과를 나타낸다.

하기의 실시예는 상기한 본 발명을 예시하는 것이나; 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 효능은 관련 업계의 숙련자에게 그렇다고 알려져 있는 다른 시험 모델에 의해서도 측정될 수 있다. 하기 실시예에 제시되는 실험들에서, 동물 및 화합물들은 하기에 제시되는 바와 같이 제조 및 사용/투여되었다.

동물:

찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories) (프랑스 레스 온신 소재)로부터 체중 18 내지 20 g의 암컷 FVB 마우스를 입수하였다. 귀에 표시하는 것을 통해 그것들을 식별한 후, 먹이 및 물에 대한 접근이 자유로운 표준 조건하에서 군 (케이지 당 6마리의 동물)으로 유지하면서 매일 관찰하였다. 네덜란드 소재 할란 네덜란드(Harlan Nederland)로부터 암컷 브라운-노르웨이(Brown-Norway) (BN) 래트를 입수하였다. 그것들 4마리를 실험 내내 먹이 및 물에 대한 접근이 자유로운 케이지에 수용하였다. 래트는 전달되었을 때 7-8주령이었으며, 체중이 150 내지 170 g이었다. 실험을 개시하기 전에 6일 동안 그것들을 순응시켰다.

치료 화합물:

유리 염기로서의 화합물 A를 10% NMP/30% PEG300/20% 솔루톨 HS15/40% 물 (용액) 또는 0.5% 메틸셀룰로스 현탁액 중 어느 하나인 비히클 중에서 확인되어 있는 바와 같이 (투여 부피 5 mL/kg) 하루 1회 (q.d.) 표시된 투여량으로 투여하였다.

또한, 하기 실시예에 제시되어 있는 실험들에서, 군들 사이의 통계적 비교는 순위상 일원 ANOVA에 이어지는 던넷(Dunnett's) 또는 던(Dunn's) 사후 검정을 사용하여 수행하였다. 챔버 모델의 경우, 만-휘트니 순위 합 검정(Mann-Whitney Rank Sum Test)을 사용하였다. 유의성 수준은 p<0.05로 설정하였다. 모든 통계적 계산은 시그마스타트(SigmaStat) v2.03 (잔델 사이언티픽(Jandel Scientific))을 사용하여 수행하였다.

실시예 1: 생체내 챔버 이식체 혈관신생 검정

퍼플루오로-알콕시-테플론^®으로 제조된 멸균 조직 챔버에 성장 인자 (개 VEGF 2 ㎍/mL 또는 포스페이트 완충제 식염수 (PBS/O))와 함께 또는 그것 없이 20 U/mL의 헤파린 (노보 노르디스크 A/S(Novo Nordisk A/S), 덴마크 바그스바에르드 소재)을 함유하는 500 μl의 용융된 0.8% w/v 한천을 충진하였다. 상기 챔버를 이소플루란 마취하에 동물 등의 소형 절개부를 통하여 무균으로 이식한 후, 절개부를 상처 클립으로 밀폐하였다. 챔버의 이식 4-6시간 전부터 시작하여 3일 동안 매일, NMP/PEG300 (10/90, V/V)의 비히클에 제제화된 하루 1회 12.5, 25 또는 50 mg/kg의 화합물 A, 또는 비히클 단독 중 어느 하나를 사용하여 동물들을 경구로 치료하였다. VEGF는 챔버 주변에서 혈관화된 조직의 성장을 유도한다. 혈관신생 반응은 조직의 중량 및 Tie-2 수준을 측정하는 것에 의해 정량될 수 있다.

이식 4일 후, CO₂를 사용하여 동물을 희생시켰다. 동물로부터 챔버를 회수하여, 각 이식체 주변에 형성된 혈관화된 조직을 조심스럽게 제거하고 칭량하였다. 1 mL의 리파(Ripa) 완충제 (트리스-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, EGTA 6 mM, NP-40 1%, 나트륨 플루오라이드 20 mM, 페파블록(Pefabloc) SC 1 mM, 나트륨 바나데이트 1 mM) 첨가 후, 24000 rpm (울트라 투락스 T25)에서 30초 동안 조직 샘플을 균질화하였다. 다음에, 샘플을 7000 rpm에서 1시간 동안 원심분리하였다. 0.45 ㎛ 주사기 필터 (아크로디스크(Acrodisc)^® GF, 젤만 사이언시즈(Gelman Sciences), 미국 미시간 앤 아버 소재)를 사용하여 상청액을 여과함으로써, 지방 오염을 방지하였다.

Tie-2는 내피 세포 상에서 특이적으로 발현되는 수용체 티로신 키나제이다. Tie-2 수준 측정을 위하여, 2 ㎍/mL (100 μL/웰)의 농도로 포획 항체인 항-Tie-2 AB33 (UBI, 뉴욕 하우페이지 소재)을 사용하여 4℃에서 밤새, 눈크(Nunc) (일리노이 네이퍼빌 소재) 맥시소르프(Maxisorp) 96-웰플레이트를 코팅하였다. 웰을 TPBS (트윈 80 PBS) 중에서 세척하고, 3% 탑-블록(Top-Block) (쥬로(Juro), 스위스 루체른 소재)을 사용하여 실온에서 2시간 동안 인큐베이션함으로써 차단하였다. 300 ㎍의 단백질 용해물을 첨가하여 2시간 동안 인큐베이션하고, 웰을 3회 세척한 후, TPBS + 0.1% 탑-블록 중에서 실온으로 1시간 동안, 염소 항-마우스 Tie-2 항체 (R&D 시스템즈(R&D Systems), 미네소타 미네아폴리스 소재; 0.5 ㎍/mL) 및 아칼리 포스페이트 접합 항-염소 항체 (시그마(Sigma), 미주리 세인트루이스 소재; 1:6,000 희석)을 첨가하였다. p-니트로페닐 포스페이트 기질 (시그마)을 사용한 인큐베이션 후, Tie-2 항체 복합체를 검출하였다. ELISA 판독기를 사용하여 405 nm에서 분광-광도측정 반응의 흡광도를 측정하였다. RIPA 완충제에 용해된 인간 IgG1의 불변 영역에 융합된 Tie-2의 재조합 인간 세포외 도메인 (sTie-2Fc)을 0.1 내지 300 ng/웰 범위의 농도에서 표준으로 사용하였다.

VEGF 함유 챔버의 피하 이식 4일 후, VEGF는 이식체 주변에서 성장된 두꺼운 신생혈관화 조직 층 (캡슐로 지칭됨)의 형성을 유도하였다. PBS 함유 챔버는 대조 챔버 주변으로 매우 적은 혈관을 가지는 훨씬 더 얇은 조직 층을 유도하였다. 조직 형성은 중량을 측정하는 것에 의해 정량될 수 있으며, 혈관신생 반응은 캡슐의 Tie-2 수준을 측정하는 것에 의해 정량될 수 있다. ELISA 검정은 조직 추출물에서 내피 세포를 정량적으로 측정함으로써 조직의 혈관화를 평가할 수 있다. 연구로부터, VEGF에 의해 유도되는 혈관신생 반응에 대한 화합물의 A의 투여량-반응 효과를 요약하는 하기의 데이터를 수득하였다:

캡슐의 중량 및 Tie-2 수준으로 나타나는 바와 같이, 상기 데이터 및 도 1은 용액 중에 12.5, 25 및 50 mg/kg으로 하루 1회 제공되는 화합물 A가 VEGF에 의해 유도되는 혈관신생 반응을 유의성 있게 억제하였음을 보여준다. 매일 제공된 50 mg/kg으로, Tie-2 수준은 기준선 또는 심지어는 그 미만으로 복구되었다. 어떠한 성장 인자의 첨가도 없이 한천 챔버가 이식된 기본 유도 혈관신생에 대하여서는, 50 mg/kg의 화합물 A가 조직 중량에 영향을 주지 않았다 (도 2). 그러나, Tie-2 수준은 유의성 있게 감소되었다.

실시예 2: 생체내 VEGF 유도 투과도 검정 ( 마일스 ( Miles ) 검정)

200 μl의 에반스 블루 (0.5%)를 암컷 FVB 마우스의 꼬리 정맥에 주사하였다. 염료 투여 30분 후, 마우스를 마취한 (O₂ 중 3% 이소플루란, 포렌(Forene)^®, 애보트 아게(Abbott AG), 스위스 챔 소재) 다음, 39℃의 온도로 유지되는 수술대에 위치시켰다. 그들의 귀를 이중-면 스티커가 구비된 강철 원추 위로 늘려 등 표면을 노출시켰다. 다음에, 현미경의 도움으로, 30 G 피하 바늘을 귀의 제1 및 제2 신경혈관 다발 사이의 피부에 삽입하고, 4-5 mm 천공하였다. 마이크로리터 주사기 (250 μl, 해밀턴(Hamilton), 스위스 보나두즈 소재)를 사용하여 2 마이크로리터의 VEGF₁₆₄ (10 ng/μl)를 주사함으로써, 2×2 mm 피하 수포를 형성시켰다. 알부민-결합된 에반스-블루 염료는 증가된 미세혈관 투과도의 부위에서 혈관외유출되어, 혈관 투과도의 척도를 제공하는 가시적인 청색 반점을 생성시키게 된다. VEGF-매개 혈관 누출은 컴퓨터-보조 영상 분석 소프트웨어 (KS-400 3.0 영상화 시스템, 제이스(Zeiss), 독일 소재)에서의 픽셀-기반 역치를 사용한 VEGF 주사 부위에서 혈관외유출된 염료 면적 (mm²)의 측정에 의해 정량된다.

마우스를 화합물 A로 5시간 동안 치료한 후, 10% NMP/30% PEG300/20% 솔루톨 HS15/40% 물 (투여 부피 5 mL/kg; 용액)인 비히클에 제제화된 3, 6.25, 12.5 및 25 mg/kg p.o. 투여량의 VEGF를 주사하였다.

전기한 실험에 있어서, 귓바퀴에서의 피내 VEGF 투여는 국소 미세혈관구조로부터의 현저한 에반스 블루 염료 혈관외유출을 산출하였다. 화합물 A 치료는 이와 같은 효과를 거의 완전하게 (90%까지) 종식시켰다 (도 3). 이와 같은 데이터는 화합물 A가 생체내에서 VEGF-유도 혈관 누출을 성공적으로 차단한다는 것을 입증한다.

실시예 3: 동소 BN472 래트 암종 모델을 사용한 효능 실험

BN 래트의 유방 지방 패드(mammary fat pad)에, 종양 단편의 동소 이식에 의해 BN472 종양을 확립시켰다. 모든 실험에는 체중 160-180 g (6-7주령)의 암컷 브라운-노르웨이 (BN) 래트 (찰스 리버 (프랑스 소재)로부터 입수)를 사용하였다. 꼬리 표시에 의해 그것들을 식별한 후, 먹이 및 물에 대한 접근이 자유로운 표준 조건하에서 3-5마리 동물의 군으로 유지하였다. 피질 영역으로부터 25 mm³의 종양 단편을 채취하여, 수용자의 제4 좌측 유선의 지방 패드 아래에 동소로 이식하였다. 효능 실험을 위하여, 항상 각 군의 평균 종양 부피가 400-500 mm³에 도달하였을 때 치료를 개시하였다. 0.5% 메틸셀룰로스 중에 제제화된 20 및 40 mg/kg p.o. 투여량의 NVP-화합물 A (현탁액)를 사용하여 래트를 치료하였다.

연구로부터, 화합물의 A의 항종양 활성을 요약하는 하기의 데이터를 수득하였다:

실시예 4: 종양 간질액 압력

해당 홈 케이지에서 유지되는 의식이 있으며 자유롭게 움직이는 래트에서, 동물 내부로부터의 정보를 연속 감지하여 전송하는 이식가능 트랜스미터 (AM 유닛, 모델 TLM-PAC10, 부피: 1.1 cc, 중량: 1.4 g), 홈 케이지 아래에 위치되는 1개의 리시버, 신호의 조정을 위한 매트릭스 인터페이스, 및 데이터의 수집, 분석 및 저장을 위한 컴퓨터-기반 데이터 획득 시스템의 4개의 기본 구성요소로 구성되는 개조된 완전 이식가능 소형화 라디오-원격측정 시스템 (데이터 사이언시즈 사(Data Sciences Int.), 미네소타 세인트폴 소재)을 사용하여 BN472 종양의 IFP를 측정하였다. 이소플루오란 마취 (O₂ 중 3% 이소플루란)하의 동물의 옆구리에 무균 조건하에서 트랜스미터 몸체를 s.c. 이식하였다. 간단하게 말하자면, 동물이 완전히 무의식이 되고 나면, 그것을 가열된 블랭킷 상에 위치시킨 후, 복부 영역을 면도한다. 다음에, 포비돈 아이오딘 외과용 스크럽(scrub)을 사용하여 피부를 면봉처리함으로써, 복부의 배 표면을 준비한다. 동물을 눕히고, 복부 중앙선을 따라 대략 30 mm의 피부 절개를 수행한 후, 근육 벽으로부터 피부를 분리하여 공기 포켓을 구성한다. 다음에, 멸균 트랜스미터를 이 포켓에 위치시키고, 종양 부위 (최저 유방 지방 패드)를 향하여 피하로 감지 카테터를 천공한다. 감압 카테터를 종양 몸체 (4-5 mm 깊이)에 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(Vetbond); 3M 캄파니(3M Company))를 사용하여 진입 부위에서 밀봉하였다. 클램프를 사용하여 원격측정 변환기에 연결된 관을 약하게 압축 및 압축해제하는 것에 의해 감압 카테터 단부와 종양 사이의 액체 소통을 시험하였다. 이와 같은 시험 전 및 후의 판독치가 1 mmHg를 초과하여 다르지 않은 경우, 카테터 이식은 우수한 것으로 지칭된다. 그러나, 대부분의 이식된 종양에서, 종양-내 IFP 펄스 압력 파형 곡선이 고해상도로 풍부하게 기록됨으로써 적절하게 감지하는 카테터 안착을 더욱 더 강하게 확인해줄 수 있었다. 원격측정 트랜스미터의 이식을 위한 총 수술 시간은 약 20분이었다. 수술후 진통은 수술 직후 및 8-12시간 후 2회의 0.05 mg/kg s.c.의 부프레노르핀 (템제식(Temgesic)^®, 레킷 앤드 콜맨(Reckitt and Colman)) 주사를 사용하여 제공하였다. 수술 후, 의식이 없는 동물을 물이 공급되는 깨끗한 케이지 내의 부드러운 재료 상에 위치시킨다. 외부 가열 램프를 사용하여 체온을 유지한다. 동물을 2일의 기간 동안 수술로부터 회복시킨 후, 소정의 생리학적 데이터 획득을 개시하였다. 24시간 내지 5일 동안 모든 동물에서 연속하여 IFP를 기록하고, 500-Hz 샘플링 속도로 10초 동안 1분 주기 가동으로 분석하였다. 제공되는 값들은 15분의 기간에 걸친 평균이다. 0.5% 메틸셀룰로스 중에 제제화된 20 및 40 mg/kg p.o. 투여량의 화합물 A (현탁액)를 사용하여 래트를 치료하였다.

시험된 화합물 A 최고 투여량 (25 mg/kg)에서는, 치료 4시간 후에 이미 분명하고 유의성 있는 IFP의 감소가 검출되었다 (최대 -25%, 투여 22시간 후) (도 4A). 투여량 25 mg/kg에서의 화합물 A의 두 번째 치료 (24시간 시점)는 단일 투여 연구에 비해 지속적이며 탁월한 IFP 억제 (-36%)를 초래하였다. 세 번째 치료는 48시간 동안 작지만 지속적인 추가 IFP 억제 (-43%)를 초래하였다. 따라서, 이와 같은 종양 모델에서의 이와 같은 투여량 수준으로, 허용되는 투여 요법으로 제공되는 화합물 A에 의한 최대 IFP 수준 억제가 달성될 가능성이 있다. 12.5 mg/kg의 투여량에서는, 전체 3일의 치료에 걸쳐 매우 유사한 패턴이 수득됨으로써, IFP가 최종 치료 후 60시간까지 개시 값으로 복귀하였다 (B). 반면, 25 mg/kg 투여량 수준 군에 대하여 수득된 IFP 감쇠는 최종 치료 후 72시간에도 표준화되지 않았다.

Claims

VEGF-유도 혈관신생 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)를 제외한 하기 화학식 I 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도:
<화학식 I>

상기 식에서,
A는
로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴을 나타내고;
R¹은 하기 치환기:
(1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C₁-C₇-알킬 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 또는 1 내지 2개의 C₃-C₅-시클로알킬 모이어티 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (2) 임의로 치환된 C₃-C₅-시클로알킬 (여기서 치환기는 중수소, C₁-C₄-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서 치환기는 중수소, 할로, 시아노, C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알킬아미노, 디(C₁-C₇-알킬)아미노, C₁-C₇-알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₇-알킬)아미노카르보닐, C₁-C₇-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (4) 임의로 일- 또는 이-치환된 아민 (여기서 치환기는 중수소, C₁-C₇-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (비치환되거나, 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 디(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알콕시에 의해 치환됨)의 모이어티에서 독립적으로 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서 치환기는 C₁-C₇-알킬 (비치환되거나, 또는 중수소, 플루오로의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (비치환되거나, 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)의 모이어티에서 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
중 하나를 나타내고;
R²는 수소를 나타내고;
R³은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서 치환기는 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 모이어티에서 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료할 질환이 류마티스 관절염, 활막염, 골 및 연골 파괴, 골수염, 판누스 성장, 골돌기체 형성, 간염, 폐렴, 사구체신염, 천식, 비강 폴립, 이식, 간 생성, 미숙아 망막병증, 연령 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 맥락막 및 기타 안내 장애, 백질연화증, 갑상선염, 갑상선 비대, 림프증식성 장애, 카포시 육종, 혈액 악성종양 (예컨대 혈관종), 비만, 척수 손상, 급성 심근 경색, 폐, 뇌 및 망막 부종, 또는 추가로 이들의 임의의 조합인 용도.
치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료 방법.
제4항에 있어서, 치료할 질환이 제3항에 따른 질환인 방법.
VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, VEGF-유도 혈관신생 질환 치료용 제약 조성물.
제7항에 있어서, 치료할 질환이 제3항에 따른 질환인 제약 조성물.
VEGF 및/또는 VEGFR 패밀리 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대하여 내성을 획득한 질환 또는 악성종양의 치료를 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제9항에 있어서, 치료할 질환이 제3항에 따른 질환인 용도.
VEGF-유도 혈관신생 질환의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드), 및 베바시주맙, 항-VEGF, 라니비주맙 AVE0005, 항-VEGF HuMV833, 항-VEGF 2C3, 항-VEGF CBO-P11, 수텐트, 소라페닙, 바탈라닙, 작티마, 미도스타우린, 안지오자임, AG-013736, 레스타우티닙, CP-547,632, CEP-7055, KRN633, NVP-AEE788, IMC-1211, ZK260253, 세막사닙, E-7107, AS-3, Cand5 및 PTC-299로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 VEGF 또는 VEGFR 표적화제; 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922 (여기서 상기 활성 성분들은 각 경우 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물.