WO2020262527A1 - 筋再生促進剤 - Google Patents

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WO2020262527A1
WO2020262527A1 PCT/JP2020/025003 JP2020025003W WO2020262527A1 WO 2020262527 A1 WO2020262527 A1 WO 2020262527A1 JP 2020025003 W JP2020025003 W JP 2020025003W WO 2020262527 A1 WO2020262527 A1 WO 2020262527A1
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general formula
hydrogen atom
muscle
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寿政 大久保
和樹 湯浅
良樹 伊藤
中村　雅也
圭輔 堀内
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佐藤製薬株式会社
学校法人慶應義塾
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Definitions

  • the present invention relates to a muscle regeneration promoter containing a compound having 5-HT 2B receptor agonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Muscle injuries are clinically classified into those caused by muscle contusion (strain), high-energy trauma, surgical operation, and the like. Muscle damage is known to cause various complications (dysfunction, muscular atrophy, local pain, etc.) (Non-Patent Document 1). Among muscle injuries, muscle contusion caused by a blunt external force (bruise) is the most frequent sports injury (Non-Patent Document 2). Although there are no accurate statistics, the number of patients in Japan is thought to be around tens of thousands per year. RICE treatments (Rest, Icing, Compression, Elevation) have been recommended as first aid for muscle damage. After the first-aid treatment, symptomatic treatment and rehabilitation for pain are performed.
  • Muscle tissue has a mechanism to regenerate damage. It is known that muscle satellite cells are essential for muscle regeneration. Myosatellite cells near the basement membrane of myofibers are in the quiescent phase in normal times, but when muscle damage occurs, they are activated and differentiate into myoblasts, which form myofibers through cell fusion. When the muscle regeneration is completed, the remaining muscle satellite cells enter the quiescent phase again (Non-Patent Documents 3 and 4). Hepatocyte growth factor (HGF) (Non-Patent Document 5) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) (Non-Patent Document 6) are known as factors that promote muscle regeneration. In addition, it has been reported that muscle hypertrophy can be induced by suppressing an inhibitor of muscle regeneration (Patent Document 1).
  • HGF Hepatocyte growth factor
  • IGF-1 insulin-like growth factor 1
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • the present inventor has conducted intensive studies to solve the above problems, discovered that muscle regeneration is promoted the use of a compound or a salt thereof with a 5-HT 2B receptor agonist activity, thereby completing the present invention It came to. That is, the present invention relates to the following [1] to [11].
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group represented by the general formula: -CH 2 Ar (Ar represents a phenyl group which may be substituted with a hydroxyl group);
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom or lower alkyl group;
  • A is the general formula (II): (During the ceremony, W 1 and W 2 are independently nitrogen or carbon atoms (where one of W 1 or W 2 is a nitrogen atom and the other is a carbon atom); R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group in which R 6 and R 1 are combined and represented by the general formula:-(CH 2 ) p- (p is 1 or 2).
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group, or a group represented by the general formula: -Y- (CH 2 ) q- R 9 (Y is a single bond, an oxygen atom, sulfur).
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; or R 11 and R 12 may be combined to form a propylene group;
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halo lower alkyl group;
  • R 13 is a group represented by (representing a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group)], the muscle regeneration promoter according to the above [1].
  • A is a group represented by the general formula (II).
  • the compounds having 5-HT 2B receptor agonist activity are the following compounds ⁇ 1> to ⁇ 21>: ⁇ 1> 3- (2-Aminoethyl) -1H-indole-5-ol, ⁇ 2> 3- (2-Aminopropyl) -1H-indole-5-ol, ⁇ 3> 2- (1H-indole-3-yl) ethane-1-amine, ⁇ 4> 3- (2-Aminoethyl) -1H-indole-5-carboxamide, ⁇ 5> 3- (2-Aminoethyl) -2-methyl-1H-indole-5-ol, ⁇ 6> 1- (5- (thiophene-2-ylmethoxy) -1H-indole-3-yl) propan-2-amine, ⁇ 7> 5-Methoxy-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -1H-indole, ⁇ 8> (S) -1-
  • the compounds having 5-HT 2B receptor agonist activity are the following compounds [a] to [d]: [A] 3- (2-Aminopropyl) -1H-indole-5-ol, [B] 1- (5- (thiophen-2-ylmethoxy) -1H-indole-3-yl) propan-2-amine, [C] (S) -1- (6-chloro-5-fluoro-1H-indole-1-yl) propane-2-amine, and [d] 6-methyl-1,2,3,4,5,
  • the muscle regeneration promoter according to any one of the above [1] to [4], which is selected from the group consisting of 6-hexahydroazepino [4,5-b] indole.
  • the muscle regeneration promoter according to any one of the above [1] to [5], which promotes muscle regeneration after muscle injury or in a myogenic disease.
  • the muscle regeneration promoter according to the above [6] which promotes muscle regeneration after muscle damage.
  • a therapeutic agent for muscle damage which comprises a compound having 5-HT 2B receptor agonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group represented by the general formula: -CH 2 Ar (Ar represents a phenyl group which may be substituted with a hydroxyl group);
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom or lower alkyl group;
  • A is the general formula (II): (During the ceremony, W 1 and W 2 are independently nitrogen or carbon atoms (where one of W 1 or W 2 is a nitrogen atom and the other is a carbon atom); R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group in which R 6 and R 1 are combined and represented by the general formula:-(CH 2 ) p- (p is 1 or 2).
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group, or a group represented by the general formula: -Y- (CH 2 ) q- R 9 (Y is a single bond, an oxygen atom, sulfur).
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; or R 11 and R 12 may be combined to form a propylene group;
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halo lower alkyl group;
  • R 13 is a group represented by (representing a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group)], which is the compound for treating muscle damage according to the above [9].
  • the muscle injury therapeutic agent according to the above [9] or [10], wherein the muscle injury is a muscle contusion.
  • the muscle regeneration promoter of the present invention can promote muscle regeneration.
  • FIG. 1 is a histogram of the area of regenerated single muscle fibers after administration of BW723C86.
  • FIG. 2 shows the average muscle fiber area of the regenerated muscle after administration of BW723C86.
  • FIG. 3 is a histogram of the area of regenerated single muscle fibers after administration of ⁇ -Me-5-HT.
  • FIG. 4 shows the average muscle fiber area of regenerated muscle after administration of ⁇ -Me-5-HT.
  • FIG. 5 is a histogram of the area of regenerated single muscle fibers after administration of Ro 60-0175.
  • FIG. 6 shows the average muscle fiber area of the regenerated muscle after administration of Ro 60-0175.
  • FIG. 7 is a histogram of the area of regenerated single muscle fibers after administration of PNU22394.
  • FIG. 8 shows the average muscle fiber area of the regenerated muscle after administration of PNU22394.
  • the muscle regeneration-promoting agent of the present invention contains a compound having 5-HT 2B receptor agonist activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • 5-HT 2B receptor is one of the receptors for 5-hydroxytryptamine (also known as serotonin).
  • the "compound having 5-HT 2B receptor agonist activity” refers to a compound that binds to the serotonin receptor 5-HT 2B and activates the receptor.
  • a “compound having 5-HT 2B receptor agonist activity” is also referred to as a "5-HT 2B receptor agonist” or a "5-HT 2B receptor agonist”.
  • the “compound having 5-HT 2B receptor agonist activity” (hereinafter, also referred to as "5-HT 2B receptor agonist”) has agonist activity for serotonin receptors other than 5-HT 2B receptor. May be.
  • the presence or absence of "5-HT 2B receptor agonist activity” was measured according to the test method described in the literature (Br. J. Pharmacol., Vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999). , Can be decided.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group represented by the general formula: -CH 2 Ar (Ar represents a phenyl group which may be substituted with a hydroxyl group);
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom or lower alkyl group;
  • A is the general formula (II): (During the ceremony, W 1 and W 2 are independently nitrogen or carbon atoms (where one of W 1 or W 2 is a nitrogen atom and the other is a carbon atom); R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group in which R 6 and R 1 are combined and represented by the general formula:-(CH 2 ) p- (p is 1 or 2).
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group, or a group represented by the general formula: -Y- (CH 2 ) q- R 9 (Y is a single bond, an oxygen atom, sulfur).
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; or R 11 and R 12 may be combined to form a propylene group;
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halo lower alkyl group;
  • R 13 is a group represented by a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group).
  • the "lower alkyl group” means an alkyl group having a linear or branched carbon number of 1 to 6, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a sec-butyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the "lower alkoxy group” means a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted with the "lower alkyl group", for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group, Examples thereof include a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a hexyloxy group and an isohexyloxy group.
  • halo lower alkyl group means the “lower alkyl group” in which any substitutable position is 1 or 2 or more, preferably 1 to 5 substituted with the same or different halogen atom, for example, fluoromethyl.
  • An "arbitrary substitutable position" is a substitutable hydrogen atom on a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom and / or a sulfur atom, and substitution of the hydrogen atom is chemically allowed, and as a result, Means the site of what provides a stable compound.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group represented by the general formula: -CH 2 Ar.
  • Examples of the lower alkyl group of R 1 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, isoamyl group, neopentyl group, and the like.
  • 1,1-dimethylpropyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Examples thereof include ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group and 1-ethyl-3-methylpropyl group, and propyl group is preferable.
  • R 1 may be a group represented by the general formula: ⁇ CH 2 Ar.
  • Ar represents a phenyl group which may be substituted with a hydroxyl group. That is, Ar represents an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with a hydroxyl group, and specific examples thereof include a phenyl group, a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group and a 4-hydroxyphenyl group.
  • Examples of the group represented by ⁇ CH 2 Ar include a benzyl group, a 2-hydroxybenzyl group, a 3-hydroxybenzyl group and a 4-hydroxybenzyl group, and a 2-hydroxybenzyl group is preferable. ..
  • Preferred R 1 includes a hydrogen atom, a propyl group and a 2-hydroxybenzyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group of R 2 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, isoamyl group, neopentyl group, and the like.
  • 1,1-dimethylpropyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Examples thereof include ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group and 1-ethyl-3-methylpropyl group, and among them, methyl group and propyl group are preferable.
  • Preferred R 2 includes a hydrogen atom, a methyl group and a propyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group of R 3 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, isoamyl group, neopentyl group, and the like.
  • 1,1-dimethylpropyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Examples thereof include an ethylbutyl group, a 2-ethylbutyl group, a 1,2,2-trimethylpropyl group and a 1-ethyl-3-methylpropyl group, and a methyl group is preferable.
  • Preferred R 3 includes a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom or a phenyl group, or R 1 and R 4 are combined and represented by the general formula:-(CH 2 ) n- (n is an integer of 1 or 2). Represents).
  • the general formula (I) is expressed based on the specific type of X.
  • X is a methylene group
  • the general formula (I) is represented by the following general formula (I-1).
  • R 1 and R 4 together form a group represented by the general formula:-(CH 2 ) n- " means the general formula formed by R 1 and R 4 :-(CH 2). ) It means that a ring is formed by a group represented by n ⁇ . Specific examples include the following general formulas (I-6) to (I-8).
  • the general formula (I-7) is a group represented by the general formula (I) (in the formula, X is the general formula: -N (R 4 ) -CH 2- , and R 1 and R 4 are combined together. It forms a group represented by the general formula: ⁇ (CH 2 ) n ⁇ . In addition, n represents an integer of 1 or 2, and 2 is preferable).
  • the general formula (I-8) is a group represented by the general formula (I) (in the formula, X is -O-CH (R 4 )-, and R 1 and R 4 are combined into the general formula. :-( CH 2) n -. in forming a group represented in addition, n represents an integer of 1 or 2, corresponding to 2 is preferable).
  • A is a group represented by the following general formula (II) or (III).
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • 1,1-dimethylpropyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Examples thereof include an ethylbutyl group, a 2-ethylbutyl group, a 1,2,2-trimethylpropyl group and a 1-ethyl-3-methylpropyl group, and a methyl group is preferable.
  • Preferred R 5 includes a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group in which R 6 and R 1 are combined and represented by the general formula:-(CH 2 ) p- ( p represents an integer of 1 or 2).
  • Examples of the lower alkyl group of R 6 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, isoamyl group, neopentyl group, and the like.
  • 1,1-dimethylpropyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1- Examples thereof include an ethylbutyl group, a 2-ethylbutyl group, a 1,2,2-trimethylpropyl group and a 1-ethyl-3-methylpropyl group, and a methyl group is preferable.
  • the general formula (I-9) is a general formula (I) (in the formula, A is a group represented by the general formula (II), and R 6 and R 1 are combined into the general formula:-(CH). 2 ) Form a group represented by p ⁇ , where p represents an integer of 1 or 2 and 2 is preferred).
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group, or the formula: -Y- (CH 2) a group represented by q -R 9.
  • halogen atom of R 7 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among them, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Y is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by the general formula: -N ( RN )-( RN is a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • q is an integer of 1 or 2, preferably 1.
  • Pentyloxy group isopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group, carbamoyl group, benzyl group, thiophen-2-ylmethyl group, thiophen-3-ylmethyl group, furan-2-ylmethyl group, furan-3-ylmethyl Groups, benzyloxy group, thiophen-2-ylmethoxy group, thiophen-3-ylmethoxy group, furan-2-ylmethoxy group, furan-3-ylmethoxy group and the like, among which hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom and hydroxyl group are mentioned. , Methoxy group, carbamoyl group, thiophen-2-ylmethoxy group and the like are preferable.
  • R 8 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the halogen atom of R 8 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among them, a fluorine atom is preferable.
  • Preferred R 8s include hydrogen and fluorine atoms.
  • R 10 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group, or R 10 and R 1 or R 3 are collectively represented by the general formula:-(CH 2 ) r-.
  • Group (r represents an integer of 1 or 2) may be formed.
  • Examples of the lower alkoxy group of R 10 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group and iso. Examples thereof include a hexyloxy group, and a methoxy group is preferable.
  • Preferred R 10 includes a hydrogen atom and a methoxy group.
  • R 10 and R 1 together form a group represented by the general formula:-(CH 2 ) r- " means the general formula formed by R 10 and R 1 :-(CH 2). ) It means that a ring is formed by a group represented by r ⁇ .
  • the general formula (I) is, for example, the following general formula (I-10). expressed.
  • the general formula (I-10) is a general formula (I) (in the formula, A is a group represented by the general formula (III), and R 10 and R 1 are combined into the general formula:-(CH). 2 ) Form a group represented by r ⁇ . Also, r represents an integer of 1 or 2, and 2 is preferable).
  • R 10 and R 3 together form a group represented by the general formula:-(CH 2 ) r- "
  • General formula formed by R 10 and R 3 It means that a ring is formed by a group represented by ⁇ (CH 2 ) r ⁇ .
  • the general formula (I) is expressed by, for example, the following formula (I-11). Will be done.
  • the general formula (I-11) is a general formula (I) (in the formula, A is a group represented by the general formula (III), and R 10 and R 3 are combined into the general formula:-(CH). 2 ) Form a group represented by r ⁇ . Also, r represents an integer of 1 or 2, and 2 is preferable).
  • R 11 may be a hydrogen atom or a hydroxyl group, or R 11 and R 12 may be combined to form a propylene group.
  • R 11 and R 12 together form a propylene group means that a ring is formed by the propylene group formed by R 11 and R 12 .
  • Specific examples include the following general formula (III-1).
  • the general formula (III-1) corresponds to the general formula (III) (in which R 11 and R 12 are combined to form a propylene group).
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halo lower alkyl group.
  • halogen atom of R 12 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among them, a chlorine atom is preferable.
  • Examples of the lower alkoxy group of R 12 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group and iso. Examples thereof include a hexyloxy group, and among them, a methoxy group is preferable.
  • halo lower alkyl group of R 12 examples include fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group and penta. Fluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group and the like can be mentioned, and among them, trifluoromethyl group is preferable. ..
  • Preferred R 12 includes a hydrogen atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a methoxy group and a trifluoromethyl group.
  • R 13 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group.
  • halogen atom of R 13 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among them, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • Preferred R 13 includes a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and a cyano group.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include [1] to [18] in Table 1 below.
  • the compounds [19] to [21] are not compounds represented by the general formula (I), but are examples of compounds having 5-HT 2B receptor agonist activity.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the 5-HT 2B receptor agonist include hydrochloride, maleate, fumarate, oxalate and the like.
  • 5-HT 2B in receptor pharmaceutically acceptable salts of the agonists, solvates with pharmaceutically acceptable solvents as water or ethanol and the like are also included.
  • 5-HT 2B receptor agonists and their salts are known substances, are readily available on the market, or can be easily synthesized by combining known synthesis reactions.
  • Muscle regeneration promoter "Promotion of muscle regeneration” means promoting regeneration of damaged muscle tissue caused by muscle injury, myogenic disease, or the like.
  • Muscle injuries include, for example, muscle contusion (caused by an external force (for example, bruise)), muscle strain (caused by an internal force such as sudden contraction of muscles), cervical sprain (so-called whiplash), etc.
  • myogenic diseases include muscular dystrophy and distal myopathy.
  • muscle injury and myogenic disease are common in that muscle regeneration compensating for necrosis of muscle fibers (muscle injury) occurs.
  • the expression of 5-HT 2B receptor in muscle satellite cells which play a central role in muscle regeneration and differentiation, and muscle in muscle regeneration model animals. Since an increase in the expression of 5-HT 2B receptor was observed with regeneration (results of research by the present inventor), it is considered that muscle regeneration is promoted by the action of a 5-HT 2B receptor agonist on the receptor. Conceivable.
  • the concentration of the 5-HT 2B receptor agonist or its salt in the muscle regeneration promoter can be appropriately set according to the degree of muscle damage and the like.
  • the muscle regeneration promoter can be applied to animals with muscle without limitation.
  • the target of application is preferably mammals (humans and non-human mammals (eg, horses and cows)), and more preferably humans.
  • mammals humans and non-human mammals (eg, horses and cows)
  • humans e.g., horses and cows
  • the gender and age of the applicable target do not matter.
  • the muscle regeneration promoter can be provided as a preparation.
  • Formulations include oral and parenteral preparations.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders and granules
  • parenteral preparations include sterilized liquid preparations such as solutions and suspensions, specifically injections and infusions. Agents and the like can be mentioned.
  • the preparation is preferably an oral preparation, but in the case of a parenteral preparation, an intramuscular injection is preferable.
  • the formulation may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent along with the active ingredient.
  • General formulation techniques can be used for formulation.
  • “Pharmaceutically acceptable carriers or diluents” include excipients (eg, fat, mannitol, semi-solid or liquid polyols, natural or cured oils); water (eg, distilled water, especially for injection). Distilled water); physiological saline; alcohol (eg, ethanol); glycerol; polyol; aqueous glucose solution; mannitol; vegetable oil; additives (eg, bulking agents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers) , Emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, colorants, seasonings or fragrances, thickeners, diluents, buffers, solvents, solubilizers, agents to achieve storage effects, osmotic pressure changes Salts, coating agents, antioxidants) and the like.
  • excipients eg, fat, mannitol, semi-solid or liquid polyols, natural or cured oils
  • water
  • the muscle regeneration promoter can be applied to various dosage forms. Examples thereof include oral preparations (tablets, capsules, powders, granules and liquids), parenteral preparations (sterilized solutions and suspensions), suppositories and ointments.
  • the preparation may be a solid preparation or a liquid preparation.
  • the solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powders, but it can also be produced using an appropriate carrier (additive).
  • Such carriers (additives) include sugars (eg, lactose and glucose); starches (eg, corn, wheat and rice).
  • Fatty acids eg, stearic acid
  • Inorganic salts eg, magnesium aluminometasilicate or anhydrous calcium phosphate
  • Synthetic polymers eg, polyvinylpyrrolidone or polyalkylene glycol
  • Fatty salts eg, calcium stearate or magnesium stearate
  • Alcohols eg, stearyl alcohol and benzyl alcohol
  • synthetic cellulose derivatives eg, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose
  • other commonly used additives gelatin, talc, vegetable oil, gum arabic
  • the solid preparation can contain, for example, 0.1 to 100% by mass, preferably 5 to 98% by mass of the active ingredient based on the total mass of the preparation.
  • Liquid formulations are suspensions, syrups, injections using suitable additives commonly used in liquid formulations (eg, water, alcohols and plant-derived oils (soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc.)). It can be manufactured in the form of an agent or a drip agent (intravenous infusion).
  • suitable additives eg, water, alcohols and plant-derived oils (soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc.)). It can be manufactured in the form of an agent or a drip agent (intravenous infusion).
  • Suitable solvents or diluents for parenteral administration in the form of intramuscular, intravenous or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose aqueous solution. , Ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, intravenous injection liquid (for example, an aqueous solution of citric acid or sodium citrate), electrolyte solution (for intravenous drip infusion and intravenous injection), and a mixed solution thereof. ..
  • these injections may be in the form of dissolving the active ingredient in powder form or by adding an appropriate carrier (additive) at the time of use.
  • the injectable preparation can contain, for example, 0.005 to 25% by weight of the active ingredient based on the total mass of the preparation.
  • [Muscle injury therapeutic agent] 5-HT 2B receptor agonists and salts thereof can treat muscle damage by promoting regeneration of damaged muscle tissue. Therefore, the muscle regeneration-promoting agent of the present invention can also be grasped as a muscle damage therapeutic agent. The description of the muscle regeneration promoter is applied to the active ingredient and formulation of the muscle damage therapeutic agent.
  • Test animals A 7-week-old C57BL / 6 male mouse (Nippon Claire Co., Ltd.) was purchased and used for the experiment at the age of 8 weeks.
  • Muscle injury model animal A model animal in which muscle injury was caused by administration of snake venom cardiotoxin (CTX) was used. This muscle injury model animal is widely used in studies on regeneration from muscle injury. Under isoflurane anesthesia, 50 ⁇ L of CTX 10 ⁇ M was administered to the tibialis anterior muscle of the right hind limb of the mouse. Seven days after CTX administration, the tibialis anterior muscle was dissected and used for preparation of muscle tissue sections.
  • CTX snake venom cardiotoxin
  • a primary antibody diluted 500-fold with a blocking reagent (monoclonal anti-laminin-2 ( ⁇ -2 chain) antibody rat host antibody (Sigmaaldrich)) was added dropwise, and the reaction was carried out overnight at 4 ° C. Since laminin to which the primary antibody binds is a protein expressed in all muscle cells, the primary antibody was used in this experiment to measure the area of individual muscle cells in the section. After reacting with the primary antibody, the muscle tissue section was washed with PBS, and then the secondary antibody (CF 488A Goat Anti-Rat IgG (H + L) (Biotium)) diluted 500 times with a blocking reagent was reacted for 1 hour. I let you.
  • CF 488A Goat Anti-Rat IgG (H + L) (Biotium) diluted 500 times with a blocking reagent was reacted for 1 hour. I let you.
  • the secondary antibody which is an anti-rat antibody conjugated with a fluorescent dye, binds to the primary antibody and stains laminin.
  • the muscle tissue section was washed with PBS, encapsulated using "VECTASHIELD Hard Set with DAPI” (Vector), and fluorescently observed with an inverted microscope FSX100 (Olympus).
  • VECTASHIELD Hard Set with DAPI was used to stain the central nucleus of muscle cells.
  • Muscle regeneration was evaluated based on the image data acquired by fluorescence observation.
  • muscle cells with a central core single muscle fibers with a central core
  • image analysis software ImageJ NASH
  • muscle cells with a central core were extracted.
  • the cross-sectional area of the extracted individual cells was measured based on the laminin-stained cell membrane.
  • ImageJ built-in analysis program "Analyze Particles" was used for area measurement. The measurement results were expressed as a distribution map (histogram) of the area and number of regenerated single muscle fibers and an average value (mean muscle fiber area) of the cross-sectional areas of all the regenerated single muscle fibers.
  • BW723C86 is known to be a 5-HT 2B receptor selective agonist (Br. J. Pharmacol., Vol.128 , no.1, pp.13-20, Sep. 1999).
  • ⁇ -Me-5-HT Muscle regeneration promoting effect of ⁇ -Me-5-HT
  • ⁇ -Me-5-HT is known to be a 5-HT 2B receptor agonist (Br. J. Pharmacol., Vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999).
  • ⁇ -Me-5-HT maleate Sigma-aldrich
  • PBS 5% dimethyl sulfoxide solution at a concentration of 5 mM was applied to both mouse legs once a day from the day before CTX administration to the day before dissection (6 days after CTX administration). It was intramuscularly administered to the tibialis anterior muscle in a volume of 10 ⁇ L.
  • Ro 60-0175 is known to be a 5-HT 2B receptor agonists (Br. J. Pharmacol., Vol.128 , no.1, pp.13-20, Sep. 1999).
  • Ro 60-0175 fumarate (Tocris) dissolved in PBS 5% dimethyl sulfoxide solution at a concentration of 5 mM was used once daily from the day before CTX administration to the day before dissection (6 days after CTX administration) in the tibialis anterior muscles of both feet of the mouse.
  • PNU22394 is known to be a 5-HT 2B receptor agonists (J. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol.347, no.3, pp.645-59, Dec. 2013).
  • PNU22394 hydrochloride (Tocris) dissolved in PBS at a concentration of 10 mM was intramuscularly administered to the tibialis anterior muscles of both legs of mice once a day from the day before CTX administration to the day before dissection (6 days after CTX administration) in a volume of 10 ⁇ L. ..
  • the control group (Vehicle) was intramuscularly administered to the tibialis anterior muscles of both legs of the mouse.
  • the muscle regeneration promoter of the present invention By using the muscle regeneration promoter of the present invention, it is possible to accelerate the return of a muscle injured patient to daily life and sports activities. Therefore, the present invention can be used in the treatment of muscle damage.

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Abstract

本発明は、筋損傷からの筋再生を促進する手段を提供する。本発明では、有効成分として５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又はその塩を使用することにより、筋損傷からの筋再生を促進する。

Description

筋再生促進剤
　本発明は、５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含む筋再生促進剤に関する。
　筋損傷は臨床的に、筋挫傷（肉離れ）、高エネルギー外傷、手術操作等によって生じるもの等に分類される。筋損傷は、様々な合併症（機能障害、筋萎縮や、局所の疼痛等など）を引き起こすことが知られている（非特許文献１）。
　筋損傷のなかでも、鈍的な外力（打撲）により起こる筋挫傷は、最も頻度の高いスポーツ外傷である（非特許文献２）。正確な統計はないものの、日本国内の患者数は年間数万人程度であると考えられている。
　筋損傷への応急処置として、これまで、RICE処置（安静（Rest）、冷却（Icing）、圧迫（Compression）、挙上（Elevation））が推奨されている。応急処置後は、疼痛に対する対症的治療やリハビリテーション等が行われている。
　筋組織は損傷を再生する機構を有している。筋再生には筋衛星細胞が必須であることが知られている。筋線維基底膜近傍にある筋衛星細胞は、平常時は静止期にあるが、筋損傷が起こると活性化されて筋芽細胞へと分化し、細胞融合を経て筋繊維を形成する。筋再生が終了すると、残存する筋衛星細胞は再び静止期に入る（非特許文献３及び４）。
　筋再生を促進する因子として、肝細胞増殖因子（HGF）（非特許文献５）や、インスリン様成長因子1（IGF-1）（非特許文献６）が知られている。また、筋再生の阻害因子を抑制することで筋肥大を誘導し得ることが報告されている（特許文献１）。
　しかし、前記の機構による筋再生には長時間を要する。そのため、特段の筋再生促進手段を講じていない従来の処置法では筋力低下が起こり、筋損傷患者の日常生活やスポーツ活動への復帰が遅れる。
　また、筋再生に時間を要すると、筋組織中に長期間残留したコラーゲンに由来する瘢痕組織により筋組織の一部が置換されることがある。瘢痕組織は可塑性筋の強度を低下させるため、筋損傷が再発する危険性が高い（非特許文献１）。
国際公開第２０１３／０３９２４４号
J. Appl. Physiol., vol.95, no.2, pp.771-780, 2003. Am. J. Sports Med., vol.27, no.1, pp.2-9, 1999. Am. J. Sports Med., vol.33, no.5, pp.745-64, May 2005. J. Bone Joint Surg. Am., vol.84-A, no.5, pp.822-32, May 2002. Dev. Biol., vol.194, no.1, pp.114-128, 1998. J. Cell. Physiol., vol.138, no.2, pp.311-5, Feb. 1989.
　従来の処置法は、筋再生に時間を要し筋力低下が起こりやすく、患者の運動機能低下や健康寿命短縮あるいはアスリートの長期間活動停止等を招きやすいため、より有効な新規処置法が望まれている。また、筋再生の分子メカニズムは従来から広く研究されているものの筋再生に有効な薬剤は未だ開発されていない。そのため、筋再生を促進する薬剤の開発が強く望まれていた。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又はその塩を用いると筋再生が促進されることを見いだし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記の〔１〕～〔１１〕に関するものである。
〔１〕５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋再生促進剤。
〔２〕５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
［式中、
　Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式：－ＣＨ2Ａｒ（Ａｒは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す）で表される基であり；
　Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｘは、メチレン基、一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基、一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基、一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基、又は一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基であり；
　Ｒ4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基（ｎは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ａは、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（式中、
　Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり（但し、Ｗ1又はＷ2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である）；
　Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基（ｐは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式：－Ｙ－（ＣＨ2）q－Ｒ9で表される基（Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である）であり；ｑは１又は２の整数である）；
　Ｒ8は、水素原子又はハロゲン原子であり；
　Ｒ9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である）で表される基であるか、又は；
　一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、
　Ｒ10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか；或いは、Ｒ10とＲ1又はＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基（ｒは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ｒ11は、水素原子又は水酸基であり；或いは、Ｒ11とＲ12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく；
　Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり；
　Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す）で表される基である］で表される、前記〔１〕に記載の筋再生促進剤。
〔３〕Ａが一般式（ＩＩ）で表される基である、前記〔２〕に記載の筋再生促進剤。
〔４〕５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記<1>～<21>の化合物：
<1> ３－（２－アミノエチル）－１Ｈ－インドール－５－オール、
<2> ３－（２－アミノプロピル）－１Ｈ－インドール－５－オール、
<3> ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン、
<4> ３－（２－アミノエチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド、
<5> ３－（２－アミノエチル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－オール、
<6> １－（５－（チオフェン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン、
<7> ５－メトキシ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール、
<8> （Ｓ）－１－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－アミン、
<9> （Ｓ）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－アミン、
<10> ６－メチル－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロアゼピノ［４，５－ｂ］インドール、
<11> １－（３－クロロフェニル）ピペラジン、
<12> １－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン、
<13> １－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン、
<14> １－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン、
<15> （Ｒ）－８－クロロ－３－メチル－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－オール、
<16> （Ｒ）－７－（ジプロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
<17> （Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－アミン、
<18> （Ｓ）－３－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）ピロリジン、
<19> ２－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピラジン、
<20> １－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン、及び
<21> ２－（ピペラジン－１－イル）キノリン
からなる群より選ばれる、前記〔１〕に記載の筋再生促進剤。
〔５〕５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記〔ａ〕～〔ｄ〕の化合物：
〔ａ〕３－（２－アミノプロピル）－１Ｈ－インドール－５－オール、
〔ｂ〕１－（５－（チオフェン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン、
〔ｃ〕（Ｓ）－１－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－アミン、及び
〔ｄ〕６－メチル－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロアゼピノ［４，５－ｂ］インドール
からなる群より選ばれる、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の筋再生促進剤。
〔６〕筋損傷後又は筋原性疾患における筋再生を促進する、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の筋再生促進剤。
〔７〕筋損傷後の筋再生を促進する、前記〔６〕に記載の筋再生促進剤。
〔８〕筋損傷が筋挫傷である、前記〔７〕に記載の筋再生促進剤。
〔９〕５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋損傷治療剤。
〔１０〕５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
［式中、
　Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式：－ＣＨ2Ａｒ（Ａｒは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す）で表される基であり；
　Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｘは、メチレン基、一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基、一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基、一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基、又は一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基であり；
　Ｒ4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基（ｎは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ａは、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
（式中、
　Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり（但し、Ｗ1又はＷ2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である）；
　Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基（ｐは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式：－Ｙ－（ＣＨ2）q－Ｒ9で表される基（Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である）であり；ｑは１又は２の整数である）；
　Ｒ8は、水素原子又はハロゲン原子であり；
　Ｒ9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である）で表される基であるか、又は；
　一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
（式中、
　Ｒ10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか；或いは、Ｒ10とＲ1又はＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基（ｒは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ｒ11は、水素原子又は水酸基であり；或いは、Ｒ11とＲ12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく；
　Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり；
　Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す）で表される基である］で表される化合物である、前記〔９〕に記載の筋損傷治療剤。
〔１１〕筋損傷が筋挫傷である、前記〔９〕又は〔１０〕に記載の筋損傷治療剤。
　後記の実施例で示されるように、本発明の筋再生促進剤は筋再生を促進できる。
図１は、BW723C86投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図２は、BW723C86投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。 図３は、α-Me-5-HT投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図４は、α-Me-5-HT投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。 図５は、Ro 60-0175投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図６は、Ro 60-0175投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。 図７は、PNU22394投与後の再生単一筋繊維面積のヒストグラムである。 図８は、PNU22394投与後の再生筋の平均筋繊維面積を示す。
〔有効成分〕
　本発明の筋再生促進剤は、５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する。
　「５－ＨＴ2B受容体」は、５－ヒドロキシトリプタミン（5-hydroxytryptamine）（別名：セロトニン）の受容体の１つである。
　「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」とは、セロトニン受容体５－ＨＴ2Bへ結合して前記受容体を作動させる化合物をいう。
　「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」は「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト」又は「５－ＨＴ2B受容体作動薬」とも称される。
　「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」（以下、「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト」ともいう）は、５－ＨＴ2B受容体以外のセロトニン受容体に対してもアゴニスト活性を有していてもよい。
　「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性」の有無は、文献（Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999）に記載の試験方法にしたがい測定し、決定できる。
　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物は、好ましくは一般式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
［式中、
　Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式：－ＣＨ2Ａｒ（Ａｒは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す）で表される基であり；
　Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｘは、メチレン基、一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基、一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基、一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基、又は一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基であり；
　Ｒ4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基（ｎは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ａは、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（式中、
　Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり（但し、Ｗ1又はＷ2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である）；
　Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基であり；
　Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基（ｐは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式：－Ｙ－（ＣＨ2）q－Ｒ9で表される基（Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である）であり；ｑは１又は２の整数である）；
　Ｒ8は、水素原子又はハロゲン原子であり；
　Ｒ9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である）で表される基であるか、又は；
　一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（式中、
　Ｒ10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか；或いは、Ｒ10とＲ1又はＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基（ｒは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
　Ｒ11は、水素原子又は水酸基であり；或いは、Ｒ11とＲ12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく；
　Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり；
　Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す）で表される基である。］
　上記一般式で使用される用語を以下に説明する。
　「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基及び１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
　「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及びイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至５の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基及びヨードメチル基等が挙げられる。
　「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の置換可能な水素原子であって、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらすものの部位を意味する。
　「５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物」をより具体的に開示するために、一般式（Ｉ）等で用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて詳細に説明する。
　Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式：－ＣＨ2Ａｒで表される基である。
　Ｒ1の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもプロピル基が好ましい。
　Ｒ1は、一般式：－ＣＨ2Ａｒで表される基であってもよい。
　Ａｒは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す。すなわち、Ａｒは、無置換のフェニル基又は水酸基で置換されたフェニル基を表し、具体例としては、フェニル基、２－ヒドロキシフェニル基、３－ヒドロキシフェニル基や４－ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
　一般式：－ＣＨ2Ａｒで表される基としては、例えば、ベンジル基、２－ヒドロキシベンジル基、３－ヒドロキシベンジル基や４－ヒドロキシベンジル基が挙げられ、なかでも２－ヒドロキシベンジル基が好ましい。
　好ましいＲ1としては、水素原子、プロピル基や２－ヒドロキシベンジル基が挙げられる。
　Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基である。
　Ｒ2の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基やプロピル基が好ましい。
　好ましいＲ2としては、水素原子、メチル基やプロピル基が挙げられる。
　Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基である。
　Ｒ3の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
　好ましいＲ3としては、水素原子やメチル基が挙げられる。
　Ｘは、メチレン基、一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基、一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基、一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基、又は一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基である。
　Ｒ4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基（ｎは、１又は２の整数を表す）を形成してもよい。
　ここで、Ｘの具体的な種類に基づいて一般式（Ｉ）を表現する。
（１）Ｘがメチレン基のとき、一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉ－１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（２）Ｘが一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基のとき、一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉ－２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
（３）Ｘが一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基のとき、一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉ－３）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
（４）Ｘが一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基のとき、一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉ－４）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（５）Ｘが一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基のとき、一般式（Ｉ）は、下記一般式（Ｉ－５）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　「Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基を形成」とは、Ｒ1とＲ4とにより形成された一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基により環が形成することをいう。具体例としては、下記一般式（Ｉ－６）乃至（Ｉ－８）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　一般式（Ｉ－６）は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘは一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基であり、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基を形成している。また、ｎは１又は２の整数を表し、２が好ましい。）に対応する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　一般式（Ｉ－７）は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘは一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基であり、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基を形成している。また、ｎは１又は２の整数を表し、２が好ましい。）に対応する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　一般式（Ｉ－８）は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘは－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基であり、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基を形成している。また、ｎは１又は２の整数を表し、２が好ましい。）に対応する。
　Ａは、下記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で使用される用語を以下に説明する。
　一般式（ＩＩ）中、Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子である。但し、Ｗ1又はＷ2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である。
　ここで、Ｗ1及びＷ2の組み合わせについて例示する。
　Ｗ1が窒素原子であり、Ｗ2が炭素原子であるとき、一般式（ＩＩ）は、下記一般式（ＩＩ－１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　Ｗ1が炭素原子であり、Ｗ2が窒素原子であるとき、一般式（ＩＩ）は、下記一般式（ＩＩ－２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基を表す。
　Ｒ5の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
　好ましいＲ5としては、水素原子やメチル基が挙げられる。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基（ｐは、１又は２の整数を表す）を形成してもよい。
　Ｒ6の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，２，２－トリメチルプロピル基や１－エチル－３－メチルプロピル基等が挙げられ、なかでもメチル基が好ましい。
　「Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基を形成」とは、Ｒ6とＲ1とにより形成された一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基により環が形成することをいう。「Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基を形成」するとき、一般式（Ｉ）は、例えば下記一般式（Ｉ－９）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　一般式（Ｉ－９）は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは一般式（ＩＩ）で表される基であり、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基を形成する。また、ｐは１又は２の整数を表し、２が好ましい。）に対応する。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式：－Ｙ－（ＣＨ2）q－Ｒ9で表される基を表す。
　Ｒ7のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでもフッ素原子や塩素原子が好ましい。
　Ｒ7の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基が好ましい。
　Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である）である。
　ｑは１又は２の整数であり、１が好ましい。
　Ｒ9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である。
　好ましいＲ7としては、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、カルバモイル基、ベンジル基、チオフェン－２－イルメチル基、チオフェン－３－イルメチル基、フラン－２－イルメチル基、フラン－３－イルメチル基、ベンジルオキシ基、チオフェン－２－イルメトキシ基、チオフェン－３－イルメトキシ基やフラン－２－イルメトキシ基、フラン－３－イルメトキシ基等が挙げられ、なかでも水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、カルバモイル基やチオフェン－２－イルメトキシ基等が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ8は、水素原子又はハロゲン原子である。
　Ｒ8のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでもフッ素原子が好ましい。
　好ましいＲ8としては、水素原子やフッ素原子が挙げられる。
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか、或いは、Ｒ10とＲ1又はＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基（ｒは、１又は２の整数を表す）を形成してもよい。
　Ｒ10の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基が好ましい。
　好ましいＲ10としては、水素原子やメトキシ基が挙げられる。
　「Ｒ10とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基を形成」とは、Ｒ10とＲ1とにより形成された一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基により環が形成することをいう。「Ｒ10とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基を形成」するとき、一般式（Ｉ）は、例えば下記一般式（Ｉ－１０）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　一般式（Ｉ－１０）は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ10とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基を形成する。また、ｒは１又は２の整数を表し、２が好ましい。）に対応する。
　「Ｒ10とＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基を形成」とは、
Ｒ10とＲ3とにより形成された一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基により環が形成することをいう。「Ｒ10とＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基を形成」するとき、一般式（Ｉ）は、例えば下記式（Ｉ－１１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　一般式（Ｉ－１１）は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、Ｒ10とＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基を形成する。また、ｒは１又は２の整数を表し、２が好ましい。）に対応する。
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ11は、水素原子又は水酸基であるか、或いはＲ11とＲ12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよい。
　「Ｒ11とＲ12が一緒になってプロピレン基を形成」とは、Ｒ11とＲ12とにより形成されたプロピレン基により環が形成することをいう。具体例としては、下記一般式（ＩＩＩ－１）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　一般式（ＩＩＩ－１）は、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ11とＲ12が一緒になってプロピレン基を形成する。）に対応する。
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基である。
　Ｒ12のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでも塩素原子が好ましい。
　Ｒ12の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基やイソヘキシルオキシ基等が挙げられ、なかでも、メトキシ基が好ましい。
　Ｒ12のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、１，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ブロモメチル基やヨードメチル基等が挙げられ、なかでも、トリフルオロメチル基が好ましい。
　好ましいＲ12としては、水素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基やトリフルオロメチル基が挙げられる。
　一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す。
　Ｒ13のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子やヨウ素原子等が挙げられ、なかでも塩素原子、臭素原子やヨウ素原子が好ましい。
　好ましいＲ13としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子やシアノ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例としては、以下の表１の〔１〕～〔１８〕が挙げられる。なお、〔１９〕～〔２１〕の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物ではないが、５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物の例である。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　前記化合物〔１〕～〔２１〕の化学構造を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　更に前記化合物〔１〕～〔１８〕と一般式（Ｉ）との関係を以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　５－ＨＴ2B受容体アゴニストの薬学的に許容可能な塩（以下、「その塩」ともいう）としては、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
　５－ＨＴ2B受容体アゴニストの薬学的に許容可能な塩には、水又はエタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物も含まれる。
　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト及びその塩は公知物質であり、市場で容易に入手可能であるか、又は、既知の合成反応を組み合わせて容易に合成可能である。
〔筋再生促進剤〕
　「筋再生促進」とは、筋損傷や筋原性疾患等により生じた損傷筋組織の再生を促進することをいう。
　筋損傷としては、例えば、筋挫傷（外的な力（例えば、打撲等）により起こる）や、肉離れ（筋肉の急激な収縮等の内的な力により起こる）や、頚椎捻挫（いわゆるむち打ち）等が挙げられる。
　筋原性疾患としては、例えば、筋ジストロフィーや遠位型ミオパチー等が挙げられる。
　なお、筋損傷と筋原性疾患とは、筋繊維の壊死（筋損傷）に代償的な筋再生が起こる点で共通している。
　本発明は特定の理論に拘束されるものではないが、筋の再生や分化で中心的な役割を果たしている筋衛星細胞において５－ＨＴ2B受容体が発現したこと、更に筋再生モデル動物において筋再生に伴い５－ＨＴ2B受容体の発現上昇が認められたこと（本発明者による研究結果）から、前記受容体に５－ＨＴ2B受容体アゴニストが作用することで筋再生が促進されると考えられる。
　筋再生促進剤中の５－ＨＴ2B受容体アゴニスト又はその塩の濃度は、筋損傷の程度等に応じて適宜設定できる。
　筋再生促進剤は、筋肉を有する動物に対して制限なく適用できる。適用対象は、好ましくは哺乳動物（ヒト及び非ヒト哺乳動物（例えば馬や牛））であり、より好ましくはヒトである。また、適用対象の性別や年齢は問わない。
〔製剤〕
　筋再生促進剤は製剤として提供できる。製剤には経口製剤及び非経口製剤が含まれる。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤や顆粒剤等が挙げられ、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には注射剤や点滴剤等が挙げられる。製剤は好ましくは経口製剤であるが、非経口製剤の場合、筋肉内注射剤が好ましい。
　製剤は、有効成分と共に、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含んでいてもよい。製剤化は一般的な製剤技術を使用できる。
　「薬学的に許容可能な担体又は希釈剤」としては、賦形剤（例えば、脂肪、蜜蝋、半固体又は液体のポリオールや、天然又は硬化オイル）；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水）；生理学的食塩水；アルコール（例えば、エタノール）；グリセロール；ポリオール；ブドウ糖水溶液；マンニトール；植物オイル；添加剤（例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤や、抗酸化剤）等が挙げられる。
　筋再生促進剤は、様々な剤型の製剤へ適用できる。例えば、経口製剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤や液剤）、非経口製剤（殺菌した溶液や懸濁液）、坐剤や軟膏剤等が挙げられる。
　製剤は、固体製剤であってもよく、液状製剤であってもよい。
　固体製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造できるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、糖類（例えば、乳糖やブドウ糖）；澱粉類（例えば、トウモロコシ、小麦や米）
；脂肪酸（例えば、ステアリン酸）；無機塩（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや無水リン酸カルシウム）；合成高分子（例えばポリビニルピロリドンやポリアルキレングリコール）；脂肪酸塩（例えば、ステアリン酸カルシウムやステアリン酸マグネシウム）；アルコール類（例えば、ステアリルアルコールやベンジルアルコール）；合成セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロース）や；その他の通常用いられる添加物（ゼラチン、タルク、植物油や、アラビアゴム）等が挙げられる。
　固形製剤は、製剤全体の質量を基準として、例えば0.1～100質量％、好ましくは5～98質量％の有効成分を含むことができる。
　液状製剤は、液状製剤に通常用いられる適当な添加物（例えば、水、アルコール類や植物由来の油（大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等））を使用して、懸濁液、シロップ剤、注射剤や、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造できる。
　筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で非経口投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸やクエン酸ナトリウム等の水溶液）や、電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等や、これらの混合溶液が挙げられる。
　これらの注射剤は、有効成分を予め溶解したものの他、有効成分を粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。注射剤は、製剤全体の質量を基準として、例えば、0.005～25質量％の有効成分を含むことができる。
〔筋損傷治療剤〕
　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト及びその塩は、損傷した筋組織の再生を促進することで筋損傷を治療できる。したがって、本発明の筋再生促進剤は筋損傷治療剤としても把握できる。
　筋損傷治療剤の有効成分や製剤化は、筋再生促進剤について述べた説明が適用される。
　次に、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
〔実験方法〕
１．評価化合物
　下記の４種類の化合物を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
２．被験動物
　7週齢のC57BL/6オスマウス（日本クレア株式会社）を購入し、8週齢時に実験に供した。
３．筋損傷モデル動物
　蛇毒カルジオトキシン（CTX）投与により筋損傷を発生させたモデル動物を用いた。この筋損傷モデル動物は、筋損傷からの再生に関する研究で広く用いられている。
　イソフルラン麻酔下、マウス右足後肢の前脛骨筋にCTX 10μMを50μL投与した。CTX投与7日後に解剖により前脛骨筋を採取し、筋組織切片の作製に供した。
４．筋組織切片の作製
　前脛骨筋の採取後直ちに、液体窒素で冷却したイソペンタンに浸して急速凍結した。クライオスタット（ライカバイオシステムズ）を用いて凍結筋組織を厚さ10μmに薄切し、剥離防止コートスライドグラス（松浪硝子工業株式会社）に貼り付けた。
５．筋組織切片の免疫蛍光染色
　筋組織切片を、室温下で30分間、十分に風乾させた。その後、筋組織切片を－30℃に冷却したアセトンに浸し、－30℃下で20分間処理して固定した。固定化切片を一度風乾し、PBSで洗浄後、ブロッキング試薬（ブロッキング ワン。ナカライテスク株式会社）を滴下し、ブロッキング処理を1時間行った。次に、ブロッキング試薬で500倍希釈した1次抗体（モノクローナル抗ラミニン-2(α-2鎖)抗体 ラット宿主抗体（シグマアルドリッチ））を滴下し、4℃下で終夜反応させた。1次抗体が結合するラミニンは全ての筋細胞で発現するタンパク質であるので、本実験では、切片中の個々の筋細胞の面積を測定するために1次抗体を使用した。1次抗体と反応させた後の筋組織切片をPBSで洗浄後、ブロッキング試薬で500倍に希釈した2次抗体（CF 488A Goat Anti-Rat IgG(H+L)（Biotium））を1時間反応させた。蛍光色素がコンジュゲートした抗ラット抗体である2次抗体は1次抗体へ結合して、ラミニンを染色する。2次抗体との反応後、筋組織切片をPBSで洗浄し、「VECTASHIELD Hard・Set with DAPI」（Vector）を用いて封入し、倒立顕微鏡FSX100（オリンパス）で蛍光観察した。「VECTASHIELD Hard・Set with DAPI」は筋細胞の中心核を染色するために用いた。
６．筋再生の評価
　蛍光観察により取得した画像データに基づき筋再生を評価した。本実験では、中心核を持つ筋細胞（中心核を持つ単一筋繊維）を再生筋の指標とした。画像データを画像解析ソフトImageJ（NIH）に取り込んだ後、中心核を持つ筋細胞を抽出した。抽出された個々の細胞の断面積を、ラミニン染色された細胞膜に基づき測定した。面積測定には、ImageJ組み込み解析プログラムである「Analyze Particles」を使用した。測定結果を、再生単一筋繊維面積と個数の分布図（ヒストグラム）、及び、全ての再生単一筋繊維の断面積の平均値（平均筋繊維面積）として表した。
〔実施例１：BW723C86の筋再生促進効果〕
　BW723C86は５－ＨＴ2B受容体選択的アゴニストであることが知られている（Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999）。
　PBS 5%ジメチルスルホキシド溶液に5mMの濃度で溶解したBW723C86の塩酸塩（Tocris）を、CTX投与前日から解剖前日（CTX投与6日後）まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群（Vehicle）にはPBS 5%ジメチルスルホキシド溶液をマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図１及び図２に示す。
　単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、BW723C86投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側（面積が大きくなる方向）にシフトした（図１）。
　平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、BW723C86投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇（9.5％）が認められた（図２。*** P<0.0001）。
　これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大（すなわち、筋再生）を、BW723C86が促進したことを示している。
〔実施例２：α-Me-5-HTの筋再生促進効果〕
　α-Me-5-HTは５－ＨＴ2B受容体アゴニストであることが知られている（Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999）。
　PBS 5%ジメチルスルホキシド溶液に5mMの濃度で溶解したα-Me-5-HTのマレイン酸塩（シグマアルドリッチ）を、CTX投与前日から解剖前日（CTX投与6日後）まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群（Vehicle）にはPBS 5%ジメチルスルホキシド溶液をマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図３及び図４に示す。
　単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、α-Me-5-HT投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側（面積が大きくなる方向）にシフトした（図３）。
　平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、α-Me-5-HT投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇（23％）が認められた（図４。*** P<0.0001）。
　これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大（すなわち、筋再生）を、α-Me-5-HTが促進したことを示している。
〔実施例３：Ro 60-0175の筋再生促進効果〕
　Ro 60-0175は５－ＨＴ2B受容体アゴニストであることが知られている（Br. J. Pharmacol., vol.128, no.1, pp.13-20, Sep. 1999）。
　PBS 5%ジメチルスルホキシド溶液に5mMの濃度で溶解したRo 60-0175のフマル酸塩（Tocris）を、CTX投与前日から解剖前日（CTX投与6日後）まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群（Vehicle）にはPBS 5%ジメチルスルホキシド溶液をマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図５及び図６に示す。
　単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、Ro 60-0175投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側（面積が大きくなる方向）にシフトした（図５）。
　平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、Ro 60-0175投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇（12％）が認められた（図６。*** P<0.0001）。
　これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大（すなわち、筋再生）を、Ro 60-0175が促進したことを示している。
〔実施例４：PNU22394の筋再生促進効果〕
　PNU22394は５－ＨＴ2B受容体アゴニストであることが知られている（J. Pharmacol. Exp. Ther., vol.347, no.3, pp.645-59, Dec. 2013）。
　PBSに10mMの濃度で溶解したPNU22394の塩酸塩（Tocris）を、CTX投与前日から解剖前日（CTX投与6日後）まで1日1回、マウス両足の前脛骨筋に10μLの容量で筋肉内投与した。対照群（Vehicle）にはPBSをマウス両足の前脛骨筋に筋肉内投与した。採取した前脛骨筋における再生した単一筋繊維の個数及び面積を前記方法により測定した。結果を図７及び図８に示す。
　単一筋繊維面積のヒストグラムに基づき筋再生を評価したとき、PNU22394投与群のヒストグラムはVehicle投与群のヒストグラムよりも右側（面積が大きくなる方向）にシフトした（図７）。
　平均筋繊維面積に基づき筋再生を評価したとき、PNU22394投与群ではVehicle投与群と比較して有意な平均筋繊維面積の上昇（8.5％）が認められた（図８。*** P<0.0001）。
　これらの結果は、CTX投与により損傷した筋肉の面積の増大（すなわち、筋再生）を、PNU22394が促進したことを示している。
　本発明の筋再生促進剤を用いることで、筋損傷患者の日常生活やスポーツ活動への復帰を早めることができる。したがって、本発明は筋損傷の処置に利用可能である。

Claims (11)

  1. 　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋再生促進剤。
  2. 　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式：－ＣＨ2Ａｒ（Ａｒは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す）で表される基であり；
    　Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基であり；
    　Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基であり；
    　Ｘは、メチレン基、一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基、一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基、一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基、又は一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基であり；
    　Ｒ4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基（ｎは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
    　Ａは、一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、
    　Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり（但し、Ｗ1又はＷ2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である）；
    　Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基であり；
    　Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基（ｐは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
    　Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式：－Ｙ－（ＣＨ2）q－Ｒ9で表される基（Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である）であり；ｑは１又は２の整数である）；
    　Ｒ8は、水素原子又はハロゲン原子であり；
    　Ｒ9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である）で表される基であるか、又は；
    　一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、
    　Ｒ10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか；或いは、Ｒ10とＲ1又はＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基（ｒは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
    　Ｒ11は、水素原子又は水酸基であり；或いは、Ｒ11とＲ12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく；
    　Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり；
    　Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す）で表される基である］で表される、請求項１に記載の筋再生促進剤。
  3. 　Ａが一般式（ＩＩ）で表される基である、請求項２に記載の筋再生促進剤。
  4. 　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記〔１〕～〔２１〕の化合物：
    〔１〕３－（２－アミノエチル）－１Ｈ－インドール－５－オール、
    〔２〕３－（２－アミノプロピル）－１Ｈ－インドール－５－オール、
    〔３〕２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン、
    〔４〕３－（２－アミノエチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド、
    〔５〕３－（２－アミノエチル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－オール、
    〔６〕１－（５－（チオフェン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン、
    〔７〕５－メトキシ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール、
    〔８〕（Ｓ）－１－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－アミン、
    〔９〕（Ｓ）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－アミン、
    〔１０〕６－メチル－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロアゼピノ［４，５－ｂ］インドール、
    〔１１〕１－（３－クロロフェニル）ピペラジン、
    〔１２〕１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン、
    〔１３〕１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン、
    〔１４〕１－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン、
    〔１５〕（Ｒ）－８－クロロ－３－メチル－５－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－オール、
    〔１６〕（Ｒ）－７－（ジプロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール、
    〔１７〕（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－アミン、
    〔１８〕（Ｓ）－３－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）ピロリジン、
    〔１９〕２－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピラジン、
    〔２０〕１－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン、及び
    〔２１〕２－（ピペラジン－１－イル）キノリン
    からなる群より選ばれる、請求項１に記載の筋再生促進剤。
  5. 　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、下記〔ａ〕～〔ｄ〕の化合物：
    〔ａ〕３－（２－アミノプロピル）－１Ｈ－インドール－５－オール、
    〔ｂ〕１－（５－（チオフェン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン、
    〔ｃ〕（Ｓ）－１－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－アミン、及び
    〔ｄ〕６－メチル－１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロアゼピノ［４，５－ｂ］インドール
    からなる群より選ばれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の筋再生促進剤。
  6. 　筋損傷後又は筋原性疾患における筋再生を促進する、請求項１～５のいずれか１項に記載の筋再生促進剤。
  7. 　筋損傷後の筋再生を促進する、請求項６に記載の筋再生促進剤。
  8. 　筋損傷が筋挫傷である、請求項７に記載の筋再生促進剤。
  9. 　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、筋損傷治療剤。
  10. 　５－ＨＴ2B受容体アゴニスト活性を有する化合物が、一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、
    　Ｒ1は、水素原子、低級アルキル基、又は一般式：－ＣＨ2Ａｒ（Ａｒは、水酸基で置換されていても良いフェニル基を表す）で表される基であり；
    　Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基であり；
    　Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基であり；
    　Ｘは、メチレン基、一般式：－Ｃ（Ｒ4）＝ＣＨ－で表される基、一般式：－Ｎ（Ｒ4）－ＣＨ2－で表される基、一般式：－Ｏ－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基、又は一般式：－ＣＨ（Ｒ4）－で表される基であり；
    　Ｒ4は、水素原子又はフェニル基であるか、或いは、Ｒ1とＲ4とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）n－で表される基（ｎは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
    　Ａは、一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、
    　Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、窒素原子又は炭素原子であり（但し、Ｗ1又はＷ2の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子である）；
    　Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基であり；
    　Ｒ6は、水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは、Ｒ6とＲ1とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）p－で表される基（ｐは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
    　Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又は一般式：－Ｙ－（ＣＨ2）q－Ｒ9で表される基（Ｙは、単結合、酸素原子、硫黄原子、又は一般式：－Ｎ（ＲN）－で表される基（ＲNは、水素原子又は低級アルキル基である）であり；ｑは１又は２の整数である）；
    　Ｒ8は、水素原子又はハロゲン原子であり；
    　Ｒ9は、フェニル基、チエニル基又はフリル基である）で表される基であるか、又は；
    　一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    （式中、
    　Ｒ10は、水素原子又は低級アルコキシ基であるか；或いは、Ｒ10とＲ1又はＲ3とが一緒になって一般式：－（ＣＨ2）r－で表される基（ｒは、１又は２の整数を表す）を形成してもよく；
    　Ｒ11は、水素原子又は水酸基であり；或いは、Ｒ11とＲ12とが一緒になってプロピレン基を形成してもよく；
    　Ｒ12は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロ低級アルキル基であり；
    　Ｒ13は、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を表す）で表される基である］で表される化合物である、請求項９に記載の筋損傷治療剤。
  11. 　筋損傷が筋挫傷である、請求項９又は１０に記載の筋損傷治療剤。
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