WO2010140685A1 - ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤 - Google Patents

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泰斗 西野
俊介 岩本
克明 宮地
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日産化学工業株式会社
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    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere

Definitions

  • the present invention relates to an amplifying agent for hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells, characterized by using a low molecular weight compound having a blood cell amplification effect. More specifically, a compound for amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells is contained as an active ingredient, and a material for cell therapy for treating various diseases using the amplified hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells, and the compound are used.
  • the present invention relates to a material for gene therapy and a medicine for treating various diseases by introducing a gene into hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells.
  • the erythroid system involved in oxygen transport as a blood cell that controls biological functions
  • the megakaryocyte system that produces platelets the granulocytes, monocytes and / or macrophages involved in infection protection, and is responsible for immunity
  • lymphoid cell lines such as T cells and B cells. These blood cells are maintained and produced throughout the life of an individual by differentiation and maturation from hematopoietic stem cells, which are common sources.
  • the hematopoietic stem cell is a cell having both pluripotency that can be differentiated into functional cells such as lymphocytes, erythrocytes, and platelets and the ability to self-proliferate while maintaining such pluripotency (self-replication ability). It is defined as
  • hematopoietic stem cells were first directed to two lineages, myeloid and lymphoid, and differentiated into myeloid progenitor cells (mixed colony forming cells, CFU-GEMM) and lymphoid progenitor cells, respectively.
  • myeloid progenitor cells are erythroblast burst-forming cells (BFU-E), erythrocyte colony-forming cells (CFU-E), red blood cells, megakaryocyte colony-forming cells (CFU-MEG), platelets, granulocytes, Macrophage colony-forming cells (CFU-GM) pass through monocytes / neutrophils / basophils, eosinophil colony-forming cells (CFU-EO) pass through eosinophils, and lymphocyte progenitor cells are T It is known that it becomes a T cell via a progenitor cell and a B cell via a B progenitor cell.
  • HPP-CFU colony forming cells cells that form highly differentiating colonies having a diameter of 1 mm or more are called HPP-CFU colony forming cells, and together with mixed colony forming cells (CFU-GEMM), hematopoietic progenitor cells having the lowest degree of differentiation.
  • CFU-GEMM mixed colony forming cells
  • myeloid progenitor cells and various hematopoietic progenitor cells derived therefrom can be identified by the properties of various colonies formed in a semisolid medium such as soft agar or methylcellulose in the presence of various cytokines (non- Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 5 Patent Document 1
  • HLA human leukocyte antigens
  • Peripheral blood is currently used as a source of hematopoietic stem cells instead of bone marrow.
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • hematopoietic stem cells are mobilized from the bone marrow to peripheral blood. Therefore, the mobilized hematopoietic stem cells are concentrated using a blood component separator and then used for transplantation. ing.
  • peripheral blood stem cell transplantation requires continuous administration of G-CSF to the donor for 4 to 6 days, and the side effects (blood coagulation, spleen enlargement) associated therewith are concerned, and the burden on the donor is large.
  • the efficiency varies depending on the donor, and sufficient hematopoietic stem cells may not be obtained.
  • umbilical cord blood has been found to contain hematopoietic stem cells similar to bone marrow, and it has been clarified that it is effective for hematopoietic stem cell transplantation (see Non-Patent Document 6).
  • Umbilical cord blood can be transplanted even if the HLA types do not match perfectly, and the incidence of severe acute graft-versus-host disease (GVHD) is low compared to bone marrow and peripheral blood, and its usefulness has been confirmed. Therefore, the frequency of use is increasing.
  • GVHD severe acute graft-versus-host disease
  • hematopoietic stem cells are considered to be effective cells in gene therapy for lethal genetic diseases, HIV infections, chronic granulomatous diseases, and germ cell tumors that currently have no effective treatment.
  • a retroviral vector incorporating the target gene it is usually required to artificially promote self-proliferation by placing the hematopoietic stem cell in a stationary phase in the cell cycle.
  • the transduced hematopoietic stem cells need to be maintained in an undifferentiated state in an in vitro culture system in order to establish subsequent transplantation and to maintain gene expression for a long period of time. Therefore, in order to introduce the gene more efficiently and succeed in the subsequent transplantation treatment, an improvement in the cell culture method at the time of gene introduction has been desired (for example, see Non-Patent Document 7).
  • hematopoietic progenitor cells are important in early blood cell recovery after transplantation of bone marrow and umbilical cord blood, and are considered to be effective cells particularly for preventing initial infection after transplantation. Therefore, when the number of hematopoietic progenitor cells at the time of transplantation is small, early blood cell recovery may be delayed, and the survival rate after transplantation may be reduced (see, for example, Non-Patent Document 8).
  • hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells cultured here will be described.
  • hematopoietic stem cells and various hematopoietic progenitor cells derived therefrom are contained in a CD34-positive cell population expressing CD34 molecule, which is a cell surface antigen. It is possible to concentrate as a CD34 positive cell population (see Non-Patent Document 9).
  • a specific enrichment method a method of mixing a CD34 antibody labeled with magnetic beads with a cell population to be separated and then collecting CD34 positive cells with a magnet is often used (see Non-Patent Documents 10 and 11). .
  • CD34 positive cell population a CD34 positive CD38 negative cell population that does not express the CD38 molecule, which is a cell surface antigen, is present at a rate of less than 10%.
  • CD34-positive CD38-negative cells are considered to be a cell population in which hematopoietic stem cells are further enriched than CD34-positive cells (for example, see Non-Patent Documents 12 and 13).
  • the above-described method for measuring HPP-CFU colony forming cells is generally used (see, for example, Non-Patent Document 14).
  • SCID-repopulating cells SRC
  • CD34-positive cells are mainly used as starting cells for amplification.
  • Examples of amplified hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells from CD34 positive cells include stem cell factor (SCF), interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6), interleukin (IL-6) / Soluble IL-6 receptor complex, interleukin-11 (IL-11), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) , Flk2 / flt3 ligand (FL), thrombopoietin (TPO), Notch ligand (such as Delta1) and the like have been reported to be cultured in the presence of growth factors (Patent Documents 2, 3 and Non-Patent Document 8).
  • TPO has a particularly excellent effect of amplifying hematopoietic stem cells, and is used in almost all amplification examples (see Non-Patent Document 18).
  • hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells can be amplified by culturing with these various cytokines and growth factors, the degree of amplification of hematopoietic stem cells is several times higher.
  • these various cytokines and growth factors are all proteins produced by genetic recombination techniques, there are cases where it is a problem to obtain them stably, in large quantities, at low cost and quickly during amplification.
  • Non-Patent Document 19 a report of trying to amplify mouse 34 bone marrow-derived HESS-5 cells as supporting cells in the presence of TPO, FL and SCF in the presence of CD34 positive cells.
  • cytokines In addition to the above, not only various cytokines but also a method of amplifying hematopoietic stem cells in vitro by adding low molecular weight compounds to a culture system together with cytokines such as TPO has been reported.
  • low molecular weight compounds include copper chelators, combined use of histone deacetylase inhibitors and DNA methylation inhibitors, all-trans retinoic acid, aldehyde dehydrogenase inhibitors and the like (Non-patent Documents 21 and 22). 23 and Patent Document 4).
  • the degree of amplification of hematopoietic stem cells is about several times, or the culture period is about 3 weeks, which is not sufficiently effective.
  • G-CSF granulocyte colony stimulating factor
  • An object of the present invention is to amplify hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells in vitro and more efficiently and in a shorter time by using a compound that can be produced biologically safe and inexpensively. Another object of the present invention is to use an index that is more effective than before in determining the amplification effect of the compound on hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells. A further object of the present invention is useful as a therapeutic method for various hematopoietic diseases associated with dysfunction of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells and muscle / neurological diseases associated with tissue damage.
  • the inventors of the present invention conducted an extensive search to find a compound that amplifies human hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells.
  • the compound represented by the following general formula was excellent in CD34 positivity even in the absence of TPO, It has been found that it has a high activity as an amplifying agent for human hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells, having amplification activity of CD34 positive CD38 negative cells, HPP-CFU colony forming cells or SRC.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (the C 1-10 alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom).
  • R 5 represents a C 2-14 aryl group (the C 2-14 aryl group is —V 1 , where —V 1 is — (CH 2 ) m 1 M 1 NR 8 R 9 (wherein M 1 Means — (C ⁇ O) — or — (SO 2 ) —, m 1 represents an integer of 0, 1, or 2, R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • R 9 is — (CH 2 ) m 2 OR 10 (wherein m 2 represents an integer of 1 or 2, and R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or — (CH 2 ) M 3 T (wherein m 3 represents an integer of 1 or 2, and T represents a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkyl group)), — (CH 2 ) m 4 NR 11 R 12 (wherein m 4 represents an integer of 1 or 2, R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, - (CH 2) m 5 Q ( Medium m 5 represents an integer of 1 or 2, Q represents a hydroxyl group, C 1-3 alkoxy, -NR 13 R 14 (wherein R 13, R 14 are each independently hydrogen, C 1-3 alkyl group Or a substituent represented by the formula (II) or R 11 and R 12 together as —NR 11 R 12 or a group represented by the formula (III) (wherein R 15
  • V 2 (wherein, -V 2 is - a (CH 2) m 6 NR 16 R 17 ( integer wherein m 6 is 1 or 2 represent, each R 16, R 17 independently represent a hydrogen atom, C 1-3 alkylcarbonyl group or a C 1- . Meaning alkylsulfonyl group) means a), -.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group (the C 1-10 alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom);
  • R 7 represents a C 2-14 aryl group (the C 2-14 aryl group is —V 5 (where V 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, an amino group, a protected amino group, a thiol group).
  • a C 1-10 alkyl group (the C 1-10 alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom), a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom); R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen atoms, Ar 1 is the formula (IV)
  • R 7 represents a phenyl group (the phenyl group is a C 1-10 alkyl group (the C 1-10 alkyl group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a C 1-10 alkoxy group, or C 1. -3 alkoxy group (the C 1-3 alkoxy group is optionally substituted with a halogen atom)), X is OH, and Y and Z are oxygen atoms.
  • R 5 is a phenyl group (the phenyl group is represented by the following formulas (V) to (XXII))
  • a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof A tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 7 is a phenyl group (the phenyl group is substituted with a methyl group, a t-butyl group, a halogen atom, a methoxy group, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group); A tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 5 is a phenyl group substituted with a substituent represented by the following formula (VII) (5) compound according tautomers, salts may be prodrug or pharmaceutically acceptable or Their solvates.
  • Hematopoietic stem cells containing the compound according to any one of (1) to (15), a tautomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient and / or Hematopoietic progenitor cell amplification agent.
  • the method for amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells according to (17), wherein the hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells to be amplified are SRC.
  • Blood cell stimulating factors include stem cell factor (SCF), interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6), interleukin-11 (IL-11), flk2 / flt3 ligand (FL),
  • SCF stem cell factor
  • IL-3 interleukin-3
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-11 interleukin-11
  • FL flk2 / flt3 ligand
  • G-CSF granulocyte colony stimulating factor
  • GM-CSF granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • Blood cell stimulating factors include stem cell factor (SCF), interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6), interleukin-11 (IL-11), flk2 / flt3 ligand (FL), Transformed hematopoiesis according to (30) selected from the group consisting of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), thrombopoietin (TPO) and erythropoietin (EPO) A method for producing stem cells.
  • SCF stem cell factor
  • IL-3 interleukin-3
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-11 interleukin-11
  • FL flk2 / flt3 ligand
  • Transformed hematopoiesis according to (30) selected from the group consisting of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-C
  • (32) The method for producing transformed hematopoietic stem cells according to any one of (29) to (31), wherein the hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells are derived from bone marrow, liver, spleen, peripheral blood or umbilical cord blood.
  • (33) A hematopoietic stem cell amplified by the method according to any one of (17) to (27).
  • (34) A transformed hematopoietic stem cell produced by the method according to any one of (29) to (32).
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (15), a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Diseases to be treated are leukemia, aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, multiple myeloma, myeloproliferative disease, hereditary blood disease, solid tumor, autoimmune disease, immunodeficiency, diabetes, nerve
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells can be amplified by in vitro culture.
  • the hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells produced by the compound of the present invention can be used as transplantation cells for disease treatment.
  • the compound of the present invention can easily amplify hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells, even if it is a transplantation source in which the amount to be collected is limited, cells for transplantation (grafts) can be promptly used as needed. Can be prepared.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has an effect of amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells, it is also useful as a pharmaceutical used in vivo, and amplifies hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells in vivo. Can be used as a preventive, therapeutic or ameliorating agent for diseases in which
  • the compound of the present invention can be produced by a normal organic synthesis process, it can be produced without using materials derived from animals other than humans and microorganisms. Therefore, compared to the case where hematopoietic stem cells are amplified in vitro using proteins such as cytokines and growth factors produced by genetic recombination technology, contamination with unknown pathogenic bacteria and biological substances derived from animals other than humans and microorganisms is avoided. It becomes possible to prevent. That is, hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells produced with the compound of the present invention can avoid infection, contamination with foreign genes, and immune reaction due to foreign proteins.
  • cytokines and growth factors are proteins, the optimum range for pH, heat, and ionic strength during storage and use is narrow, but the compounds of the present invention can be used and stored under relatively wide conditions. . Furthermore, the compound of the present invention can be produced at a lower cost and continuously than a protein, and the final treatment cost can be reduced.
  • a hematopoietic stem cell is a cell having multipotency capable of differentiating into all blood cell differentiation lineages of blood cells and capable of self-replication while maintaining the multipotency.
  • Pluripotent hematopoietic progenitor cells are cells that can differentiate into multiple, but not all, blood cell differentiation lineages.
  • Unipotent hematopoietic progenitor cells are cells that can differentiate into a single blood cell differentiation lineage.
  • a hematopoietic progenitor cell is a cell group containing both a pluripotent hematopoietic progenitor cell and a unipotent hematopoietic progenitor cell.
  • the hematopoietic progenitor cells in the present invention include granulocyte / macrophage colony-forming cells (CFU-GM), eosinophil colony-forming cells (EO-CFC), and erythroid progenitor erythroblast-bursting cells ( BFU-E), megakaryocyte colony forming cells (CFU-MEG), myeloid progenitor cells (mixed colony forming cells, CFU-GEMM) and the like.
  • CFU-GM granulocyte / macrophage colony-forming cells
  • EO-CFC eosinophil colony-forming cells
  • BFU-E erythroid progenitor erythroblast-bursting cells
  • CFU-MEG megakaryocyte colony forming cells
  • myeloid progenitor cells mixed colony forming cells
  • CFU-GEMM mixed colony forming cells
  • CD34 positive means that CD (cluster of differentiation) 34 antigen is expressed on the cell surface. This antigen is a marker for hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells, and disappears as it differentiates. CD34 positive cells are a cell population containing more hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells.
  • CD38 negative means that CD38 antigen is not expressed on the cell surface. The expression of this antigen is enhanced with the differentiation of blood cells.
  • CD34-positive D38-negative cells refer to cells that express CD34 antigen but do not express CD38 antigen.
  • CD34 positive CD38 negative cells are characterized as a cell population containing more hematopoietic stem cells than CD34 positive cells.
  • SCID-repopulating cells SRC
  • the differentiation of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells means that hematopoietic stem cells have a unique function, pluripotent hematopoietic progenitor cells have become unipotent hematopoietic progenitor cells, That is, it is converted into mature blood cells such as red blood cells, white blood cells, and megakaryocytes.
  • amplification of hematopoietic stem cells means that the number of hematopoietic stem cells is increased after culturing compared to before culturing.
  • Amplification of hematopoietic progenitor cells refers to an increase in the number of hematopoietic progenitor cells after culturing compared to before culturing.
  • the hematopoietic stem cell and / or hematopoietic progenitor cell amplification activity of the present invention means that hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells having the same function are proliferated, It refers to increasing activity.
  • the differentiation promoting activity of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells of the present invention means that hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells are differentiated to have hematopoietic progenitor cells and / or mature blood cells (erythrocytes, Leukocyte, megakaryocyte, etc.).
  • the compound used in the present invention acts on hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells and exhibits an activity that supports their proliferation or survival.
  • the compound can be proliferated without differentiating hematopoietic stem cells.
  • hematopoietic stem cell transplantation therapy such as peripheral blood stem cell transplantation and umbilical cord blood stem cell transplantation
  • a sufficient number of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells for transplantation may not be obtained and transplantation may not be performed.
  • hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells collected by using the compound in vitro, and obtain and transplant necessary amounts of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells.
  • hematopoietic stem cells can be amplified and transplanted without differentiation.
  • hematopoiesis by adding various cytokines and growth factors to the medium, co-culture with stromal cells, and other compounds that act on hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells. It is also possible to amplify stem cells more efficiently.
  • hematopoietic stem cells or hematopoietic progenitor cells may be isolated from either of these, or both of them. May be included. Examples of these include CD34 positive cells, CD34 positive CD38 negative cells, CD90 positive cells, CD133 positive cells and the like. Further, it may contain at least one or both of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells, and may further contain other mature blood cells.
  • the collection source of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells in the method using the compound of the present invention may be any tissue that contains hematopoietic stem cells.
  • Preferable examples include peripheral blood, spleen, liver, umbilical cord blood and the like in which hematopoietic stem cells are mobilized by administration of human bone marrow, peripheral blood, cytokines and the like.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells When culturing hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells, it can be cultured using a petri dish, flask, plastic bag, Teflon (registered trademark) bag or the like generally used for culturing animal cells. These culture devices may be coated with an extracellular matrix or a cell adhesion molecule in advance.
  • Such coating materials include collagen I to XIX, fibronectin, vitronectin, laminin-1 to 12, nitogen, tenascin, thrombospondin, von Willebrand factor, osteopontin, fibrinogen, various elastins, various proteoglycans, Various cadherins, desmocollins, desmogleins, various integrins, E-selectin, P-selectin, L-selectin, immunoglobulin superfamily, matrigel, poly-D-lysine, poly-L-lysine, chitin, chitosan, sepharose, alginate gel , Hydrogels, and these cut fragments.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells can be cultured by a bioreactor capable of culturing at a high density by mechanically controlling the medium composition, pH and the like (Schwartz RM, Proc. Natl. Acad). Sci.U.S.A., 88: 6760, 1991; Koller, MR, Bone Marrow Transplant, 21: 653, 1998; Koller, MR, Blood, 82: 378, 1993; Astori G, BoneTrar 35 : 1101, 2005).
  • the nutrient medium used when culturing hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells using the compound of the present invention is a natural medium, a semi-synthetic medium, a synthetic medium, or a solid medium or semi-solid according to the classification according to the composition.
  • a culture medium, a liquid culture medium, etc. are mentioned.
  • any nutrient medium can be used as long as it is a nutrient medium used for culturing animal cells, particularly a hematopoietic stem cell and / or hematopoietic progenitor cell.
  • Examples of such nutrient medium include Dulbecco's Modified Eagle Medium (Dulbecco's Modified Eagles's Medium; DMEM), Ham F12 Medium (Ham's Nutrient Mixture F12), McCoy's 5A Medium (McCoy's 5A Medium).
  • Dulbecco's Modified Eagle Medium Dulbecco's Modified Eagles's Medium; DMEM
  • Ham F12 Medium Ham F12 Medium (Ham's Nutrient Mixture F12)
  • McCoy's 5A Medium McCoy's 5A Medium
  • MEM medium Eagles's Minimum Essential Medium; EMEM
  • ⁇ MEM medium Alpha Modified Eagles's Minimum Essential Medium; ⁇ MEM
  • RPMI 1640 medium Iscov modified Dulbecco medium (Ism modified Dulbecco medium)
  • X-VIVO 10 Kismemx
  • X-VIVO 15 Kemplex
  • HPGM Kismemplex
  • StemSpan H3000 Stem Cell Technology
  • StemSpan SFEM Stem Cell Technology
  • Stemline II manufactured by Sigma Aldrich
  • QBSF-60 manufactured by Quality Biological
  • These media may contain sodium, potassium, calcium, magnesium, phosphorus, chlorine, amino acids, vitamins, cytokines, hormones, antibiotics, serum, fatty acids, sugars and the like.
  • one or more other chemical components or biological components may be added in combination according to the purpose.
  • Components added to the medium include fetal bovine serum, human serum, horse serum, insulin, transferrin, lactoferrin, cholesterol, ethanolamine, sodium selenite, monothioglycerol, 2-mercaptoethanol, bovine serum albumin, pyruvic acid Examples include sodium, polyethylene glycol, various vitamins, various amino acids, agar, agarose, collagen, methylcellulose, various cytokines, various growth factors, and the like.
  • cytokines added to the medium include interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2), interleukin-3 (IL-3), interleukin-4 (IL-4), Interleukin-5 (IL-5), interleukin-6 (IL-6), interleukin-7 (IL-7), interleukin-8 (IL-8), interleukin-9 (IL-9), Interleukin-10 (IL-10), interleukin-11 (IL-11), interleukin-12 (IL-12), interleukin-13 (IL-13), interleukin-14 (IL-14), Interleukin-15 (IL-15), Interleukin-18 (IL-18), Interleukin-21 (IL-21), Interferon - ⁇ (IFN- ⁇ ), interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ), interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), monocyte colony stimulating factor (M-CSF), granule Sphere-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), stem cell factor (SCF), f
  • Growth factors added to the medium include transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ), transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ), macrophage inflammatory protein-1 ⁇ (MIP-1 ⁇ ), epithelial cell growth factor ( EGF), fibroblast growth factor (FGF), nerve cell growth factor (NGF) hepatocyte growth factor (HGF), protease nexin I, protease nexin II, platelet derived growth factor (PDGF), cholinergic differentiation factor (CDF), chemokine, Notch ligand (such as Delta1), Wnt protein, angiopoietin-like protein 2, 3, 5 or 7 (Angpt2, 3, 5, 7), insulin-like growth factor (IGF), insulin-like growth factor binding protein (IGFBP), pleiotrophin, etc.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • MIP-1 ⁇ macrophage inflammatory protein-1 ⁇
  • EGF epithelial cell growth factor
  • FGF fibro
  • IL-6 / soluble IL-6 receptor complex examples thereof include IL-6 / soluble IL-6 receptor complex or Hyper IL-6 (a fusion protein of IL-6 and soluble IL-6 receptor).
  • cytokines and growth factors preferably, stem cell factor (SCF), interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6), interleukin-11 (IL-11), flk2 / flt3 ligand (FL), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), thrombopoietin (TPO), erythropoietin (EPO), Notch ligand (Delta1), pleiotrophin ( Pleiotrophin) and the like, more preferably stem cell factor (SCF), flk2 / flt3 ligand (FL), thrombopoietin (TPO) and the like.
  • the concentration at the time of adding cytokine or growth factor during culture is usually 0.1 ng / mL to 1000 ng / mL, preferably 1 ng / mL to 100 ng /
  • one or more chemical substances that are effective for the amplification of hematopoietic stem cells can be combined and added to the medium.
  • examples include copper chelators typified by tetraethylenepentamine, histone deacetylase inhibitors typified by trichostatin A, and DNA methylation inhibition typified by 5-aza-2'-deoxycytidine.
  • retinoic acid receptor ligands typified by all-trans retinoic acid
  • aldehyde dehydrogenase inhibitors typified by dimethylaminobenzaldehyde
  • glycogen synthase kinase-3 typified by 6-bromoindrubin-3'-oxime (6BIO)
  • 6BIO 6-bromoindrubin-3'-oxime
  • the above chemical components or biological components can be used not only by adding them to the medium, but also by immobilizing them on the substrate or carrier surface during culture. Specifically, it is achieved by dissolving the target component in an appropriate solvent, coating the substrate or the carrier surface, and then washing the excess component.
  • a substrate or a carrier surface may be coated in advance with a substance that specifically binds to the target component, and the target component may be added to the substrate.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is added to the medium described above, the compound of the present invention is first dissolved in an appropriate solvent before use, and the compound concentration in the medium is 1 ng / mL to 100 ⁇ g / mL,
  • the compound of the present invention may be added to the medium so that the concentration is preferably 3 ng / mL to 30 ⁇ g / mL, more preferably 30 ng / mL to 10 ⁇ g / mL, and still more preferably 300 ng / mL to 3 ⁇ g / mL.
  • suitable solvents include, but are not limited to, dimethyl sulfoxide (DMSO) and various alcohols.
  • the compound of the present invention can be used by being immobilized on a substrate or a carrier surface during culture.
  • the compounds of the present invention can be in any shape when provided or stored.
  • the compounds of the present invention may be formulated into solids such as tablets, pills, capsules, granules, liquids such as solutions or suspensions dissolved in suitable solvents and solubilizers, or substrates or single substances. It can be in a combined state.
  • Additives for formulation include preservatives such as p-hydroxybenzoates, excipients such as lactose, glucose, sucrose, and mannitol; lubricants such as magnesium stearate and talc; polyvinyl Examples include binders such as alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin. These additives are not limited to those described above, and can be freely selected as long as they are available to those skilled in the art.
  • the temperature for culturing hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells is usually 25 to 39 ° C, preferably 33 to 39 ° C.
  • the CO 2 concentration is usually 4 to 10% by volume in the culture atmosphere, and preferably 4 to 6% by volume.
  • the culture period is usually 3 to 35 days, preferably 5 to 21 days, more preferably 7 to 14 days.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified by the compound of the present invention can be used as cells for transplantation.
  • hematopoietic stem cells can be differentiated into all blood cell lineages, so that they can be differentiated into various blood cell types and transplanted in vitro.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified by the compound of the present invention may be transplanted as they are, and hematopoietic stem cells using, for example, a magnetic bead method or a cell sorter method as an index of cell surface antigens, Hematopoietic progenitor cells or blood cells may be transplanted after being concentrated.
  • cell surface antigen molecules include CD2, CD3, CD4, CD8, CD13, CD14, CD15, CD16, CD19, CD24, CD33, CD34, CD38, CD41, CD45, CD56, CD66, CD90, CD133, glyco Examples include, but are not limited to, Folin A.
  • the amplified hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells may be transplanted to the same individual as the collection source, or may be transplanted to another individual.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified using the compound of the present invention can be used as a graft for hematopoietic stem cell treatment in place of conventional bone marrow transplantation or umbilical cord blood transplantation.
  • the transplantation method using hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified using the compound of the present invention may be performed in the same manner as conventional bone marrow transplantation and umbilical cord blood transplantation except for the cells used.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified using the compound of the present invention can be used as a graft that promotes regeneration of nerve or muscle damage induced by trauma or vascular injury.
  • the graft may be a composition containing a buffer solution, antibiotics, pharmaceuticals, etc. in addition to hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified by the compound of the present invention.
  • the transplant of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified by the compound of the present invention is effective for treating various diseases as well as for treating various leukemias.
  • bone marrow suppression occurs as a side effect due to chemotherapy, radiation therapy, etc. for solid cancer patients
  • bone marrow and / or peripheral blood is collected before the operation, and hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells are amplified in vitro.
  • This method makes it possible to perform more powerful chemotherapy and improve the therapeutic effect of chemotherapy.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells obtained by the compound of the present invention into various blood cells and returning them to the patient's body.
  • a graft prepared by the compound of the present invention is used for diseases associated with hematopoietic cell decrease and / or decreased hematopoietic function, diseases associated with hematopoietic cell increase, diseases associated with hematopoietic dysfunction, immune cell decreased, immune cell increased, autoimmunity It is effective for diseases involving immunity, immune dysfunction, diseases involving neuropathy, diseases involving muscle damage or ischemic diseases.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified by the compound of the present invention can be used as cells for gene therapy.
  • Gene therapy for hematopoietic stem cells has been difficult because stem cells are in a stationary phase, so the efficiency of gene transfer is low, and hematopoietic stem cells differentiate during culture for gene transfer.
  • the compound of the present invention at the time of culturing, it is possible to amplify while suppressing differentiation of hematopoietic stem cells as much as possible, and a significant improvement in gene transfer efficiency can be expected.
  • This gene therapy is performed by introducing a therapeutic gene into hematopoietic stem cells using the compound of the present invention, and transplanting the resulting gene-transferred cells into a patient.
  • genes such as hormones, cytokines, receptors, enzymes, and polypeptides are appropriately selected as therapeutic genes to be introduced (see Advanced in Pharmacology 40, Academic Press, 1997).
  • genes include insulin, amylase, protease, lipase, trypsinogen, chymotrypsinogen, carboxypeptidase, ribonuclease, deoxyribonuclease, phospholipase A2, esterase, ⁇ 1-antitrypsin, blood coagulation factor (eg, factor VII, factor Factor VIII, Factor IX, etc.), protein C, protein S, antithrombin, UDP glucuronyltransferase, ornithine transcarbanoylase, hemoglobin, NADPH oxidase, glucocerebrosidase, ⁇ -galactosidase, ⁇ -glucosidase, ⁇ -iduronidase , Cytochrome P450 enzyme, adenosine deaminase, breton kinase, complement C1-C4, JAK3, cytokine receptor Common ⁇ chain, Ataxia Telangiec
  • RNA genes that suppress the expression of disease genes are also effective as therapeutic genes, and can be used for gene introduction using the compounds of the present invention. Examples thereof include antisense RNA, siRNA, shRNA, decoy RNA, ribozyme and the like.
  • retrovirus vectors such as mouse stem cell virus (MSCV) and Moloney murine leukemia virus (MmoLV), adenovirus vectors, adeno Animal cell vectors used for gene therapy derived from viruses such as associated virus (AAV) vectors, herpes simplex virus vectors, lentiviral vectors (for gene therapy vectors, Verma, IM, Nature, 389: 239, 1997), calcium phosphate coprecipitation method, DEAE-dextran method, electroporation method, liposome method, lipofection method, microinjection method and the like.
  • a retrovirus vector, an adeno-associated virus vector, or a lentivirus vector is preferable from the viewpoint that it can be expected to be permanently expressed in a chromosomal DNA of a target cell.
  • an adeno-associated virus (AAV) vector can be prepared as follows. First, 293 cells are transfected with a vector plasmid in which a therapeutic gene is inserted between ITRs (inverted terminal repeats) at both ends of wild-type adeno-associated virus DNA, and a helper plasmid for supplementing the viral protein. Subsequent infection with the helper virus adenovirus produces viral particles containing the AAV vector. Alternatively, instead of adenovirus, a plasmid expressing an adenovirus gene responsible for a helper function may be transfected. Next, hematopoietic stem cells are infected with the resulting virus particles.
  • ITRs inverted terminal repeats
  • the vector DNA it is preferable to insert an appropriate promoter, enhancer, insulator or the like upstream of the target gene, thereby regulating the expression of the gene. Furthermore, when a marker gene such as a drug resistance gene is introduced in addition to the therapeutic gene, selection of cells into which the therapeutic gene has been introduced becomes easy.
  • the therapeutic gene may be a sense gene or an antisense gene.
  • the culture method for introducing a therapeutic gene into hematopoietic stem cells is appropriately selected by the parties based on the above-described method for amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells.
  • the gene transfer efficiency can be evaluated by a standard method in this field.
  • the graft for gene therapy may be a composition containing a buffer solution, antibiotics, pharmaceuticals, etc. in addition to the hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells amplified by the method of the present invention.
  • Diseases targeted for gene therapy using blood cells as target cells include chronic granulomatosis, severe combined immunodeficiency syndrome, adenosine deaminase (ADA) deficiency, agammaglobulinemia, Wiskott-Aldrich syndrome Immunodeficiency syndromes such as Chediak-Higashi syndrome, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), hepatitis B, hepatitis C, thalassemia, hemolytic anemia due to enzyme deficiency, Fanconi anemia, congenital anemia such as sickle cell disease, Examples include Gaucher's disease, lysosomal storage diseases such as mucopolysaccharidosis, adrenoleukodysplasia, various cancers, tumors and the like.
  • the compound of the present invention can be used as a drug for diseases in which amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells in vivo is effective for prevention, treatment and improvement.
  • a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient can be usually administered as an oral preparation such as a tablet, capsule, powder, granule, pill or syrup, rectal administration, transdermal absorption or injection.
  • the agent can be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • Other therapeutic agents to be mixed include colony stimulating factors, cytokines, chemokines, interleukins or cytokine receptor agonists or antagonists, soluble receptors, receptor agonists or antagonist antibodies, or the same as one or more of the aforementioned agents
  • These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup, elixir, etc., or provided as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent prior to use.
  • the liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers.
  • Suppository uses cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof as a base, and emulsifiers, suspending agents, preservatives as necessary Etc. can be added.
  • Injectables may be distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, etc. Pharmaceutical ingredients such as tonicity agents and stabilizers are used.
  • the dosage is determined according to the age and condition of the patient. In general, for adults, 0.1 to 1000 mg / human / day for oral or rectal administration About 0.05 mg to 500 mg / human / day for injections. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
  • the present invention is used when improvement of a disease state can be expected by using a compound having an activity of amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells.
  • a disease state can be expected by using a compound having an activity of amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells.
  • the disease that is a target of the drug containing the compound of the present invention include a disease accompanied by a decrease in hematopoietic stem cells, a degenerative disease and an injury.
  • Preferred examples of the method for amplifying hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells by the compound of the present invention, the method for gene transfer, and the method for transplanting the hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells into which the amplification or gene has been introduced are given below.
  • amplification of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells is performed by, for example, collecting umbilical cord blood, bone marrow, peripheral blood, etc., and separating a cell population rich in hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells therefrom.
  • cell populations include CD34 positive cells, CD34 positive CD38 negative cells, CD90 positive cells, CD133 positive cells and the like.
  • CD34-positive cells can be separated by a combination of specific gravity centrifugation and a magnetic cell sorting (MACS) system or flow cytometry.
  • MCS magnetic cell sorting
  • CPD solution citrate-phosphate-dextran
  • nucleated cell fraction a fraction containing a large amount of mononuclear cells
  • Specific gravity centrifugation methods include, for example, specific gravity centrifugation using dextran and Ficoll solution, Ficoll-paque density gradient method, Percoll discontinuous density gradient specific gravity centrifugation method, and density gradient specific gravity centrifugation method using Lymphoprep.
  • CD34 antibody magnetic beads produced by Miltenyi Biotech; hereinafter referred to as CD34 antibody magnetic beads
  • CD34 antibody magnetic beads immobilized with anti-human CD34 monoclonal antibody and the separated and collected nucleated cell fraction are mixed, and then incubated at about 2 to 8 ° C. (About 30 minutes) and bind CD34 positive cells in the nucleated cell fraction to the CD34 antibody magnetic beads.
  • the bound CD34 antibody magnetic beads / CD34 positive cells are separated and collected using a dedicated magnetic cell separation device such as an auto MACS system (Miltenyi Biotech).
  • the CD34 positive cells thus obtained are cultured using the compound of the present invention.
  • the target gene may be previously cloned into a vector by a standard method in the field, and this vector may be cultured together with the CD34-positive cell and the compound of the present invention.
  • the type of the target gene, the type of vector, the gene introduction method, and the culture method are appropriately selected by the parties based on the scope described in the present specification, but are not limited thereto.
  • the total cell count is measured by the trypan blue method, and the cultured cells are labeled with a fluorescent dye such as FITC (fluorescein isothiocyanate), PE (phycoerythrin), APC (allophycocyanin), etc.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • PE phycoerythrin
  • APC allophycocyanin
  • a gene introduced into a cell can be detected by extracting DNA or RNA from the cell and detecting it by Southern blotting, Northern blotting, RT-PCR (Reverse Translipase Polymerase Chain Reaction) or the like.
  • the protein expressed from the introduced gene is detected by ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) or flow cytometry using a specific antibody, or its functional activity is detected by various enzyme assays, and the target gene The introduction efficiency can be judged.
  • Hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells that have been amplified or introduced with a gene are, for example, for the treatment of leukemia and the like, anticancer agents, whole body irradiation or immunization for the purpose of eradicating cancer cells or promoting donor cell engraftment.
  • a patient who has received a pretreatment with an inhibitor may be infused by infusion.
  • infusion for example, in the case of treatment of myocardial infarction, nerve or muscle damage, injection into a diseased or damaged region, suture site or spinal cavity, or filling in a carrier such as non-antigenic atelocollagen gel and injecting locally It may be transplanted by the method.
  • the type of disease to be treated, the pretreatment method, and the cell transplantation method are appropriately selected by the parties.
  • the transplantation of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells to the recipient and recovery of hematopoiesis, the presence or absence of side effects associated with transplantation, and the effects of treatment are appropriately examined and judged by general methods in transplantation therapy. be able to.
  • hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells can be amplified, and transplanted therapy and gene therapy can be performed safely, conveniently and in a short period of time using the amplified cells.
  • the compound of the present invention can be used as a reagent for research of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells.
  • the type of colony-forming cells, cell surface differentiation markers, and changes in expressed genes when cocultured with hematopoietic stem cells and the target factor are analyzed.
  • the number of hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells to be analyzed can be efficiently amplified by adding the compound of the present invention.
  • Culture conditions elucidation of target factor, culture apparatus, type of medium, type of compound of the present invention, content of compound of the present invention, type of additive, content of additive, culture period, culture temperature, etc. It is appropriately selected by the parties from the scope described in the document.
  • Colony-forming cells that have emerged as a result of culture can be observed using a standard microscope in this field. At this time, colony-forming cells may be stained with a specific antibody.
  • the expressed gene changed depending on the target factor can be detected by extracting DNA or RNA from the cell, Southern blotting method, Northern blotting method, RT-PCR method or the like.
  • a cell surface differentiation marker can be detected by ELISA or flow cytometry using a specific antibody, and the effect on differentiation and proliferation by a target factor can be observed.
  • n is normal, “i” is iso, “s” is secondary, “t” is tertiary, “c” is cyclo, “o” is ortho, “m” is meta.
  • P means para, “Ph” is phenyl, “Py” is pyridyl, “Naphthyl” is naphthyl, “Me” is methyl, “Et” is ethyl, “Pr” is propyl, “Bu” is butyl.
  • halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C 1-3 alkyl group may contain a linear, branched or C 3 cycloalkyl group, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl and the like.
  • the C 1-6 alkyl group may contain a linear, branched or C 3-6 cycloalkyl group. Specific examples thereof include n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl, n-butyl in addition to the above examples.
  • Pentyl 1-methyl-n-butyl, 2-methyl-n-butyl, 3-methyl-n-butyl, 1,1-dimethyl-n-propyl, 1,2-dimethyl-n-propyl, 2,2- Dimethyl-n-propyl, 1-ethyl-n-propyl, c-pentyl, 1-methyl-c-butyl, 2-methyl-c-butyl, 3-methyl-c-butyl, 1,2-dimethyl-c- Propyl, 2,3-dimethyl-c-propyl, 1-ethyl-c-propyl, 2-ethyl-c-propyl, n-hexyl, 1-methyl-n-pentyl, 2-methyl-n-pentyl, 3- Methyl-n-pentyl, 4-methyl-n Pentyl, 1,1-dimethyl-n-butyl, 1,2-dimethyl-n-butyl, 1,3-dimethyl-n-butyl, 2,2-d
  • the C 1-10 alkyl group may include a straight chain, branched or C 3-10 cycloalkyl group. Specific examples thereof include 1-methyl-1-ethyl-n-pentyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-ethyl-1,2-dimethyl-n-propyl, 1-ethyl-in addition to the above examples.
  • C 2-6 alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl 4-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 3-methyl-1-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-hexynyl 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2 -Methyl-4-pentynyl, 3-methyl-1-penty
  • the C 2-6 alkenyl group may include a straight chain, branched or C 3-6 cycloalkenyl group. Specific examples thereof include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-1-ethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2- Propenyl, 1-ethylethenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-n-propylethenyl, 1-methyl- 1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-methyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3- Butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl
  • the C 2-14 aryl group includes a C 6-14 aryl group which does not contain a hetero atom as a ring constituent atom, a C 2-9 aromatic heterocyclic group and a C 2-14 condensed polycyclic group.
  • the C 2-9 aromatic heterocyclic group includes a 5 to 7-membered C 2-6 monocyclic heterocyclic ring which can contain 1 to 3 atoms alone or in combination of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • C 5-9 fused bicyclic heterocyclic groups having 8 to 10 atoms and constituent atoms are included.
  • C 6-14 aryl groups containing no hetero atom include phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group, 6-indenyl group and 7-indenyl group.
  • the C 2-6 monocyclic heterocyclic group having 5 to 7 members includes 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyranyl group, 3-pyranyl group, 4-pyranyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group, 5-isothiazolyl group, 1-1,2,4-triazole group, 3-1,2,4-triazole Group, 5-1,2,4-triazole group, 1-1,2,3-triazole group, 4-1,2,3-triazole group, 5-1,2,3-triazole group, 2-oxazolyl group 4-oxazoly Group
  • the C 5-9 fused bicyclic heterocyclic group having 8 to 10 member atoms includes 2-benzofuranyl group, 3-benzofuranyl group, 4-benzofuranyl group, 5-benzofuranyl group, 6-benzofuranyl group, 7- Benzofuranyl group, 1-isobenzofuranyl group, 4-isobenzofuranyl group, 5-isobenzofuranyl group, 2-benzothienyl group, 3-benzothienyl group, 4-benzothienyl group, 5-benzothienyl group 6-benzothienyl group, 7-benzothienyl group, 1-isobenzothienyl group, 4-isobenzothienyl group, 5-isobenzothienyl group, 2-chromenyl group, 3-chromenyl group, 4-chromenyl group, 5 -Chromenyl group, 6-chromenyl group, 7-chromenyl group, 8-chromenyl group, 1-indolidinyl group, 2-in
  • the C 2-14 condensed polycyclic group is a C 6-14 aryl group not containing a hetero atom as described above, a group having 12 or less carbon atoms, or a C 2-9 aromatic heterocyclic group.
  • N-oxide examples of the N-oxide thereof in the case of C 2-14 aryl group containing a nitrogen atom, and groups wherein the nitrogen atoms contained in the C 2-14 aryl group described above is oxidized with oxygen, in particular 1-pyrrole-N-oxide group, 2-pyrrole-N-oxide group, 3-pyrrole-N-oxide, 1-imidazole-N-oxide group, 2-imidazole-N-oxide group, 4-imidazole-N- Oxide group, 1-pyrazole-N-oxide group, 3-pyrazole-N-oxide group, 4-pyrazole-N-oxide group, 2-thiazole-N-oxide group, 4-thiazole-N-oxide group, 5- Thiazole-N-oxide group, 3-isothiazole-N-oxide group, 4-isothiazole-N-oxide group, 5-isothiazole-N-oxide group, 2-oxazol -N-oxide group, 4-oxazole-N
  • the C 1-10 thioalkyl group may contain a linear, branched or C 3-10 cyclothioalkyl group. Specific examples thereof include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, c-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio, t-butylthio, c-butylthio, 1-methyl-c-propylthio, 2-methyl-c-propylthio, n-pentylthio, 1-methyl-n-butylthio, 2-methyl-n-butylthio, 3-methyl-n-butylthio, 1,1-dimethyl-n-propylthio, 1,2- Dimethyl-n-propylthio, 2,2-dimethyl-n-propylthio, 1-ethyl-n-propylthio, c-pentylthio,
  • the C 1-3 alkylsulfonyl group may include a linear, branched or C 3 cycloalkylsulfonyl group. Specific examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, c-propylsulfonyl and the like.
  • the C 1-10 alkylsulfonyl group may contain a linear, branched or C 3-10 cycloalkylsulfonyl group. Specific examples thereof include, in addition to the above examples, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, c-butylsulfonyl, 1-methyl-c-propylsulfonyl, 2-methyl- c-propylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 1-methyl-n-butylsulfonyl, 2-methyl-n-butylsulfonyl, 3-methyl-n-butylsulfonyl, 1,1-dimethyl-n-propylsulfonyl, 1, 2-dimethyl-n-propylsulfonyl, 2,2-dimethyl-n-prop
  • the C 1-10 alkylsulfonylamino group may contain a linear, branched or C 3-10 cycloalkylsulfonylamino group. Specific examples thereof include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino, c-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, i-butylsulfonylamino, s-butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino, c-butylsulfonylamino, 1-methyl-c-propylsulfonylamino, 2-methyl-c-propylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino, 1-methyl-n-butylsul
  • the C 1-3 alkoxy group may contain a linear, branched or C 3 cycloalkoxy group. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy and the like.
  • the C 1-6 alkoxy group may contain a linear, branched or C 3-6 cycloalkoxy group. Specific examples thereof include n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, 1-methyl-c-propoxy, 2-methyl-c-propoxy, n-butoxy in addition to the above examples.
  • Pentyloxy 1-methyl-n-butoxy, 2-methyl-n-butoxy, 3-methyl-n-butoxy, 1,1-dimethyl-n-propoxy, 1,2-dimethyl-n-propoxy, 2,2 -Dimethyl-n-propoxy, 1-ethyl-n-propoxy, c-pentyloxy, 1-methyl-c-butoxy, 2-methyl-c-butoxy, 3-methyl-c-butoxy, 1,2-dimethyl- c-propoxy, 2,3-dimethyl-c-propoxy, 1-ethyl-c-propoxy, 2-ethyl-c-propoxy, n-hexyloxy, 1-methyl-n-pentyloxy, -Methyl-n-pentyloxy, 3-methyl-n-pentyloxy, 4-methyl-n-pentyloxy, 1,1-dimethyl-n-butoxy, 1,2-dimethyl-n-butoxy, 1,3- Dimethyl-n-butoxy, 2,2-dimethyl-n-
  • the C 1-10 alkoxy group may contain a linear, branched or C 3-10 cycloalkoxy group.
  • the C 1-10 alkoxycarbonyl group may contain a linear, branched or C 3-10 cycloalkoxycarbonyl group. Specific examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, c-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, c-butoxy.
  • the C 1-3 alkylcarbonyl group may contain a linear, branched or C 3 cycloalkylcarbonyl group. Specific examples thereof include methylcarbonyl, ethylscarbonyl, n-propylcarbonyl, i-propylcarbonyl, c-propylcarbonyl and the like.
  • the C 1-10 alkylcarbonyl group may include a straight chain, branched or C 3-10 cycloalkylcarbonyl group. Specific examples thereof include n-butylcarbonyl, i-butylcarbonyl, s-butylcarbonyl, t-butylcarbonyl, c-butylcarbonyl, 1-methyl-c-propylcarbonyl, 2-methyl-c- in addition to the above.
  • the C 1-10 alkylcarbonyloxy group may contain a linear, branched or C 3-10 cycloalkylcarbonyloxy group. Specific examples thereof include n-butylcarbonyloxy, i-butylcarbonyloxy, s-butylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy, c-butylcarbonyloxy, 1-methyl-c-propylcarbonyl in addition to the above examples.
  • the C 1-10 alkylcarbonylamino group may contain a linear, branched or C 3-10 cycloalkylcarbonylamino group. Specific examples thereof include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, i-propylcarbonylamino, c-propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, i-butylcarbonylamino, s-butylcarbonylamino, t-butylcarbonylamino, c-butylcarbonylamino, 1-methyl-c-propylcarbonylamino, 2-methyl-c-propylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino, 1-methyl-n-butylcarbonylamino, 2- Methyl-n-butylcarbonylamino, 3-methyl-n-butylcarbonylamino, 1,1-dimethyl-n-prop
  • the mono C 1-10 alkylamino group may include straight chain, branched or C 3-10 cycloalkylamino group. Specific examples thereof include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, c-butyl.
  • the di-C 1-10 alkylamino group may include symmetry and asymmetry.
  • Symmetrical di-C 1-10 alkylamino groups may include linear, branched or C 3-10 cycloalkylamino groups. Specific examples thereof include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-s-.
  • the asymmetric di C 1-10 alkylamino group may include a straight chain, branched or C 3-10 cycloalkylamino group. Specific examples thereof include (methyl, ethyl) amino, (methyl, n-propyl) amino, (methyl, i-propyl) amino, (methyl, c-propyl) amino, (methyl, n-butyl) amino, ( Methyl, i-butyl) amino, (methyl, s-butyl) amino, (methyl, t-butyl) amino, (methyl, n-pentyl) amino, (methyl, c-pentyl) amino, (methyl, n-hexyl) ) Amino, (methyl, c-hexyl) amino, (ethyl, n-propyl) amino, (ethyl, i-propyl) amino, (ethyl, c-propyl) amino, (ethyl, n-butyl)
  • the C 1-10 alkylaminocarbonyl group may include a straight chain, branched or C 3-10 cycloalkylaminocarbonyl group and a diC 1-10 alkylaminocarbonyl group. Specific examples thereof include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, i-propylaminocarbonyl, c-propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, i-butylaminocarbonyl, s-butylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, c-butylaminocarbonyl, 1-methyl-c-propylaminocarbonyl, 2-methyl-c-propylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, 1-methyl-n-butylaminocarbonyl, 2- Methyl-n-butylaminocarbonyl, 3-methyl-n-but
  • the di-C 1-10 alkylaminocarbonyl group may include symmetry and asymmetry.
  • Symmetrical C 1-10 dialkylaminocarbonyl groups may include linear, branched or C 3-10 cycloalkylaminocarbonyl groups, specific examples of which include dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, di-n -Propylaminocarbonyl, di-i-propylaminocarbonyl, di-c-propylaminocarbonyl, di-n-butylaminocarbonyl, di-i-butylaminocarbonyl, di-s-butylaminocarbonyl, di-t-butyl Aminocarbonyl, di-c-butylaminocarbonyl, di- (1-methyl-c-propyl) aminocarbonyl, di- (2-methyl-c-propyl) aminocarbonyl, di-n-pentylaminocarbonyl, di- ( 1-methyl-n-but
  • the asymmetric C 1-10 dialkylaminocarbonyl group may include a linear, branched or C 3-10 cycloalkylaminocarbonyl group, and specific examples thereof include (methyl, ethyl) aminocarbonyl, (methyl , N-propyl) aminocarbonyl, (methyl, i-propyl) aminocarbonyl, (methyl, c-propyl) aminocarbonyl, (methyl, n-butyl) aminocarbonyl, (methyl, i-butyl) aminocarbonyl, (methyl , S-butyl) aminocarbonyl, (methyl, t-butyl) aminocarbonyl, (methyl, n-pentyl) aminocarbonyl, (methyl, c-pentyl) aminocarbonyl, (methyl, n-hexyl) aminocarbonyl, (methyl , C-hexyl) aminocarbonyl, (ethyl, n-propiyl) ) Aminocarbonyl, (
  • the C 1-10 alkylaminosulfonyl group may include a linear, branched or C 3-10 cycloalkylaminosulfonyl group and a diC 1-10 alkylaminosulfonyl group. Specific examples thereof include methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, i-propylaminosulfonyl, c-propylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl, i-butylaminosulfonyl, s-butylaminosulfonyl, t-butylaminosulfonyl, c-butylaminosulfonyl, 1-methyl-c-propylaminosulfonyl, 2-methyl-c-propylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, 1-methyl-n-buty
  • the di-C 1-10 alkylaminosulfonyl group may include symmetry and asymmetry.
  • Symmetrical C 1-10 dialkylaminosulfonyl groups may include linear, branched or C 3-10 cycloalkylaminosulfonyl groups, specific examples of which include dimethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, di-n -Propylaminosulfonyl, di-i-propylaminosulfonyl, di-c-propylaminosulfonyl, di-n-butylaminosulfonyl, di-i-butylaminosulfonyl, di-s-butylaminosulfonyl, di-t-butyl Aminosulfonyl, di-c-butylaminosulfonyl, di- (1-methyl-c-propyl) aminosulfonyl, di- (2-methyl-c-propyl)
  • the asymmetric C 1-10 dialkylaminosulfonyl group may include a linear, branched or C 3-10 cycloalkylaminosulfonyl group, and specific examples thereof include (methyl, ethyl) aminosulfonyl, (methyl , N-propyl) aminosulfonyl, (methyl, i-propyl) aminosulfonyl, (methyl, c-propyl) aminosulfonyl, (methyl, n-butyl) aminosulfonyl, (methyl, i-butyl) aminosulfonyl, (methyl , S-butyl) aminosulfonyl, (methyl, t-butyl) aminosulfonyl, (methyl, n-pentyl) aminosulfonyl, (methyl, c-pentyl) aminosulfonyl, (methyl, n-hexyl) aminosulfonyl, (methyl
  • the C 2-14 arylene group means a divalent group generated by removing one hydrogen atom from one ring atom of a C 2-14 aryl group.
  • the C 2-9 heterocyclyl group includes a monocyclic or condensed bicyclic heterocyclic ring composed of one or more atoms freely selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and 2 to 9 carbon atoms.
  • a monocyclic or condensed bicyclic heterocyclic ring composed of one or more atoms freely selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and 2 to 9 carbon atoms.
  • Examples of the protecting group in the protected hydroxyl group, the protected amino group, the protected thiol group, and the protecting group of the amino group include C 1-4 alkoxymethyl groups (for example, MOM: methoxymethyl, MEM: 2-methoxyethoxymethyl, And ethoxymethyl, n-propoxymethyl, i-propoxymethyl, n-butoxymethyl, iBM: isobutyloxymethyl, BUM: t-butoxymethyl, POM: pivaloyloxymethyl, SEM: trimethylsilylethoxymethyl, etc.
  • C 1-4 alkoxymethyl groups for example, MOM: methoxymethyl, MEM: 2-methoxyethoxymethyl, And ethoxymethyl, n-propoxymethyl, i-propoxymethyl, n-butoxymethyl, iBM: isobutyloxymethyl, BUM: t-butoxymethyl, POM: pivaloyloxymethyl, SEM: trimethylsilylethoxymethyl, etc.
  • C1-2 alkoxymethyl group aryloxymethyl groups (for example, BOM: benzyloxymethyl, PMBM: p-methoxybenzyloxymethyl, p-AOM: P-anisyloxymethyl, etc.)
  • benzyloxymethyl and the like are listed.
  • C 1-4 alkyl aminomethyl group e.g. dimethylaminomethyl
  • a substituted acetamidomethyl group eg Acm: acetamidomethyl
  • Tacm trimethyl acetamidomethyl and the like
  • a substituted thiomethyl group e.g.
  • MTM methylthiomethyl
  • PTM phenylthiomethyl
  • Btm benzylthiomethyl, etc.
  • carboxyl group C 1-7 acyl group (for example, formyl, acetyl, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl) , Propionyl, Pv: pivaloyl, tigloyl, etc.), arylcarbonyl groups (for example, benzoyl, p-bromobenzoyl, p-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, benzoylform) Le, benzoyl propionyl, phenylpropionyl and the like), C 1-4 alkoxycarbonyl group (e.g.
  • an aryloxycarbonyl group for example, Z: benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, MOZ: p-methoxybenzyloxycarbonyl) Boniru etc.
  • C 1-4 alkylaminocarbonyl group e.g.
  • R 1 include a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom), and more preferable examples include a hydrogen atom, C 1 -3 alkyl group, and a particularly preferred example is a methyl group.
  • R 2 , R 3 and R 6 include a hydrogen atom and a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group may be substituted with a halogen atom), and more preferable examples are Includes a hydrogen atom.
  • R 4 include a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom), and more preferable examples include a hydrogen atom, C 1 A -6 alkyl group is exemplified, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • R 5 examples include phenyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyranyl group, 3-pyranyl group, 4-pyranyl group, 1-pyrrolyl group.
  • R 5 More preferable examples of R 5 include phenyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group.
  • R 5 include a phenyl group (the phenyl group is represented by the above formulas (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) or (XXII) is substituted).
  • a C 2-14 aryl group the C 2-14 aryl group is a C 1-10 alkyl group (the C 1-10 alkyl group may be substituted with a halogen atom)).
  • a halogen atom, a C 1-10 alkoxy group, or a C 1-3 alkoxy group (the C 1-3 alkoxy group may be optionally substituted with a halogen atom). More preferable examples include a phenyl group (the phenyl group is a C 1-10 alkyl group (the C 1-10 alkyl group may be substituted with a halogen atom)), a halogen atom, and a C 1-10 And an alkoxy group or a C 1-3 alkoxy group (the C 1-3 alkoxy group may be optionally substituted with a halogen atom).
  • Particularly preferred examples include a phenyl group (the phenyl group is a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is optionally substituted with a halogen atom), a halogen atom, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkoxy groups (the C 1-3 alkoxy groups. which is optionally substituted with halogen atom) may be optionally substituted with.) it can be mentioned.
  • a particularly preferred example is a phenyl group (the phenyl group is optionally substituted with a methyl group, a t-butyl group, a halogen atom, a methoxy group, a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group).
  • Ar 1 is a structure represented by the following formula (IV).
  • a preferred example of X is OH.
  • a preferred example of Y is an oxygen atom.
  • a preferred example of Z is an oxygen atom.
  • Preferred compounds of the present invention include those shown in the following Tables 1-1 to 1-4.
  • the symbols in Tables 1-1 to 1-4 represent the following substituents.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can exist in any crystal form depending on the production conditions, and can exist as any hydrate. These crystal forms and hydrates and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention. Moreover, it may exist as a solvate containing organic solvents, such as acetone, ethanol, tetrahydrofuran, and these forms are contained in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt as needed, or can be liberated from the produced salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention include salts with alkali metals (such as lithium, sodium and potassium), alkaline earth metals (such as magnesium and calcium), ammonium, organic bases and amino acids.
  • salts with inorganic acids hydroochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention is a tautomer, geometric isomer, tautomer or mixture of geometric isomers produced by intra- or exo-cyclic isomerization, or a mixture thereof. May be present in the form of a mixture of Regardless of whether the compound of the present invention is produced by isomerization, when it has an asymmetric center, it may exist in the form of a resolved optical isomer or a mixture containing them in an arbitrary ratio.
  • prodrugs are derivatives of the invention having chemically or metabolically degradable groups that produce the pharmacologically active compounds of the invention by solvolysis or in vivo under physiological conditions. is there. Methods for selecting and producing suitable prodrugs are described, for example, in Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985).
  • an acyloxy derivative obtained by reacting the compound with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified as a prodrug.
  • Particularly preferred acyloxy as a prodrug includes —OCOC 2 H 5 , —OCO (t-Bu), —OCOC 15 H 31 , —OCO (m—CO 2 Na—Ph), —OCOCH 2 CH 2 CO 2 Na, — And OCOCH (NH 2 ) CH 3 , —OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 and the like.
  • an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified as a prodrug.
  • Particularly preferred amides as prodrugs include —NHCO (CH 2 ) 20 OCH 3 , —NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • LC / MS means liquid chromatography mass spectrometry
  • (v / v) means (volume / volume)
  • THF means tetrohydrofuran
  • DMSO means dimethyl sulfoxide.
  • AD13-05 750 mg (2.73 mmol) of AD13-04 was suspended in 10 mL of tetrahydrofuran (THF), 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) 671 mg (3.28 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. To the reaction solution was added 40 mL of 1 mol / L hydrochloric acid over 5 minutes, and then extracted twice with 50 mL of ethyl acetate.
  • THF tetrahydrofuran
  • TEC methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate
  • AD14-03 1.0 g (4.0 mmol) of AD14-02 was suspended in 20 mL of methylene chloride (for peptide synthesis), and 800 mg (5.0 mmol) of carbonylbisimidazole (CDI) was added at room temperature. After stirring for minutes, 1.0 mL (10 mmol) of 2-picolylamine was added, and the mixture was further stirred overnight. The reaction solution was partitioned by adding 20 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 30 mL of methylene chloride. The organic layer was washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • CDI carbonylbisimidazole
  • the obtained residue was dissolved in 5 mL of methylene chloride and 5 mL of methanol, 3 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • AD14-05 1.16 g (3.4 mmol) of AD14-03 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours. Concentration under reduced pressure gave AD14-04. To the obtained AD14-04, 20 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 20 mL of tetrahydrofuran (THF) were added, and then 690 mg (3.4 mmol) of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) was added at room temperature. For 18 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • AD14-06 730 mg (1.8 mmol) of AD14-05 was dissolved in 15 mL of ethanol, 2.0 mL of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 40 mL of ethanol, and dried under reduced pressure. The obtained crystal was washed with 10 mL of water and then dried under reduced pressure to obtain 545 mg (1.3 mmol, yield 72%) of AD14-06.
  • the obtained residue was dissolved in 5 mL of methylene chloride and 5 mL of methanol, 3 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • AD15-03 1.05 g (3.2 mmol) of AD15-01 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours. Concentration under reduced pressure gave AD15-02. To the obtained AD15-02, 20 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 20 mL of tetrahydrofuran (THF) were added, and then 650 mg (3.2 mmol) of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) was added at room temperature. For 18 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • the organic layer was washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 5 mL of methylene chloride and 5 mL of methanol, 3 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • AD16-03 1.0 g (3.0 mmol) of AD16-01 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours. Concentration under reduced pressure gave AD16-02. To the obtained AD16-02, 20 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 20 mL of tetrahydrofuran (THF) were added, and then 610 mg (3.0 mmol) of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) was added at room temperature. For 18 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • the organic layer was washed with 2 mL / L hydrochloric acid (40 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 mL), and saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Furthermore, it extracted with 200 mL of ethyl acetate from the distributed aqueous layer, concentrated after the same washing
  • AD17-03 1.67 g (5.67 mmol) of AD17-01 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. Concentration under reduced pressure gave AD17-02 as the hydrochloride salt.
  • the organic layer was washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 5 mL of methylene chloride and 5 mL of methanol, 3 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • AD-20-03 940 mg (2.31 mmol) of AD20-01 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 19 hours. Concentration under reduced pressure gave AD20-02.
  • 20 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 20 mL of tetrahydrofuran (THF) were added, and then 460 mg (2.31 mmol) of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) was added at room temperature. Stir overnight.
  • the organic layer was washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 5 mL of methylene chloride and 5 mL of methanol, 3 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • AD21-03 1.0 g (2.75 mmol) of AD21-01 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 19 hours. Concentration under reduced pressure gave AD21-02. To the obtained AD21-02, 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 20 mL of tetrahydrofuran (THF) were added, and then 560 mg (2.0 mmol) of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) was added, Stir overnight.
  • THF tetrahydrofuran
  • AD21-04 827 mg (1.9 mmol) of AD21-03 was dissolved in 15 mL of ethanol, 2.0 mL of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 40 mL of ethanol, and dried under reduced pressure. The obtained crystals were washed with 20 mL of water and then dried under reduced pressure to obtain 429 mg (1.0 mmol, 53% yield) of AD21-04.
  • the obtained AD22-02 was dissolved in 20 mL of DMF, and 573 mg (2.0 mmol) of AD18-03 synthesized separately and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methyl were synthesized.
  • Morpholinium chloride (DMT-MM) (628 mg, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 50 mL of methylene chloride and 50 mL of methanol, 5 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 10 mL of methanol, 1 g of silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • AD23-01 was obtained.
  • Synthesis of AD23-02 AD23-01 (4.24 g, 8.5 mmol) was dissolved in 100 mL of methanol, and 2.0 g of 10% palladium carbon (50% wet) was added under an argon atmosphere. And stirred overnight.
  • AD23-04 1 g (1.9 mmol) of AD23-03 was dissolved in 20 mL of ethanol, 2 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 hours. The mixture was cooled on ice, and the precipitated crystals were filtered, washed with 20 mL of ethanol and 30 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 540 mg (1.0 mmol, 53% yield) of AD23-04.
  • AD64-03 64 mmol, yield 78%) was obtained.
  • 3) Synthesis of AD25-04 1.0 g (6.9 mmol) of AD25-03 was dissolved in 60 mL of tetrahydrofuran (THF), 0.5 mL of water and 9 g (10 mmol) of triphenylphosphine polystyrene were added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. did.
  • AD25-05 896 mg of AD25-04 was dissolved in 35 mL of methylene chloride, and 2.08 g (8.28 mmol) of AD14-02 synthesized separately and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI) 1.59g (8.28mmol) was added, and it stirred at room temperature for 5 hours.
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • AD25-06 AD25-05 1.33 g (3.8 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane 10 mL, 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane 20 mL was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain AD25-06. 6) Synthesis of AD25-07 AD25-06 was suspended in 18 mL of tetrahydrofuran (THF), 72 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 1.13 g of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) (5. 5 mmol) was added and stirred overnight.
  • THF tetrahydrofuran
  • TEC methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate
  • AD25-08 420 mg (1 mmol) of AD25-07 was dissolved in 5 mL of ethanol, 1 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 20 mL of water was added. The precipitated crystals were filtered, washed with 30 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 316 mg (0.75 mmol, yield 75%) of AD25-08.
  • AD26-03 (10.9 mmol, yield 96%) was obtained.
  • 3) Synthesis of AD26-04 1.3 g (6.9 mmol) of AD26-03 was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran (THF), 0.5 mL of water and 9 g (10 mmol) of triphenylphosphine polystyrene were added, and the mixture was heated to reflux for 2.5 hours. did.
  • AD26-05 1.52 g of AD26-04 was dissolved in 35 mL of methylene chloride, 2.08 g (8.28 mmol) of AD14-02 synthesized separately and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride (EDCI) 1.59 g (8.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride
  • the reaction solution was diluted with 70 mL of methylene chloride, washed with 20 mL of 1 mol / L hydrochloric acid, 20 mL of water, 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 20 mL of water and 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. did.
  • AD26-06 1.93 g (4.9 mmol) of AD26-05 was dissolved in 10 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain AD26-06. 6) Synthesis of AD26-07 AD26-06 was suspended in 24 mL of tetrahydrofuran (THF), 96 mL of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and 1.47 g of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) (7.
  • THF tetrahydrofuran
  • TEC methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate
  • AD26-07 was obtained. 7) Synthesis of AD26-08 462 mg (1.0 mmol) of AD26-07 was dissolved in 5 mL of ethanol, 2 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C.
  • AD27-03 (13.5 mmol, 96% yield) was obtained.
  • AD27-05 1.94 g of AD27-04 was dissolved in 35 mL of methylene chloride, 2.08 g (8.28 mmol) of AD14-02 synthesized separately and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride (EDCI) 1.59 g (8.28 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride
  • AD27-06 AD27-05 2.16 g (5.1 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane 10 mL, 4 M hydrochloric acid / 1,4-dioxane 20 mL was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain AD27-06. 6) Synthesis of AD27-07 AD27-06 was suspended in 25 mL of tetrahydrofuran (THF), 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 1.56 g of methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) (7. 7 mmol) was added and stirred overnight.
  • THF tetrahydrofuran
  • TEC methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate
  • AD27-07 was obtained. 7) Synthesis of AD27-08 490 mg (1.0 mmol) of AD27-07 was dissolved in 5 mL of ethanol, 2 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 15 hours.
  • the reaction solution was partitioned by adding 200 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 400 mL of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 200 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • AD28-04 1.0 g (2.96 mmol) of AD28-01 was dissolved in 20 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain AD28-02.
  • the obtained AD28-02 was dissolved in 20 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5 mL of tetrahydrofuran (THF), and AD28-03 synthesized from monomethylisophthalic acid ester and thionyl chloride was dissolved in 15 mL of tetrahydrofuran (THF) and added.
  • AD28-05 557 mg (1.0 mmol) of AD28-04 was dissolved in 15 mL of ethanol, 2 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 20 mL of water was added. The precipitated crystals were filtered, washed with 10 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 399 mg (1.0 mmol, quantitative) of AD28-05.
  • AD29-02 557 mg (1.0 mmol) of AD29-01 was dissolved in 15 mL of ethanol, 2 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol (40 mL) and water (20 mL), and dried under reduced pressure to obtain 394 mg (1.0 mmol, quantitative) of AD29-02.
  • AD30-04 Synthesis of AD30-03 5-methoxycarbonyl-2-pyridinecarboxylic acid (AD30-01) (Key Organics) 1.0 g (5.5 mmol) was added with 10 mL of thionyl chloride, and the external temperature was 110 ° C. For 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, AD30-02 was obtained. AD28-02 (4.44 mmol) was suspended in 15 mL of tetrahydrofuran (THF), 75 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and AD30-02 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 50 mL of water and 100 mL of ethyl acetate were added and partitioned, and the aqueous layer was extracted twice with 50 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with 50 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 50 mL of water and 50 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 997 mg (2.48 mmol, yield 45%). AD30-03 was obtained.
  • AD30-04 870 mg (2.2 mmol) of AD30-03 was suspended in 15 mL of ethanol, 2.5 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 20 mL of water was added. The precipitated crystals were filtered, washed with 20 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 531 mg (1.32 mmol, yield 60%) of AD30-04.
  • the reaction solution was diluted with 100 mL of methylene chloride, washed with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 20 mL of water and 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • AD31-02 430 mg (1.07 mmol) of AD31-01 was suspended in 10 mL of ethanol, 2.0 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 5 mL of water was added. The precipitated crystals were filtered, washed with 20 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 379 mg (0.95 mmol, 61% yield) of AD31-02.
  • AD09-02 was dissolved in 50 mL of 1,4-dioxane, 50 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • AD09-04 1.3 g (6.0 mmol) of AD09-03 was suspended in 50 mL of methylene chloride, 50 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate (TEC) 1 g (4.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • TEC methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate
  • AD09-05 1.35 g (3.8 mmol) of AD09-04 was dissolved in 26 mL of ethanol, 3.8 mL of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 30 mL of ethanol, and dried under reduced pressure to obtain 1.21 g (3.4 mmol, yield 90%) of AD09-05.
  • AD10-02 4.76 g (11.7 mmol) of AD10-01 was dissolved in 100 mL of ethanol, 11 mL of hydrazine monohydrate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 100 mL of water was added. The precipitated crystals were filtered, washed with 50 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 4.02 g (9.9 mmol, 84% yield) of AD10-02.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 42 mL of 10% aqueous citric acid solution was slowly added to adjust the pH to 3.
  • the mixed solution was extracted three times with 200 mL of methylene chloride, and then the organic layers were combined, washed with 100 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • AD11-04 1.86 g (7.0 mmol) of AD11-03 was dissolved in 18 mL of methylene chloride, and 1.25 g (7.7 mmol) of carbonylbisimidazole (CDI) was added at room temperature. Stir for hours. To the reaction solution, 3.5 mL of 28% aqueous ammonia was added, and the mixture was further stirred overnight at the same temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 30 mL of methanol was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. 30 mL of water was added to the residue, and after washing, it was dried under reduced pressure to obtain 1.76 g (6.7 mmol, yield 95%) of AD11-04.
  • CDI carbonylbisimidazole
  • AD11-05 To 1.72 g (6.5 mmol) of AD11-04 was added 60 mL of 4M hydrochloric acid / 1,4-dioxane, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, washed with ethyl acetate-hexane, and dried under reduced pressure to obtain 1.73 g of AD11-05.
  • AD11-06 1.32 g (6.6 mmol) of AD11-05 was suspended in 30 mL of tetrahydrofuran (THF), 120 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate ( (TEC) 2.02 g (9.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, 100 mL of 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust to pH 2, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with 200 mL of water and then dried under reduced pressure.
  • THF tetrahydrofuran
  • TEC methyl 5- (chlorocarbonyl) thiophene-2-carboxylate
  • the obtained crude product was washed with 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain 1.64 g (4.9 mmol, yield 75%) of AD11-06. 5)
  • Synthesis of AD11-07 AD11-06 1.58 g (4.75 mmol) was dissolved in 25 mL of ethanol, 5 mL of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred overnight at 80 ° C., and then 5 mL of hydrazine monohydrate. Was further stirred at the same temperature overnight.
  • Reference synthesis examples 21 to 27 The compounds described below (Reference Synthesis Examples 21 to 27) were synthesized according to WO2004 / 108683 or US2006094694.
  • the reaction solution was diluted with 250 mL of methylene chloride, washed with 100 mL of 2 mol / L hydrochloric acid, 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 100 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain AD18-02. Obtained.
  • the obtained AD18-02 was dissolved in 100 mL of methanol, 100 mL of a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours.
  • Synthesis example 1 Synthesis of TCA1-13 66 mg (0.15 mmol) of AD13-06 synthesized in Reference Synthesis Example 1, 43 mg (0.15 mmol) of BC-1 synthesized in Reference Synthesis Example 21, and 0.5 mL of DMSO were placed in a reaction vessel. The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 19 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, and 5 mL of water was added. The precipitated solid was collected by filtration, further washed with 20 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 94 mg (0.132 mmol, yield 88%) of TCA1-13.
  • the number of CD34 positive CD38 negative cells was calculated as follows. First, the cells after liquid culture were stained with CD34 antibody (APC, Becton Dickinson) and CD38 antibody (PE, Becton Dickinson). The stained cells were washed with a PBS ( ⁇ ) solution containing 2% (v / v) FBS, and then propidium iodide (manufactured by Sigma Aldrich Japan) was added to a final concentration of 5 ⁇ g / mL and stained.
  • APC CD34 antibody
  • PE Becton Dickinson
  • PBS propidium iodide
  • the stained cells were analyzed with a BD FACSCANTO TM II flow cytometer (Becton Dickinson) to determine the ratio of CD34 positive cells and CD34 positive CD38 negative cells, and the number of viable cells was multiplied by that ratio to obtain CD34 positive. The number of cells and CD34 positive CD38 negative cells was calculated.
  • Tables 3-1 and 3-2 show the amplification factor when the compound was added at 1 or 3 ⁇ g / mL when the number of CD34 positive cells without addition of the compound was 1.
  • the amplification factors in Tables 3-1 and 3-2 are: A when the compound is added is 6 times or more, B is 4 times or more and less than 6 times, and 2 times or more is 4 times. Less than is represented as C.
  • Tables 4-1 and 4-2 show the results showing the amplification rate when the compound was added at 1 or 3 ⁇ g / mL when the number of CD34-positive CD38-negative cells when no compound was added was 1. .
  • the amplification factors in Tables 4-1 and 4-2 are as follows: A when the compound is added is 10 times or more, A is 5 times or more and less than 10 times B, and 3 times or more is 5 times. Less than is represented as C. Furthermore, in Table 3, “ ⁇ ” marks are given for compounds that showed an amplification factor of 2 times or more compared with TPO as a positive control.
  • Test Example 2 Amplification test of CD34 positive CD38 negative cells using human umbilical cord blood CD34 positive cells
  • Human umbilical cord blood CD34 positive cells purchased in the same manner as in Test Example 1 were plated on a 24-well plate (Corning) (10000 cells / 1 mL / well).
  • the medium used was StemSpanSFEM (manufactured by Stem Cell Technology Co., Ltd.) with SCF (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) having a final concentration of 100 ng / mL, and TPO (manufactured by PeproTech) having a final concentration of 10 ng / mL.
  • Flt-3 ligand FL, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 60 compounds were added in combination.
  • FIG. 1 shows the results showing the amplification rate when 3 ⁇ g / mL of the compound and various cytokines were added when the number of CD34 positive CD38 negative cells without addition of the compound was 1.
  • Test Example 3 HPP-CFC amplification test using human cord blood CD34-positive cells
  • the effect of 61 compounds on hematopoietic progenitor cells was measured by the blood cell colony formation method. No. of final concentration 3 ⁇ g / mL. 60 or No.
  • a cell culture solution prepared by adding 61 compounds and culturing in the same manner as in Test Example 1 was added to a 3.5 cm petri dish with a mesocart GF H4435 medium (manufactured by Stem Cell Technologies) so that 500 cells / dish were obtained. , 12 days, and cultured in a CO 2 incubator (5% CO 2, 37 °C ).
  • the number of HPP-CFC colonies per petri dish was measured with a microscope. The test was performed three times or more, and the average value was evaluated as the number of HPP-CFC colonies.
  • the compound of the present invention has an excellent HPP-CFC colony formation promoting effect compared with the case of no addition, and has the activity of amplifying hematopoietic progenitor cells.
  • the results are shown in Table 5.
  • Test Example 4 Transplantation test of cultured cells into immunodeficient (NOD / SCID) mice
  • a StemSpanSFEM manufactured by Stem Cell Technology Co., Ltd.
  • SCF manufactured by Peprotech
  • Flt-3 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • TPO manufactured by Peprotech
  • Human umbilical cord blood CD34-positive cells were cultured for 1 week under the condition of adding 60.
  • the cultured cells were converted into the number of CD34 positive cells at the initial stage by intravenous injection into 7 to 8 week-old NOD / SCID mice irradiated with a sublethal dose (2.5 Gy) of 4 ⁇ 10 4 cells / mouse.
  • About 5 animals were transplanted.
  • the mice were sacrificed 8 weeks after transplantation, and bone marrow cells were collected from the left and right femurs. Subsequently, bone marrow cells were stained with human CD45 antibody (APC, Becton Dickinson).
  • the stained cells were washed with a PBS ( ⁇ ) solution containing 2% (v / v) FBS, and then propidium iodide (manufactured by Sigma Aldrich Japan) was added to a final concentration of 5 ⁇ g / mL and stained.
  • the stained cells were analyzed by flow cytometry, and the percentage of human CD45 positive cells contained in mouse bone marrow cells was calculated. As a result, it was confirmed that the compound of the present invention has an excellent SRC amplification action and has the activity of amplifying hematopoietic stem cells.
  • FIG. 2 shows the percentage of human CD45-positive cells when transplanted with CD34-positive cells cultured with 60 compounds added.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following components is produced: Component: Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 700mg Corn starch 274mg HPC-L 16mg ⁇ 1000mg total The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. A low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated (extruded granulation, pore diameter 0.5-1 mm), and dried. The obtained dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 2 A powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 79mg Corn starch 10mg Magnesium stearate 1mg ⁇ 100mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. 100 mg of 10 times powder is filled into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • Formulation Example 3 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Component Compound represented by formula (I) 15 mg Lactose 90mg Corn starch 42mg HPC-L 3mg ⁇ 150mg total
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
  • a low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried.
  • the obtained dried granule is sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) and sized, and 150 mg thereof is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 4 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • a compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • Formulation Example 5 The intravenous formulation is produced as follows. Compound represented by formula (I) 100 mg Saturated fatty acid glyceride 1000mL The solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 mL per minute.
  • human hematopoietic stem cells and / or hematopoietic progenitor cells can be amplified in an undifferentiated state as compared with the case where no addition is made.
  • Cells amplified or gene-transferred using this compound are useful as hematopoietic stem cells for transplantation for diseases associated with hematopoietic dysfunction, ischemia and immune dysfunction, and can be expected to be applied to cell therapy and gene therapy. .
  • the entire contents of the specification, claims, abstract, and drawings of Japanese Patent Application No. 2009-135495 filed on June 4, 2009 are cited herein as disclosure of the specification of the present invention. Incorporate.

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Abstract

　各種の疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供する。　式（Ｉ）（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本文中において定義される。）で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤及び医薬。

Description

ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤
　本発明は、血球増幅作用を有する低分子化合物を用いることを特徴とする、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤に関する。さらに詳しくは、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させる化合物を有効成分として含有し、増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いて各種疾患を治療する細胞治療用材料、当該化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に遺伝子を導入し各種疾患を治療する遺伝子治療用材料、及び医薬に関する。
　血液中には、生体機能を司る血球細胞として酸素運搬に関わる赤血球系、血小板を産生する巨核球系、感染防御に関わる顆粒球、単球及び／又はマクロファージなどの骨髄球系、免疫を担当するＴ細胞及びＢ細胞などのリンパ球系の各細胞系列がある。これらの血球細胞は、いずれも共通の起源である造血幹細胞より分化・成熟することにより、個体の一生を通じて維持、産生されている。ここで、造血幹細胞とは、リンパ球、赤血球、血小板等の機能細胞に分化し得る多能性と、そのような多能性を維持したまま自己増殖する能力（自己複製能）を兼ね備えた細胞と定義されている。
　これまでの研究より、造血幹細胞は、まず骨髄球系及びリンパ球系の２系列へ方向づけられ、それぞれ骨髄系前駆細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）及びリンパ球系前駆細胞へ分化し、さらに骨髄系前駆細胞は赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ－Ｅ）、赤血球コロニー形成細胞（ＣＦＵ－Ｅ）を経て赤血球に、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＭＥＧ）を経て血小板に、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＧＭ）を経て単球・好中球・好塩基球に、好酸球コロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＥＯ）を経て好酸球になり、またリンパ球系前駆細胞はＴ前駆細胞を経てＴ細胞に、Ｂ前駆細胞を経てＢ細胞になることが知られている。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ－ＣＦＵコロニー形成細胞と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）と共に、分化の程度が最も低い造血前駆細胞として知られている。これらの骨髄系前駆細胞とそこから派生する各種造血前駆細胞は、各種サイトカインの存在下にて軟寒天やメチルセルロースなどの半固形培地中で形成される各種コロニーの性状によって特定することができる（非特許文献１参照）。
　近年、造血や免疫機能の不全に由来する各種血液疾患、癌、免疫不全症、自己免疫疾患、先天性代謝異常症等多くの難治性疾患の根治的な治療手段として、自己あるいは同種の造血幹細胞移植が行われている。またごく最近では、脳梗塞や心筋梗塞及び閉塞性動脈硬化症等における治療手段として、造血幹細胞を含むＣＤ３４陽性細胞移植の有効性が報告されている（非特許文献２、３、４、５参照）。更に、造血幹細胞移植による神経や筋肉の再生という試みも進められている。その例としては、臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞をマウス脳梗塞モデルに移植し、血管新生を介して神経を再生したとする報告（非特許文献２)やＣＤ３４陽性細胞により筋損傷の修復が可能という報告（非特許文献５、特許文献１）が挙げられる。これらの中でも、骨髄移植は治療実績が多く、標準的な造血幹細胞移植治療法として最も確立されている。しかし骨髄移植のためには、骨髄を提供するドナーと移植を受けるレシピエントのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の一致率が高くなければならず、ドナーからの骨髄の供給不足が問題になっている。また、ドナーは４日間程度の入院が必要であり、大量に骨髄を採取することに伴う痛み、発熱や出血もあり、ドナーへの負担は大きい。
　骨髄に代わる造血幹細胞源としては、末梢血も現在用いられている。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）をヒトに投与すると造血幹細胞が骨髄から末梢血に動員されるため、この動員された造血幹細胞を、血液成分分離装置を用いて濃縮した後、移植に用いている。しかし、末梢血幹細胞移植は、Ｇ－ＣＳＦをドナーに４乃至６日間連続投与する必要があり、それに伴う副作用（血液凝固、脾臓肥大）も懸念され、ドナーへの負担が大きい。さらに、Ｇ－ＣＳＦ投与により骨髄から末梢血へ造血幹細胞が動員されるとはいえ、その効率はドナーによりそれぞれ異なり、十分な造血幹細胞が得られないこともある。
　さらに最近になり、臍帯血が骨髄と同程度の造血幹細胞を含むことが判明し、造血幹細胞移植に有効であることが明らかにされた（非特許文献６参照）。臍帯血は、ＨＬＡ型が完全に一致していなくても移植が可能で、骨髄や末梢血と比べて重度の急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発生率が低く、その有用性が確認されているために使用頻度が増加してきている。しかし、一人の提供者あたりから採取される臍帯血は少量であり、臍帯血に含まれる造血幹細胞数も少ないため、その適用は主に小児に限定されている。
　また、造血幹細胞は、現在効果的な治療法のない致死的遺伝性疾患や、ＨＩＶ感染症、慢性肉芽腫症、生殖細胞腫瘍に対する遺伝子治療においても、有効な細胞と考えられている。しかし、目的遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを効率よく造血幹細胞にトランスフェクトさせるには、通常は静止期にある造血幹細胞を細胞周期に入れ、人為的に自己増殖を促進させることが求められる。さらに、形質導入された造血幹細胞は、その後の移植を成立させるため、かつ遺伝子の発現を長期間維持するために、生体外での培養系において未分化の状態で維持する必要がある。したがって、より効率的に遺伝子を導入し、その後の移植治療を成功させるため、遺伝子導入時の細胞培養方法の改善が望まれていた（例えば非特許文献７参照）。
　一方、造血前駆細胞は、骨髄や臍帯血を移植した後の初期の血球回復において重要であり、特に移植後の初期感染症を防ぐうえで有効な細胞と考えられている。したがって、移植時の造血前駆細胞の数が少ない場合には、初期の血球回復が遅れ、移植後の生存率が下がることもある（例えば非特許文献８参照）。
　以上の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いた移植及び遺伝子治療の課題を解決するため、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外（ｅｘ　ｖｉｖｏ）にて増幅する技術が求められており、これまでに様々な培養方法が試みられている。
　ここで培養する造血幹細胞並びに造血前駆細胞について説明する。ヒトにおいて、造血幹細胞及びそこから派生する各種造血前駆細胞は、細胞表面抗原であるＣＤ３４分子を発現しているＣＤ３４陽性細胞集団に含まれていることが明らかにされており、そのため造血幹細胞は、ＣＤ３４陽性の細胞集団として濃縮することが可能である（非特許文献９参照）。具体的な濃縮方法としては、磁気ビーズで標識したＣＤ３４抗体を分離したい細胞集団と混合させ、その後磁石にてＣＤ３４陽性細胞を回収する方法がよく利用されている（非特許文献１０、１１参照）。また、ＣＤ３４陽性細胞集団中には、細胞表面抗原であるＣＤ３８分子を発現していないＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞集団が１０％未満の割合で存在する。これらのＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は、ＣＤ３４陽性細胞よりも造血幹細胞がさらに濃縮された細胞集団であると考えられるようになった（例えば非特許文献１２、１３参照）。また、細胞集団における未分化な造血前駆細胞の割合を判断するため、前述のＨＰＰ－ＣＦＵコロニー形成細胞を測定する方法が一般的に用いられている（例えば非特許文献１４参照）。近年、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ－ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ　（ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞に最も近い細胞と考えられている（例えば非特許文献１５参照）。
　ついで造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増殖方法の従来の技術について説明する。先に述べたように、造血幹細胞及び造血前駆細胞はＣＤ３４陽性細胞に多く含まれているため、増幅の際の出発細胞は主にＣＤ３４陽性細胞が利用されている。ＣＤ３４陽性細胞から造血幹細胞及び造血前駆細胞を増幅した例としては、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン（ＩＬ－６）／可溶性インターロイキン６受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ　ＩＬ－６　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）複合体、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ－コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）等のサイトカインや増殖因子の存在下で培養する方法が報告されている（特許文献２、３、及び非特許文献８、１４、１６、１７参照）。これらの内、ＴＰＯは造血幹細胞の増幅効果が特に優れており、殆ど全ての増幅例において使用されている（非特許文献１８参照）。これらの各種サイトカインや増殖因子と共に培養することにより造血幹細胞及び造血前駆細胞は増幅可能であるが、造血幹細胞の増幅度は数倍程度である。さらに、これらの各種サイトカインや増殖因子は、全て遺伝子組み換え技術により製造される蛋白質であるため、増幅の際に安定的、大量、安価、かつ迅速に入手することが課題となる場合がある。
　また、造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法としては、各種サイトカインの存在下、他の種類の細胞を支持細胞として用いる共培養系の方法が報告されている。例えば、ヒト骨髄由来のストローマ細胞との共培養によって造血幹細胞を増幅することが試みられている（非特許文献１９参照）。また、支持細胞としてマウス骨髄由来のＨＥＳＳ－５細胞を、ＴＰＯ、ＦＬ、ＳＣＦの共存下、ＣＤ３４陽性細胞の増幅を試みた報告もある（非特許文献２０参照）。しかし、これらの方法は外来の細胞を共存させる培養系であることから、存在の確認ができない未知の病原体に感染した細胞を患者に移植してしまう危険性がある。また、ストローマ細胞に異種動物由来細胞を用いる場合には、移植後にレシピエントの生体内で免疫反応が起こる危険性があるため、ストローマ細胞とＣＤ３４陽性細胞を完全に分離する必要がある。
　その他、各種サイトカインだけではなく、低分子化合物を培養系にＴＰＯなどのサイトカインと共に添加して造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法も報告されている。その低分子化合物の例としては、銅キレーター、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とＤＮＡメチル化阻害剤の併用、オールトランスレチノイン酸、アルデヒド脱水素酵素阻害剤などが挙げられる（非特許文献２１、２２、２３、及び特許文献４参照）。しかし、いずれの化合物の添加によっても、造血幹細胞の増幅度は数倍程度であるか、培養期間が３週間程度必要であり、十分に有効とは言えない。
　一方、造血幹細胞移植を実施した後の造血と免疫回復を加速させるための処置は、感染の危険性を排除し入院期間を短縮させるため非常に有効であることが知られている。この様な処置として造血系サイトカインである顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）などを移植後に投与することが臨床場面において実施されている（非特許文献２４）。しかし、その効果は白血球細胞に限定されており、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅して全ての血球系細胞の回復を改善する有効な処置法が望まれている。また、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少を伴う疾患や機能障害は、造血幹細胞移植に拘らず有効な治療手段が求められている。
特開２００９－４０６９２ 特開２００１－１６１３５０ 特開２０００－２３６７４ 特表２００２－５０２６１７
Ｌｕ，　Ｌ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｅｘｐ．　Ｈｅｍａｔｏｌ．、　１１，　７２１－９，１９８３ Ｔａｇｕｃｈｉ，Ａ　ｅｔ　ａｌ．；Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ．、１１４、３３０－８．２００４ Ｏｒｌｉｃ，Ｄ　ｅｔ　ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ、４１０、７０１－５．２００１ Ｔａｔｅｉｓｈｉ－Ｙｕｙａｍａ，Ｅ　ｅｔ　ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ、３６０、４２７－３５．２００２ Ｉｗａｓａｋｉ，Ｈ　ｅｔ　ａｌ．；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１３、１２７５－７．２００６ Ｋｕｒｔｚｂｅｒｇ，　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｎｅｗ　Ｅｎｇ．　Ｊ．Ｍｅｄ．、３３５、１５７－６６、　１９９６ Ｎａｔｈｗａｎｉ，　ＡＣ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｂｒ　Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１２８、３－１７、２００５ Ｄｅｌａｎｅｙ，　Ｃ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｎａｔ．　Ｍｅｄ．、１６、２３２－６、２０１０ Ｅｍａ，　Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ，　７５，　１９４１－６，　１９９０ Ｉｓｈｉｚａｗａ，　Ｌ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｊ　Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒ．、　２，　３３３－８，　１９９３ Ｃａｓｓｅｌ，　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、　２１，　５８５－９１，　１９９３ Ｂｈａｔｉａ，　Ｍ．ｅｔ　ａｌ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９４：５３２０－２５、１９９７ Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ，　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．；Ｎａｔ．　Ｍｅｄ．、　２、１３２９－３７、１９９６ Ｓｈａｈ，ＡＪ　ｅｔ　ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、８７，３５６３－３５７０、１９９６ Ｄｉｃｋ，ＪＥ　ｅｔ　ａｌ．；Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ．、　１５、１９９－２０３、１９９７ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ　ｅｔ　ａｌ．；Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ．、２４、２４５６－２４６５、２００６ ＭｃＮｉｅｃｅ　ｅｔ　ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、９６，３００１－３００７、２０００ Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｋ　ｅｔ　ａｌ．；Ａｎｎ　ＮＹ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ．、１０４４，１３９－１４１、２００５ Ｋａｗａｎｏ，Ｙ　ｅｔ　ａｌ．；Ｅｘｐ　Ｈｅｍａｔｏｌ．、３４、１５０－８、２００６ Ｋａｗａｄａ，Ｈ　ｅｔ　ａｌ．；　Ｅｘｐ　Ｈｅｍａｔｏｌ．、２７，　９０４－１５，　１９９９ Ｃｈｕｔｅ，ＪＰ　ｅｔ　ａｌ．；Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ．、１０３、１１７０７－１２、２００６ Ｍｉｌｈｅｍ，Ｍ　ｅｔ　ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、１０３、４１０２－１０、２００４ Ｌｅｕｎｇ，ＡＹ　ｅｔ　ａｌ．；Ｅｘｐ　Ｈｅｍａｔｏｌ．、３３、４２２－７．２００５ Ａｐｐｅｌｂａｕｍ，ＦＲ．；Ｃａｎｃｅｒ．、７２、３３８７－９２．１９９３
　本発明は、生物学的に安全かつ廉価にて製造可能な化合物を利用し、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で従来よりも効率的かつ短期間に増幅することを課題とする。また本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対する当該化合物の増幅効果を判断する上で、従来よりも効果的な指標を用いることを課題とする。本発明のさらなる課題は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の機能不全に伴う各種の造血系疾患や組織損傷に伴う筋肉・神経疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供することにある。また更に、本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることにより予防・治療・改善が可能な疾患に対して、効果的な医薬品を提供することを課題とする。
　本発明者らは、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する化合物を見出すべく、鋭意探索を行ったところ、下記一般式で表される化合物がＴＰＯ非存在下においても優れたＣＤ３４陽性、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＨＰＰ－ＣＦＵコロニー形成細胞又はＳＲＣの増幅活性を有し、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤として高い有効性を示すことを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
（１）
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ５は、Ｃ２－１４アリール基（該Ｃ２－１４アリール基は、－Ｖ１（式中、－Ｖ１は－（ＣＨ２）ｍ１Ｍ１ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｍ１は－（Ｃ＝Ｏ）－又は－（ＳＯ２）－を意味し、ｍ１は０，１，２のいずれかの整数を表し、Ｒ８は水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、ｍ１＝０の時Ｒ９は－（ＣＨ２）ｍ２ＯＲ１０（式中ｍ２は１又は２の整数を表し、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍ３Ｔ（式中ｍ３は１又は２の整数を表し、Ｔは水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキル基を意味する。）を意味する。）、－（ＣＨ２）ｍ４ＮＲ１１Ｒ１２（式中ｍ４は１又は２の整数を表し、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、－（ＣＨ２）ｍ５Ｑ（式中ｍ５は１又は２の整数を表し、Ｑは、水酸基、Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＲ１３Ｒ１４（式中Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１－３アルキル基を意味する。）を意味する。）を意味するか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって－ＮＲ１１Ｒ１２として式（ＩＩ）で表される置換基又は式（ＩＩＩ）（式中Ｒ１５は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はアミノ基の保護基を意味する。）で表される置換基を意味する。）を意味し、ｍ１＝１又は２の時、Ｒ９は上記に加えて水素原子でも良い。）を意味する。）、－Ｖ２（式中、－Ｖ２は－（ＣＨ２）ｍ６ＮＲ１６Ｒ１７（式中ｍ６は１又は２の整数を表し、Ｒ１６，Ｒ１７はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１－３アルキルカルボニル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基を意味する。）を意味する。）、－Ｖ３（式中Ｖ３は、Ｍ２ＮＲ１８（ＣＨ２）ｍ７Ｒ１９（式中、Ｍ２は－（Ｃ＝Ｏ）－又は－（ＳＯ２）－を意味し、ｍ７は、１または２の整数を意味し、Ｒ１８は、水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒ１9はＣ２－９ヘテロシクリル基又はＣ２－１４アリール基を意味する。）を意味する。）又は－Ｖ４（式中Ｖ４は－（Ｃ＝Ｏ）－（ピペラジン－１，４－ジイル）－Ｕ（式中Ｕは、水素原子を除いたＲ９と同様な意味を表し、Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）を意味する。）で置換されている。）を意味し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ７は、Ｃ２－１４アリール基（該Ｃ２－１４アリール基は－Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）、Ｃ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ１－１０アルキルスルホニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１－１０チオアルキル基を意味する。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ａｒ１は、Ｃ２－１４アリーレン基（該Ｃ２－１４アリーレン基は－Ｖ６（式中、Ｖ６はＶ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
Ｘは、ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１－１０アルキル基又はＣ１－１０アルキルカルボニル基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルキルカルボニル基、は、－Ｖ７（式中、Ｖ７は、Ｖ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で任意に置換されている。）を意味する。）を意味し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
　Ｒ１が水素原子又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６が水素原子であり、
Ａｒ１が式（ＩＶ）であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１－１０アルコキシ基又はＣ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、ＸがＯＨであり、Ｙ及びＺが酸素原子である（１）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　Ｒ５がフェニル基（該フェニル基は下記式（Ｖ）から（ＸＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 の何れかで表される置換基で置換されている。）である（２）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
　Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、メチル基、ｔ－ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されている。）である（３）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　Ｒ１がメチル基である（４）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　Ｒ５が下記式（Ｖ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （７）
　Ｒ５が下記式（ＶＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （８）
　Ｒ５が下記式（ＶＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （９）
　Ｒ５が下記式（ＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （１０）
　Ｒ５が下記式（ＩＸ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （１１）
　Ｒ５が下記式（Ｘ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （１２）
　Ｒ５が下記式（ＸＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （１３）
　Ｒ５が下記式（ＸＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （１４）
　Ｒ５が下記式（ＸＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （１５）
　Ｒ５が下記式（ＸＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である（５）記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （１６）
　（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤。
（１７）
　（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１８）
　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（１９）
　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２０）
　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＨＰＰ－ＣＦＵコロニー形成細胞である（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２１）
　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＳＲＣである（１７）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２２）
　１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、（１７）から（２１）のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２３）
　血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる（２２）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２４）
　血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）である（２３）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２５）
　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、（１７）から（２４）のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２６）
　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が臍帯血である（２５）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２７）
　幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する（２６）に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
（２８）
　（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
（２９）
　（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養しながら当該細胞に遺伝子を導入する、又は遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対し前記培養を行い増幅することを特徴とする形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３０）
　１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う（２９）に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３１）
　血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる（３０）に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３２）
　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、（２９）から（３１）のいずれか１項に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
（３３）
　（１７）から（２７）のいずれか１項に記載の方法により増幅された造血幹細胞。
（３４）
　（２９）から（３２）のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞。
（３５）
　（１７）から（２７）のいずれか１項に記載の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
（３６）
　（２９）から（３２）のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
（３７）
　（１）から（１５）の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
（３８）
　治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、糖尿病、神経損傷、筋肉損傷、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症のいずれかである（３５）又は（３６）に記載の細胞治療用材料若しくは（３７）に記載の医薬。
に関するものである。
　当該発明の化合物により、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外での培養により増幅することができる。本発明の化合物により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、疾患治療のための移植用細胞として利用できる。さらに、本発明の化合物は、特に採取量が限定される移植源であっても、容易に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅できるため必要に応じて速やかに移植用細胞（移植片）を調製することができる。また、本発明の化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する効果を有するため、生体内で用いる医薬品としても有用であり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることが有効である疾患の予防・治療・改善薬として用いることができる。
　当該発明の化合物は、通常の有機合成プロセスにより製造できるため、ヒト以外の動物や微生物に由来する材料を用いずに製造することができる。このため、遺伝子組み換え技術により製造されるサイトカインや増殖因子などの蛋白質を用いて造血幹細胞を生体外で増幅する場合に比べて、未知の病原菌及びヒト以外の動物や微生物由来の生体物質の混入を防ぐことが可能となる。すなわち、本発明の化合物により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、感染や外来遺伝子の混入、外来蛋白質による免疫反応を避けることができる。また、サイトカインや増殖因子は蛋白質であるため保存時や使用時でのｐＨや熱、イオン強度に対する最適域が狭いが、当該発明の化合物は比較的広い条件で使用及び保存することが可能となる。さらに、本発明の化合物は、蛋白質に比べてより廉価かつ継続的に製造することが可能であり、最終的な治療コストを下げることができる。
本発明化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞が陽性対照であるＴＰＯの添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。 本発明化合物を添加した条件で培養したＣＤ３４陽性細胞を免疫不全マウス移植試験に供したところ、培養していないＣＤ３４陽性細胞に比べてＳＲＣが顕著に増幅されたことを示すグラフ。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。
　本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
　造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る多分化能を有する細胞であり、かつ、その多分化能を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＧＭ）、好酸球コロニー形成細胞（ＥＯ－ＣＦＣ）、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ－Ｅ）、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＭＥＧ）及び骨髄系前駆細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）などが含まれる。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ－ＣＦＵコロニー形成細胞（ＨＰＰ－ＣＦＣ）と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）と共に、分化の程度が最も低い造血前駆細胞として定義される（ＭｃＮｉｅｃｅ，Ｉ．Ｋ．，ｅｔ　ａｌ．１９８９．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｈｕｍａｎ　ＣＦＣ　ｗｉｔｈ　ａ　ｈｉｇｈ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ．７４：６０９－６１２．）。
　ＣＤ３４陽性とは、ＣＤ（ｃｌｕｓｔｅｒ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）３４抗原を細胞表面上に発現していることを意味する。この抗原は造血幹細胞及び造血前駆細胞のマーカーであり、分化するに従って消失する。ＣＤ３４陽性細胞は造血幹細胞及び造血前駆細胞をより多く含む細胞集団である。
　ＣＤ３８陰性とは、ＣＤ３８抗原を細胞表面上に発現していないことを意味する。この抗原の発現は血液系細胞の分化とともに増強される。ＣＤ３４陽性Ｄ３８陰性細胞とは、ＣＤ３４抗原を発現しているが、ＣＤ３８抗原を発現していない細胞をいう。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は造血幹細胞をＣＤ３４陽性細胞より多く含む細胞集団として特徴付けられる。
　また、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ－ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ　（ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞のみからなる細胞集団に最も近い細胞集団と考えられる。
　本発明において造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化とは、造血幹細胞が造血前駆細胞へ、多能性造血前駆細胞が単能性造血前駆細胞へ、造血前駆細胞が特有の機能を有する細胞、すなわち赤血球、白血球、巨核球などの成熟血液細胞に変換していくことをいう。
　本発明において、造血幹細胞の増幅とは、培養の前に比較して培養後に造血幹細胞の数が増大していることをいう。造血前駆細胞の増幅とは、培養の前に比較して培養後に造血前駆細胞の数が増大していることをいう。
　したがって、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅活性とは、上述した機能を有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増殖させて、同じ機能を有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増やす活性のことをいう。また、本発明の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化促進活性とは、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を分化させて、上述した機能を有する造血前駆細胞及び／又は成熟血液細胞（赤血球、白血球、巨核球など）に変換する活性のことをいう。
　本発明で用いる化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用し、その増殖又は生存を支持する活性を示すものである。ここで、当該化合物は造血幹細胞を分化させずに増殖させることが可能である。末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植などの造血幹細胞移植療法では、移植するための造血幹細胞及び造血前駆細胞が十分数得られず移植が実施できないときがある。しかし、そのような場合でも、当該化合物を利用することで採取した造血幹細胞及び造血前駆細胞を生体外で増幅し、必要量の造血幹細胞及び造血前駆細胞を取得し移植することが可能である。具体的には、当該化合物を含む培地で造血幹細胞を培養することで、造血幹細胞を分化させずに増幅し移植することが可能である。その際に、培地中に種々のサイトカインや増殖因子を更に添加したり、ストローマ細胞と共培養したり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用するその他の化合物を更に添加したりすることによって造血幹細胞をより効率的に増幅することも可能である。
　本発明の化合物を用いた方法にて移植するために採取した細胞を培養する際、造血幹細胞又は造血前駆細胞は、これらのいずれか一方が単離されたものであってもよく、これらの両方を含むものであってもよい。これらの例としては、ＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。また、造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも一方或いは両方を含み、さらに他の成熟血液細胞を含むのであってもよい。
　本発明の化合物を用いた方法における造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の採取源としては、造血幹細胞を含む組織であればいずれであってもよい。好ましくは、ヒトの骨髄、末梢血、サイトカインなどの投与によって造血幹細胞を動員した末梢血、脾臓、肝臓、臍帯血等が挙げられる。
　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際には、動物細胞の培養に一般的に用いられるシャーレ、フラスコ、プラスチックバック、テフロン（登録商標）バックなどを用いて培養することが可能である。これらの培養器材に対しては、予め細胞外マトリックスや細胞接着分子などをコーティングしてもよい。このようなコーティング材料としては、コラーゲンＩ乃至ＸＩＸ、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン－１乃至１２、ニトジェン、テネイシン，トロンボスポンジン，フォンビルブランド（ｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、オステオポンチン、フィブリノーゲン、各種エラスチン、各種プロテオグリカン、各種カドヘリン、デスモコリン、デスモグレイン、各種インテグリン、Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、Ｌ－セレクチン、免疫グロブリンスーパーファミリー、マトリゲル、ポリ－Ｄ－リジン、ポリ－Ｌ－リジン、キチン、キトサン、セファロース、アルギン酸ゲル、ハイドロゲル、さらにこれらの切断断片などが挙げられる。これらのコーティング材料は、遺伝子組替え技術によりアミノ酸配列を人為的に改変させたものも使用することできる。また、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の培養は、培地組成、ｐＨなどを機械的に制御し、高密度での培養が可能なバイオリアクターによって行うこともできる（Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ＲＭ，　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：６７６０，１９９１；　Ｋｏｌｌｅｒ，　ＭＲ，　Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，　２１：６５３，　１９９８；　Ｋｏｌｌｅｒ，　ＭＲ，Ｂｌｏｏｄ，　８２：　３７８，　１９９３；　Ａｓｔｏｒｉ　Ｇ，　Ｂｏｎｅ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，　３５：　１１０１，　２００５）。
　本発明の化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際に用いられる栄養培地としては、組成による分類では天然培地、半合成培地、合成培地、形状による分類では固形培地、半固形培地、液体培地などが挙げられる。これらのうち、動物細胞の培養に用いられる栄養培地、特に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の培養に用いられる栄養培地であればいずれも用いることができる。このような栄養培地としては、例えばダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅｓ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）、ハムＦ１２培地（Ｈａｍ’ｓ　Ｎｕｔｒｉｅｎｔ　Ｍｉｘｔｕｒｅ　Ｆ１２）、マッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ　ｍｅｄｉｕｍ）、イーグルＭＥＭ培地（Ｅａｇｌｅｓ’ｓ　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍ；ＥＭＥＭ）、αＭＥＭ培地（ａｌｐｈａ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅｓ’ｓ　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍ；αＭＥＭ）、ＲＰＭＩ１６４０培地、イスコフ改変ダルベッコ培地（Ｉｓｏｃｏｖｅ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ；ＩＭＤＭ）、ＳｔｅｍＰｒｏ３４（インビトロジェン社製）、Ｘ－ＶＩＶＯ　１０（ケンブレックス社製）、Ｘ－ＶＩＶＯ　１５（ケンブレックス社製）、ＨＰＧＭ（ケンブレックス社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎ　Ｈ３０００（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍｌｉｎｅＩＩ（シグマアルドリッチ社製）又はＱＢＳＦ－６０（クオリティバイオロジカル社製）などが挙げられる。
　これらの培地は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、アミノ酸、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、抗生物質、血清、脂肪酸、糖などを含有してもよい。培養の際には、目的に応じてその他の化学成分あるいは生体成分を一種類以上組み合わせて添加することもできる。培地に添加される成分としては、ウシ胎児血清、ヒト血清、ウマ血清、インシュリン、トランスフェリン、ラクトフェリン、コレステロール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、２－メルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン、ピルビン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、各種ビタミン、各種アミノ酸、寒天、アガロース、コラーゲン、メチルセルロース、各種サイトカイン、各種増殖因子などが挙げられる。培地に添加されるサイトカインとしては、例えばインターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－５（ＩＬ－５）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、インターロイキン－１４（ＩＬ－１４）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、インターフェロン－α（ＩＦＮ－α）、インターフェロン－β（ＩＦＮ－β）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、単球コロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、白血病細胞阻害因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＭ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。培地に添加される増殖因子としては、トランスフォーミング成長因子－α（ＴＧＦ－α）、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）、マクロファージ炎症蛋白質－１α（ＭＩＰ－１α）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、プロテアーゼネキシンＩ、プロテアーゼネキシンＩＩ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、コリン作動性分化因子（ＣＤＦ）、ケモカイン、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）、Ｗｎｔ蛋白質、アンジオポエチン様蛋白質２、３、５または７（Ａｎｇｐｔ２、３、５、７）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリン様成長因子結合蛋白質（ＩＧＦＢＰ）、プレイオトロフィン（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、遺伝子組替え技術によりこれらのサイトカインや増殖因子のアミノ酸配列を人為的に改変させたものも添加させることもできる。その例としては、ＩＬ－６／可溶性ＩＬ－６受容体複合体あるいはＨｙｐｅｒ　ＩＬ－６（ＩＬ－６と可溶性ＩＬ－６受容体との融合タンパク質）などが挙げられる。
　以上のサイトカインや増殖因子の中で好ましくは、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１）、プレイオトロフィン（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）などが挙げられ、より好ましくは幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられる。サイトカインや増殖因子を培養時に添加する際の濃度としては、通常は０．１ｎｇ／ｍＬ乃至１０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１ｎｇ／ｍＬ乃至１００ｎｇ／ｍＬが挙げられる。
　さらに、造血幹細胞の増幅に有効とされている化学物質を一種類以上組み合わせて培地中に添加することができる。その様な例としては、テトラエチレンペンタアミンに代表される銅キレーター、トリコスタチンＡに代表されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、５－アザ－２’－デオキシシチジンに代表されるＤＮＡメチル化阻害剤、オールトランスレチノイン酸に代表されるレチノイン酸受容体リガンド、ジメチルアミノベンズアルデヒドに代表されるアルデヒド脱水素酵素阻害剤、６－ｂｒｏｍｏｉｎｄｉｒｕｂｉｎ－３’－ｏｘｉｍｅ（６ＢＩＯ）に代表されるグリコーゲンシンターゼキナーゼ－３阻害剤、プロスタグランジンＥ２などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
　以上の化学成分あるいは生体成分は、培地中に添加して使用するだけでなく、培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。具体的には、目的の成分を適切な溶媒にて溶解し、基板や担体表面上にコーティングした後、余分な成分を洗浄することにより達成される。また、基板や担体表面に予め目的の成分と特異的に結合する様な物質をコーティングしておき、その基板上に目的の成分を添加してもよい。
　本発明の化合物を以上に述べてきた培地に添加する場合には、まず適切な溶媒にて本発明の化合物を用時溶解した後、培地中での化合物濃度として１ｎｇ／ｍＬ乃至１００μｇ／ｍＬ、好ましくは３ｎｇ／ｍＬ乃至３０μｇ／ｍＬ、より好ましくは３０ｎｇ／ｍＬ乃至１０μｇ／ｍＬ、さらに好ましくは３００ｎｇ／ｍＬ乃至３μｇ／ｍＬとなるように、本発明の化合物を培地中に添加すれば良い。ここで、適切な溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、各種アルコールなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、本発明の化合物を培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。本発明の化合物は、提供時あるいは保存時に任意の形状であり得る。本発明の化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤のような製剤化された固体、適切な溶媒並びに溶解剤にて溶解した溶液あるいは懸濁液のような液体、又は基板や単体に結合させた状態であり得る。製剤化される際の添加物としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。これらの添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者が利用可能であれば自由に選択することができる。
　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する際の温度は、通常２５乃至３９℃、好ましくは３３乃至３９℃である。ＣＯ２濃度は、通常、培養の雰囲気中、４乃至１０体積％であり、４乃至６％体積が好ましい。培養期間は通常３乃至３５日間であり、好ましくは５乃至２１日間、より好ましくは７乃至１４日間に設定すればよい。
　本発明の化合物を用いて造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をストローマ細胞と共培養する際には、骨髄細胞を採取したのち、そのまま培養を行うことで可能である。また、骨髄を採取した上で、ストローマ細胞、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞、その他の細胞群などを分離し、骨髄を採取した個人以外のストローマ細胞と造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の組み合わせで共培養を実施することも可能である。また、ストローマ細胞のみを培養し増殖させた後に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を添加し共培養を実施することも可能である。その際の培養条件や培地組成は上記に記載したものを用いることができる。
　本発明の化合物により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、移植用の細胞として用いることができる。また、造血幹細胞は全ての血球系の分化系列へ分化が可能なので、生体外で種々の血球細胞種に分化させ移植することが可能である。さらに、本発明の化合物により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、そのまま移植しても良いし、細胞表面の抗原を指標として、例えば磁気ビーズ法又はセルソーター法などを用いて造血幹細胞、造血前駆細胞又は血球細胞をそれぞれ濃縮した後、移植してもよい。このような細胞表面の抗原分子としては、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２４、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ６６、ＣＤ９０、ＣＤ１３３、グリコフォリンＡなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。またこの際、増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、採取源と同一の個人に移植されてもよいし、別の個人に移植されてもよい。
　すなわち、本発明の化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、従来の骨髄移植や臍帯血移植に代わる造血幹細胞治療用の移植片として用いることができる。本発明の化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞による移植法は、用いる細胞以外は、従来行われている骨髄移植や臍帯血移植と同様に行えばよい。また、本発明の化合物を用いて増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、外傷や血管障害により誘起された神経や筋肉損傷の再生を促進する移植片として用いることができる。移植片は、本発明の化合物によって増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。
　本発明の化合物により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植片は、各種白血病に対する治療に用いられる他、種々の疾患の治療に有効である。例えば、固形癌患者に対する化学療法、放射線療法等により骨髄抑制が副作用として生じる場合、施術前に骨髄や末梢血を採取しておき、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で増幅し、施術後に患者に戻すことで、造血系の障害から早期に回復させることができる。この方法により、更に強力な化学療法を行えるようになり、化学療法の治療効果を改善する事ができる。また、本発明の化合物により得られる造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を各種血液細胞に分化させ、それらを患者の体内に戻すことにより、各種血液細胞が欠乏している患者の改善を図ることができる。さらに本発明の化合物により調製された移植片は、造血細胞減少及び／又は造血機能低下を伴う疾患、造血細胞増大を伴う疾患、造血機能障害を伴う疾患、免疫細胞減少、免疫細胞増大、自己免疫を伴う疾患、免疫機能障害、神経障害を伴う疾患、筋肉損傷を伴う疾患あるいは虚血性疾患に有効である。
　具体的な例としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ－ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｃ３欠損症、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌又は腫瘍とくに急性又は慢性白血病等の血液癌、Ｆａｎｃｏｎｉ症候群、再生不良性貧血、悪性リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性肝障害、腎不全、手術時あるいは保存血の大量輸血患者、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、重症感染症、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性組織結合病、結節性多発動脈炎、橋本病、バセドー氏病、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、蛇咬症、溶血性尿毒症症候群、脾機能亢進症、出血、Ｂｅｒｎａｒｄ－Ｓｏｕｌｉｅｒ症候群、Ｇｌａｎｚｍａｎｎ’ｓ血小板無力症、尿毒症、骨髄異形成症候群、真性多血症、赤血球増多症、本態性血小板血症、骨髄増殖性疾患、外傷などによる脊髄損傷、神経損傷、神経断裂、骨格筋損傷、瘢痕、糖尿病、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症等が挙げられる。
　また、本発明の化合物により増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、遺伝子治療用の細胞として用いることができる。造血幹細胞に対する遺伝子治療は、幹細胞が静止期にあるため目的の遺伝子の導入効率が低いこと、また、遺伝子導入のための培養中に造血幹細胞が分化してしまうこと等から困難であったが、本発明の化合物を培養時に用いることによって、造血幹細胞の分化をなるべく抑えて増幅することができ、遺伝子導入効率に大幅な改善が期待できる。この遺伝子治療は、本発明の化合物を用いて造血幹細胞に治療用の遺伝子を導入し、得られる遺伝子導入細胞を患者に移植することによって行われる。この際、導入される治療用の遺伝子は、疾患に応じてホルモン、サイトカイン、受容体、酵素、ポリペプチドなどの遺伝子が適宜選択される（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　４０，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，１９９７参照）。具体的な遺伝子としては、インスリン、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、カルボキシペプチダーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、フォスフォリパーゼＡ２、エステラーゼ、α１－アンチトリプシン、血液凝固因子（例えば第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子など）、プロテインＣ、プロテインＳ、アンチトロンビン、ＵＤＰグルクロニルトランスフェラーゼ、オルニチントランスカルバノイラーゼ、ヘモグロビン、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α－ガラクトシダーゼ、α－グルコシダーゼ、α－イズロニダーゼ、チトクロームＰ４５０酵素、アデノシンデアミナーゼ、ブルトンキナーゼ、補体Ｃ１～Ｃ４、ＪＡＫ３、サイトカインレセプター共通γ鎖、Ａｔａｘｉａ　Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ　Ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）、Ｃｙｓｔｉｃ　Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＣＦ）、ミオシリン、胸腺ホルモン因子、チモポイエチン、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、セロチニン、サブスタンスＰ、Ｍａｊｏｒ　Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ）、多剤耐性因子（ＭＤＲ－１）などの遺伝子が挙げられる。
　その他、疾患遺伝子の発現を抑制するＲＮＡ遺伝子も治療用の遺伝子として有効であり、本発明の化合物を用いた遺伝子導入に利用可能である。その例としては、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、デコイＲＮＡ、リボザイムなどが挙げられる。
　造血幹細胞に治療用遺伝子を導入するには、通常動物細胞の遺伝子導入に用いられる方法、例えば、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｍｏＬＶ）等のレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター等のウイルス由来の遺伝子治療に用いられる動物細胞用ベクター（遺伝子治療用ベクターについては、Ｖｅｒｍａ、　Ｉ．Ｍ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３８９：２３９，　１９９７参照）を用いる方法、リン酸カルシウム共沈法、ＤＥＡＥ－デキストラン法、エレクトロポレーション法、リポソーム法、リポフェクション法、マイクロインジェクション法等を用いることができる。これらの中では、標的細胞の染色体ＤＮＡに組み込まれて恒久的に遺伝子の発現が期待できるという点から、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター又はレンチウイルスベクターが好ましい。
　例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターは、次のようにして作製することができる。まず、野生型アデノ随伴ウイルスＤＮＡの両端のＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ　ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｒｅｐｅａｔ）の間に治療用遺伝子を挿入したベクタープラスミドと、ウイルスタンパク質を補うためのヘルパープラスミドを２９３細胞にトランスフェクションする。続いてヘルパーウイルスのアデノウイルスを感染させると、ＡＡＶベクターを含むウイルス粒子が産生される。あるいは、アデノウイルスの代わりに、ヘルパー機能を担うアデノウイルス遺伝子を発現するプラスミドをトランスフェクションしてもよい。次に、得られるウイルス粒子を造血幹細胞に感染させる。ベクターＤＮＡ中において、目的遺伝子の上流には、適当なプロモーター、エンハンサー、インシュレーター等を挿入し、これらによって遺伝子の発現を調節することが好ましい。さらに、治療用遺伝子に加えて薬剤耐性遺伝子等のマーカー遺伝子を導入すると、治療用遺伝子が導入された細胞の選択が容易となる。治療用遺伝子は、センス遺伝子であってもアンチセンス遺伝子であってもよい。
　造血幹細胞に治療用遺伝子を導入する際の培養法は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅するために上述した方法を基に当事者により適宜選択される。遺伝子の導入効率は、当該分野の標準的な方法により評価することができる。
　遺伝子治療用の移植片は、本発明の方法によって増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。
　血液細胞を標的細胞とする遺伝子治療の対象となる疾患としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ－ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌、腫瘍等が挙げられる。
　また、本発明の化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることが予防、治療及び改善に有効である疾患の薬剤として用いることができる。本発明の化合物を有効成分として含有する薬剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。混合する他の治療剤としては、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキンまたはサイトカイン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、あるいは１個またはそれ以上の前記作用物質と同じ機構で作用する小分子またはペプチドからなる群から選択される治療上の有効量の作用物質が挙げられる。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤として用い、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性剤形あるいは用時溶解型剤形を形成するために、注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
　本発明の化合物を含有する薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１～１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ～５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
　本発明は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる時に使用される。本発明の化合物を含有する薬剤の対象となる疾患としては、造血幹細胞の減少を伴う疾患、変性疾患及び損傷が挙げられる。具体的には、先天性貧血、自己免疫性貧血、各種の癌又は腫瘍に伴う造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少症、癌化学療法或いは放射線療法に伴う造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少症、急性放射性症候群、骨髄・臍帯血・末梢血移植後の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の回復遅延、輸血に伴う造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の減少症、横断脊髄炎、多発性硬化症、脳または脊髄への外傷後に生じる脱髄、急性脳損傷、頭部外傷、脊髄損傷、末梢神経損傷、虚血性脳損傷、遺伝性ＣＮＳミエリン障害、癲癇、周産期窒息、窒息、酸素欠乏症、癲癇重積症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、禿頭症、筋萎縮性側索硬化症、心血管疾患、心筋梗塞、心臓血管疾患、肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、軽傷、加齢損傷細胞、加齢損傷組織、狼瘡、糖尿病、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導型骨粗鬆症、パジェット病、異常増進骨代謝、歯周病、歯肉炎、歯の脱落、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、人工装具周辺の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、黄斑変性症、乾性眼症候群、白内障、糖尿病性網膜症、緑内障、硝子体疾患および網膜変性等が挙げられる。
　本発明の化合物による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の好ましい増幅方法、遺伝子導入方法並びに増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植方法を以下に例示する。
　まず、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅は、例えば臍帯血、骨髄、末梢血などを採取し、そこから造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を豊富に含む細胞集団を分離することにより行われる。この様な細胞集団としてはＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。例えばＣＤ３４陽性細胞は、比重遠心法及び磁気細胞分離（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｃｅｌｌ　Ｓｏｒｔｉｎｇ；ＭＡＣＳ）システム又はフローサイトメトリーを組み合わせることにより分離することができる。例えばＣＰＤ液（クエン酸－リン酸－デキストラン）添加血液を、比重遠心法などにより分画し、単核球を多く含む画分（以下、有核細胞画分という。）を分離回収する。比重遠心法としては、例えばデキストランやＦｉｃｏｌｌ液を用いた比重遠心法、Ｆｉｃｏｌｌ－ｐａｑｕｅ密度勾配法、Ｐｅｒｃｏｌｌ不連続密度勾配比重遠心法、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐを用いた密度勾配比重遠心法などが挙げられる。ついで、抗ヒトＣＤ３４モノクローナル抗体を固定した磁気ビーズ（ミルテニー・バイオテク社製；以下、ＣＤ３４抗体磁気ビーズという。）と上記分離回収した有核細胞画分を混合し、次いで約２乃至８℃でインキュベーション（約３０分）し、有核細胞画分中のＣＤ３４陽性細胞をこのＣＤ３４抗体磁気ビーズに結合させる。結合したＣＤ３４抗体磁気ビーズ／ＣＤ３４陽性細胞を専用磁気細胞分離装置、例えばオートＭＡＣＳシステム（ミルテニー・バイオテク社製）などを用い分離回収する。このようにして得られたＣＤ３４陽性細胞について、本発明の化合物を用いた培養を行う。ＣＤ３４陽性細胞を培養する際の条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。ＣＤ３４陽性細胞に遺伝子を導入する際には、予め目的とする遺伝子を当該分野の標準的な方法によりベクターにクローニングし、本ベクターをＣＤ３４陽性細胞と本発明の化合物と共に培養すればよい。この際の目的遺伝子の種類、ベクターの種類、遺伝子導入方法、培養方法は、本明細書に記載した範囲を基に当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。
　培養後、トリパンブルー法などにより全細胞数を測定するとともに、培養された細胞をＦＩＴＣ（フルオロセインイソチオシアネート）、ＰＥ（フィコエリスリン）、ＡＰＣ（アロフィコシアニン）などの蛍光色素により標識された抗ＣＤ３４抗体及び抗ＣＤ３８抗体により染色し、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の割合をフローサイトメトリーにて解析することにより、培養された細胞中の造血幹細胞と造血前駆細胞がどれだけ増幅されたかを判断することができる。さらに、その培養液の一部をコロニーアッセイに供し、形成されるＨＰＰ－ＣＦＣコロニー数を測定することにより、最も未分化な造血前駆細胞の割合を判断することができる。細胞に導入された遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ－ＰＣＲ法（Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａｎｓｅｒｉｐｔａｓｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ法）などによって検出することができる。また、導入された遺伝子から発現された蛋白質を、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ　Ｌｉｎｋｅｄ　ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ）やフローサイトメトリーにより検出したり、その機能的活性を各種酵素アッセイにより検出し、目的の遺伝子の導入効率を判断することができる。
　増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、例えば白血病等の治療の場合、がん細胞の撲滅やドナー細胞の生着促進を目的とした抗がん剤、全身放射線照射或いは免疫抑制剤による前処置を受けた患者に対し、点滴により輸注すればよい。また、例えば心筋梗塞、神経や筋肉損傷の治療の場合には、疾患や損傷部局所，縫合部位或いは脊髄腔内への注入や，抗原性の無いアテロコラーゲンゲルなどの担体に充填し局所に注入する方法により移植すればよい。これらの移植の際、治療の対象とする疾患の種類、前処置方法並びに細胞移植方法は、当事者により適宜選択される。移植された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞のレシピエントへの生着と造血の回復や、移植に伴う副作用の有無、治療の効果は、移植治療における一般的な方法により適宜検査され、判断することができる。
　以上のとおり本発明によって、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅、さらに増幅した細胞を用いて安全に、簡便で、しかも短期間で移植治療並びに遺伝子治療を行うことができる。
　さらに、本発明の化合物により造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が効率よく増幅されるため、本発明の化合物は造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の研究用試薬として用いることができる。例えば、造血幹細胞の分化や増殖を調節する因子を解明する際、造血幹細胞と目的の因子を共存させて培養した時のコロニー形成細胞の種類、細胞表面分化マーカーや発現遺伝子の変化を解析する。この際に本発明の化合物を添加することにより解析する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の数を効率よく増幅することができる。目的の因子の解明時の培養条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明の化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択される。培養により出現したコロニー形成細胞は、当該分野にて標準的な顕微鏡を用いて観察することができる。この際、コロニー形成細胞について特異的抗体を用いて染色してもよい。目的の因子により変化した発現遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ－ＰＣＲ法などによって検出することができる。また、細胞表面分化マーカーは、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡやフローサイトメトリーにより検出し、目的の因子による分化や増殖に対する効果を観察することができる。
　以下、本発明に使用する化合物について使用される用語の定義及び最良の形態について説明する。
　本発明に使用する化合物中「ｎ」はノルマルを「ｉ」はイソを「ｓ」はセカンダリーを「ｔ」はターシャリーを「ｃ」はシクロを「ｏ」はオルトを「ｍ」はメタを「ｐ」はパラを意味し、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｐｙ」はピリジル、「Ｎａｐｈｔｈｙｌ」はナフチル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
　まず、置換基Ｒ１からＲ２０及びＶ１からＶ7など本明細書に記載の各置換基における語句について説明する。
　ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｃ－プロピル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－６シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｃ－ブチル、１－メチル－ｃ－プロピル、２－メチル－ｃ－プロピル、ｎ－ペンチル、１－メチル－ｎ－ブチル、２－メチル－ｎ－ブチル、３－メチル－ｎ－ブチル、１，１－ジメチル－ｎ－プロピル、１，２－ジメチル－ｎ－プロピル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、１－エチル－ｎ－プロピル、ｃ－ペンチル、１－メチル－ｃ－ブチル、２－メチル－ｃ－ブチル、３－メチル－ｃ－ブチル、１，２－ジメチル－ｃ－プロピル、２，３－ジメチル－ｃ－プロピル、１－エチル－ｃ－プロピル、２－エチル－ｃ－プロピル、ｎ－ヘキシル、１－メチル－ｎ－ペンチル、２－メチル－ｎ－ペンチル、３－メチル－ｎ－ペンチル、４－メチル－ｎ－ペンチル、１，１－ジメチル－ｎ－ブチル、１，２－ジメチル－ｎ－ブチル、１，３－ジメチル－ｎ－ブチル、２，２－ジメチル－ｎ－ブチル、２，３－ジメチル－ｎ－ブチル、３，３－ジメチル－ｎ－ブチル、１－エチル－ｎ－ブチル、２－エチル－ｎ－ブチル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピル、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピル、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピル、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピル、ｃ－ヘキシル、１－メチル－ｃ－ペンチル、２－メチル－ｃ－ペンチル、３－メチル－ｃ－ペンチル、１－エチル－ｃ－ブチル、２－エチル－ｃ－ブチル、３－エチル－ｃ－ブチル、１，２－ジメチル－ｃ－ブチル、１，３－ジメチル－ｃ－ブチル、２，２－ジメチル－ｃ－ブチル、２，３－ジメチル－ｃ－ブチル、２，４－ジメチル－ｃ－ブチル、３，３－ジメチル－ｃ－ブチル、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピル、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピル、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、１－オクチル、３－オクチル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチル、１－ノニル、２－ノニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシル、１－デシル、２－デシル、４－デシル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチル等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルキニル基としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－メチル－２－ブチニル、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、３－メチル－１－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロピニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、２－メチル－４－ペンチニル、３－メチル－１－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、４－メチル－１－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１，１－ジメチル－２－ブチニル、１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル－３－ブチニル、３，３－ジメチル－１－ブチニル、１－エチル－２－ブチニル、１－エチル－３－ブチニル、１－ｎ－プロピル－２－プロピニル、２－エチル－３－ブチニル、１－メチル－１－エチル－２－プロピニル、１－ｉ－プロピル－２－プロピニル等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－６シクロアルケニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチル－１－エテニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－エチルエテニル、１－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ｎ－プロピルエテニル、１－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－エチル－２－プロペニル、２－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１－ｉ－プロピルエテニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－ｃ－ペンテニル、２－ｃ－ペンテニル、３－ｃ－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、１－ｎ－ブチルエテニル、２－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－４－ペンテニル、２－ｎ－プロピル－２－プロペニル、３－メチル－１－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－３－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、３－エチル－３－ブテニル、４－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチル－１－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル、１－メチル－２－エチル－２－プロペニル、１－ｓ－ブチルエテニル、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチル－３－ブテニル、１－ｉ－ブチルエテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、２－ｉ－プロピル－２－プロペニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、１－ｎ－プロピル－１－プロペニル、１－ｎ－プロピル－２－プロペニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エチル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペニル、１－ｔ－ブチルエテニル、１－メチル－１－エチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペニル、１－エチル－２－メチル－２－プロペニル、１－ｉ－プロピル－１－プロペニル、１－ｉ－プロピル－２－プロペニル、１－メチル－２－ｃ－ペンテニル、１－メチル－３－ｃ－ペンテニル、２－メチル－１－ｃ－ペンテニル、２－メチル－２－ｃ－ペンテニル、２－メチル－３－ｃ－ペンテニル、２－メチル－４－ｃ－ペンテニル、２－メチル－５－ｃ－ペンテニル、２－メチレン－ｃ－ペンチル、３－メチル－１－ｃ－ペンテニル、３－メチル－２－ｃ－ペンテニル、３－メチル－３－ｃ－ペンテニル、３－メチル－４－ｃ－ペンテニル、３－メチル－５－ｃ－ペンテニル、３－メチレン－ｃ－ペンチル、１－ｃ－ヘキセニル、２－ｃ－ヘキセニル、３－ｃ－ヘキセニル等が挙げられる。
　Ｃ２－１４アリール基には、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６－１４アリール基、Ｃ２－９芳香族系複素環基及びＣ２－１４縮合多環式基が含まれる。Ｃ２－９芳香族系複素環基には、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１乃至３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５乃至７員環までのＣ２－６単環式複素環基及び構成原子数が８乃至１０までのＣ５－９縮合二環式複素環基が含まれる。
　ヘテロ原子を含まないＣ６－１４アリール基としては、フェニル基、１－インデニル基、２－インデニル基、３－インデニル基、４－インデニル基、５－インデニル基、６－インデニル基、７－インデニル基、α－ナフチル基、β－ナフチル基、１－テトラヒドロナフチル基、２－テトラヒドロナフチル基、５－テトラヒドロナフチル基、６－テトラヒドロナフチル基、ｏ－ビフェニリル基、ｍ－ビフェニリル基、ｐ－ビフェニリル基、１－アントリル基、２－アントリル基、９－アントリル基、１－フェナントリル基、２－フェナントリル基、３－フェナントリル基、４－フェナントリル基、９－フェナントリル基等が挙げられる。
　５乃至７員環までのＣ２－６単環式複素環基としては、２－チエニル基、３－チエニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－ピラニル基、３－ピラニル基、４－ピラニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、１－１，２，４－トリアゾール基、３－１，２，４－トリアゾール基、５－１，２，４－トリアゾール基、１－１，２，３－トリアゾール基、４－１，２，３－トリアゾール基、５－１，２，３－トリアゾール基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－１，３，４－オキサジアゾリル基、２－１，３，４－チアジアゾリル基、３－１，２，４－オキサジアゾリル基、５－１，２，４－オキサジアゾリル基、３－１，２，４－チアジアゾリル基、５－１，２，４－チアジアゾリル基、３－１，２，５－オキサジアゾリル基、３－１，２，５－チアジアゾリル基等が挙げられる。
　構成原子数が８乃至１０までのＣ５－９縮合二環式複素環基としては、２－ベンゾフラニル基、３－ベンゾフラニル基、４－ベンゾフラニル基、５－ベンゾフラニル基、６－ベンゾフラニル基、７－ベンゾフラニル基、１－イソベンゾフラニル基、４－イソベンゾフラニル基、５－イソベンゾフラニル基、２－ベンゾチエニル基、３－ベンゾチエニル基、４－ベンゾチエニル基、５－ベンゾチエニル基、６－ベンゾチエニル基、７－ベンゾチエニル基、１－イソベンゾチエニル基、４－イソベンゾチエニル基、５－イソベンゾチエニル基、２－クロメニル基、３－クロメニル基、４－クロメニル基、５－クロメニル基、６－クロメニル基、７－クロメニル基、８－クロメニル基、１－インドリジニル基、２－インドリジニル基、３－インドリジニル基、５－インドリジニル基、６－インドリジニル基、７－インドリジニル基、８－インドリジニル基、１－イソインドリル基、２－イソインドリル基、４－イソインドリル基、５－イソインドリル基、１－インドリル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－インドリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、７－インドリル基、１－インダゾリル基、２－インダゾリル基、３－インダゾリル基、４－インダゾリル基、５－インダゾリル基、６－インダゾリル基、７－インダゾリル基、１－プリニル基、２－プリニル基、３－プリニル基、６－プリニル基、７－プリニル基、８－プリニル基、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基、５－キノリル基、６－キノリル基、７－キノリル基、８－キノリル基、１－イソキノリル基、３－イソキノリル基、４－イソキノリル基、５－イソキノリル基、６－イソキノリル基、７－イソキノリル基、８－イソキノリル基、１－フタラジニル基、５－フタラジニル基、６－フタラジニル基、１－２、７－ナフチリジニル基、３－２，７－ナフチリジニル基、４－２，７－ナフチリジニル基、１－２，６－ナフチリジニル基、３－２，６－ナフチリジニル基、４－２，６－ナフチリジニル基、２－１，８－ナフチリジニル基、３－１，８－ナフチリジニル基、４－１，８－ナフチリジニル基、２－１，７－ナフチリジニル基、３－１，７－ナフチリジニル基、４－１，７－ナフチリジニル基、５－１，７－ナフチリジニル基、６－１，７－ナフチリジニル基、８－１，７－ナフチリジニル基、２－１，６－ナフチリジニル基、３－１，６－ナフチリジニル基、４－１，６－ナフチリジニル基、５－１，６－ナフチリジニル基、７－１，６－ナフチリジニル基、８－１，６－ナフチリジニル基、２－１，５－ナフチリジニル基、３－１，５－ナフチリジニル基、４－１，５－ナフチリジニル基、６－１，５－ナフチリジニル基、７－１，５－ナフチリジニル基、８－１，５－ナフチリジニル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、６－キノキサリニル基、２－キナゾリニル基、４－キナゾリニル基、５－キナゾリニル基、６－キナゾリニル基、７－キナゾリニル基、８－キナゾリニル基、３－シンノリニル基、４－シンノリニル基、５－シンノリニル基、６－シンノリニル基、７－シンノリニル基、８－シンノリニル基、２－プテリジニル基、４－プテリジニル基、６－プテリジニル基、７－プテリジニル基等が挙げられる。
　またＣ２－１４縮合多環式基とは、上述のヘテロ原子を含まないＣ６－１４アリール基のうち構成炭素数が１２個以下の基又はＣ２－９芳香族系複素環基にＣ２－９ヘテロシクリル基が縮環した縮合二環式基或いは縮合三環式基であり、具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 が挙げられる。
　また、窒素原子を含むＣ２－１４アリール基の場合のそのＮオキシド体としては、上述のＣ２－１４アリール基の含有する窒素原子が酸素で酸化された基が挙げられ、具体的には１－ピロール－Ｎ－オキシド基、２－ピロール－Ｎ－オキシド基、３－ピロール－Ｎ－オキシド、１－イミダゾール－Ｎ－オキシド基、２－イミダゾール－Ｎ－オキシド基、４－イミダゾール－Ｎ－オキシド基、１－ピラゾール－Ｎ－オキシド基、３－ピラゾール－Ｎ－オキシド基、４－ピラゾール－Ｎ－オキシド基、２－チアゾール－Ｎ－オキシド基、４－チアゾール－Ｎ－オキシド基、５－チアゾール－Ｎ－オキシド基、３－イソチアゾール－Ｎ－オキシド基、４－イソチアゾール－Ｎ－オキシド基、５－イソチアゾール－Ｎ－オキシド基、２－オキサゾール－Ｎ－オキシド基、４－オキサゾール－Ｎ－オキシド基、５－オキサゾール－Ｎ－オキシド基、３－イソオキサゾール－Ｎ－オキシド基、４－イソオキサゾール－Ｎ－オキシド基、５－イソオキサゾール－Ｎ－オキシド基、２－ピリジン－Ｎ－オキシド基、３－ピリジン－Ｎ－オキシド基、４－ピリジン－Ｎ－オキシド基などが挙げられる。
　Ｃ１－１０チオアルキル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロチオアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、ｉ－プロピルチオ、ｃ－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉ－ブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオ、ｃ－ブチルチオ、１－メチル－ｃ－プロピルチオ、２－メチル－ｃ－プロピルチオ、ｎ－ペンチルチオ、１－メチル－ｎ－ブチルチオ、２－メチル－ｎ－ブチルチオ、３－メチル－ｎ－ブチルチオ、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルチオ、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルチオ、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルチオ、１－エチル－ｎ－プロピルチオ、ｃ－ペンチルチオ、１－メチル－ｃ－ブチルチオ、２－メチル－ｃ－ブチルチオ、３－メチル－ｃ－ブチルチオ、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルチオ、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルチオ、１－エチル－ｃ－プロピルチオ、２－エチル－ｃ－プロピルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、１－メチル－ｎ－ペンチルチオ、２－メチル－ｎ－ペンチルチオ、３－メチル－ｎ－ペンチルチオ、４－メチル－ｎ－ペンチルチオ、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルチオ、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルチオ、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルチオ、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルチオ、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルチオ、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルチオ、１－エチル－ｎ－ブチルチオ、２－エチル－ｎ－ブチルチオ、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルチオ、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルチオ、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルチオ、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルチオ、ｃ－ヘキシルチオ、１－メチル－ｃ－ペンチルチオ、２－メチル－ｃ－ペンチルチオ、３－メチル－ｃ－ペンチルチオ、１－エチル－ｃ－ブチルチオ、２－エチル－ｃ－ブチルチオ、３－エチル－ｃ－ブチルチオ、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルチオ、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルチオ、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルチオ、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルチオ、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルチオ、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルチオ、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルチオ、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルチオ、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルチオ、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルチオ、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルチオ、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルチオ、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルチオ、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルチオ、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルチオ、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルチオ、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルチオ、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルチオ、１－ヘプチルチオ、２－ヘプチルチオ、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルチオ、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルチオ、１－オクチルチオ、３－オクチルチオ、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルチオ、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルチオ、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルチオ、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルチオ、１－ノニルチオ、２－ノニルチオ、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルチオ、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルチオ、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルチオ、１－デシルチオ、２－デシルチオ、４－デシルチオ、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルチオ、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルチオ等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキルスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｉ－プロピルスルホニル、ｃ－プロピルスルホニル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルスルホニル基としては直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ－ブチルスルホニル、ｉ－ブチルスルホニル、ｓ－ブチルスルホニル、ｔ－ブチルスルホニル、ｃ－ブチルスルホニル、１－メチル－ｃ－プロピルスルホニル、２－メチル－ｃ－プロピルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、１－メチル－ｎ－ブチルスルホニル、２－メチル－ｎ－ブチルスルホニル、３－メチル－ｎ－ブチルスルホニル、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニル、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニル、１－エチル－ｎ－プロピルスルホニル、ｃ－ペンチルスルホニル、１－メチル－ｃ－ブチルスルホニル、２－メチル－ｃ－ブチルスルホニル、３－メチル－ｃ－ブチルスルホニル、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルスルホニル、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルスルホニル、１－エチル－ｃ－プロピルスルホニル、２－エチル－ｃ－プロピルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、１－メチル－ｎ－ペンチルスルホニル、２－メチル－ｎ－ペンチルスルホニル、３－メチル－ｎ－ペンチルスルホニル、４－メチル－ｎ－ペンチルスルホニル、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニル、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニル、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニル、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニル、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニル、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニル、１－エチル－ｎ－ブチルスルホニル、２－エチル－ｎ－ブチルスルホニル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルスルホニル、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルスルホニル、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルスルホニル、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルスルホニル、ｃ－ヘキシルスルホニル、１－メチル－ｃ－ペンチルスルホニル、２－メチル－ｃ－ペンチルスルホニル、３－メチル－ｃ－ペンチルスルホニル、１－エチル－ｃ－ブチルスルホニル、２－エチル－ｃ－ブチルスルホニル、３－エチル－ｃ－ブチルスルホニル、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニル、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニル、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニル、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニル、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニル、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニル、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニル、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニル、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニル、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニル、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルスルホニル、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルスルホニル、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルスルホニル、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルスルホニル、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルスルホニル、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルスルホニル、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルスルホニル、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルスルホニル、１－ヘプチルスルホニル、２－ヘプチルスルホニル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニル、１－オクチルスルホニル、３－オクチルスルホニル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルスルホニル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルスルホニル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルスルホニル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルスルホニル、１－ノニルスルホニル、２－ノニルスルホニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルスルホニル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルスルホニル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルスルホニル、１－デシルスルホニル、２－デシルスルホニル、４－デシルスルホニル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルスルホニル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルスルホニル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルスルホニルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルスルホニルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ－プロピルスルホニルアミノ、ｉ－プロピルスルホニルアミノ、ｃ－プロピルスルホニルアミノ、ｎ－ブチルスルホニルアミノ、ｉ－ブチルスルホニルアミノ、ｓ－ブチルスルホニルアミノ、ｔ－ブチルスルホニルアミノ、ｃ－ブチルスルホニルアミノ、１－メチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－メチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、１－メチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、２－メチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、３－メチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１－エチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、ｃ－ペンチルスルホニルアミノ、１－メチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、２－メチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、３－メチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、１－エチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－エチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ、１－メチル－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、２－メチル－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、３－メチル－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、４－メチル－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、１－エチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、２－エチル－ｎ－ブチルスルホニルアミノ、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、ｃ－ヘキシルスルホニルアミノ、１－メチル－ｃ－ペンチルスルホニルアミノ、２－メチル－ｃ－ペンチルスルホニルアミノ、３－メチル－ｃ－ペンチルスルホニルアミノ、１－エチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、２－エチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、３－エチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルスルホニルアミノ、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルスルホニルアミノ、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、１－ヘプチルスルホニルアミノ、２－ヘプチルスルホニルアミノ、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルスルホニルアミノ、１－オクチルスルホニルアミノ、３－オクチルスルホニルアミノ、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルスルホニルアミノ、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルスルホニルアミノ、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルスルホニルアミノ、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、１－ノニルスルホニルアミノ、２－ノニルスルホニルアミノ、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルスルホニルアミノ、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルスルホニルアミノ、１－デシルスルホニルアミノ、２－デシルスルホニルアミノ、４－デシルスルホニルアミノ、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルスルホニルアミノ、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルスルホニルアミノ、ｃ－ヘプチルスルホニルアミノ、ｃ－オクチルスルホニルアミノ、１－メチル－ｃ－ヘキシルスルホニルアミノ、２－メチル－ｃ－ヘキシルスルホニルアミノ、３－メチル－ｃ－ヘキシルスルホニルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－ヘキシルスルホニルアミノ、１－エチル－ｃ－ヘキシルスルホニルアミノ、１－メチル－ｃ－ペンチルスルホニルアミノ、２－メチル－ｃ－ペンチルスルホニルアミノ、３－メチル－ｃ－ペンチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルコキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｃ－プロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－６シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｃ－ブトキシ、１－メチル－ｃ－プロポキシ、２－メチル－ｃ－プロポキシ、ｎ－ペンチルオキシ、１－メチル－ｎ－ブトキシ、２－メチル－ｎ－ブトキシ、３－メチル－ｎ－ブトキシ、１，１－ジメチル－ｎ－プロポキシ、１，２－ジメチル－ｎ－プロポキシ、２，２－ジメチル－ｎ－プロポキシ、１－エチル－ｎ－プロポキシ、ｃ－ペンチルオキシ、１－メチル－ｃ－ブトキシ、２－メチル－ｃ－ブトキシ、３－メチル－ｃ－ブトキシ、１，２－ジメチル－ｃ－プロポキシ、２，３－ジメチル－ｃ－プロポキシ、１－エチル－ｃ－プロポキシ、２－エチル－ｃ－プロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、１－メチル－ｎ－ペンチルオキシ、２－メチル－ｎ－ペンチルオキシ、３－メチル－ｎ－ペンチルオキシ、４－メチル－ｎ－ペンチルオキシ、１，１－ジメチル－ｎ－ブトキシ、１，２－ジメチル－ｎ－ブトキシ、１，３－ジメチル－ｎ－ブトキシ、２，２－ジメチル－ｎ－ブトキシ、２，３－ジメチル－ｎ－ブトキシ、３，３－ジメチル－ｎ－ブトキシ、１－エチル－ｎ－ブトキシ、２－エチル－ｎ－ブトキシ、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロポキシ、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロポキシ、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロポキシ、ｃ－ヘキシルオキシ、１－メチル－ｃ－ペンチルオキシ、２－メチル－ｃ－ペンチルオキシ、３－メチル－ｃ－ペンチルオキシ、１－エチル－ｃ－ブトキシ、２－エチル－ｃ－ブトキシ、３－エチル－ｃ－ブトキシ、１，２－ジメチル－ｃ－ブトキシ、１，３－ジメチル－ｃ－ブトキシ、２，２－ジメチル－ｃ－ブトキシ、２，３－ジメチル－ｃ－ブトキシ、２，４－ジメチル－ｃ－ブトキシ、３，３－ジメチル－ｃ－ブトキシ、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロポキシ、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロポキシ、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロポキシ、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロポキシ、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロポキシ、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロポキシ、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロポキシ、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロポキシ、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロポキシ、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルコキシ基としては直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルコキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、
１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルオキシ、１－ヘプチルオキシ、２－ヘプチルオキシ、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルオキシ、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルオキシ、１－オクチルオキシ、３－オクチルオキシ、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルオキシ、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルオキシ、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルオキシ、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルオキシ、１－ノニルオキシ、２－ノニルオキシ、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルオキシ、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルオキシ、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルオキシ、１－デシルオキシ、２－デシルオキシ、４－デシルオキシ、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルオキシ、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルオキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルコキシカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、ｉ－プロポキシカルボニル、ｃ－プロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｉ－ブトキシカルボニル、ｓ－ブトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、ｃ－ブトキシカルボニル、１－メチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－メチル－ｃ－プロポキシカルボニル、ｎ－ペンチルオキシカルボニル、１－メチル－ｎ－ブトキシカルボニル、２－メチル－ｎ－ブトキシカルボニル、３－メチル－ｎ－ブトキシカルボニル、１，１－ジメチル－ｎ－プロポキシカルボニル、１，２－ジメチル－ｎ－プロポキシカルボニル、２，２－ジメチル－ｎ－プロポキシカルボニル、１－エチル－ｎ－プロポキシカルボニル、ｃ－ペンチルオキシカルボニル、１－メチル－ｃ－ブトキシカルボニル、２－メチル－ｃ－ブトキシカルボニル、３－メチル－ｃ－ブトキシカルボニル、１，２－ジメチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２，３－ジメチル－ｃ－プロポキシカルボニル、１－エチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－エチル－ｃ－プロポキシカルボニル、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル、１－メチル－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、２－メチル－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、３－メチル－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、４－メチル－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、１，１－ジメチル－ｎ－ブトキシカルボニル、１，２－ジメチル－ｎ－ブトキシカルボニル、１，３－ジメチル－ｎ－ブトキシカルボニル、２，２－ジメチル－ｎ－ブトキシカルボニル、２，３－ジメチル－ｎ－ブトキシカルボニル、３，３－ジメチル－ｎ－ブトキシカルボニル、１－エチル－ｎ－ブトキシカルボニル、２－エチル－ｎ－ブトキシカルボニル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロポキシカルボニル、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロポキシカルボニル、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロポキシカルボニル、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロポキシカルボニル、ｃ－ヘキシルオキシカルボニル、１－メチル－ｃ－ペンチルオキシカルボニル、２－メチル－ｃ－ペンチルオキシカルボニル、３－メチル－ｃ－ペンチルオキシカルボニル、１－エチル－ｃ－ブトキシカルボニル、２－エチル－ｃ－ブトキシカルボニル、３－エチル－ｃ－ブトキシカルボニル、１，２－ジメチル－ｃ－ブトキシカルボニル、１，３－ジメチル－ｃ－ブトキシカルボニル、２，２－ジメチル－ｃ－ブトキシカルボニル、２，３－ジメチル－ｃ－ブトキシカルボニル、２，４－ジメチル－ｃ－ブトキシカルボニル、３，３－ジメチル－ｃ－ブトキシカルボニル、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロポキシカルボニル、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロポキシカルボニル、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロポキシカルボニル、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロポキシカルボニル、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロポキシカルボニル、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロポキシカルボニル、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、１－ヘプチルオキシカルボニル、２－ヘプチルオキシカルボニル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルオキシカルボニル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルオキシカルボニル、１－オクチルオキシカルボニル、３－オクチルオキシカルボニル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルオキシカルボニル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルオキシカルボニル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルオキシカルボニル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、１－ノニルオキシカルボニル、２－ノニルオキシカルボニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルオキシカルボニル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルオキシカルボニル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルオキシカルボニル、１－デシルオキシカルボニル、２－デシルオキシカルボニル、４－デシルオキシカルボニル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルオキシカルボニル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキルカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３シクロアルキルカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニル、エチルスカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、ｉ－プロピルカルボニル、ｃ－プロピルカルボニル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記に加えてｎ－ブチルカルボニル、ｉ－ブチルカルボニル、ｓ－ブチルカルボニル、ｔ－ブチルカルボニル、ｃ－ブチルカルボニル、１－メチル－ｃ－プロピルカルボニル、２－メチル－ｃ－プロピルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、１－メチル－ｎ－ブチルカルボニル、２－メチル－ｎ－ブチルカルボニル、３－メチル－ｎ－ブチルカルボニル、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニル、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニル、１－エチル－ｎ－プロピルカルボニル、ｃ－ペンチルカルボニル、１－メチル－ｃ－ブチルカルボニル、２－メチル－ｃ－ブチルカルボニル、３－メチル－ｃ－ブチルカルボニル、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルカルボニル、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルカルボニル、１－エチル－ｃ－プロピルカルボニル、２－エチル－ｃ－プロピルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニル、１－メチル－ｎ－ペンチルカルボニル、２－メチル－ｎ－ペンチルカルボニル、３－メチル－ｎ－ペンチルカルボニル、４－メチル－ｎ－ペンチルカルボニル、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニル、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニル、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニル、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニル、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニル、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニル、１－エチル－ｎ－ブチルカルボニル、２－エチル－ｎ－ブチルカルボニル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルカルボニル、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルカルボニル、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルカルボニル、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルカルボニル、ｃ－ヘキシルカルボニル、１－メチル－ｃ－ペンチルカルボニル、２－メチル－ｃ－ペンチルカルボニル、３－メチル－ｃ－ペンチルカルボニル、１－エチル－ｃ－ブチルカルボニル、２－エチル－ｃ－ブチルカルボニル、３－エチル－ｃ－ブチルカルボニル、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニル、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニル、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニル、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニル、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニル、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニル、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニル、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニル、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニル、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニル、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニル、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニル、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニル、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルカルボニル、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルカルボニル、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルカルボニル、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルカルボニル、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルカルボニル、１－ヘプチルカルボニル、２－ヘプチルカルボニル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニル、１－オクチルカルボニル、３－オクチルカルボニル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルカルボニル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルカルボニル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルカルボニル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルカルボニル、１－ノニルカルボニル、２－ノニルカルボニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルカルボニル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルカルボニル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルカルボニル、１－デシルカルボニル、２－デシルカルボニル、４－デシルカルボニル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルカルボニル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルカルボニル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルカルボニルオキシ基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、ｎ－ブチルカルボニルオキシ、ｉ－ブチルカルボニルオキシ、ｓ－ブチルカルボニルオキシ、ｔ－ブチルカルボニルオキシ、ｃ－ブチルカルボニルオキシ、１－メチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－メチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、１－メチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、２－メチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、３－メチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１－エチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、ｃ－ペンチルカルボニルオキシ、１－メチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、２－メチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、３－メチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、１－エチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－エチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、ｎ－ヘキシルカルボニルオキシ、１－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、２－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、３－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、４－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、１－エチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、２－エチル－ｎ－ブチルカルボニルオキシ、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、ｃ－ヘキシルカルボニルオキシ、１－メチル－ｃ－ペンチルカルボニルオキシ、２－メチル－ｃ－ペンチルカルボニルオキシ、３－メチル－ｃ－ペンチルカルボニルオキシ、１－エチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、２－エチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、３－エチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルオキシ、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルカルボニルオキシ、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、１－ヘプチルカルボニルオキシ、２－ヘプチルカルボニルオキシ、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルオキシ、１－オクチルカルボニルオキシ、３－オクチルカルボニルオキシ、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルカルボニルオキシ、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルカルボニルオキシ、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルカルボニルオキシ、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、１－ノニルカルボニルオキシ、２－ノニルカルボニルオキシ、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルカルボニルオキシ、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルカルボニルオキシ、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルカルボニルオキシ、１－デシルカルボニルオキシ、２－デシルカルボニルオキシ、４－デシルカルボニルオキシ、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルカルボニルオキシ、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルカルボニルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルカルボニルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ－プロピルカルボニルアミノ、ｉ－プロピルカルボニルアミノ、ｃ－プロピルカルボニルアミノ、ｎ－ブチルカルボニルアミノ、ｉ－ブチルカルボニルアミノ、ｓ－ブチルカルボニルアミノ、ｔ－ブチルカルボニルアミノ、ｃ－ブチルカルボニルアミノ、１－メチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－メチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、１－メチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、２－メチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、３－メチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１－エチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、ｃ－ペンチルカルボニルアミノ、１－メチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、２－メチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、３－メチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、１－エチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－エチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、ｎ－ヘキシルカルボニルアミノ、１－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、２－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、３－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、４－メチル－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、１－エチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、２－エチル－ｎ－ブチルカルボニルアミノ、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、ｃ－ヘキシルカルボニルアミノ、１－メチル－ｃ－ペンチルカルボニルアミノ、２－メチル－ｃ－ペンチルカルボニルアミノ、３－メチル－ｃ－ペンチルカルボニルアミノ、１－エチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、２－エチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、３－エチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルカルボニルアミノ、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルカルボニルアミノ、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、１－ヘプチルカルボニルアミノ、２－ヘプチルカルボニルアミノ、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルカルボニルアミノ、１－オクチルカルボニルアミノ、３－オクチルカルボニルアミノ、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルカルボニルアミノ、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルカルボニルアミノ、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルカルボニルアミノ、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、１－ノニルカルボニルアミノ、２－ノニルカルボニルアミノ、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルカルボニルアミノ、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルカルボニルアミノ、１－デシルカルボニルアミノ、２－デシルカルボニルアミノ、４－デシルカルボニルアミノ、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルカルボニルアミノ、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　モノＣ１－１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｉ－プロピルアミノ、ｃ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｉ－ブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ｃ－ブチルアミノ、１－メチル－ｃ－プロピルアミノ、２－メチル－ｃ－プロピルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、１－メチル－ｎ－ブチルアミノ、２－メチル－ｎ－ブチルアミノ、３－メチル－ｎ－ブチルアミノ、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルアミノ、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノ、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノ、１－エチル－ｎ－プロピルアミノ、ｃ－ペンチルアミノ、１－メチル－ｃ－ブチルアミノ、２－メチル－ｃ－ブチルアミノ、３－メチル－ｃ－ブチルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルアミノ、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルアミノ、１－エチル－ｃ－プロピルアミノ、２－エチル－ｃ－プロピルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノ、１－メチル－ｎ－ペンチルアミノ、２－メチル－ｎ－ペンチルアミノ、３－メチル－ｎ－ペンチルアミノ、４－メチル－ｎ－ペンチルアミノ、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルアミノ、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルアミノ、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノ、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルアミノ、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノ、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノ、１－エチル－ｎ－ブチルアミノ、２－エチル－ｎ－ブチルアミノ、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルアミノ、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルアミノ、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルアミノ、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルアミノ、ｃ－ヘキシルアミノ、１－メチル－ｃ－ペンチルアミノ、２－メチル－ｃ－ペンチルアミノ、３－メチル－ｃ－ペンチルアミノ、１－エチル－ｃ－ブチルアミノ、２－エチル－ｃ－ブチルアミノ、３－エチル－ｃ－ブチルアミノ、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルアミノ、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノ、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルアミノ、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノ、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルアミノ、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノ、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルアミノ、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルアミノ、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルアミノ、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルアミノ、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルアミノ、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルアミノ、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルアミノ、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルアミノ、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルアミノ、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルアミノ、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルアミノ、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルアミノ、１－ヘプチルアミノ、２－ヘプチルアミノ、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノ、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノ、１－オクチルアミノ、３－オクチルアミノ、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルアミノ、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルアミノ、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルアミノ、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルアミノ、１－ノニルアミノ、２－ノニルアミノ、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルアミノ、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルアミノ、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルアミノ、１－デシルアミノ、２－デシルアミノ、４－デシルアミノ、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルアミノ、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルアミノ等が挙げられる。
　ジＣ１－１０アルキルアミノ基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称ジＣ１－１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ－ｎ－プロピルアミノ、ジ－ｉ－プロピルアミノ、ジ－ｃ－プロピルアミノ、ジ－ｎ－ブチルアミノ、ジ－ｉ－ブチルアミノ、ジ－ｓ－ブチルアミノ、ジ－ｔ－ブチルアミノ、ジ－ｃ－ブチルアミノ、ジ－（１－メチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－メチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－ｎ－ペンチルアミノ、ジ－（１－メチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（２－メチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（３－メチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（１，１－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（２，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１－エチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－ｃ－ペンチルアミノ、ジ－（１－メチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（２－メチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（３－メチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（１，２－ジメチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２，３－ジメチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（１－エチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－エチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－ｎ－ヘキシルアミノ、ジ－（１－メチル－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（２－メチル－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（３－メチル－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（４－メチル－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（１，１－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（１，２－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（１，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（２，２－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（２，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（３，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（１－エチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（２－エチル－ｎ－ブチル）アミノ、ジ－（１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－ｃ－ヘキシルアミノ、ジ－（１－メチル－ｃ－ペンチル）アミノ、ジ－（２－メチル－ｃ－ペンチル）アミノ、ジ－（３－メチル－ｃ－ペンチル）アミノ、ジ－（１－エチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（２－エチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（３－エチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（１，２－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（１，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（２，２－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（２，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（２，４－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（３，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノ、ジ－（１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピル）アミノ、ジ－（１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（１－ヘプチル）アミノ、ジ－（２－ヘプチル）アミノ、ジ－（１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノ、ジ－（１－オクチル）アミノ、ジ－（３－オクチル）アミノ、ジ－（４－メチル－３－ｎ－ヘプチル）アミノ、ジ－（６－メチル－２－ｎ－ヘプチル）アミノ、ジ－（２－プロピル－１－ｎ－ヘプチル）アミノ、ジ－（２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（１－ノニル）アミノ、ジ－（２－ノニル）アミノ、ジ－（２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチル）アミノ、ジ－（３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチル）アミノ、ジ－（３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシル）アミノ、ジ－（１－デシル）アミノ、ジ－（２－デシル）アミノ、ジ－（４－デシル）アミノ、ジ－（３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチル）アミノ、ジ－（３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチル）アミノ等が挙げられる。
　非対称ジＣ１－１０アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよい。その具体例としては、（メチル、エチル）アミノ、（メチル、ｎ－プロピル）アミノ、（メチル、ｉ－プロピル）アミノ、（メチル、ｃ－プロピル）アミノ、（メチル、ｎ－ブチル）アミノ、（メチル、ｉ－ブチル）アミノ、（メチル、ｓ－ブチル）アミノ、（メチル、ｔ－ブチル）アミノ、（メチル、ｎ－ペンチル）アミノ、（メチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（メチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（メチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（エチル、ｎ－プロピル）アミノ、（エチル、ｉ－プロピル）アミノ、（エチル、ｃ－プロピル）アミノ、（エチル、ｎ－ブチル）アミノ、（エチル、ｉ－ブチル）アミノ、（エチル、ｓ－ブチル）アミノ、（エチル、ｔ－ブチル）アミノ、（エチル、ｎ－ペンチル）アミノ、（エチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（エチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（エチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｉ－プロピル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｃ－プロピル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｃ－プロピル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｉ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｃ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｉ－ブチル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｓ－ブチル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｉ－ブチル、ｓ－ブチル）アミノ、（ｉ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノ、（ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｉ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｉ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｉ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｓ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノ、（ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｓ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｓ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｓ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノ、（ｔ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｔ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－ペンチル、ｃ－ペンチル）アミノ、（ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－ペンチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｃ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）アミノ、（ｃ－ペンチル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（ｎ－ヘキシル、ｃ－ヘキシル）アミノ、（メチル、ｎ－ヘプチル）アミノ、（メチル、ｎ－オクチル）アミノ、（メチル、ｎ－ノナニル）アミノ、（メチル、ｎ－デシル）アミノ、（エチル、ｎ－ヘプチル）アミノ、（エチル、ｎ－オクチル）アミノ、（エチル、ｎ－ノナニル）アミノ、（エチル、ｎ－デシル）アミノ等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノカルボニル基及びジＣ１－１０アルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、ｉ－プロピルアミノカルボニル、ｃ－プロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、ｉ－ブチルアミノカルボニル、ｓ－ブチルアミノカルボニル、ｔ－ブチルアミノカルボニル、ｃ－ブチルアミノカルボニル、１－メチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－メチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、ｎ－ペンチルアミノカルボニル、１－メチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、２－メチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、３－メチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１－エチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、ｃ－ペンチルアミノカルボニル、１－メチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、２－メチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、３－メチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、１－エチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－エチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、ｎ－ヘキシルアミノカルボニル、１－メチル－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、２－メチル－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、３－メチル－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、４－メチル－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、１－エチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、２－エチル－ｎ－ブチルアミノカルボニル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、ｃ－ヘキシルアミノカルボニル、１－メチル－ｃ－ペンチルアミノカルボニル、２－メチル－ｃ－ペンチルアミノカルボニル、３－メチル－ｃ－ペンチルアミノカルボニル、１－エチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、２－エチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、３－エチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノカルボニル、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピルアミノカルボニル、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、１－ヘプチルアミノカルボニル、２－ヘプチルアミノカルボニル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノカルボニル、１－オクチルアミノカルボニル、３－オクチルアミノカルボニル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルアミノカルボニル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルアミノカルボニル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルアミノカルボニル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、１－ノニルアミノカルボニル、２－ノニルアミノカルボニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルアミノカルボニル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルアミノカルボニル、１－デシルアミノカルボニル、２－デシルアミノカルボニル、４－デシルアミノカルボニル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルアミノカルボニル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルアミノカルボニル等が挙げられる。
　ジＣ１－１０アルキルアミノカルボニル基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ－ｎ－プロピルアミノカルボニル、ジ－ｉ－プロピルアミノカルボニル、ジ－ｃ－プロピルアミノカルボニル、ジ－ｎ－ブチルアミノカルボニル、ジ－ｉ－ブチルアミノカルボニル、ジ－ｓ－ブチルアミノカルボニル、ジ－ｔ－ブチルアミノカルボニル、ジ－ｃ－ブチルアミノカルボニル、ジ－（１－メチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－メチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－ｎ－ペンチルアミノカルボニル、ジ－（１－メチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２－メチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（３－メチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，１－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－ｃ－ペンチルアミノカルボニル、ジ－（１－メチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２－メチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（３－メチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２，３－ジメチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－エチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－ｎ－ヘキシルアミノカルボニル、ジ－（１－メチル－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（２－メチル－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（３－メチル－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（４－メチル－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（１，１－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２，２－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（３，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２－エチル－ｎ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－ｃ－ヘキシルアミノカルボニル、ジ－（１－メチル－ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（２－メチル－ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（３－メチル－ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２－エチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（３－エチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２，２－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（２，４－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（３，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノカルボニル、ジ－（１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（１－ヘプチル）アミノカルボニル、ジ－（２－ヘプチル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ－（１－オクチル）アミノカルボニル、ジ－（３－オクチル）アミノカルボニル、ジ－（４－メチル－３－ｎ－ヘプチル）アミノカルボニル、ジ－（６－メチル－２－ｎ－ヘプチル）アミノカルボニル、ジ－（２－プロピル－１－ｎ－ヘプチル）アミノカルボニル、ジ－（２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（１－ノニル）アミノカルボニル、ジ－（２－ノニル）アミノカルボニル、ジ－（２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチル）アミノカルボニル、ジ－（３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、ジ－（３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシル）アミノカルボニル、ジ－（１－デシル）アミノカルボニル、ジ－（２－デシル）アミノカルボニル、ジ－（４－デシル）アミノカルボニル、ジ－（３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチル）アミノカルボニル、ジ－（３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチル）アミノカルボニル等が挙げられる。
　非対称Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノカルボニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、（メチル、エチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｉ－プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ－プロピル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｉ－ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（メチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｉ－プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ－プロピル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｉ－ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（エチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｉ－プロピル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｃ－プロピル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｃ－プロピル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｉ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ－ブチル、ｓ－ブチル）アミノカルボニル、（ｉ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｉ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｉ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｓ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノカルボニル、（ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｓ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｓ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｓ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｔ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｔ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－ペンチル、ｃ－ペンチル）アミノカルボニル、（ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－ペンチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｃ－ペンチル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（ｎ－ヘキシル、ｃ－ヘキシル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－ヘプチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－オクチル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－ノナニル）アミノカルボニル、（メチル、ｎ－デシル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－ヘプチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－オクチル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－ノナニル）アミノカルボニル、（エチル、ｎ－デシル）アミノカルボニル等が挙げられる。
　Ｃ１－１０アルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノスルホニル基及びジＣ１－１０アルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよい。その具体例としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ－プロピルアミノスルホニル、ｉ－プロピルアミノスルホニル、ｃ－プロピルアミノスルホニル、ｎ－ブチルアミノスルホニル、ｉ－ブチルアミノスルホニル、ｓ－ブチルアミノスルホニル、ｔ－ブチルアミノスルホニル、ｃ－ブチルアミノスルホニル、１－メチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２－メチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、ｎ－ペンチルアミノスルホニル、１－メチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、２－メチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、３－メチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、１，１－ジメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１－エチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、ｃ－ペンチルアミノスルホニル、１－メチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、２－メチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、３－メチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、１，２－ジメチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２，３－ジメチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、１－エチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２－エチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、ｎ－ヘキシルアミノスルホニル、１－メチル－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、２－メチル－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、３－メチル－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、４－メチル－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、１，１－ジメチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、１，２－ジメチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、１，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、２，２－ジメチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、２，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、３，３－ジメチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、１－エチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、２－エチル－ｎ－ブチルアミノスルホニル、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、１－メチル－ｃ－ペンチルアミノスルホニル、２－メチル－ｃ－ペンチルアミノスルホニル、３－メチル－ｃ－ペンチルアミノスルホニル、１－エチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、２－エチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、３－エチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、１，２－ジメチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、１，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、２，２－ジメチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、２，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、２，４－ジメチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、３，３－ジメチル－ｃ－ブチルアミノスルホニル、１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピルアミノスルホニル、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、１－ヘプチルアミノスルホニル、２－ヘプチルアミノスルホニル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピルアミノスルホニル、１－オクチルアミノスルホニル、３－オクチルアミノスルホニル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチルアミノスルホニル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチルアミノスルホニル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチルアミノスルホニル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、１－ノニルアミノスルホニル、２－ノニルアミノスルホニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチルアミノスルホニル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシルアミノスルホニル、１－デシルアミノスルホニル、２－デシルアミノスルホニル、４－デシルアミノスルホニル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチルアミノスルホニル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチルアミノスルホニル、ｃ－ヘプチルアミノスルホニル、ｃ－オクチルアミノスルホニル、１－メチル－ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、２－メチル－ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、３－メチル－ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、１，２－ジメチル－ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、１－エチル－ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、１－メチル－ｃ－ペンチルアミノスルホニル、２－メチル－ｃ－ペンチルアミノスルホニル、３－メチル－ｃ－ペンチルアミノスルホニル等が挙げられる。
　ジＣ１－１０アルキルアミノスルホニル基としては、対称及び非対称を含んでいてもよい。対称Ｃ１－１０ジアルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ－ｎ－プロピルアミノスルホニル、ジ－ｉ－プロピルアミノスルホニル、ジ－ｃ－プロピルアミノスルホニル、ジ－ｎ－ブチルアミノスルホニル、ジ－ｉ－ブチルアミノスルホニル、ジ－ｓ－ブチルアミノスルホニル、ジ－ｔ－ブチルアミノスルホニル、ジ－ｃ－ブチルアミノスルホニル、ジ－（１－メチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－メチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－ｎ－ペンチルアミノスルホニル、ジ－（１－メチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２－メチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（３－メチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，１－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－ｃ－ペンチルアミノスルホニル、ジ－（１－メチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２－メチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（３－メチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２，３－ジメチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－エチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－ｎ－ヘキシルアミノスルホニル、ジ－（１－メチル－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（２－メチル－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（３－メチル－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（４－メチル－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（１，１－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２，２－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（３，３－ジメチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２－エチル－ｎ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－ｃ－ヘキシルアミノスルホニル、ジ－（１－メチル－ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（２－メチル－ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（３－メチル－ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２－エチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（３－エチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，２－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２，２－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（２，４－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（３，３－ジメチル－ｃ－ブチル）アミノスルホニル、ジ－（１－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－ｎ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－ｉ－プロピル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１，２，２－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２，２，３－トリメチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－エチル－１－メチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－エチル－２－メチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（２－エチル－３－メチル－ｃ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（１－ヘプチル）アミノスルホニル、ジ－（２－ヘプチル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ－（１－オクチル）アミノスルホニル、ジ－（３－オクチル）アミノスルホニル、ジ－（４－メチル－３－ｎ－ヘプチル）アミノスルホニル、ジ－（６－メチル－２－ｎ－ヘプチル）アミノスルホニル、ジ－（２－プロピル－１－ｎ－ヘプチル）アミノスルホニル、ジ－（２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（１－ノニル）アミノスルホニル、ジ－（２－ノニル）アミノスルホニル、ジ－（２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチル）アミノスルホニル、ジ－（３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、ジ－（３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシル）アミノスルホニル、ジ－（１－デシル）アミノスルホニル、ジ－（２－デシル）アミノスルホニル、ジ－（４－デシル）アミノスルホニル、ジ－（３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチル）アミノスルホニル、ジ－（３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチル）アミノスルホニル等が挙げられる。
　非対称Ｃ１－１０ジアルキルアミノスルホニル基としては、直鎖、分枝若しくはＣ３－１０シクロアルキルアミノスルホニル基を含んでいてもよく、その具体例としては、（メチル、エチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｉ－プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ－プロピル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｉ－ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（メチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｉ－プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ－プロピル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｉ－ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（エチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｉ－プロピル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｃ－プロピル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｃ－プロピル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｎ－ブチル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｉ－ブチル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ－プロピル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｉ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ－ブチル、ｓ－ブチル）アミノスルホニル、（ｉ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｉ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｉ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｓ－ブチル、ｔ－ブチル）アミノスルホニル、（ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｓ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｓ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｓ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｔ－ブチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｔ－ブチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－ペンチル、ｃ－ペンチル）アミノスルホニル、（ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－ペンチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ－ペンチル、ｎ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｃ－ペンチル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（ｎ－ヘキシル、ｃ－ヘキシル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－ヘプチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－オクチル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－ノナニル）アミノスルホニル、（メチル、ｎ－デシル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－ヘプチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－オクチル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－ノナニル）アミノスルホニル、（エチル、ｎ－デシル）アミノスルホニル等が挙げられる。
　Ｃ２－１４アリーレン基とは、Ｃ２－１４アリール基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味する。その具体例としては
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 等が挙げられる。
　Ｃ２－９ヘテロシクリル基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる１つ以上の原子と２つ乃至９つの炭素原子からなる単環又は縮環二環性の複素環基が挙げられ、具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 などが挙げられる。
　保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護されたチオール基及びアミノ基の保護基における保護基としては、Ｃ１－４アルコキシメチル基（例えばＭＯＭ：メトキシメチル、ＭＥＭ：２－メトキシエトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、ｉ－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｉＢＭ：イソブチルオキシメチル、ＢＵＭ：ｔ－ブトキシメチル、ＰＯＭ：ピバロイルオキシメチル、ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル等が挙げられ、好ましくはＣ１－２アルコキシメチル基等が挙げられる）、アリールオキシメチル基（例えばＢＯＭ：ベンジルオキシメチル、ＰＭＢＭ：ｐ－メトキシベンジルオキシメチル、ｐ－ＡＯＭ：Ｐ－アニシルオキシメチル等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシメチル等が挙げられる）、Ｃ１－４アルキルアミノメチル基（例えばジメチルアミノメチル）、置換アセタミドメチル基（例えばＡｃｍ：アセタミドメチル、Ｔａｃｍ：トリメチルアセタミドメチル等が挙げられる）、置換チオメチル基（例えばＭＴＭ：メチルチオメチル、ＰＴＭ：フェニルチオメチル、Ｂｔｍ：ベンジルチオメチル等が挙げられる）、カルボキシル基、Ｃ１－７アシル基（例えばホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、Ｐｖ：ピバロイル、チグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル、ｐ－ブロモベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル、２，４－ジニトロベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、ｉ－プロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｉ－ブトキシカルボニル、ＢＯＣ：ｔ－ブトキシカルボニル、ＡＯＣ：ｔ－アミルオキシカルボニル、ＶＯＣ：ビニルオキシカルボニル、ＡＯＣ：アリルオキシカルボニル、Ｔｅｏｃ：２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、Ｔｒｏｃ：２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくはＢＯＣ等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えばＺ：ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ＭＯＺ：ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基（例えばメチルカルバモイル、Ｅｃ：エチルカルバモイル、ｎ－プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えばフェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えばＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル、ＤＥＩＰＳ：ジエチルイソプロピルシリル、ＤＭＩＰＳ：ジメチルイソプロピルシリル、ＤＴＢＭＳ：ジ－ｔ－ブチルメチルシリル、ＩＰＤＭＳ：イソプロピルジメチルシリル、ＴＢＤＭＳ：ｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＤＳ：テキシルジメチルシリル、等が挙げられ、好ましくはｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えばＤＰＭＳ：ジフェニルメチルシリル、ＴＢＤＰＳ：ｔ－ブチルジフェニルシリル、ＴＢＭＰＳ：ｔ－ブチルジメトキシフェニルシリル、ＴＰＳ：トリフェニルシリル等が挙げられる）、アルキルスルホニル基（例えばＭｓ：メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる）、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル、Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－クロロベンゼンスルホニル、ＭＢＳ：ｐ－メトキシベンゼンスルホニル、ｍ－ニトロベンゼンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル、２，４－ニトロベンゼンスルホニル、ｉＭｄｓ：２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホニル、Ｍｄｓ：２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｂ：２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｅ：２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｒ：２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホニル、Ｍｔｓ：２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル、Ｐｍｅ：ペンタメチルベンゼンスルホニル、等が挙げられる）等が挙げられる。
　また、その他に、１－メチル－１－メトキシエチル基、１－エトキシエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－トリメチルシリルエトキシ基、ｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，４－ジニトロフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。
　本発明の化合物の置換基として好ましい例を以下に挙げる。
　Ｒ１の好ましい例としては水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基が挙げられ、特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。
　Ｒ２、Ｒ３及びＲ６の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては水素原子が挙げられる。
　Ｒ４の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましい例としては水素原子、Ｃ１－６アルキル基が挙げられ、特に好ましい例としては水素原子が挙げられる。
　Ｒ５の好ましい例としては、フェニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－ピラニル基、３－ピラニル基、４－ピラニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、１－１，２，４－トリアゾール基、３－１，２，４－トリアゾール基、５－１，２，４－トリアゾール基、１－１，２，３－トリアゾール基、４－１，２，３－トリアゾール基、５－１，２，３－トリアゾール基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－１，３，４－オキサジアゾリル基、２－１，３，４－チアジアゾリル基、３－１，２，４－オキサジアゾリル基、５－１，２，４－オキサジアゾリル基、３－１，２，４－チアジアゾリル基、５－１，２，４－チアジアゾリル基、３－１，２，５－オキサジアゾリル基、３－１，２，５－チアジアゾリル基（該フェニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－ピラニル基、３－ピラニル基、４－ピラニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、１－１，２，４－トリアゾール基、３－１，２，４－トリアゾール基、５－１，２，４－トリアゾール基、１－１，２，３－トリアゾール基、４－１，２，３－トリアゾール基、５－１，２，３－トリアゾール基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－１，３，４－オキサジアゾリル基、２－１，３，４－チアジアゾリル基、３－１，２，４－オキサジアゾリル基、５－１，２，４－オキサジアゾリル基、３－１，２，４－チアジアゾリル基、５－１，２，４－チアジアゾリル基、３－１，２，５－オキサジアゾリル基及び３－１，２，５－チアジアゾリル基は、下記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で置換されている。）が例として挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　Ｒ５の更に好ましい例としては、フェニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基（該フェニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基及び４－ピリダジニル基は、上記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で置換されている。）などが挙げられる。
　Ｒ５の特に好ましい例としては、フェニル基(該フェニル基は上記式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で置換されている。）などが挙げられる。
　Ｒ７の好ましい例としては、Ｃ２－１４アリール基（該Ｃ２－１４アリール基は、Ｃ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１－１０アルコキシ基又はＣ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられ、より好ましい例としては、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１－１０アルコキシ基又はＣ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられる。
　特に好ましい例としては、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されている。）ハロゲン原子、Ｃ１－３アルコキシ基又はＣ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されていてもよい。）が挙げられる。
　より具体的に特に好ましい例を挙げれば、フェニル基（該フェニル基はメチル基、t-ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で任意に置換されている。）が挙げられる。
　Ａｒ１の好ましい例としては下記式（ＩＶ）で表される構造が挙げられ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 Ｘの好ましい例としてはＯＨが挙げられる。
Ｙの好ましい例としては、酸素原子が挙げられる。
Ｚの好ましい例としては、酸素原子が挙げられる。
　本発明の好ましい化合物としては、以下の第１－１表～第１－４表に示すものが挙げられる。
　Ｒａ、Ａ及びＱ’が以下に示す第１表に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。なお第１－１表～第１－４表における記号は以下の置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
 　本発明に使用される式（Ｉ）で示される化合物或いはその製薬上許容される塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができる。これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあり、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
　本発明には、本発明の式（I）で示される化合物は、環内或いは環外異性化により生成する互変異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは幾何異性体の混合物、又はそれらの混合物の形で存在してもよい。本発明の化合物は、異性化により生じるか否かに拘わらず、不斉中心を有する場合は、分割された光学異性体或いはそれらを任意の比率で含む混合物の形で存在してよい。
　プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解によりまたは生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合は、該化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては－ＯＣＯＣ２Ｈ５、－ＯＣＯ（ｔ－Ｂｕ）、－ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、－ＯＣＯ（ｍ－ＣＯ２Ｎａ－Ｐｈ）、－ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ、－ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、－ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等があげられる。
　以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお実施例中、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量分析を、（ｖ／ｖ）は（体積/体積）を、THFはテトロヒドロフランを、DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。また、LC/MSは以下の条件で測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７μｍ　２．１×５０ｍｍ　Ｃｏｌｕｍｎ
溶離液：０．１ｖ／ｖ％ギ酸水溶液／０．１ｖ／ｖ％ギ酸アセトニトリル溶液＝（９０／１０→１０／９０）
溶離液流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ．（固定）
参考合成例１
ＡＤ１３－０６の合成
１）ＡＤ１３－０３の合成
　４－シアノベンゼンスルホニルクロリド　ＡＤ１３－０１　１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍＬに溶解させ、室温にて２－（２－アミノエトキシ）エタノール　ＡＤ１３－０２　５９５μＬ（６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８３２μＬ（６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液を水２５ｍＬで希釈した後、分配した。水層を塩化メチレン５０ｍＬで抽出した。有機層を併せ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬで２回、水３０ｍＬ及び飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン:酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、１．１９ｇ（４．４ｍｍｏｌ、収率８８％）のＡＤ１３－０３を得た。
２）ＡＤ１３－０４の合成
　ＡＤ１３－０３　９２０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍＬに溶解させ、２８％アンモニア水３．４ｍＬを加えた。アルゴン雰囲気下、ラネーニッケル１．７ｍＬを加え、水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。系中をアルゴン置換した後、セライトろ過した。残渣をエタノール１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、ＡＤ１３－０４を得た。
３）ＡＤ１３－０５の合成
　ＡＤ１３－０４　７５０ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）　６７１ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬを５分かけて加えた後、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を併せた後、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９８：２～９５：５）で精製し、８０６ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ、収率６７％）のＡＤ１３－０５を得た。
４）ＡＤ１３－０６の合成
　ＡＤ１３－０５　８００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．５ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９８：２～９０：１０）にて精製した固体を酢酸エチル１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、４５３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率５７％）のＡＤ１３－０６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
参考合成例２
ＡＤ１４－０６の合成
１）ＡＤ１４－０２の合成
　４－アミノメチル安息香酸　ＡＤ１４－０１　１５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を水１５０ｍＬに懸濁させ、炭酸カリウム３０ｇを加えて、氷冷下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２８ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃で３時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。水５０ｍＬ、クエン酸４０ｇを加えて析出した結晶をろ取、水５０ｍＬで洗浄して減圧下乾燥し、２９．７１ｇ（定量的）のＡＤ１４－０２の粗生成物を得た。
２）ＡＤ１４－０３の合成
　ＡＤ１４－０２　１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）　８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、２－ピコリルアミン１．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～１０：１）にて精製し、１．１６ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率８５％）のＡＤ１４－０３を得た。
３）ＡＤ１４－０５の合成
　ＡＤ１４－０３　１．１６ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、１７時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１４－０４を得た。得られたＡＤ１４－０４に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）　６９０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、８５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ、収率６２％）のＡＤ１４－０５を得た。
４）ＡＤ１４－０６の合成
　ＡＤ１４－０５　７３０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、５４５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、収率７２％）のＡＤ１４－０６を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
参考合成例３
ＡＤ１５－０４の合成
１）ＡＤ１５－０１の合成
　ＡＤ１４－０２　１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）　８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、フルフリルアミン９２０μＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～１０：１）にて精製し、１．０５ｇ（３．２ｍｍｏｌ、収率８０％）の　ＡＤ１５－０１を得た。
２）ＡＤ１５－０３の合成
　ＡＤ１５－０１　１．０５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、１７時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１５－０２を得た。得られたＡＤ１５－０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）　６５０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、９６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ１５－０３　を得た。
３）ＡＤ１５－０４の合成
　ＡＤ１５－０３　８４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて二晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、６４４ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、収率７６％）のＡＤ１５－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
参考合成例４
ＡＤ１６－０４の合成
１）ＡＤ１６－０１の合成
　ＡＤ１４－０２　１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０　ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）　８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、テトラヒドロフルフリルアミン１．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～１０：１）にて精製し、１．０９ｇ（３．３ｍｍｏｌ、収率８６％）のＡＤ１６－０１を得た。
２）ＡＤ１６－０３の合成
　ＡＤ１６－０１　１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、１７時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１６－０２を得た。得られたＡＤ１６－０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）　６１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、８０７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率６７％）のＡＤ１６－０３を得た。
３）ＡＤ１６－０４の合成
　ＡＤ１６－０３　６８０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて二晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水１０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、４２５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率６５％）のＡＤ１６－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
参考合成例５
ＡＤ１７－０４の合成
１）ＡＤ１７－０１の合成
　ＡＤ１４－０２　２．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応溶液に２－アミノエタノール１．８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬ、水２０ｍＬ及び塩化メチレン２００ｍＬを加え分配した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。さらに、分配した水層から、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し同様の洗浄、乾燥操作後、濃縮した。得られた残渣を合わせて塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をそれぞれ、シリカゲル５ｇにまぶした後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０～１０：１）にて精製し、計１．６７ｇ（５．７ｍｍｏｌ、収率７１％）のＡＤ１７－０１を得た。
２）ＡＤ１７－０３の合成
　ＡＤ１７－０１　１．６７ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、一晩攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１７－０２を塩酸塩として得た。
　これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）１．１６ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、１．３７ｇ（３．８ｍｍｏｌ、２工程収率６７％）のＡＤ１７－０３を得た。
３）ＡＤ１７－０４の合成
　ＡＤ１７－０３１．３５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物４ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。反応溶液を氷冷後析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を水２０ｍＬにて懸洗した後、減圧下乾燥した。本反応及び後処理を３回繰り返し（計４回）、１．１１ｇ（３．１ｍｍｏｌ、収率８４％）のＡＤ１７－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
参考合成例６
ＡＤ２０－０４の合成
１）ＡＤ２０－０１の合成
　ＡＤ１４－０２　１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン１．６ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～１０：１）にて精製し、９４７ｍｇ（２．３　ｍｍｏｌ、収率５８％）のＡＤ２０－０１を得た。
２）ＡＤ－２０－０３の合成
　ＡＤ２０－０１　９４０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、１９　時間攪拌した後、減圧下濃縮してＡＤ２０－０２を得た。得られたＡＤ２０－０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）４６０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。水５０ｍＬを加え析出した結晶をろ取し、水２０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～１０：１）にて精製し、３５２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ、収率３２％）のＡＤ２０－０３を得た。
３）ＡＤ２０－０４の合成
　ＡＤ２０－０３　８５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて三晩攪拌した。減圧下濃縮し、まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０～１０：２：０．２）にて精製し、５８５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、収率６８％）のＡＤ２０－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
参考合成例７
ＡＤ２１－０４の合成
１）ＡＤ２１－０１の合成
　ＡＤ１４－０２　１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ペプチド合成用）２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）８００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え４０分攪拌した後、Ｎ－（２－アミノエチル）モルホリン１．３ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び塩化メチレン３０ｍＬを加え分配した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～１０：１）にて精製し、１．０５ｇ（２．９ｍｍｏｌ、収率７３％）のＡＤ２１－０１を得た。
２）ＡＤ２１－０３の合成
　ＡＤ２１－０１　１．０ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、１９時間攪拌した後、減圧下濃縮し、ＡＤ２１－０２を得た。得られたＡＤ２１－０２に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬを加えた後、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）５６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。水５０ｍＬを加え析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、８４３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率７３％）のＡＤ２１－０３を得た。
３）ＡＤ２１－０４の合成
　ＡＤ２１－０３　８２７ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、８０℃にて二晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた結晶を水２０ｍＬで懸洗した後、減圧下乾燥し、４２９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率５３％）のＡＤ２１－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
参考合成例８
ＡＤ２２－０４の合成
１）ＡＤ２２－０１の合成
　Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン６００ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶かし、別途合成したＡＤ１４－０２　１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロライド（ＤＭＴ－ＭＭ）　１．２５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル５ｇを加え、減圧下濃縮した。得られたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１００：０～２：１）にて精製し、７３２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ、収率４８％）のＡＤ２２－０１を得た。
２）ＡＤ２２－０３の合成
　ＡＤ２２－０１　６３０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１５ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール５ｍＬに溶解した後、シリカゲル３ｇを加え、減圧下濃縮した。まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：１）にて精製し、５６５ｍｇのＡＤ２２－０２を得た。得られたＡＤ２２－０２をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１８－０３　５７３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　クロライド（ＤＭＴ－ＭＭ）　６２８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン５０ｍＬ及びメタノール５０ｍＬに溶解した後、シリカゲル５ｇを加え、減圧下濃縮した。まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０～５：１）にて精製し、５９５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、２段階収率６９％）のＡＤ２２－０３を得た。
３）ＡＤ２２－０４の合成
　ＡＤ２２－０３　３６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール１０ｍＬに溶解した後、シリカゲル１ｇを加え、減圧下濃縮した。まぶしたシリカゲルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：１）にて精製し、２４３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、収率７４％）のＡＤ２２－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
参考合成例９
ＡＤ２３－０４の合成
１）ＡＤ２３－０１の合成
　ＡＤ１８－０４　５．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル５０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した。本酸クロリドはそのまま次の反応に使用した。ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－アミノエチル）テトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピラジンカルボン酸エステル３．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解させ、水１００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム２ｇ及び合成した酸クロリドを加え、室温にて１日攪拌した。反応溶液に塩化メチレン１００ｍＬを加えた後、分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。得られた残渣をシリカゲル１０ｇにまぶした後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０～５：１）にて精製し、４．２４ｇ（８．５ｍｍｏｌ、収率４９％）のＡＤ２３－０１を得た。
２）ＡＤ２３－０２の合成
　ＡＤ２３－０１　４．２４ｇ（８．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解させ、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ）２．０ｇを加えた後、水素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応系中をアルゴン置換した後、ろ過し、残渣をメタノールで洗浄後、ろ液及び洗液を併せ減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０～２０：１）にて精製し、２．７１ｇ（７．５ｍｍｏｌ、収率８８％）のＡＤ２３－０２を得た。
３）ＡＤ２３－０３の合成
　ＡＤ２３－０２　をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）１．８４ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、３．０２ｇ（５．７ｍｍｏｌ、７６％）のＡＤ２３－０３を得た。
４）ＡＤ２３－０４の合成
　ＡＤ２３－０３　１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、７０℃にて２０時間攪拌した。氷冷し、析出した結晶をろ過し、エタノール２０ｍＬ、水３０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、５４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率５３％）のＡＤ２３－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
参考合成例１０
ＡＤ２４－０１の合成
　参考合成例９で合成したＡＤ２３－０４　５９７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をアルゴンガスでバブリングした後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール１０ｍＬで３回共沸した。得られた残渣をシリカゲル３ｇにまぶした後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：１）にて精製した後、塩化メチレン２０ｍＬにて懸洗し、減圧下乾燥することによって、４５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率９１％）のＡＤ２４－０１を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
参考合成例１１
ＡＤ２５－０８の合成
１）ＡＤ２５－０２の合成
　ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＡＤ２５－０１）１１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン２０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド２４ｇ（１２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン３００ｍＬで希釈した後、水２００ｍＬ及び飽和食塩水２００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１～２：１）にて精製し、２２．８ｇ（８２．８ｍｍｏｌ、収率８３％）のＡＤ２５－０２を得た。
２）ＡＤ２５－０３の合成
　ＡＤ２５－０２　２２．８ｇ（８２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍＬに溶解させた後、アジ化ナトリウム６．５ｇを加え、５０℃にて２３時間攪拌した。反応溶液を放冷した後、水３００ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬを加え、分配した。水層を酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出した後、有機層を併せ、水１００ｍＬで３回及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、９．３３ｇ（６４ｍｍｏｌ、収率７８％）のＡＤ２５－０３を得た。
３）ＡＤ２５－０４の合成
　ＡＤ２５－０３　１．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶解させ、水０．５ｍＬ及びトリフェニルホスフィンポリスチレン９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、レジンをろ過した。レジンを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、８９６ｍｇの　ＡＤ２５－０４を得た。
４）ＡＤ２５－０５の合成
　ＡＤ２５－０４　８９６ｍｇを塩化メチレン３５ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１４－０２　２．０８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．５９ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン７０ｍＬで希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、１．３３ｇ（３．８ｍｍｏｌ、２工程収率５５％）のＡＤ２５－０５を得た。
５）ＡＤ２５－０６の合成
　ＡＤ２５－０５　１．３３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２５－０６を得た。
６）ＡＤ２５－０７の合成
　ＡＤ２５－０６　をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７２ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）１．１３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．２８ｇ（３．０６ｍｍｏｌ、２工程収率８１％）のＡＤ２５－０７を得た。
７）ＡＤ２５－０８の合成
　ＡＤ２５－０７　４２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物１ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水３０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３１６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ２５－０８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
参考合成例１２
ＡＤ２６－０８の合成
１）ＡＤ２６－０２の合成
　ジエチレングリコールモノブチルエーテル（ＡＤ２６－０１）３．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド４．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈した後、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１～２：１）にて精製し、３．６１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ、収率５７％）のＡＤ２６－０２を得た。
２）ＡＤ２６－０３の合成
　ＡＤ２６－０２　３．６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２３ｍＬに溶解させた後、アジ化ナトリウム８９０ｍｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１日攪拌した。反応溶液を放冷した後、水５６ｍＬ及びジエチルエーテル５０ｍＬを加え、分配した。水層をジエチルエーテル５０ｍＬで２回抽出した後、有機層を併せ、水３０ｍＬで３回及び飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、２．０５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ、収率９６％）のＡＤ２６－０３を得た。
３）ＡＤ２６－０４の合成
　ＡＤ２６－０３　１．３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに溶解させ、水０．５ｍＬ及びトリフェニルホスフィンポリスチレン９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、レジンをろ過した。レジンを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、１．５２ｇのＡＤ２６－０４を得た。
４）ＡＤ２６－０５の合成
　ＡＤ２６－０４　１．５２ｇを塩化メチレン３５ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１４－０２　２．０８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．５９ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液塩化メチレン７０ｍＬで希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～１０：９０）で精製し、１．９３ｇ（４．９ｍｍｏｌ、２工程収率７１％）のＡＤ２６－０５を得た。
５）ＡＤ２６－０６の合成
　ＡＤ２６－０５　１．９３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２６－０６を得た。
６）ＡＤ２６－０７の合成
　ＡＤ２６－０６　をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２４ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９６ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）１．４７ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで懸洗し、ろ過した後、結晶を水２００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、２．１３ｇ（４．８ｍｍｏｌ、２工程収率９４％）のＡＤ２６－０７を得た。
７）ＡＤ２６－０８の合成
　ＡＤ２６－０７　４６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水４０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、４００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、収率８７％）のＡＤ２６－０８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
参考合成例１３
ＡＤ２７－０８の合成
１）ＡＤ２７－０２の合成
　ジエチレングリコールモノヘキシルエーテル（ＡＤ２７－０１）４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、室温にてピリジン４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド４．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈した後、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～２：１）にて精製し、４．９１ｇ（１４．２ｍｍｏｌ、収率７１％）のＡＤ２７－０２を得た。
２）ＡＤ２７－０３の合成
　ＡＤ２７－０２　４．９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２８ｍＬに溶解させた後、アジ化ナトリウム１．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１日攪拌した。反応溶液を放冷した後、水５６ｍＬ及びジエチルエーテル５０ｍＬを加え、分配した。水層をジエチルエーテル５０ｍＬで２回抽出した後、有機層を併せ、水３０ｍＬで３回及び飽和食塩水３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、２．９２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）のＡＤ２７－０３を得た。
３）ＡＤ２７－０４の合成
　ＡＤ２７－０３　１．５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬに溶解させ、水０．５ｍＬ及びトリフェニルホスフィンポリスチレン９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、レジンをろ過した。レジンを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、ろ液と洗液を併せ、減圧下濃縮し、１．９４ｇのＡＤ２７－０４を得た。
４）ＡＤ２７－０５の合成
　ＡＤ２７－０４　１．９４ｇを塩化メチレン３５ｍＬに溶解させ、別途合成したＡＤ１４－０２　２．０８ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）１．５９ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン７０ｍＬで希釈した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、水２０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～１０：９０）で精製し、２．１６ｇ（５．１ｍｍｏｌ、２工程収率７４％）のＡＤ２７－０５を得た。
５）ＡＤ２７－０６の合成
　ＡＤ２７－０５　２．１６ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解させた後、４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２７－０６を得た。
６）ＡＤ２７－０７の合成
　ＡＤ２７－０６をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）１．５６ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水１００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を水１００ｍＬで洗浄した。得られた結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで懸洗し、ろ過した後、結晶を水２００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．９１ｇ（３．９ｍｍｏｌ、２工程収率７６％）のＡＤ２７－０７を得た。
７）ＡＤ２７－０８の合成
　ＡＤ２７－０７　４９０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水４０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、４００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、収率８６％）のＡＤ２７－０８を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
参考合成例１４
ＡＤ２８－０５の合成
１）ＡＤ２８－０１の合成
　ＡＤ１４－０２　６．０ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２０ｍＬに懸濁させ、室温にてカルボニルジイミダゾール４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を同温度で１時間攪拌した後、２－（２－アミノエトキシ）エタノール６．０ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ及び酢酸エチル４００ｍＬを加え分配した後、有機層を飽和食塩水２００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０～９：１）にて精製し、７．９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ、収率８９％）のＡＤ２８－０１を得た。
２）ＡＤ２８－０４の合成
　ＡＤ２８－０１　１．０ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ＡＤ２８－０２を得た。得られたＡＤ２８－０２を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬに溶解させ、モノメチルイソフタル酸エステルと塩化チオニルから合成したＡＤ２８－０３をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに溶解させ加えた。一晩攪拌し、減圧下濃縮した。氷冷し析出した結晶をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝１：０～１０：１）にて精製し、５５７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、収率４７％、２ステップ）のＡＤ２８－０４を得た。
３）ＡＤ２８－０５の合成
　ＡＤ２８－０４　５５７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水１０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３９９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、定量的）のＡＤ２８－０５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
参考合成例１５
ＡＤ２９－０２の合成
１）ＡＤ２９－０１の合成
　ＡＤ２８－０２（２．９６ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬに溶解させ、テレフタル酸モノメチルクロリド５９０ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水５０ｍＬを加え、減圧下濃縮した。塩化メチレン１００ｍＬを加えて析出した結晶をろ取した。結晶を水５０ｍＬで洗浄して、６２０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、収率５１％）のＡＤ２９－０１を得た。
２）ＡＤ２９－０２の合成
　ＡＤ２９－０１　５５７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物２ｍＬを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した結晶をろ取し、エタノール４０ｍＬ、水２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３９４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、定量的）のＡＤ２９－０２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
参考合成例１６
AＤ３０－０４の合成
１）ＡＤ３０－０３の合成
　５－メトキシカルボニル－２－ピリジンカルボン酸（ＡＤ３０－０１）　（ＫｅｙＯｒｇａｎｉｃｓ社）１．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）に塩化チオニル１０ｍＬを加え、外温１１０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、ＡＤ３０－０２を得た。ＡＤ２８－０２（４．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５ｍＬ及びＡＤ３０－０２を加えた後、室温にて２日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水５０ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを加え分配した後、水層を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、９９７ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、収率４５％）の　ＡＤ３０－０３を得た。
２）ＡＤ３０－０４の合成
　ＡＤ３０－０３　８７０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに懸濁させ、室温にてヒドラジン一水和物２．５ｍＬを加え、７０℃にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水２０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、５３１ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ、収率６０％）のＡＤ３０－０４　を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
参考合成例１７
ＡＤ３１－０２の合成
１）ＡＤ３１－０１の合成
　ＡＤ２８－０２（２．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに懸濁させ、室温にてジイソプロピルエチルアミン１ｍＬ（６ｍｍｏｌ）、６－メトキシカルボニル－２－ピリジンカルボン酸５３６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン３７０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）８６３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ及び飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９９：１～９０：１０）にて精製し、４８７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ、収率４１％）のＡＤ３１－０１を得た。
２）ＡＤ３１－０２の合成
　ＡＤ３１－０１　４３０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに懸濁させ、室温にてヒドラジン一水和物２．０ｍＬを加え、７０℃にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水５ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、３７９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ、収率６１％）のＡＤ３１－０２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
参考合成例１８
ＡＤ０９－０５の合成
１）ＡＤ０９－０２の合成
　１－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノメチル）－４－（アミノメチル）ベンゼン４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶解して、氷冷下、トリエチルアミン５．６ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）、無水酢酸１．９ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、水１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、ＡＤ０９－０２を得た。
２）ＡＤ０９－０３の合成
　ＡＤ０９－０２を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解させ、室温にて４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン５０ｍＬを加え、２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ジオキサン５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、４．３１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、定量的）のＡＤ０９－０３を得た。
３）ＡＤ０９－０４の合成
　ＡＤ０９－０３　１．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間した。析出した結晶をろ取し、塩化メチレン１００ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．３５ｇ（３．８ｍｍｏｌ、収率６３％）のＡＤ０９－０４を得た。
４）ＡＤ０９－０５の合成
　ＡＤ０９－０４　１．３５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をエタノール２６ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物３．８ｍＬを加え、７０℃にて一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、１．２１ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率９０％）のＡＤ０９－０５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
参考合成例１９
ＡＤ１０－０２の合成
１）ＡＤ１０－０１の合成
　ＡＤ２８－０２　３．７２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬに溶解させ、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）３．３ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分攪拌し、水２００ｍＬを加えて、析出した結晶をろ取し、水１５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、４．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ１０－０１を得た。
２）ＡＤ１０－０２の合成
　ＡＤ１０－０１　４．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解させ、室温にてヒドラジン一水和物　１１　ｍＬ　を加え、８０　℃にて１５　時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、水１００ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、水５０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、４．０２ｇ（９．９ｍｍｏｌ、収率８４％）のＡＤ１０－０２を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
参考合成例２０
ＡＤ１１－０７の合成
１）ＡＤ１１－０３の合成
　４－ブロモメチルフェニル酢酸（ＡＤ１１－０１）４．３７ｇ（１９ｍｍｏｌ）に７Ｍアンモニア／メタノール９０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム６０ｍＬを加えた。混合物を減圧下濃縮した後、１，４－ジオキサン３０ｍＬ及び水３０ｍＬに溶解させ、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム２５ｍＬ及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４．４ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、１０％クエン酸水溶液４２ｍＬをゆっくり加え、ｐＨ３に調整した。混合溶液を塩化メチレン２００ｍＬで３回抽出した後、有機層を併せ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製し、２．４２ｇ（９．１ｍｍｏｌ、収率４８％）のＡＤ１１－０３を得た。
２）ＡＤ１１－０４の合成
　ＡＤ１１－０３　１．８６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶解させ、室温にてカルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）１．２５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に２８％アンモニア水３．５ｍＬを加え、同温度にてさらに一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、メタノール３０ｍＬを加え、もう一度減圧下濃縮した。残渣に水３０ｍＬを加え、懸洗した後、減圧下乾燥し、１．７６ｇ（６．７ｍｍｏｌ、収率９５％）のＡＤ１１－０４を得た。
３）ＡＤ１１－０５の合成
　ＡＤ１１－０４　１．７２ｇ（６．５ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン６０ｍＬを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、酢酸エチル‐ヘキサンで懸洗した後、減圧下乾燥し、１．７３ｇのＡＤ１１－０５を得た。
４）ＡＤ１１－０６の合成
　ＡＤ１１－０５　１．３２ｇ（６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍＬ及びメチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）２．０２ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬを加え、ｐＨ２に調整した後、析出した結晶をろ取した。結晶を水２００ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体をショートパスカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、塩化メチレン：メタノール＝９：１）に通し、２．３７ｇのＡＤ１１－０５を粗精製物として得た。得られた粗精製物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで懸洗し、１．６４ｇ（４．９ｍｍｏｌ、収率７５％）のＡＤ１１－０６を得た。
５）ＡＤ１１－０７の合成
　ＡＤ１１－０６　１．５８ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶解させ、ヒドラジン一水和物５ｍＬを加え、８０℃にて一晩攪拌した後、ヒドラジン一水和物５ｍＬを追加し同温度でさらに一晩攪拌した。さらにヒドラジン一水和物５ｍＬをもう一度追加し同温度で一晩攪拌した（ヒドラジン一水和物　計１５ｍＬ）。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した結晶をろ取し、エタノール２０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、１．４７ｇ（４．４２ｍｍｏｌ、収率９３％）のＡＤ１１－０７を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
参考合成例２１から２７
　下記に記載の化合物（参考合成例２１から２７）は、WO2004/108683又はUS2006094694に従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
参考合成例　２８
　メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）の合成
　ジメチル　チオフェン－２，５－ジカルボキシレート１５０ｇ（７４９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液１３５０ｍＬを１３０℃で共沸させ、１５０ｍＬ留去した。内温を７０℃まで冷却し、２．５Ｍ水酸化カリウム／メタノール溶液を３００ｍＬ加え、４０分撹拌した。室温まで冷却し、析出した固体を酢酸エチルでろ過、洗浄し、減圧下乾燥することで、５－（メトキシカルボニル）－チオフェン－２－カルボン酸カリウムを１６０ｇ得た。得られた５－（メトキシカルボニル）－チオフェン－２－カルボン酸カリウム１００ｇ（４４６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液７００ｍＬにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．７３ｍＬを加えた後、９０℃まで加熱し、塩化チオニル６８．９ｇ（１１９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間還流させた後、室温まで冷却し、生じた固体を１，２－ジクロロエタン３００ｍＬを用いてろ別した。得られたろ液を濃縮乾固することで、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）を９０．４ｇ（収率９９％）得た。
形状：淡紫固体
参考合成例２９
ＡＤ１８－０３の合成
　カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＡＤ１８－０１）５ｇ（３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解してトリエチルアミン７ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液に氷冷下、メチル　５－（クロロカルボニル）チオフェン－２－カルボキシレート（ＴＥＣ）５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレン２５０ｍＬで希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮し、ＡＤ１８－０２を得た。得られたＡＤ１８－０２をメタノール１００ｍＬに溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて５０℃で４時間攪拌した。減圧下濃縮し、氷冷してクエン酸２０ｇを加えて析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、５．９６ｇ（２１ｍｍｏｌ、２段階収率５５％）のＡＤ１８－０３を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
参考合成例　３０
ＡＤ１８－０４の合成
　４－アミノメチル安息香酸１７．２３ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の水１７５ｍＬ懸濁溶液に、室温にて水酸化ナトリウム１３．７ｇ（３４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、クロロギ酸ベンジル１７．７ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。反応溶液を１日攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１７５ｍＬを３０分かけて滴下し、ｐＨ１に調整した。析出した結晶をろ取し、水１５０ｍＬで洗浄した後、減圧下乾燥し、３８．８ｇ（定量的）のＡＤ１８－０４を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
合成例１
ＴＣＡ１－１３の合成
　反応容器に参考合成例１で合成したＡＤ１３－０６　６６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、参考合成例２１で合成したＢＣ－１　４３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ０．５ｍＬを入れ、外温１００℃にて１９時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水５ｍＬを加えた。析出した固体をろ取し、さらに水２０ｍＬでかけ洗いした後、減圧下乾燥し、９４ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ、収率８８％）のＴＣＡ１－１３を得た。
形状：淡黄色固体
LC/MS（ESI+）　m/z； 711, 713　[M+1]
LC/MS（ESI-）　m/z； 709, 711　[M-1]
保持時間3.47（分）
　合成例２から７２は、合成例１と同様な方法で合成した。合成した化合物の形状及びＬＣ／ＭＳの観測ピーク、保持時間を第２－１表から第２－６表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（試験例）
　次に、本発明化合物による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅活性について以下試験した。なお、ＣＯ２インキュベーターにおけるＣＯ２の濃度（％）は、雰囲気中のＣＯ２の体積％で示した。
（試験例１：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
　Ｌｏｎｚａ社より購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解したＮｏ．１からＮｏ．７２のいずれかの化合物を最終濃度１或いは３μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。この際、陽性対照としては最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）を用いた。
　３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、以下の通りに算出した。まず、液体培養後の細胞をＣＤ３４抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）及びＣＤ３８抗体（ＰＥ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（－）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞を、ＢＤ　ＦＡＣＳＣＡＮＴＯＴＭ　II　フローサイトメーター（ベクトンディッキンソン社製）で解析して、ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞比率を求め、生細胞数にその比率を乗じることにより、ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を算出した。
　その結果、本発明化合物は優れたＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
　化合物無添加時のＣＤ３４陽性細胞数を１としたときの、１或いは３μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第３－１表と第３－２表に示す。なお、第３－１表と第３－２表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が６倍以上をＡ、増幅率４倍以上６倍未満をＢ、増幅率２倍以上４倍未満をＣとして表す。また、化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１或いは３μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第４－１表と第４－２表に示す。なお、第４－１表と第４－２表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が１０倍以上をＡ、増幅率５倍以上１０倍未満をＢ、増幅率３倍以上５倍未満をＣとして表す。更に表３において、陽性対照であるＴＰＯに比べて２倍以上の増幅率を示した化合物については○印を記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
（試験例２：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
　試験例１と同様に購入したヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）を添加したものであり、さらに、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ－３リガンド（ＦＬ、和光純薬工業社製）或いは最終濃度３μｇ／ｍＬのＮｏ．６０の化合物を組み合わせて添加した。
　３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、試験例１と同様の方法にて算出した。
　その結果、本発明化合物はＳＣＦ単独或いはＳＣＦ及びＦＬの共存下で１０ｎｇ／ｍＬＴＰＯよりも優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示すことが確認された。
　化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、３μｇ／ｍＬの化合物並びに各種サイトカイン添加時の増幅率を示した結果を第１図に示す。
（試験例３：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＨＰＰ－ＣＦＣの増幅試験）
　本発明化合物であるＮｏ．６０及びＮｏ．６１の化合物の造血前駆細胞に関する作用を、血球コロニー形成法により測定した。最終濃度３μｇ／ｍＬのＮｏ．６０或いはＮｏ．６１の化合物を添加し試験例１と同様に培養して調製した細胞培養液を、メソカルトＧＦ　Ｈ４４３５培地（Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）とともに３．５ｃｍシャーレに５００個細胞／シャーレとなる様に添加し、１２日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）内で培養した。定法に従って、１シャーレあたりのＨＰＰ－ＣＦＣコロニー数を顕微鏡にて測定した。試験は３回以上行い、その平均値をＨＰＰ－ＣＦＣコロニー数として評価した。
　その結果、本発明化合物は無添加に比べて優れたＨＰＰ－ＣＦＣコロニー形成促進作用を有し、造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。
その結果を第５表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
（試験例４：免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスへの培養細胞の移植試験）
　試験例１と同様の方法にて、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬＳＣＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及び最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ－３（和光純薬工業社製）を添加したＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、更に最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）又は最終濃度３μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．６０を添加した条件でヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を１週間培養した。当該培養細胞を、致死量以下の放射線照射（２．５Ｇｙ）した７乃至８週齢ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに尾静脈内注射にて初期のＣＤ３４陽性細胞数で換算して４×１０４個／匹あたりで５匹以上に移植した。移植後８週目に当該マウスを屠殺し、左右の大腿骨から骨髄細胞を採取した。引き続き、骨髄細胞をヒトＣＤ４５抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（－）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞をフローサイトメトリーにて解析して、マウス骨髄細胞中に含まれるヒトＣＤ４５陽性細胞率を算出した。その結果、本発明化合物は優れたＳＲＣ増幅作用を有し、造血幹細胞の増幅活性を有することが確認された。
　培養していないヒト臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を移植した際のマウス骨髄におけるヒトＣＤ４５陽性細胞率を１としたときの、３μｇ／ｍＬのＮｏ．６０の化合物を添加して培養したＣＤ３４陽性細胞を移植した際のヒトＣＤ４５陽性細胞率を第２図に示す。
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
　　成分
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　７００ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　２７４ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　１６ｍｇ
　　　　──────────────────
　　　　　　　　　　　　　計　１０００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径０．５～１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
　　成分
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　７９ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　１０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　１ｍｇ
　　　　──────────────────
　　　　　　　　　　　　　計　　１００ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
　　成分
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　１５ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　コーンスターチ　　　　　　　４２ｍｇ
　　　ＨＰＣ－Ｌ　　　　　　　　　　３ｍｇ
　　　　──────────────────
　　　　　　　　　　　　　計　　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
　　成分
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　１０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　　微結晶セルロース　　　　　　３０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　５ｍｇ
　　　ＣＭＣ－Ｎａ　　　　　　　　１５ｍｇ
　　　　──────────────────
　　　　　　　　　　　　　計　　１５０ｍｇ
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　静脈用製剤は次のように製造する。
　　　式（Ｉ）で表される化合物　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　１０００ｍＬ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
　本発明の化合物は、生体外培養での有効成分として用いることにより、ヒトの造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を、無添加に比べてより未分化の状態で増幅できる。本化合物を利用して増幅或いは遺伝子導入された細胞は、造血機能不全、虚血や免疫機能障害を伴う疾患に対する移植用造血幹細胞として有用であるため、細胞治療、遺伝子治療への応用が期待できる。
　なお、２００９年６月４日に出願された日本特許出願２００９－１３５４９５号の、明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (38)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
    Ｒ５は、Ｃ２－１４アリール基（該Ｃ２－１４アリール基は、－Ｖ１（式中、－Ｖ１は－（ＣＨ２）ｍ１Ｍ１ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｍ１は－（Ｃ＝Ｏ）－又は－（ＳＯ２）－を意味し、ｍ１は０，１，２のいずれかの整数を表し、Ｒ８は水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、ｍ１＝０の時Ｒ９は－（ＣＨ２）ｍ２ＯＲ１０（式中ｍ２は１又は２の整数を表し、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又は－（ＣＨ２）ｍ３Ｔ（式中ｍ３は１又は２の整数を表し、Ｔは水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキル基を意味する。）を意味する。）、－（ＣＨ２）ｍ４ＮＲ１１Ｒ１２（式中ｍ４は１又は２の整数を表し、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、－（ＣＨ２）ｍ５Ｑ（式中ｍ５は１又は２の整数を表し、Ｑは、水酸基、Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＲ１３Ｒ１４（式中Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１－３アルキル基を意味する。）を意味する。）を意味するか、又はＲ１１及びＲ１２が一緒になって－ＮＲ１１Ｒ１２として式（ＩＩ）で表される置換基又は式（ＩＩＩ）（式中Ｒ１５は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はアミノ基の保護基を意味する。）で表される置換基を意味する。）を意味し、ｍ１＝１又は２の時、Ｒ９は上記に加えて水素原子でも良い。）を意味する。）、－Ｖ２（式中、－Ｖ２は－（ＣＨ２）ｍ６ＮＲ１６Ｒ１７（式中ｍ６は１又は２の整数を表し、Ｒ１６，Ｒ１７はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１－３アルキルカルボニル基又はＣ１－３アルキルスルホニル基を意味する。）を意味する。）、－Ｖ３（式中Ｖ３は、Ｍ２ＮＲ１８（ＣＨ２）ｍ７Ｒ１９（式中、Ｍ２は－（Ｃ＝Ｏ）－又は－（ＳＯ２）－を意味し、ｍ７は、１または２の整数を意味し、Ｒ１８は、水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒ１9はＣ２－９ヘテロシクリル基又はＣ２－１４アリール基を意味する。）を意味する。）又は－Ｖ４（式中Ｖ４は－（Ｃ＝Ｏ）－（ピペラジンー１，４－ジイル）－Ｕ（式中Ｕは、水素原子を除いたＲ９と同様な意味を表し、Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）を意味する。）で置換されている。）を意味し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ６は、水素原子又はＣ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
    Ｒ７は、Ｃ２－１４アリール基（該Ｃ２－１４アリール基は－Ｖ５（式中、Ｖ５は水素原子、水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、Ｃ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）、Ｃ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０アルキルカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジＣ１－１０アルキルアミノ基、Ｃ１－１０アルキルスルホニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルスルホニルアミノ基又はＣ１－１０チオアルキル基を意味する。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
    　Ａｒ１は、Ｃ２－１４アリーレン基（該Ｃ２－１４アリーレン基は－Ｖ６（式中、Ｖ６はＶ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で置換されている。）を意味し、
    　Ｘは、ＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１－１０アルキル基又はＣ１－１０アルキルカルボニル基（該Ｃ１－１０アルキル基及びＣ１－１０アルキルカルボニル基、は、－Ｖ７（式中、Ｖ７は、Ｖ５と同様な意味を表し、Ｖ５は前記と同じ意味を表す。）でそれぞれ独立に表される置換基で任意に置換されている。）を意味する。）を意味し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味する。］で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　Ｒ１が水素原子又はＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６が水素原子であり、
    Ａｒ１が式（ＩＶ）であり
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１－１０アルキル基（該Ｃ１－１０アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、Ｃ１－１０アルコキシ基又はＣ１－３アルコキシ基（該Ｃ１－３アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されている。）で任意に置換されている。）であり、ＸがＯＨであり、Ｙ及びＺが酸素原子である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ５がフェニル基（該フェニル基は下記式（Ｖ）から（ＸＸＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の何れかで表される置換基で置換されている。）である請求項２記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　Ｒ７がフェニル基（該フェニル基は、メチル基、ｔ－ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で置換されている。）である請求項３記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ１がメチル基である請求項４記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｒ５が下記式（Ｖ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  7. 　Ｒ５が下記式（ＶＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  8. 　Ｒ５が下記式（ＶＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  9. 　Ｒ５が下記式（ＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  10. 　Ｒ５が下記式（ＩＸ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  11. 　Ｒ５が下記式（Ｘ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  12. 　Ｒ５が下記式（ＸＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  13. 　Ｒ５が下記式（ＸＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  14. 　Ｒ５が下記式（ＸＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  15. 　Ｒ５が下記式（ＸＶＩＩＩ）で表される置換基で置換されているフェニル基である請求項５記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  16. 　請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤。
  17. 　請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養することを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  18. 　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  19. 　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  20. 　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＨＰＰ－ＣＦＵコロニー形成細胞である請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  21. 　増幅される造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が、ＳＲＣである請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  22. 　１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、請求項１7から２１のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  23. 　血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる請求項２２に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  24. 　血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）である請求項２３に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  25. 　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項１７から２４のいずれか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  26. 　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が臍帯血である請求項２５に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  27. 　幹細胞因子（ＳＣＦ）及び／又はｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養する請求項２６に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法。
  28. 　請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
  29. 　請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で培養しながら当該細胞に遺伝子を導入する、又は遺伝子を導入した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に対し前記培養を行い増幅することを特徴とする形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  30. 　１種又は２種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う請求項２９に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  31. 　血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる請求項３０に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  32. 　造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項２９から３１のいずれか１項に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  33. 　請求項１７から２７のいずれか１項に記載の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。
  34. 　請求項２９から３２のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞。
  35. 　請求項１７から２７のいずれか１項に記載の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
  36. 　請求項２９から３２のいずれか１項に記載の方法により製造された、形質転換された造血幹細胞をヒトに移植し、疾患を治療する細胞治療用材料。
  37. 　請求項１乃至１５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
  38. 　治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、糖尿病、神経損傷、筋肉損傷、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症のいずれかである請求項３５又は３６に記載の細胞治療用材料若しくは請求項３７に記載の医薬。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013051625A1 (ja) 2011-10-03 2013-04-11 日産化学工業株式会社 多能性幹細胞からの巨核球及び／又は血小板の製造方法
JP5511039B1 (ja) * 2013-05-22 2014-06-04 国立大学法人九州大学 Ｎｋ細胞の調製方法
WO2022085781A1 (ja) * 2020-10-23 2022-04-28 日産化学株式会社 造血障害の治療剤

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435496B2 (en) * 2005-01-12 2008-10-14 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Anhydrous proton conductor based on heterocycle attached to a polymer backbone
DE102012103405A1 (de) * 2012-04-18 2013-10-24 Heinrich-Pette-Institut Desoxyhypusin-Synthase-Inhibitoren
CN110799641B (zh) * 2018-04-13 2021-02-19 诺未科技（北京）有限公司 丁酸钠的用途及含有丁酸钠的培养体系
CN110972481B (zh) * 2018-09-17 2020-10-20 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其用途
US20220273634A1 (en) * 2019-07-19 2022-09-01 Vifor (International) Ag Ferroportin-Inhibitors For The Use In The Treatment Of Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia (TDT)
CN115715203A (zh) 2020-05-06 2023-02-24 塞勒克提斯公司 对细胞进行基因修饰以递送治疗性蛋白质的方法
US20230212613A1 (en) 2020-05-06 2023-07-06 Cellectis S.A. Methods for targeted insertion of exogenous sequences in cellular genomes
CN114196632A (zh) * 2021-11-02 2022-03-18 济南赛尔生物科技股份有限公司 一种高效体外培养造血干细胞的培养基

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06505151A (ja) * 1990-12-17 1994-06-16 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ヒト幹細胞含有組成物の培養方法及び形質転換方法
JPH06508613A (ja) * 1991-06-07 1994-09-29 イミュネックス・コーポレーション 自己移植の改良法
JP2004222502A (ja) * 2003-01-17 2004-08-12 Asahi Kasei Corp 造血幹細胞増幅法
WO2004108683A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators
JP2005204539A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Mitsubishi Pharma Corp 造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅方法
WO2006064957A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007079199A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Alantos Pharmaceuticals, Holding, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
JP2009501131A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 日産化学工業株式会社 チオフェン化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2009072626A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
WO2009072624A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
WO2009072635A1 (ja) * 2007-12-06 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
JP2009135495A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Xerox Corp 導電性銀外形を印刷する方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5437994A (en) 1989-06-15 1995-08-01 Regents Of The University Of Michigan Method for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells
US5605822A (en) 1989-06-15 1997-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Methods, compositions and devices for growing human hematopoietic cells
US6326198B1 (en) 1990-06-14 2001-12-04 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells
US6060052A (en) * 1995-10-30 2000-05-09 Systemix, Inc. Methods for use of Mpl ligands with primitive human hematopoietic stem cells
ES2391055T3 (es) 1998-02-17 2012-11-21 Gamida Cell Ltd. Procedimiento para controlar la proliferación y diferenciación de células madre y progenitoras
JP2000023674A (ja) 1998-07-13 2000-01-25 Kirin Brewery Co Ltd 分化を抑制するペプチドと造血幹細胞増殖法
JP4453135B2 (ja) 1999-12-09 2010-04-21 東ソー株式会社 造血細胞の新規増幅剤
ZA200710465B (en) * 2005-07-15 2009-08-26 Nissan Chemical Ind Ltd Thiophene compounds and thrombopoletin receptor activators
US7960425B2 (en) * 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
JP2009040692A (ja) 2007-08-06 2009-02-26 Hiroshima Univ ヒト末梢血由来ｃｄ１３３／ｃｄ３４陽性細胞移植による筋損傷の修復

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06505151A (ja) * 1990-12-17 1994-06-16 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ヒト幹細胞含有組成物の培養方法及び形質転換方法
JPH06508613A (ja) * 1991-06-07 1994-09-29 イミュネックス・コーポレーション 自己移植の改良法
JP2004222502A (ja) * 2003-01-17 2004-08-12 Asahi Kasei Corp 造血幹細胞増幅法
WO2004108683A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators
US20060094694A1 (en) 2003-06-06 2006-05-04 Nissan Chemical Industries Limited Heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
JP2005204539A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Mitsubishi Pharma Corp 造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅方法
WO2006064957A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
JP2009501131A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 日産化学工業株式会社 チオフェン化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2007079199A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Alantos Pharmaceuticals, Holding, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
JP2009135495A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Xerox Corp 導電性銀外形を印刷する方法
WO2009072626A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
WO2009072624A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
WO2009072635A1 (ja) * 2007-12-06 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Advance in Pharmacology", vol. 40, 1997, ACADEMIC PRESS
"Design of Prodrug", 1985, ELSEVIER
ASAKO HATSUYAMA ET AL.: "Kanzen Muketsu Baiyokei de Zofuku shita Saitaiketsu Zoketsu Kansaibo no Tokucho", RINSHO KETSUEKI, vol. 44, no. 8, 2003, pages 729, XP008135985 *
ASTORI G, BONE MARROW TRANSPLANT, vol. 35, 2005, pages 1101
KOLLER MR, BONE MARROW TRANSPLANT, vol. 21, 1998, pages 653
KOLLER, MR, BLOOD, vol. 82, 1993, pages 378
MCNIECE, I.K. ET AL.: "Detection of a human CFC with a high proliferative potential", BLOOD, vol. 74, 1989, pages 609 - 612
SCHWARTZ RM, PROC. NATL. ACAD. SCI. U.S.A., vol. 88, 1991, pages 6760
See also references of EP2439204A4
VERMA, I. M., NATURE, vol. 389, 1997, pages 239

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013051625A1 (ja) 2011-10-03 2013-04-11 日産化学工業株式会社 多能性幹細胞からの巨核球及び／又は血小板の製造方法
KR20140082673A (ko) 2011-10-03 2014-07-02 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 다능성 간세포로부터의 거핵구 및/또는 혈소판의 제조 방법
JPWO2013051625A1 (ja) * 2011-10-03 2015-03-30 日産化学工業株式会社 多能性幹細胞からの巨核球及び／又は血小板の製造方法
JP2016005474A (ja) * 2011-10-03 2016-01-14 日産化学工業株式会社 多能性幹細胞からの巨核球及び／又は血小板の製造方法
JP5511039B1 (ja) * 2013-05-22 2014-06-04 国立大学法人九州大学 Ｎｋ細胞の調製方法
JP2014226079A (ja) * 2013-05-22 2014-12-08 国立大学法人九州大学 Ｎｋ細胞の調製方法
WO2022085781A1 (ja) * 2020-10-23 2022-04-28 日産化学株式会社 造血障害の治療剤

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