JP5573159B2 - ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、以下を特徴とする要旨からなるものである。
[式中、R 1 は、無置換か又は次の置換基で1つ若しくはそれ以上置換されているフェニル基を意味し、
置換基:ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基(該C 1−6 アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C 1−6 アルコキシ基(該C 1−6 アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)
XはOHを意味し、
R 2 は、水素原子又はC 1−3 アルキル基(該C 1−3 アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、
Yは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
R 3 はCOR e (式中R e は、1−ピロリジル基(該1−ピロリジル基は、1つの−NHCOMe又は2つの水酸基が置換されている。)、−NHNMe 2 、−NH(CH 2 ) 2 CONH 2 、−NHNH−(2−ピリジル)、−N(NH 2 )CH 2 −(4−ピリジル)、−CH 2 S−(4−ピリジル)、−CH 2 SO 2 −(4−ピリジルオキシド)又は−CH 2 O−(1,3−ジメチル−(1H)−ピラゾール−5−イル)を意味する)で置換されたフェニル基若しくは2−チエニル基を意味するか、
又は、R 3 は以下に示される置換された2−チエニル基
(4)R 2 がメチル基である(1)から(3)の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(7)血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−11(IL−11)、flk2/flt3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、トロンボポエチン(TPO)及びエリスロポエチン(EPO)からなる群から選ばれる(6)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(8)血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)である(7)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(10)CD34陽性細胞の由来が、ヒト臍帯血である(9)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(11)幹細胞因子(SCF)との共存下で、ヒト臍帯血由来のCD34陽性細胞を培養する(8)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
すなわち、本発明の方法により製造されたCD34陽性細胞は、感染や外来遺伝子の混入、外来蛋白質による免疫反応を避けることができる。また、サイトカインや増殖因子は蛋白質であるため保存時や使用時でのpHや熱、イオン強度に対する最適域が狭いが、当該発明の低分子化合物は比較的広い条件で使用及び保存することが可能となる。さらに、本発明に用いる低分子化合物は、蛋白質に比べてより廉価かつ継続的に製造することが可能であり、最終的な治療コストを下げることができる。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る多分化能を有する細胞であり、かつ、その多分化能を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞であり、自己複製能は持たない。単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞であり、自己複製能は持たない。造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞(CFU−GM)、好酸球コロニー形成細胞(EO−CFC)、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞(BFU−E)、巨核球コロニー形成細胞(CFU−MEG)および骨髄系幹細胞(混合コロニー形成細胞、CFU−GEMM)などが含まれる。
以上のとおり本発明によって、CD34陽性細胞の増幅、さらに増幅した細胞を用いて安全に、簡便で、しかも短期間で移植治療を行うことができる。
尚、本発明中「n」はノルマルを「i」はイソを「s」はセカンダリーを「t」はターシャリーを「c」はシクロを「o」はオルトを「m」はメタを「p」はパラを意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Naphthyl」はナフチル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Ac」はアセチルを意味する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
C1−3アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはC3シクロアルキル基を含んでいてもよく、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、c−プロピル等が挙げられる。
C2−14置換アリール基としては、上述のC2−14アリール基とC2−9ヘテロシクリル基、含窒素C2−9シクリル基又は置換C2−9ヘテロシクリル基が縮環した、縮合二環式基或いは縮合三環式基が挙げられる。具体的には、
Aの好ましい具体例としては、CRa(式中Raは、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基又はn−ブチル基を意味する。)、窒素原子が挙げられる。
特に好ましい具体例としては、CH、窒素原子が挙げられる。
Bの好ましい具体例としては、硫黄原子、NRb(式中Rbは、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC2−14アリール基で置換されていてもよい。)を意味する。)が挙げられる。
特に好ましい具体例としては、硫黄原子、NRc(式中Rcは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基又はn−ブチル基を意味する。)が挙げられる。
L1の好ましい具体例としては、単結合、酸素原子、硫黄原子、NHが挙げられる。特に好ましい具体例としては、単結合が挙げられる。
L2の好ましい具体例としては、単結合、酸素原子、硫黄原子、NHが挙げられる。特に好ましい具体例としては、単結合が挙げられる。
L3の好ましい具体例としては、単結合、NRd(式中Rdは、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基又はn−ブチル基を意味する。)が挙げられる。特に好ましい具体例としては、NHが挙げられる。
L4の好ましい具体例としては、単結合、NHが挙げられる。
置換基:ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)。
置換基:ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)。
特に好ましい具体例としては、塩素原子で2つ置換されているフェニル基が挙げられる。
Yの好ましい具体例としては、酸素原子、硫黄原子が挙げられる。
置換基R3の好ましい具体例としては、下記に記載の置換基Aから選ばれる置換基で任意に置換され、かつ下記に記載の置換基Bからそれぞれ独立に選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいC2−14アリール基、下記に記載の置換基Cから選ばれる置換基で任意に置換されていてもよいC2−14アリール基が挙げられる。
−W1(CW2W3)mW4(式中、W1は(CR24R25)n(式中、R24及びR25はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、又はC1−6アルコキシ基(該C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、nは、0、1、2又は3を意味する。)、酸素原子、硫黄原子又はNR36(式中、R36は、水素原子、C1−6アルキル基、ホルミル基又はC1−6アルキルカルボニル基を意味する。)を意味し、W2及びW3はそれぞれ独立に、水素原子又はC1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、mは0、1、2又は3を意味し、W4は、SO2R28、SOR28又はCOR28(式中、R28はNR29R30(式中、R29は、水素原子、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基若しくはC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)を意味し、R30はアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C2−9ヘテロシクリル基(該アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基及びC2−9ヘテロシクリル基は水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基若しくはC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基は水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキ
ル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基若しくはC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)から選ばれる置換基、及びカルボキシル基、カルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基又はC2−9ヘテロシクリル基(該C2−9ヘテロシクリル基は水素原子、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基、C2−9ヘテロシクリル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基及びC2−9ヘテロシクリル基は水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基若しくはC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)から選ばれる置換基で任意に置換されている。)又はR29及びR30が一緒になって−(CH2)m3−G−(CH2)m4−(式中、GはCR31R32(式中、R31は、水素原子、C1−10アルキル基、C2−14アリール基、C1−10アルコキシ基、C2−14アリールオキシ基(該C1−10アルキル基、C2−14アリール基、C1−10アルコキシ基及びC2−14アリールオキシ基はカルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、水酸基、保護された水酸基を意味し、R32はアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C2−9ヘテロシクリル基(該モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基及びC2−9ヘテロシクリル基は水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基若しくはC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基
及びC2−14アリールオキシ基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を意味する。)又はNR33(式中、R33はアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C2−9ヘテロシクリル基(該モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基及びC2−9ヘテロシクリル基は水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基若しくはC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)を意味する。)、m3及びm4はそれぞれ独立して0−5の整数を表すが、m3+m4は3、4又は5である。)を意味するか又はNR29R30が一緒になって含窒素C2−9シクリル基(該含窒素C2−9シクリル基は、水素原子で任意に置換されていてもよく、水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基、C1−10チオアルキル基、C2−9ヘテロシクリル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基、C1−10チオアルキル基及びC2−9ヘテロシクリル基は、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)から独立に選ばれる2ないし3個の置換基で置換されている)を意味する。)又は置換C2−9へテロシクリル基(該置換C2−9へテロシクリル基は、水素原子、水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基、C1−10チオアルキル基、C2−9ヘテロシクリル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基、C1−10チオアルキル基及びC2−9ヘテロシクリル基は、水素原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)を意味する。)を意味する。)、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は水酸基、アミノ基、モノ若しくは
ジC1−10アルキルアミノ基又はC1−6アルコキシ基(該モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基及びC1−6アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)から選ばれる置換基、水素原子、水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルアミノスルホ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基、C1−10チオアルキル基(C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルアミノスルホ基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基及びC1−10チオアルキル基は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)から選ばれる置換基及び−W5(式中W5はSO2R42、SOR42、COR42(式中、R42は水素原子、水酸基又はNR43R44を意味し、R43及びR44はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)若しくはC2−14アリール基(該C2−14アリール基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)を意味するか又はR43及びR44が一緒になって−(CH2)m1−E−(CH2)m2−(式中、Eは酸素原子、硫黄原子、CR26R27(式中、R26及びR27はそれぞれ独立して、水素原子、C1−10アルキル基、C2−14アリール基、C1−10アルコキシ基、C2−14アリールオキシ基、水酸基又は保護された水酸基を意味する。)又はNR8(式中、R8は水素原子、水酸基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基及びC1−10アルキルカルボニル基は、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)又はC2−14アリール基(該C2−14アリール基はC1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい。)を意味する。)を意味し、m1及びm2はそれぞれ独立して0−5の整数を表すが、m1+m2は3、4又は5である。)を意味する。)又はW4を意味し、W4は前記と同じ意味を表す。)で任意に置換されている)が挙げられる。
水素原子、水酸基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルアミノスルホニル基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基、C1−10チオアルキル基(C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルアミノスルホニル基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基及びC1−10チオアルキル基は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)又はハロゲン原子で置換されていてもよい。)で任意に置換されていてもよい。)、C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基(該C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、水酸基、保護された水酸基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい)が挙げられる。
水素原子、C1−10アルキルカルボニル基(該C1−10アルキルカルボニル基は、アミノ基、チオール基、スルホニル基、C2−9ヘテロシクリル基、C2−14アリール基又はC2−14アリールオキシ基(該アミノ基、チオール基、スルホニル基、C2−9ヘテロシクリル基、C2−14アリール基及びC2−14アリールオキシ基は、C1−6アルキル基、C2−14アリール基、C2−14アリールオキシ基で任意に置換されていてもよい)で任意に置換されていてもよい。)が挙げられる。
置換基R3の特に好ましい具体例としては、CORe(式中Reは、1−ピロリジル基(該1−ピロリジル基は、1つの−NHCOMe又は2つの水酸基が置換されている。)、−NHNMe2、−NH(CH2)2CONH2、−NHNH−(2−ピリジル)、−N(NH2)CH2−(4−ピリジル)、−CH2S−(4−ピリジル)、−CH2SO2−(4−ピリジルオキシド)又は−CH2O−(1,3−ジメチル−(1H)−ピラゾール−5−イル)を意味する。)で置換されたフェニル基若しくは2−チエニル基が挙げられる。
(1)式(I)において、AがCH、Bが硫黄原子、L1が単結合、L2が単結合、L3がNH、L4が単結合である、式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(7)XがOHである(6)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(8)Yが硫黄原子である(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(9)Yが酸素原子である(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(10)R3が以下に示される置換されたフェニル基の何れかである(8)又は(9)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
本発明の式(I)で示される化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の製薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウムなど)、アンモニウム、有機塩基又はアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など)及び有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)との塩も可能である。
購入したヒト臍帯血のCD34陽性細胞(Cambrex Bio Science Walkersville社製)を、12ウエルプレート(コーニング社製)にプレーティングした(5,000〜10,000細胞/1mL/ウエル)。用いた培地は、StemSpanSFEM(ステムセルテクノロジー社製)に、100ng/mLのSCF(R&D Systems社製)を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解したNo.1からNo.11の化合物を最終濃度0.3あるいは1μg/mLとなるように0.1%(v/v)添加した。
化合物無添加時のCD34陽性細胞数を1としたときの、0.3あるいは1μg/mLの化合物添加時の増幅率を示した結果を第1表に示す。なお、表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が3倍以上をA、増幅率2倍以上3倍未満をB、増幅率1.4倍以上2倍未満をCとして表す。
化合物 化合物濃度 増幅率
No. μg/mL
1 1 A
2 1 A
3 1 A
4 1 A
5 0.3 C
6 0.3 C
7 0.3 C
8 0.3 B
9 0.3 C
10 1 A
11 1 B
なお、2007年12月5日に出願された日本特許出願2007−315165号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (11)
- 式(II)又は(III)
[式中、R 1 は、無置換か又は次の置換基で1つ若しくはそれ以上置換されているフェニル基を意味し、
置換基:ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基(該C 1−6 アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C 1−6 アルコキシ基(該C 1−6 アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)
XはOHを意味し、
R 2 は、水素原子又はC 1−3 アルキル基(該C 1−3 アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、
Yは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
R 3 はCOR e (式中R e は、1−ピロリジル基(該1−ピロリジル基は、1つの−NHCOMe又は2つの水酸基が置換されている。)、−NHNMe 2 、−NH(CH 2 ) 2 CONH 2 、−NHNH−(2−ピリジル)、−N(NH 2 )CH 2 −(4−ピリジル)、−CH 2 S−(4−ピリジル)、−CH 2 SO 2 −(4−ピリジルオキシド)又は−CH 2 O−(1,3−ジメチル−(1H)−ピラゾール−5−イル)を意味する)で置換されたフェニル基若しくは2−チエニル基を意味するか、
又は、R 3 は以下に示される置換された2−チエニル基
- R 1 が塩素原子で2つ置換されているフェニル基である請求項1又は2に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- R 2 がメチル基である請求項1から3の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 1種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、請求項1から5の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−11(IL−11)、flk2/flt3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、トロンボポエチン(TPO)及びエリスロポエチン(EPO)からなる群から選ばれる請求項6に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)である請求項7に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- CD34陽性細胞の由来が、ヒトの骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項1から8の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- CD34陽性細胞の由来が、ヒト臍帯血である請求項9に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 幹細胞因子(SCF)との共存下で、ヒト臍帯血由来のCD34陽性細胞を培養する請求項8に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
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