JP2021008409A - 筋再生促進剤 - Google Patents

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寿政 大久保
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和樹 湯浅
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Yoshiki Ito
良樹 伊藤
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Keisuke Horiuchi
圭輔 堀内
中村 雅也
Masaya Nakamura
雅也 中村
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Abstract

【課題】筋損傷からの筋再生を促進する手段を提供する。【解決手段】有効成分として5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又はその塩を使用する。【選択図】なし

Description

本発明は、5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含む筋再生促進剤に関する。
筋損傷は臨床的に、筋挫傷(肉離れ)、高エネルギー外傷、手術操作等によって生じるもの等に分類される。筋損傷は、様々な合併症(機能障害、筋萎縮や、局所の疼痛等など)を引き起こすことが知られている(非特許文献1)。
筋損傷のなかでも、鈍的な外力(打撲)により起こる筋挫傷は、最も頻度の高いスポーツ外傷である(非特許文献2)。正確な統計はないものの、日本国内の患者数は年間数万人程度であると考えられている。
筋損傷への応急処置として、これまで、RICE処置(安静(Rest)、冷却(Icing)、圧迫(Compression)、挙上(Elevation))が推奨されている。応急処置後は、疼痛に対する対症的治療やリハビリテーション等が行われている。
筋組織は損傷を再生する機構を有している。筋再生には筋衛星細胞が必須であることが知られている。筋線維基底膜近傍にある筋衛星細胞は、平常時は静止期にあるが、筋損傷が起こると活性化されて筋芽細胞へと分化し、細胞融合を経て筋繊維を形成する。筋再生が終了すると、残存する筋衛星細胞は再び静止期に入る(非特許文献3及び4)。
筋再生を促進する因子として、肝細胞増殖因子(HGF)(非特許文献5)や、インスリン様成長因子1(IGF-1)(非特許文献6)が知られている。また、筋再生の阻害因子を抑制することで筋肥大を誘導し得ることが報告されている(特許文献1)。
しかし、前記の機構による筋再生には長時間を要する。そのため、特段の筋再生促進手段を講じていない従来の処置法では筋力低下が起こり、筋損傷患者の日常生活やスポーツ活動への復帰が遅れる。
また、筋再生に時間を要すると、筋組織中に長期間残留したコラーゲンに由来する瘢痕組織により筋組織の一部が置換されることがある。瘢痕組織は可塑性筋の強度を低下させるため、筋損傷が再発する危険性が高い(非特許文献1)。
国際公開第2013/039244号
J. Appl. Physiol., vol.95, no.2, pp.771-780, 2003. Am. J. Sports Med., vol.27, no.1, pp.2-9, 1999. Am. J. Sports Med., vol.33, no.5, pp.745-64, May 2005. J. Bone Joint Surg. Am., vol.84-A, no.5, pp.822-32, May 2002. Dev. Biol., vol.194, no.1, pp.114-128, 1998. J. Cell. Physiol., vol.138, no.2, pp.311-5, Feb. 1989.
従来の処置法は、筋再生に時間を要し筋力低下が起こりやすく、患者の運動機能低下や健康寿命短縮あるいはアスリートの長期間活動停止等を招きやすいため、より有効な新規処置法が望まれている。また、筋再生の分子メカニズムは従来から広く研究されているものの筋再生に有効な薬剤は未だ開発されていない。そのため、筋再生を促進する薬剤の開発が強く望まれていた。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又はその塩を用いると筋再生が促進されることを見いだし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記の〔1〕〜〔11〕に関するものである。
〔1〕5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋再生促進剤。
〔2〕5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式(I):
Figure 2021008409
[式中、
1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式:−CH2Ar(Arは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す)で表される基であり;
2は、水素原子又は低級アルキル基であり;
3は、水素原子又は低級アルキル基であり;
Xは、メチレン基、一般式:−C(R4)=CH−で表される基、一般式:−N(R4)−CH2−で表される基、一般式:−O−CH(R4)−で表される基、又は一般式:−CH(R4)−で表される基であり;
4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基(nは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
Aは、一般式(II):
Figure 2021008409
(式中、
1及びW2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり(但し、W1又はW2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である);
5は、水素原子又は低級アルキル基であり;
6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基(pは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式:−Y−(CH2q−R9で表される基(Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式:−N(RN)−で表される基(RNは、水素原子又は低級アルキル基である)であり;qは1又は2の整数である);
8は、水素原子又はハロゲン原子であり;
9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である)で表される基であるか、又は;
一般式(III):
Figure 2021008409
(式中、
10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか;或いは、R10とR1又はR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基(rは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
11は、水素原子又は水酸基であり;或いは、R11とR12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく;
12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり;
13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す)で表される基である]で表される、前記〔1〕に記載の筋再生促進剤。
〔3〕Aが一般式(II)で表される基である、前記〔2〕に記載の筋再生促進剤。
〔4〕5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記<1>〜<21>の化合物:
<1> 3−(2−アミノエチル)−1H−インドール−5−オール、
<2> 3−(2−アミノプロピル)−1H−インドール−5−オール、
<3> 2−(1H−インドール−3−イル)エタン−1−アミン、
<4> 3−(2−アミノエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド、
<5> 3−(2−アミノエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−オール、
<6> 1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン、
<7> 5−メトキシ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール、
<8> (S)−1−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン、
<9> (S)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン、
<10> 6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、
<11> 1−(3−クロロフェニル)ピペラジン、
<12> 1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン、
<13> 1−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)プロパン−2−アミン、
<14> 1−(4−ブロモ−2,5−ジメトキシフェニル)プロパン−2−アミン、
<15> (R)−8−クロロ−3−メチル−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール、
<16> (R)−7−(ジプロピルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール、
<17> (S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミン、
<18> (S)−3−((5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ピロリジン、
<19> 2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)ピラジン、
<20> 1−(6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン、及び
<21> 2−(ピペラジン−1−イル)キノリン
からなる群より選ばれる、前記〔1〕に記載の筋再生促進剤。
〔5〕5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記〔a〕〜〔d〕の化合物:
〔a〕3−(2−アミノプロピル)−1H−インドール−5−オール、
〔b〕1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン、
〔c〕(S)−1−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン、及び
〔d〕6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
からなる群より選ばれる、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の筋再生促進剤。
〔6〕筋損傷後又は筋原性疾患における筋再生を促進する、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の筋再生促進剤。
〔7〕筋損傷後の筋再生を促進する、前記〔6〕に記載の筋再生促進剤。
〔8〕筋損傷が筋挫傷である、前記〔7〕に記載の筋再生促進剤。
〔9〕5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋損傷治療剤。
〔10〕5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式(I):
Figure 2021008409
[式中、
1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式:−CH2Ar(Arは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す)で表される基であり;
2は、水素原子又は低級アルキル基であり;
3は、水素原子又は低級アルキル基であり;
Xは、メチレン基、一般式:−C(R4)=CH−で表される基、一般式:−N(R4)−CH2−で表される基、一般式:−O−CH(R4)−で表される基、又は一般式:−CH(R4)−で表される基であり;
4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基(nは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
Aは、一般式(II):
Figure 2021008409
(式中、
1及びW2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり(但し、W1又はW2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である);
5は、水素原子又は低級アルキル基であり;
6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基(pは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式:−Y−(CH2q−R9で表される基(Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式:−N(RN)−で表される基(RNは、水素原子又は低級アルキル基である)であり;qは1又は2の整数である);
8は、水素原子又はハロゲン原子であり;
9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である)で表される基であるか、又は;
一般式(III):
Figure 2021008409
(式中、
10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか;或いは、R10とR1又はR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基(rは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
11は、水素原子又は水酸基であり;或いは、R11とR12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく;
12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり;
13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す)で表される基である]で表される化合物である、前記〔9〕に記載の筋損傷治療剤。
〔11〕筋損傷が筋挫傷である、前記〔9〕又は〔10〕に記載の筋損傷治療剤。
後記の実施例で示されるように、本発明の筋再生促進剤は筋再生を促進できる。
図1は、BW723C86投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図2は、BW723C86投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。 図3は、α-Me-5-HT投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図4は、α-Me-5-HT投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。 図5は、Ro 60-0175投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図6は、Ro 60-0175投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。 図7は、PNU22394投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図8は、PNU22394投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。
〔有効成分〕
本発明の筋再生促進剤は、5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する。
「5−HT2B受容体」は、5−ヒドロキシトリプタミン(5-hydroxytryptamine)(別名:セロトニン)の受容体の1つである。
「5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」とは、セロトニン受容体5−HT2Bへ結合して前記受容体を作動させる化合物をいう。
「5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」は「5−HT2B受容体アゴニスト」又は「5−HT2B受容体作動薬」とも称される。
「5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」(以下、「5−HT2B受容体アゴニスト」ともいう)は、5−HT2B受容体以外のセロトニン受容体に対してもアゴニスト活性を有していてもよい。
「5−HT2B受容体アゴニスト活性」の有無は、文献(Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999)に記載の試験方法にしたがい測定し、決定できる。
5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物は、好ましくは一般式(I)で表される。
Figure 2021008409
[式中、
1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式:−CH2Ar(Arは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す)で表される基であり;
2は、水素原子又は低級アルキル基であり;
3は、水素原子又は低級アルキル基であり;
Xは、メチレン基、一般式:−C(R4)=CH−で表される基、一般式:−N(R4)−CH2−で表される基、一般式:−O−CH(R4)−で表される基、又は一般式:−CH(R4)−で表される基であり;
4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基(nは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
Aは、一般式(II):
Figure 2021008409
(式中、
1及びW2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり(但し、W1又はW2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である);
5は、水素原子又は低級アルキル基であり;
6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基(pは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式:−Y−(CH2q−R9で表される基(Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式:−N(RN)−で表される基(RNは、水素原子又は低級アルキル基である)であり;qは1又は2の整数である);
8は、水素原子又はハロゲン原子であり;
9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である)で表される基であるか、又は;
一般式(III):
Figure 2021008409
(式中、
10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか;或いは、R10とR1又はR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基(rは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
11は、水素原子又は水酸基であり;或いは、R11とR12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく;
12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり;
13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す)で表される基である。]
上記一般式で使用される用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基及び1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及びイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が1又は2以上、好ましくは1乃至5の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、1,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、ブロモメチル基及びヨードメチル基等が挙げられる。
「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子上の置換可能な水素原子であって、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらすものの部位を意味する。
「5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」をより具体的に開示するために、一般式(I)等で用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。
1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式:−CH2Arで表される基である。
1の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基や1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもプロピル基が好ましい。
1は、一般式:−CH2Arで表される基であってもよい。
Arは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す。すなわち、Arは、無置換のフェニル基又は水酸基で置換されたフェニル基を表し、具体例としては、フェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基や4−ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
一般式:−CH2Arで表される基としては、例えば、ベンジル基、2−ヒドロキシベンジル基、3−ヒドロキシベンジル基や4−ヒドロキシベンジル基が挙げられ、なかでも2−ヒドロキシベンジル基が好ましい。
好ましいR1としては、水素原子、プロピル基や2−ヒドロキシベンジル基が挙げられる。
2は、水素原子又は低級アルキル基である。
2の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基や1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基やプロピル基が好ましい。
好ましいR2としては、水素原子、メチル基やプロピル基が挙げられる。
3は、水素原子又は低級アルキル基である。
3の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基や1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
好ましいR3としては、水素原子やメチル基が挙げられる。
Xは、メチレン基、一般式:−C(R4)=CH−で表される基、一般式:−N(R4)−CH2−で表される基、一般式:−O−CH(R4)−で表される基、又は一般式:−CH(R4)−で表される基である。
4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基(nは、1又は2の整数を表す)を形成してもよい。
ここで、Xの具体的な種類に基づいて一般式(I)を表現する。
(1)Xがメチレン基のとき、一般式(I)は、下記一般式(I−1)で表される。
Figure 2021008409
(2)Xが一般式:−C(R4)=CH−で表される基のとき、一般式(I)は、下記一般式(I−2)で表される。
Figure 2021008409
(3)Xが一般式:−N(R4)−CH2−で表される基のとき、一般式(I)は、下記一般式(I−3)で表される。
Figure 2021008409
(4)Xが一般式:−O−CH(R4)−で表される基のとき、一般式(I)は、下記一般式(I−4)で表される。
Figure 2021008409
(5)Xが一般式:−CH(R4)−で表される基のとき、一般式(I)は、下記一般式(I−5)で表される。
Figure 2021008409
「R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基を形成」とは、R1とR4とにより形成された一般式:−(CH2n−で表される基により環が形成することをいう。具体例としては、下記一般式(I−6)乃至(I−8)が挙げられる。
Figure 2021008409
一般式(I−6)は、一般式(I)(式中、Xは一般式:−C(R4)=CH−で表される基であり、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基を形成している。また、nは1又は2の整数を表し、2が好ましい。)に対応する。
Figure 2021008409
一般式(I−7)は、一般式(I)(式中、Xは一般式:−N(R4)−CH2−で表される基であり、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基を形成している。また、nは1又は2の整数を表し、2が好ましい。)に対応する。
Figure 2021008409
一般式(I−8)は、一般式(I)(式中、Xは−O−CH(R4)−で表される基であり、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基を形成している。また、nは1又は2の整数を表し、2が好ましい。)に対応する。
Aは、下記一般式(II)又は(III)で表される基である。
Figure 2021008409
Figure 2021008409
上記一般式(II)及び(III)で使用される用語を以下に説明する。
一般式(II)中、W1及びW2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子である。但し、W1又はW2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である。
ここで、W1及びW2の組み合わせについて例示する。
1が窒素原子であり、W2が炭素原子であるとき、一般式(II)は、下記一般式(II−1)で表される。
Figure 2021008409
1が炭素原子であり、W2が窒素原子であるとき、一般式(II)は、下記一般式(II−2)で表される。
Figure 2021008409
一般式(II)中、R5は、水素原子又は低級アルキル基を表す。
5の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基や1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
好ましいR5としては、水素原子やメチル基が挙げられる。
一般式(II)中、R6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基(pは、1又は2の整数を表す)を形成してもよい。
6の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基や1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
「R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基を形成」とは、R6とR1とにより形成された一般式:−(CH2p−で表される基により環が形成することをいう。「R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基を形成」するとき、一般式(I)は、例えば下記一般式(I−9)で表される。
Figure 2021008409
一般式(I−9)は、一般式(I)(式中、Aは一般式(II)で表される基であり、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基を形成する。また、pは1又は2の整数を表し、2が好ましい。)に対応する。
一般式(II)中、R7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式:−Y−(CH2q−R9で表される基を表す。
7のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでもフッ素原子や塩素原子が好ましい。
7の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基が好ましい。
Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式:−N(RN)−で表される基(RNは、水素原子又は低級アルキル基である)である。
qは1又は2の整数であり、1が好ましい。
9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である。
好ましいR7としては、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、カルバモイル基、ベンジル基、チオフェン−2−イルメチル基、チオフェン−3−イルメチル基、フラン−2−イルメチル基、フラン−3−イルメチル基、ベンジルオキシ基、チオフェン−2−イルメトキシ基、チオフェン−3−イルメトキシ基やフラン−2−イルメトキシ基、フラン−3−イルメトキシ基等が挙げられ、なかでも水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、カルバモイル基やチオフェン−2−イルメトキシ基等が好ましい。
一般式(II)中、R8は、水素原子又はハロゲン原子である。
8のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでもフッ素原子が好ましい。
好ましいR8としては、水素原子やフッ素原子が挙げられる。
一般式(III)中、R10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか、或いは、R10とR1又はR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基(rは、1又は2の整数を表す)を形成してもよい。
10の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基が好ましい。
好ましいR10としては、水素原子やメトキシ基が挙げられる。
「R10とR1とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基を形成」とは、R10とR1とにより形成された一般式:−(CH2r−で表される基により環が形成することをいう。「R10とR1とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基を形成」するとき、一般式(I)は、例えば下記一般式(I−10)で表される。
Figure 2021008409
一般式(I−10)は、一般式(I)(式中、Aは一般式(III)で表される基であり、R10とR1とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基を形成する。また、rは1又は2の整数を表し、2が好ましい。)に対応する。
「R10とR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基を形成」とは、
10とR3とにより形成された一般式:−(CH2r−で表される基により環が形成することをいう。「R10とR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基を形成」するとき、一般式(I)は、例えば下記式(I−11)で表される。
Figure 2021008409
一般式(I−11)は、一般式(I)(式中、Aは一般式(III)で表される基であり、R10とR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基を形成する。また、rは1又は2の整数を表し、2が好ましい。)に対応する。
一般式(III)中、R11は、水素原子又は水酸基であるか、或いはR11とR12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよい。
「R11とR12が一緒になってプロピレン基を形成」とは、R11とR12とにより形成されたプロピレン基により環が形成することをいう。具体例としては、下記一般式(III−1)が挙げられる。
Figure 2021008409
一般式(III−1)は、一般式(III)(式中、R11とR12が一緒になってプロピレン基を形成する。)に対応する。
一般式(III)中、R12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基である。
12のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでも塩素原子が好ましい。
12の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、なかでも、メトキシ基が好ましい。
12のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、1,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、ブロモメチル基やヨードメチル基等が挙げられ、なかでも、トリフルオロメチル基が好ましい。
好ましいR12としては、水素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基やトリフルオロメチル基が挙げられる。
一般式(III)中、R13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す。
13のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでも塩素原子、臭素原子やヨウ素原子が好ましい。
好ましいR13としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子やシアノ基が挙げられる。
一般式(I)で表される化合物の好ましい例としては、以下の表1の〔1〕〜〔18〕が挙げられる。なお、〔19〕〜〔21〕の化合物は、一般式(I)で表される化合物ではないが、5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物の例である。
表1
Figure 2021008409
前記化合物〔1〕〜〔21〕の化学構造を以下の表2に示す。
Figure 2021008409
Figure 2021008409
更に前記化合物〔1〕〜〔18〕と一般式(I)との関係を以下の表3に示す。
Figure 2021008409
Figure 2021008409
5−HT2B受容体アゴニストの薬学的に許容可能な塩(以下、「その塩」ともいう)としては、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
5−HT2B受容体アゴニストの薬学的に許容可能な塩には、水又はエタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物も含まれる。
5−HT2B受容体アゴニスト及びその塩は公知物質であり、市場で容易に入手可能であるか、又は、既知の合成反応を組み合わせて容易に合成可能である。
〔筋再生促進剤〕
「筋再生促進」とは、筋損傷や筋原性疾患等により生じた損傷筋組織の再生を促進することをいう。
筋損傷としては、例えば、筋挫傷(外的な力(例えば、打撲等)により起こる)や、肉離れ(筋肉の急激な収縮等の内的な力により起こる)や、頚椎捻挫(いわゆるむち打ち)等が挙げられる。
筋原性疾患としては、例えば、筋ジストロフィーや遠位型ミオパチー等が挙げられる。 なお、筋損傷と筋原性疾患とは、筋繊維の壊死(筋損傷)に代償的な筋再生が起こる点で共通している。
本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、筋の再生や分化で中心的な役割を果たしている筋衛星細胞において5−HT2B受容体が発現したこと、更に筋再生モデル動物において筋再生に伴い5−HT2B受容体の発現上昇が認められたこと(本発明者による研究結果)から、前記受容体に5−HT2B受容体アゴニストが作用することで筋再生が促進されると考えられる。
筋再生促進剤中の5−HT2B受容体アゴニスト又はその塩の濃度は、筋損傷の程度等に応じて適宜設定できる。
筋再生促進剤は、筋肉を有する動物に対して制限なく適用できる。適用対象は、好ましくは哺乳動物(ヒト及び非ヒト哺乳動物(例えば馬や牛))であり、より好ましくはヒトである。また、適用対象の性別や年齢は問わない。
〔製剤〕
筋再生促進剤は製剤として提供できる。製剤には経口製剤及び非経口製剤が含まれる。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤や顆粒剤等が挙げられ、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には注射剤や点滴剤等が挙げられる。製剤は好ましくは経口製剤であるが、非経口製剤の場合、筋肉内注射剤が好ましい。
製剤は、有効成分と共に、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含んでいてもよい。製剤化は一般的な製剤技術を使用できる。
「薬学的に許容可能な担体又は希釈剤」としては、賦形剤(例えば、脂肪、蜜蝋、半固体又は液体のポリオールや、天然又は硬化オイル);水(例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水);生理学的食塩水;アルコール(例えば、エタノール);グリセロール;ポリオール;ブドウ糖水溶液;マンニトール;植物オイル;添加剤(例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤や、抗酸化剤)等が挙げられる。
筋再生促進剤は、様々な剤型の製剤へ適用できる。例えば、経口製剤(錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤や液剤)、非経口製剤(殺菌した溶液や懸濁液)、坐剤や軟膏剤等が挙げられる。
製剤は、固体製剤であってもよく、液状製剤であってもよい。
固体製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造できるが、適当な担体(添加物)を使用して製造することもできる。そのような担体(添加物)としては、糖類(例えば、乳糖やブドウ糖);澱粉類(例えば、トウモロコシ、小麦や米)
;脂肪酸(例えば、ステアリン酸);無機塩(例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや無水リン酸カルシウム);合成高分子(例えばポリビニルピロリドンやポリアルキレングリコール);脂肪酸塩(例えば、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸マグネシウム);アルコール類(例えば、ステアリルアルコールやベンジルアルコール);合成セルロース誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース)や;その他の通常用いられる添加物(ゼラチン、タルク、植物油や、アラビアゴム)等が挙げられる。
固形製剤は、製剤全体の質量を基準として、例えば0.1〜100質量%、好ましくは5〜98質量%の有効成分を含むことができる。
液状製剤は、液状製剤に通常用いられる適当な添加物(例えば、水、アルコール類や植物由来の油(大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等))を使用して、懸濁液、シロップ剤、注射剤や、点滴剤(静脈内輸液)等の形態として製造できる。
筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で非経口投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸やクエン酸ナトリウム等の水溶液)や、電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等や、これらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は、有効成分を予め溶解したものの他、有効成分を粉末のまま或いは適当な担体(添加物)を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。注射剤は、製剤全体の質量を基準として、例えば、0.005〜25質量%の有効成分を含むことができる。
〔筋損傷治療剤〕
5−HT2B受容体アゴニスト及びその塩は、損傷した筋組織の再生を促進することで筋損傷を治療できる。したがって、本発明の筋再生促進剤は筋損傷治療剤としても把握できる。
筋損傷治療剤の有効成分や製剤化は、筋再生促進剤について述べた説明が適用される。
次に、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
〔実験方法〕
1.評価化合物
下記の4種類の化合物を評価した。
Figure 2021008409
2.被験動物
7週齢のC57BL/6オスマウス(日本クレア株式会社)を購入し、8週齢時に実験に供した。
3.筋損傷モデル動物
蛇毒カルジオトキシン(CTX)投与により筋損傷を発生させたモデル動物を用いた。この筋損傷モデル動物は、筋損傷からの再生に関する研究で広く用いられている。
イソフルラン麻酔下、マウス右足後肢の前脛骨筋にCTX 10μMを50μL投与した。CTX投与7日後に解剖により前脛骨筋を採取し、筋組織切片の作製に供した。
4.筋組織切片の作製
前脛骨筋の採取後直ちに、液体窒素で冷却したイソペンタンに浸して急速凍結した。クライオスタット(ライカバイオシステムズ)を用いて凍結筋組織を厚さ10μmに薄切し、剥離防止コートスライドグラス(松浪硝子工業株式会社)に貼り付けた。
5.筋組織切片の免疫蛍光染色
筋組織切片を、室温下で30分間、十分に風乾させた。その後、筋組織切片を−30℃に冷却したアセトンに浸し、−30℃下で20分間処理して固定した。固定化切片を一度風乾し、PBSで洗浄後、ブロッキング試薬(ブロッキング ワン。ナカライテスク株式会社)を滴下し、ブロッキング処理を1時間行った。次に、ブロッキング試薬で500倍希釈した1次抗体(モノクローナル抗ラミニン-2(α-2鎖)抗体 ラット宿主抗体(シグマアルドリッチ))を滴下し、4℃下で終夜反応させた。1次抗体が結合するラミニンは全ての筋細胞で発現するタンパク質であるので、本実験では、切片中の個々の筋細胞の面積を測定するために1次抗体を使用した。1次抗体と反応させた後の筋組織切片をPBSで洗浄後、ブロッキング試薬で500倍に希釈した2次抗体(CF 488A Goat Anti-Rat IgG(H+L)(Biotium))を1時間反応させた。蛍光色素がコンジュゲートした抗ラット抗体である2次抗体は1次抗体へ結合して、ラミニンを染色する。2次抗体との反応後、筋組織切片をPBSで洗浄し、「VECTASHIELD Hard・Set with DAPI」(Vector)を用いて封入し、倒立顕微鏡FSX100(オリンパス)で蛍光観察した。「VECTASHIELD Hard・Set with DAPI」は筋細胞の中心核を染色するために用いた。
6.筋再生の評価
蛍光観察により取得した画像データに基づき筋再生を評価した。本実験では、中心核を持つ筋細胞(中心核を持つ単一筋繊維)を再生筋の指標とした。画像データを画像解析ソフトImageJ(NIH)に取り込んだ後、中心核を持つ筋細胞を抽出した。抽出された個々の細胞の断面積を、ラミニン染色された細胞膜に基づき測定した。面積測定には、ImageJ組み込み解析プログラムである「Analyze Particles」を使用した。測定結果を、再生単一筋繊維面積と個数の分布図(ヒストグラム)、及び、全ての再生単一筋繊維の断面積の平均値(平均筋繊維面積)として表した。
〔実施例1:BW723C86の筋再生促進効果〕
BW723C86は5−HT2B受容体選択的アゴニストであることが知られている(Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999)。
PBS 5%ジメチルスルホキシド溶液に5mMの濃度で溶解したBW723C86の塩酸塩(Tocris)を、CTX投与前日から解剖前日(CTX投与6日後)まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群(Vehicle)にはPBS 5%ジメチルスルホキシド溶液をマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図1及び図2に示す。
単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、BW723C86投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側(面積が大きくなる方向)にシフトした(図1)。
平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、BW723C86投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇(9.5%)が認められた(図2。*** P<0.0001)。
これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大(すなわち、筋再生)を、BW723C86が促進したことを示している。
〔実施例2:α-Me-5-HTの筋再生促進効果〕
α-Me-5-HTは5−HT2B受容体アゴニストであることが知られている(Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999)。
PBS 5%ジメチルスルホキシド溶液に5mMの濃度で溶解したα-Me-5-HTのマレイン酸塩(シグマアルドリッチ)を、CTX投与前日から解剖前日(CTX投与6日後)まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群(Vehicle)にはPBS 5%ジメチルスルホキシド溶液をマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図3及び図4に示す。
単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、α-Me-5-HT投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側(面積が大きくなる方向)にシフトした(図3)。
平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、α-Me-5-HT投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇(23%)が認められた(図4。*** P<0.0001)。
これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大(すなわち、筋再生)を、α-Me-5-HTが促進したことを示している。
〔実施例3:Ro 60-0175の筋再生促進効果〕
Ro 60-0175は5−HT2B受容体アゴニストであることが知られている(Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999)。
PBS 5%ジメチルスルホキシド溶液に5mMの濃度で溶解したRo 60-0175のフマル酸塩(Tocris)を、CTX投与前日から解剖前日(CTX投与6日後)まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群(Vehicle)にはPBS 5%ジメチルスルホキシド溶液をマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図5及び図6に示す。
単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、Ro 60-0175投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側(面積が大きくなる方向)にシフトした(図5)。
平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、Ro 60-0175投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇(12%)が認められた(図6。*** P<0.0001)。
これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大(すなわち、筋再生)を、Ro 60-0175が促進したことを示している。
〔実施例4:PNU22394の筋再生促進効果〕
PNU22394は5−HT2B受容体アゴニストであることが知られている(J. Pharmacol. Exp. Ther., vol.347, no.3, pp.645-59, Dec. 2013)。
PBSに10mMの濃度で溶解したPNU22394の塩酸塩(Tocris)を、CTX投与前日から解剖前日(CTX投与6日後)まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群(Vehicle)にはPBSをマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図7及び図8に示す。
単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、PNU22394投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側(面積が大きくなる方向)にシフトした(図7)。
平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、PNU22394投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇(8.5%)が認められた(図8。*** P<0.0001)。
これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大(すなわち、筋再生)を、PNU22394が促進したことを示している。
本発明の筋再生促進剤を用いることで、筋損傷患者の日常生活やスポーツ活動への復帰を早めることができる。したがって、本発明は筋損傷の処置に利用可能である。

Claims (11)

  1. 5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋再生促進剤。
  2. 5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式(I):
    Figure 2021008409
    [式中、
    1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式:−CH2Ar(Arは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す)で表される基であり;
    2は、水素原子又は低級アルキル基であり;
    3は、水素原子又は低級アルキル基であり;
    Xは、メチレン基、一般式:−C(R4)=CH−で表される基、一般式:−N(R4)−CH2−で表される基、一般式:−O−CH(R4)−で表される基、又は一般式:−CH(R4)−で表される基であり;
    4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基(nは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
    Aは、一般式(II):
    Figure 2021008409
    (式中、
    1及びW2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり(但し、W1又はW2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である);
    5は、水素原子又は低級アルキル基であり;
    6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基(pは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
    7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式:−Y−(CH2q−R9で表される基(Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式:−N(RN)−で表される基(RNは、水素原子又は低級アルキル基である)であり;qは1又は2の整数である);
    8は、水素原子又はハロゲン原子であり;
    9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である)で表される基であるか、又は;
    一般式(III):
    Figure 2021008409
    (式中、
    10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか;或いは、R10とR1又はR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基(rは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
    11は、水素原子又は水酸基であり;或いは、R11とR12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく;
    12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり;
    13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す)で表される基である]で表される、請求項1に記載の筋再生促進剤。
  3. Aが一般式(II)で表される基である、請求項2に記載の筋再生促進剤。
  4. 5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記〔1〕〜〔21〕の化合物:
    〔1〕3−(2−アミノエチル)−1H−インドール−5−オール、
    〔2〕3−(2−アミノプロピル)−1H−インドール−5−オール、
    〔3〕2−(1H−インドール−3−イル)エタン−1−アミン、
    〔4〕3−(2−アミノエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド、
    〔5〕3−(2−アミノエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−オール、
    〔6〕1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン、
    〔7〕5−メトキシ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール、
    〔8〕(S)−1−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン、
    〔9〕(S)−1−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン、
    〔10〕6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール、
    〔11〕1−(3−クロロフェニル)ピペラジン、
    〔12〕1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン、
    〔13〕1−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)プロパン−2−アミン、
    〔14〕1−(4−ブロモ−2,5−ジメトキシフェニル)プロパン−2−アミン、
    〔15〕(R)−8−クロロ−3−メチル−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−オール、
    〔16〕(R)−7−(ジプロピルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール、
    〔17〕(S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミン、
    〔18〕(S)−3−((5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ピロリジン、
    〔19〕2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)ピラジン、
    〔20〕1−(6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン、及び
    〔21〕2−(ピペラジン−1−イル)キノリン
    からなる群より選ばれる、請求項1に記載の筋再生促進剤。
  5. 5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記〔a〕〜〔d〕の化合物:
    〔a〕3−(2−アミノプロピル)−1H−インドール−5−オール、
    〔b〕1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン、
    〔c〕(S)−1−(6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン、及び
    〔d〕6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール
    からなる群より選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の筋再生促進剤。
  6. 筋損傷後又は筋原性疾患における筋再生を促進する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の筋再生促進剤。
  7. 筋損傷後の筋再生を促進する、請求項6に記載の筋再生促進剤。
  8. 筋損傷が筋挫傷である、請求項7に記載の筋再生促進剤。
  9. 5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋損傷治療剤。
  10. 5−HT2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式(I):
    Figure 2021008409
    [式中、
    1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式:−CH2Ar(Arは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す)で表される基であり;
    2は、水素原子又は低級アルキル基であり;
    3は、水素原子又は低級アルキル基であり;
    Xは、メチレン基、一般式:−C(R4)=CH−で表される基、一般式:−N(R4)−CH2−で表される基、一般式:−O−CH(R4)−で表される基、又は一般式:−CH(R4)−で表される基であり;
    4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、R1とR4とが一緒になって一般式:−(CH2n−で表される基(nは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
    Aは、一般式(II):
    Figure 2021008409
    (式中、
    1及びW2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり(但し、W1又はW2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である);
    5は、水素原子又は低級アルキル基であり;
    6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、R6とR1とが一緒になって一般式:−(CH2p−で表される基(pは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
    7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式:−Y−(CH2q−R9で表される基(Yは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式:−N(RN)−で表される基(RNは、水素原子又は低級アルキル基である)であり;qは1又は2の整数である);
    8は、水素原子又はハロゲン原子であり;
    9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である)で表される基であるか、又は;
    一般式(III):
    Figure 2021008409
    (式中、
    10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか;或いは、R10とR1又はR3とが一緒になって一般式:−(CH2r−で表される基(rは、1又は2の整数を表す)を形成してもよく;
    11は、水素原子又は水酸基であり;或いは、R11とR12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく;
    12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり;
    13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す)で表される基である]で表される化合物である、請求項9に記載の筋損傷治療剤。
  11. 筋損傷が筋挫傷である、請求項9又は10に記載の筋損傷治療剤。
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