JP2022516199A - ニューレグリンを用いて心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法及びそのための組成物 - Google Patents
ニューレグリンを用いて心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法及びそのための組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための薬物の製造についてのニューレグリン(NRG)の使用に関する。また、本発明は、哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するためのNRGを含む医薬調製物又は組成物の投与方法、投与頻度、及び投薬量に関する。特に本発明は、心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法、その目的でNRGを含む医薬組成物、並びに哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための、NRGを含む医薬調製物又は組成物の投与方法、投与頻度、及び投薬量に関する。
心血管系の問題は、世界規模で人々の生活及び健康の深刻な脅威となる。心血管疾患には多くの種類があり、心不全、心筋梗塞、冠動脈硬化性心疾患、不整脈、心筋症、心臓弁膜症、感染性心内膜炎、心膜疾患、虚血性心疾患、先天性心疾患などがある。心血管疾患は心筋損傷を引き起こし、心臓機能に影響を及ぼす傾向があり、それにより人体は不調となる。心筋梗塞は、ヒトの健康を深刻に危険にさらす心血管疾患である。人々の生活状態が継続的に改善されるにつれて、虚血性心筋梗塞の発生率は着実に増加している。心筋梗塞とは、主に、冠動脈の閉塞が持続することにより冠血液供給が急激に低下又は中断したことにより引き起こされる、重度及び慢性の心筋虚血によって誘導される虚血性心筋壊死の一種である。虚血性心筋梗塞は心筋細胞壊死及び瘢痕を引き起こし、それによって心臓機能に影響を及ぼす。
(A. 概要)
本発明は、哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための薬物の製造についてのNRGの使用を提供する。本発明はさらに、哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための薬物の製造についてのNRGの使用に関し、哺乳動物は、好ましくはヒトである。NRGは心筋損傷の影響を受ける心臓機能を改善し、心臓リモデリングを減らすことができる。
別途定義されない限り、本明細書中で使用するすべての科学用語及び技術用語は、当業者によって理解されているものと同じ意味を有する。すべての特許文書、特許出願文書、公開特許文書、及びその他の刊行物が参考文献として引用される。本節にカバーされる任意の定義が、上記文書中で説明されている意味と異なる意味を有する場合、本節の与える説明が、優先されるものとする。
(実施例1:様々な用量のrhNRGの長期皮下投与によるラット急性心筋梗塞に対する治療効果―NRGの用量効果関係に関する研究)
(1.目的)
左冠動脈結紮による心筋梗塞のラットモデルのラットにおける急性心筋梗塞に対する様々な用量のrhNRGの治療効果を観察することにより、ラットにおける急性心筋梗塞の治療に対するNRGの用量効果関係を調べること。
(2.実験薬)
(2.1 賦形剤: Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.によって開発されたもの)
(2.2 rhNRG : Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.によって開発されたもの)
(3.1 系統及び供給源:ウィスターラット、Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.により供給)
(3.2 性、体重、及び証明書:雄、200-270g)
MSS INTERNATIONAL LTD.社製の麻酔装置、イソフルランエバポレータ。
RWD Life Technologies Co., Ltd.社製のイソフルラン 100ml/ボトル。
心臓超音波検出器 Vivid E95。
Ningbo Medical Needle Co., Ltd.社製のNingbo Lingqiao縫合針(糸付き)
(5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立)
ラットは、ガス麻酔装置を通してイソフルランで麻酔した。続いて、ラットを仰臥位に固定した。胸部の剃毛後、皮膚を75%アルコールで消毒した。左前胸部皮膚の切開後、胸筋を鈍的に分離し、第4肋骨と第5肋骨を露出させた。止血鉗子を用いて、第4肋骨及び第5肋骨の間の筋肉を鈍的に切断した。両手を使用して胸腔外へ心臓を押し出し、肺膨張及び心拍の観察のために心臓を完全に露出させた。左心耳及び肺動脈円錐を完全に露出させて、それらの間にある左前下行冠動脈(LADCA)を外科的縫合により結紮した。結紮後、心臓を素早く元の位置に戻した。続いて、胸筋及び皮膚を縫合した。手術後、ラットをケージに戻し、給餌及び詳細な観察を行った。
4%イソフルランによる麻酔後、ラットを左横臥位で手術台に固定した。ラットの頭部をガス麻酔器の呼吸マスクに固定し、麻酔の維持にイソフルランを使用した。胸部の剃毛後、皮膚を75%アルコールで消毒し、カップリング剤で被覆した。心エコープローブを使用して、ラット左室からのあらゆるエコー信号を検出した。左室拡張末期径及び左室収縮末期径(D)を測定した。左室の拡張末期容積(EDV)及び収縮末期容積(ESV)を計算した。また、駆出率(EF)値を得た。EF= (EDV-ESV)/EDV×100%。
全ての実験データは±SDで表した。
(6.1 心エコー検査の結果)
心エコー検査は、NRGの連続投与から60日後に実施した。結果から、賦形剤群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.971±0.07cm、0.832±0.08cm、及び34.6±7.00%であり;15μg/kg-NRG群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.975±0.07cm、0.794±0.10cm、及び42.9±11.32%であり; 7.5μg/kg-NRG群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.965±0.07cm、0.808±0.11cm、及び38.4±12.17%であり;3.75μg/kg-NRG群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.994±0.08cm、0.839±0.12cm、及び37.0±12.23%であることが示された。LVEDd及びLVEDsのデータによれば、高用量NRG群ではLVEDd及びLVEDsが低下し得る。EF値のデータによれば、高用量、中用量、及び低用量群のラットの心臓機能は全て連続投与の60日後に改善され、3群間には用量効果関係があった。詳細については、表2及び図1を参照されたい。
表2 様々な用量のNRGの60日間の皮下投与による急性心筋梗塞のラットの治療における効果の心エコー検査結果。(x±SD)
rhNRGを用いた60日間の治療後、5μg/kg、2.5μg/kg、1.25μg/kgのNRGを1日3回皮下注射した治療群のEF値は対照群のEF値より高く、3つの用量の間には特定の用量効果関係があった。
(1.目的)
左冠動脈結紮によって引き起こされる心筋梗塞のラットモデルにおいて、様々な頻度での長期皮下投与により、ラットの急性心筋梗塞に対する特定の用量のrhNRGの治療効果を調べること。
(2.1 賦形剤: Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.により開発されたもの)
(3.1 系統及び供給源:ウィスターラット、Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.により供給)
実施例1における「4. 実験材料及び装置」と同じである。
(5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立)
実施例1における「5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立」と同じである。
(5.3.1 心臓機能テスト)
4%イソフルランによる麻酔後、ラットを左横臥位で手術台に固定した。ラットの頭部をガス麻酔器の呼吸マスクに固定し、麻酔の維持にイソフルランを使用した。胸部の剃毛後、皮膚を75%アルコールで消毒し、カップリング剤で被覆した。心エコープローブを使用して、ラット左室からのあらゆるエコー信号を検出した。左室拡張末期径及び左室収縮末期径(D)を測定した。左室の拡張末期容積(EDV)及び収縮末期容積(ESV)を計算した。また、駆出率(EF)値を得た。EF-(EDV-ESV)/EDV×100%。ラットの心臓機能を、心筋梗塞の発症後第1週、第2週、第3週、及び第5週に心エコー検査によって実施した。
全ての実験データは±SDで表した。
(6.1 心エコー検査の結果)
心エコー検査は、NRGの35日にわたる連続投与の後に実施した。対照群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.925±0.084cm、0.756±0.107cm、及び42.5±10.174%であり;NRG/30μg/kg/日群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.879±0.058cm、0.694±0.077cm、及び47.9±8.342%であり; NRG/30μg/kg/BIW群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.928±0.084cm、0.746±0.110cm、及び45.2±10.248%であり;NRG/30μg/kg/日×7+QW群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.931±0.070cm、0.760±0.097cm、及び42.7±9.892%であった。
(1.目的)
左冠動脈結紮によって引き起こされる心筋梗塞のラットモデルにおいて、長期投与及びそれに続く頻度低下による中断を通じた、ラットの急性心筋梗塞に対するrhNRGの治療効果を観察すること。
(2.1 賦形剤: Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.によって開発されたもの)
(2.2 rhNRG: Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.によって開発されたもの)
(3.1 系統及び供給源:ウィスターラット、Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.により供給)
(3.2 性、体重、及び証明書):雄、200-270g。
実施例1における「4. 実験材料及び装置」と同じである。
(5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立)
実施例1の「5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立」と同じである。
ラットを冠動脈結紮後に無作為に群に分け、投薬した。結紮後の生存を受け、ラットを賦形剤群及びNRG 30μg/kg群を含む2つの群に無作為に分けた。賦形剤群には19頭のラットがおり、NRG群には18頭のラットがいた。モデル作製後の日から、1日3回、10μg/kgの用量での皮下投与により、医薬品の連続投与を開始した。心エコー検査をモデル作製後第14日に実施した。すべての動物に第38日まで連続的に投薬し、NRG群の動物を心エコー検査によって調べた。NRG群の動物を、平均して2つの亜群に分け、一方の亜群の動物には引き続き投薬し、もう一方の亜群の動物には早期に投薬を中止した。賦形剤群には継続して投薬を行った。NRGを連続投与した亜群について、第49日に3週間の中断計画を実施した:第1週には1日おきに投薬し、第2週には3日ごとに投薬し、第3週には4日ごとにNRGを皮下注射した。投与方法の点につき、上記と全く同じように、ラットに1日3回NRGを皮下注射した。NRG中断亜群については、ラットの臨床症状を観察した。すべての動物に、心臓機能の変化をモニタリングするために毎週心エコー検査を行った。
(5.3.1 心臓機能テスト)
4%イソフルランによる麻酔後、ラットを左横臥位で手術台に固定した。ラットの頭部をガス麻酔器の呼吸マスクに固定し、麻酔の維持にイソフルランを使用した。胸部の剃毛後、皮膚を75%アルコールで消毒し、カップリング剤で被覆した。心エコープローブを使用して、ラット左室からのあらゆるエコー信号を検出した。左室拡張末期径及び左室収縮末期径(D)を測定した。左室の拡張末期容積(EDV)及び収縮末期容積(ESV)を計算した。また、駆出率(EF)値を得た。EF=(EDV-ESV)/EDV×100%。
全ての実験データは±SDで表した。GraphPad Prism6を使用して、一元配置ANOVA分析を行った。P<0.05は群間の有意差を示す。P<0.01は群間の顕著な有意差を示す。
(6.1 心エコー検査の結果)
心エコー検査は、NRGの35日にわたる連続投与の後に実施した。賦形剤群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.988±0.08cm、0.850±0.10cm、33.6±11.36%であった;NRG群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.953±0.05cm、0.767±0.06cm、及び44.9±6.09%であった;この結果は、NRGがLVEDd及びLVEDsを有意に低下させて心臓収縮機能を強化し、それにより左室リモデリングを逆行させ得ることを示す。49日の連続投与後、賦形剤群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ1.020±0.10cm、0.881±0.15cm、33.1±14.55%であった;NRG中断亜群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.987±0.05cm、0.807±0.06cm、42.2±5.48%であり、一方、NRG連続投与亜群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.973±0.07cm、0.783±0.08cm、45.0±5.51%であった;この結果は、NRGの突然の中断がラットの心臓機能に何らかの影響を及ぼすことを示す。NRG連続投与亜群に段階的な中断計画を実施し、薬物中断後第2週に心エコー検査を実施した。早期NRG中断亜群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ1.043±0.06cm、0.887±0.06、35.4±6.78%であった;段階的NRG中断亜群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.989±0.07cm、0.814±0.08及び41.3±4.92%であった。賦形剤群との有意差が認められた。中断後第3週に心エコー検査を実施した。早期NRG中断亜群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ1.010±0.06cm、0.842+0.06cm、38.9±5.04%であった;段階的NRG中断亜群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.976±0.06cm、0.805±0.07cm、40.8±4.67%であった。賦形剤群と比較して、ラットの心臓機能に対するNRGの段階的な中断の効果は緩和された。結果については、表5及び6並びに図3を参照されたい。
表5 NRGの35日間の皮下投与による心筋梗塞のラットの治療における効果の心エコー検査結果(x±SD)
**: p<0.01 賦形剤群と比較した治療後の亜群;
*: p<0.05 賦形剤群と比較した治療後の亜群
表6 NRGの38日間の皮下投与後の2つの亜群における心筋梗塞のラットの治療における効果の心エコー検査結果(x±SD)
**: p<0.01 賦形剤群と比較した治療後の亜群;
*: p<0.05 賦形剤群と比較した治療後の亜群
長期の皮下投与及びそれに続く頻度低下による中断を通じて、rhNRGは心筋梗塞のラットの心臓機能を改善し、心臓リモデリングを低下させることができる。
(1.目的)
左冠動脈結紮によって引き起こされる心筋梗塞のラットモデルにおいて、長期投与及びそれに続く頻度低下による中断を通じた、ラットの急性心筋梗塞に対するrhNRGの治療効果を観察すること。
(2.1 賦形剤: Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.によって開発されたもの)
(2.2 rhNRG : Zensun (Shanghai) Sci & Tech Co., Ltd.によって開発されたもの)
(3.1 系統及び供給源:ウィスターラット、Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.により供給)
(3.2 性、体重、及び証明書):雄、200-270g。
実施例1における「4. 実験材料及び装置」と同じである。
(5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立)
実施例1の「5.1 冠動脈結紮による心不全のラットモデルの確立」と同じである。
(5.2 群分け及び投与)
ラットを冠動脈結紮後に無作為に群に分け、投薬した。結紮後の生存を受け、ラットを体重により無作為に2群に分けた。1日3回皮下注射を施し、動物を1日1回計量した。動物に体重に応じて投薬した。心エコー検査をモデル作製後第10日に実施した。全ての動物に対し10日ごとに心エコー検査を行い、用量低下後は毎週心エコー検査を行い、中断の完了後に2週間ごとに心エコー検査を行った。全ての動物に第60日まで継続的に投薬し、その後3週間の用量低下による中断計画を実施した。投薬量は、第1週、第2週、第3週でそれぞれ15μg/kg、7.5μg/kg、3.75μg/kgに低下させた。臨床症状を観察するため、3週間の用量低下後に薬物を完全に中断した。
4%イソフルランによる麻酔後、ラットを左横臥位で手術台に固定した。ラットの頭部をガス麻酔器の呼吸マスクに固定し、麻酔の維持にイソフルランを使用した。胸部の剃毛後、皮膚を75%アルコールで消毒し、カップリング剤で被覆した。心エコープローブを使用して、ラット左室からのあらゆるエコー信号を検出した。左室拡張末期径及び左室収縮末期径(D)を測定した。左室の拡張末期容積(EDV)及び収縮末期容積(ESV)を計算した。駆出率(EF)値を得た。EF=(EDV-ESV)/EDV×100%。
全ての実験データは±SDで表した。GraphPad Prism6を使用して、一元配置ANOVA分析を行った。P<0.05は群間の有意差を示す;P<0.01は群間の顕著な有意差を示す。
(6.1 心エコー検査の結果)
心エコー検査は、NRGの60日にわたる連続投与の後に実施した。賦形剤群のLVEDd、LVEDs、及びEFはそれぞれ1.048±0.07cm, 0.910±0.09cm及び32.1±6.6%であった;NRG 30μg/kg/日群のLVEDd、LVEDs、及びEFはそれぞれ0.981±0.08cm、0.794±0.08cm及び43.8±8.0%であった。LVEDd及びLVEDsのデータによると、NRGの毎日投与群のLVEDd及びLVEDsは有意に低下しており、対照群との顕著な有意差を示した(p<0.001)。EF値のデータによると、NRG群のEF値は連続投与の60日後に有意に増加し、対照群との顕著な有意差を示した(p<0.001)。60日後に、頻度を変更せず、用量を低下させた処置を行った。第3週に心エコー検査を実施した。対照群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ1.038±0.07cm, 0.899±0.10cm及び32.4+9.5%であった;NRG/30μg/kg/日群のLVEDd、LVEDs、及びEF値は0.981±0.08、0.799±0.08cm及び42.3±11.2%であった。観察のため、3週間の用量低下後に薬物を完全に中断した。対照群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ1.065±0.07cm, 0.942±0.10cm及び28.3±9.4%であった;NRG/30μg/kg/日群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ0.994±0.08cm、0.826±0.10cm及び39.3±12.7%であった。中断後第9週に心エコー検査を実施した。対照群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ1.137±0.08cm, 1.006±0.08cm及び28.0+5.7%であった;NRG/30μg/kg/日群のLVEDd、LVEDs、及びEF値はそれぞれ、1.104±0.08cm、0.950±0.09cm、及び33.4±7.6%であった。中断から9週後、NRG毎日投与群及び対照群の間のLVEDd及びLVEDsには依然として有意差があり;EF値は対照群と比較してなお上昇傾向を示した。結果については、表7、8、9及び図4を参照されたい。
一定の用量及び様々な投与頻度を考慮すると、rhNRGは連続投与中にラットの心筋梗塞へのいくらかの治療効果を及ぼし、その結果急性心筋梗塞のラットの心臓機能を増強し、心室リモデリングを改善し、かつ心筋梗塞による老化を先送りにした。rhNRGはなお、中断後も長期間にわたり心筋梗塞のラットの心臓機能に顕著な改善効果を及ぼす。
表7 NRGの60日間の皮下投与による心筋梗塞のラットの治療における効果の心エコー検査結果(x±SD)
**: p<0.01 賦形剤群と比較した治療後の亜群;
*: p<0.05 賦形剤群と比較した治療後の亜群
表8 NRGの60日間の皮下投与及びそれに続く用量低下から3週間の心筋梗塞のラットの治療における効果の心エコー検査結果(x±SD)
**: p<0.01 賦形剤群と比較した治療後の亜群;
*: p<0.05 賦形剤群と比較した治療後の亜群
表9 NRGの第81日での皮下投与の中断後の心筋梗塞のラットの治療における効果の心エコー検査結果(x±SD)
**: p<0.01 賦形剤群と比較した治療後の亜群;
*: p<0.05 賦形剤群と比較した治療後の亜群
Claims (10)
- 哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための医薬の製造における、ニューレグリン(NRG)又はその機能的断片の使用。
- 前記NRGが、NRG-1、NRG-2、NRG-3、又はNRG-4である、請求項1記載の使用。
- 前記NRGが、NRG-1である、請求項1記載の使用。
- 哺乳動物において心筋梗塞による損傷を予防、治療、又は緩和するのに使用可能な他の薬物又は治療法の使用を含む、請求項1記載の使用。
- 前記NRGが哺乳動物の心臓機能を増強させ、心臓リモデリングを低下させる、請求項1記載の使用。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項1記載の使用。
- 哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための組成物であって、有効量のNRG又はその機能的断片を含む、前記組成物。
- 哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法であって、ニューレグリン(NRG)を2.5μg/kg/日~50μg/kg/日の用量で皮下投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物において心筋損傷を予防、治療、又は緩和するための方法であって、ニューレグリン(NRG)を連続日数にわたり1日に複数回投与することを含む、前記方法。
- 前記NRGを連続日数にわたり1日に複数回投与し、続いて該NRGをゆっくりと中断することを含む、請求項9記載の方法。
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