JP5573160B2 - ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法 - Google Patents
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Description
(1)式(I)
Aが窒素原子のとき、Bは、NR9(式中、R9は、C 1-10アルキル基を意味する。)を意味し、
AがCHのとき、Bは硫黄原子を意味し、
R1は、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で1つ又は2つ置換されている。)を意味し、
L1は単結合を意味し、
XはOHを意味し、
R2は、水素原子又はC 1−3 アルキル基(該C 1−3 アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、
L2は単結合を意味し、
L3はNHを意味し、
Yは硫黄原子を意味し、
L4は単結合を意味し、
R 3 は以下に示されるC 2−9 ヘテロシクリル基
置換基:フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、t−ブチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基。
(3)R 2 がメチル基である(1)又は(2)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(5)AがCHであり、Bが硫黄原子である(1)から(4)の何れか1つに記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(7)式(I)で表される化合物が、以下に示される何れかの化合物である(1)から(3)の何れか1つに記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(9)血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−11(IL−11)、flk2/flt3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、トロンボポエチン(TPO)及びエリスロポエチン(EPO)からなる群から選ばれる(8)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(10)血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)である(9)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(11)CD34陽性細胞の由来が、ヒトの骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である(1)から(10)のいずれか1つに記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
(13)幹細胞因子(SCF)との共存下で、ヒト臍帯血由来のCD34陽性細胞を培養する(10)に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
すなわち、本発明の方法により製造されたCD34陽性細胞は、感染や外来遺伝子の混入、外来蛋白質による免疫反応を避けることができる。また、サイトカインや増殖因子は蛋白質であるため保存時や使用時でのpHや熱、イオン強度に対する最適域が狭いが、当該発明の低分子化合物は比較的広い条件で使用及び保存することが可能となる。さらに、本発明に用いる低分子化合物は、蛋白質に比べてより廉価かつ継続的に製造することが可能であり、最終的な治療コストを下げることができる。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る多分化能を有する細胞であり、かつ、その多分化能を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞であり、自己複製能は持たない。単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞であり、自己複製能は持たない。造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞(CFU−GM)、好酸球コロニー形成細胞(EO−CFC)、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞(BFU−E)、巨核球コロニー形成細胞(CFU−MEG)及び骨髄系幹細胞(混合コロニー形成細胞、CFU−GEMM)などが含まれる。
本発明の方法にて移植するために採取した細胞を培養する際、造血幹細胞又は造血前駆細胞は、これらのいずれか一方が単離されたものであってもよく、これらの両方を含むものであってもよい。また、造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも一方或いは両方を含み、さらに他の成熟血液細胞を含むのであってもよい。
なお、本発明中「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味し、「Ph」はフェニルを、「Me」はメチルを、「Et」はエチルを、「Pr」はプロピルを、「Bu」はブチルを意味する。
まず、置換基R1〜R36など本明細書に記載の各置換基における語句について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Aの好ましい具体例としては、CRa(式中Raは、水素原子又はC1−6アルキル基を意味する。)、窒素原子が挙げられる。
特に好ましい具体例としては、CH、窒素原子が挙げられる。
Bの好ましい具体例としては、硫黄原子、NRb(式中Rbは、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC2−14アリール基で置換されていてもよい。)を意味する。)が挙げられる。
特に好ましい具体例としては、硫黄原子、NRc(式中Rcは、C1−6アルキル基を意味する。)が挙げられる。
L2の好ましい具体例としては、単結合、酸素原子、硫黄原子、NHが挙げられる。特に好ましい具体例としては、単結合が挙げられる。
L3の好ましい具体例としては、単結合、NRd(式中Rdは、水素原子又はC1−6アルキル基を意味する。)挙げられる。特に好ましい具体例としては、NHが挙げられる。
L4の好ましい具体例としては、単結合、NHが挙げられる。特に好ましい具体例としては、単結合が挙げられる。
置換基:ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)、C1−6アルコキシ基(該C1−6アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)。
特に好ましい具体例としては、次の置換基で1つ又は2つ置換されているフェニル基が挙げられる。
置換基:フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、t−ブチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基。
Yの好ましい具体例としては、酸素原子、硫黄原子が挙げられる。特に好ましい具体例としては硫黄原子が挙げられる。
より好ましい具体例としては、以下に示されるC2−9ヘテロシクリル基
さらに好ましい具体例としては、以下に示される置換されたピペリジン基が挙げられる。
(1)式(I)において、AがCRa(式中Raは、水素原子又はC1−6アルキル基を意味する。)、Bが硫黄原子、L1が単結合、L2が単結合、L3がNH、L4が単結合である、式(II)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(4)RbがC1−6アルキル基である(2)に記載の式(III)で表される化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(5)R1がフェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で1つ又は2つ置換されている。)である(1)、(2)、(3)又は(4)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(6)R2が水素原子又はC1−3アルキル基(該C1−3アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)である(1)、(2)、(3)、(4)又は(5)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(7)XがOHである(6)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(8)Yが硫黄原子である(7)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(9)R3がC2−9ヘテロシクリル基(該C2−9ヘテロシクリル基は、CORe(式中Reは、水酸基、C1−10アルコキシ基、アミノ基又はNHRf(式中RfはC1−6アルキル基(該C1−6アルキル基はカルボキシル基又はC2−14アリール基で置換されていてもよい。)を意味する。)を意味する。)で置換されている。)である(8)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
(10)R3が以下に示すC2−9ヘテロシクリル基
(11)R3が以下に示される置換されたピペリジン基である(10)に記載の化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容されうる塩又はそれらの溶媒和物。
No R1 R3 No R1 R3
1 R1−1 R3−1 76 R1−6 R3−1
2 R1−1 R3−2 77 R1−6 R3−2
3 R1−1 R3−3 78 R1−6 R3−3
4 R1−1 R3−4 79 R1−6 R3−4
5 R1−1 R3−5 80 R1−6 R3−5
6 R1−1 R3−6 81 R1−6 R3−6
7 R1−1 R3−7 82 R1−6 R3−7
8 R1−1 R3−8 83 R1−6 R3−8
9 R1−1 R3−9 84 R1−6 R3−9
10 R1−1 R3−10 85 R1−6 R3−10
11 R1−1 R3−11 86 R1−6 R3−11
12 R1−1 R3−12 87 R1−6 R3−12
13 R1−1 R3−13 88 R1−6 R3−13
14 R1−1 R3−14 89 R1−6 R3−14
15 R1−1 R3−15 90 R1−6 R3−15
16 R1−2 R3−1 91 R1−7 R3−1
17 R1−2 R3−2 92 R1−7 R3−2
18 R1−2 R3−3 93 R1−7 R3−3
19 R1−2 R3−4 94 R1−7 R3−4
20 R1−2 R3−5 95 R1−7 R3−5
21 R1−2 R3−6 96 R1−7 R3−6
22 R1−2 R3−7 97 R1−7 R3−7
23 R1−2 R3−8 98 R1−7 R3−8
24 R1−2 R3−9 99 R1−7 R3−9
25 R1−2 R3−10 100 R1−7 R3−10
26 R1−2 R3−11 101 R1−7 R3−11
27 R1−2 R3−12 102 R1−7 R3−12
28 R1−2 R3−13 103 R1−7 R3−13
29 R1−2 R3−14 104 R1−7 R3−14
30 R1−2 R3−15 105 R1−7 R3−15
31 R1−3 R3−1 106 R1−8 R3−1
32 R1−3 R3−2 107 R1−8 R3−2
33 R1−3 R3−3 108 R1−8 R3−3
34 R1−3 R3−4 109 R1−8 R3−4
35 R1−3 R3−5 110 R1−8 R3−5
36 R1−3 R3−6 111 R1−8 R3−6
37 R1−3 R3−7 112 R1−8 R3−7
38 R1−3 R3−8 113 R1−8 R3−8
39 R1−3 R3−9 114 R1−8 R3−9
40 R1−3 R3−10 115 R1−8 R3−10
41 R1−3 R3−11 116 R1−8 R3−11
42 R1−3 R3−12 117 R1−8 R3−12
43 R1−3 R3−13 118 R1−8 R3−13
44 R1−3 R3−14 119 R1−8 R3−14
45 R1−3 R3−15 120 R1−8 R3−15
46 R1−4 R3−1 121 R1−9 R3−1
47 R1−4 R3−2 122 R1−9 R3−2
48 R1−4 R3−3 123 R1−9 R3−3
49 R1−4 R3−4 124 R1−9 R3−4
50 R1−4 R3−5 125 R1−9 R3−5
51 R1−4 R3−6 126 R1−9 R3−6
52 R1−4 R3−7 127 R1−9 R3−7
53 R1−4 R3−8 128 R1−9 R3−8
54 R1−4 R3−9 129 R1−9 R3−9
55 R1−4 R3−10 130 R1−9 R3−10
56 R1−4 R3−11 131 R1−9 R3−11
57 R1−4 R3−12 132 R1−9 R3−12
58 R1−4 R3−13 133 R1−9 R3−13
59 R1−4 R3−14 134 R1−9 R3−14
60 R1−4 R3−15 135 R1−9 R3−15
61 R1−5 R3−1 136 R1−10 R3−1
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63 R1−5 R3−3 138 R1−10 R3−3
64 R1−5 R3−4 139 R1−10 R3−4
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66 R1−5 R3−6 141 R1−10 R3−6
67 R1−5 R3−7 142 R1−10 R3−7
68 R1−5 R3−8 143 R1−10 R3−8
69 R1−5 R3−9 144 R1−10 R3−9
70 R1−5 R3−10 145 R1−10 R3−10
71 R1−5 R3−11 146 R1−10 R3−11
72 R1−5 R3−12 147 R1−10 R3−12
73 R1−5 R3−13 148 R1−10 R3−13
74 R1−5 R3−14 149 R1−10 R3−14
75 R1−5 R3−15 150 R1−10 R3−15
No R1 R3 No R1 R3
151 R1−1 R3−1 226 R1−6 R3−1
152 R1−1 R3−2 227 R1−6 R3−2
153 R1−1 R3−3 228 R1−6 R3−3
154 R1−1 R3−4 229 R1−6 R3−4
155 R1−1 R3−5 230 R1−6 R3−5
156 R1−1 R3−6 231 R1−6 R3−6
157 R1−1 R3−7 232 R1−6 R3−7
158 R1−1 R3−8 233 R1−6 R3−8
159 R1−1 R3−9 234 R1−6 R3−9
160 R1−1 R3−10 235 R1−6 R3−10
161 R1−1 R3−11 236 R1−6 R3−11
162 R1−1 R3−12 237 R1−6 R3−12
163 R1−1 R3−13 238 R1−6 R3−13
164 R1−1 R3−14 239 R1−6 R3−14
165 R1−1 R3−15 240 R1−6 R3−15
166 R1−2 R3−1 241 R1−7 R3−1
167 R1−2 R3−2 242 R1−7 R3−2
168 R1−2 R3−3 243 R1−7 R3−3
169 R1−2 R3−4 244 R1−7 R3−4
170 R1−2 R3−5 245 R1−7 R3−5
171 R1−2 R3−6 246 R1−7 R3−6
172 R1−2 R3−7 247 R1−7 R3−7
173 R1−2 R3−8 248 R1−7 R3−8
174 R1−2 R3−9 249 R1−7 R3−9
175 R1−2 R3−10 250 R1−7 R3−10
176 R1−2 R3−11 251 R1−7 R3−11
177 R1−2 R3−12 252 R1−7 R3−12
178 R1−2 R3−13 253 R1−7 R3−13
179 R1−2 R3−14 254 R1−7 R3−14
180 R1−2 R3−15 255 R1−7 R3−15
181 R1−3 R3−1 256 R1−8 R3−1
182 R1−3 R3−2 257 R1−8 R3−2
183 R1−3 R3−3 258 R1−8 R3−3
184 R1−3 R3−4 259 R1−8 R3−4
185 R1−3 R3−5 260 R1−8 R3−5
186 R1−3 R3−6 261 R1−8 R3−6
187 R1−3 R3−7 262 R1−8 R3−7
188 R1−3 R3−8 263 R1−8 R3−8
189 R1−3 R3−9 264 R1−8 R3−9
190 R1−3 R3−10 265 R1−8 R3−10
191 R1−3 R3−11 266 R1−8 R3−11
192 R1−3 R3−12 267 R1−8 R3−12
193 R1−3 R3−13 268 R1−8 R3−13
194 R1−3 R3−14 269 R1−8 R3−14
195 R1−3 R3−15 270 R1−8 R3−15
196 R1−4 R3−1 271 R1−9 R3−1
197 R1−4 R3−2 272 R1−9 R3−2
198 R1−4 R3−3 273 R1−9 R3−3
199 R1−4 R3−4 274 R1−9 R3−4
200 R1−4 R3−5 275 R1−9 R3−5
201 R1−4 R3−6 276 R1−9 R3−6
202 R1−4 R3−7 277 R1−9 R3−7
203 R1−4 R3−8 278 R1−9 R3−8
204 R1−4 R3−9 279 R1−9 R3−9
205 R1−4 R3−10 280 R1−9 R3−10
206 R1−4 R3−11 281 R1−9 R3−11
207 R1−4 R3−12 282 R1−9 R3−12
208 R1−4 R3−13 283 R1−9 R3−13
209 R1−4 R3−14 284 R1−9 R3−14
210 R1−4 R3−15 285 R1−9 R3−15
211 R1−5 R3−1 286 R1−10 R3−1
212 R1−5 R3−2 287 R1−10 R3−2
213 R1−5 R3−3 288 R1−10 R3−3
214 R1−5 R3−4 289 R1−10 R3−4
215 R1−5 R3−5 290 R1−10 R3−5
216 R1−5 R3−6 291 R1−10 R3−6
217 R1−5 R3−7 292 R1−10 R3−7
218 R1−5 R3−8 293 R1−10 R3−8
219 R1−5 R3−9 294 R1−10 R3−9
220 R1−5 R3−10 295 R1−10 R3−10
221 R1−5 R3−11 296 R1−10 R3−11
222 R1−5 R3−12 297 R1−10 R3−12
223 R1−5 R3−13 298 R1−10 R3−13
224 R1−5 R3−14 299 R1−10 R3−14
225 R1−5 R3−15 300 R1−10 R3−15
尚、本発明化合物は、特許文献WO2006/062240などに記載の方法で合成される。
(実施例1:ヒト臍帯血CD34陽性細胞を用いたCD34陽性細胞の増幅試験)
購入したヒト臍帯血のCD34陽性細胞(Cambrex Bio Science Walkersville社製)を、12ウエルプレート(コーニング社製)にプレーティングした(5,000〜10,000細胞/1mL/ウエル)。用いた培地は、StemSpanSFEM(ステムセルテクノロジー社製)に、100ng/mLのSCF(R&D Systems社製)を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解したNo.1からNo.16の化合物を最終濃度0.3あるいは1μg/mLとなるように0.1%(v/v)添加した。
化合物無添加時のCD34陽性細胞数を1としたときの、0.3あるいは1μg/mLの化合物添加時の増幅率を示した結果を第3表に示す。なお、表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が3倍以上をA、増幅率2倍以上3倍未満をB、増幅率1.5倍以上2倍未満をCとして表す。
化合物 化合物濃度 増幅率
No. μg/mL
1 1 B
2 1 B
3 1 C
4 1 C
5 1 C
6 1 A
7 1 A
8 1 A
9 1 B
10 1 A
11 1 A
12 1 B
13 1 A
14 0.3 C
15 0.3 B
16 0.3 B
なお、2007年12月5日に出願された日本特許出願2007−315167号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (13)
- 式(I)
Aが窒素原子のとき、Bは、NR9(式中、R9は、C 1-10アルキル基を意味する。)を意味し、
AがCHのとき、Bは硫黄原子を意味し、
R1は、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基で1つ又は2つ置換されている。)を意味し、
L1は単結合を意味し、
XはOHを意味し、
R2は、水素原子又はC 1−3 アルキル基(該C 1−3 アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。)を意味し、
L2は単結合を意味し、
L3はNHを意味し、
Yは硫黄原子を意味し、
L4は単結合を意味し、
R 3 は以下に示されるC 2−9 ヘテロシクリル基
- R 1 が次の置換基で1つ又は2つ置換されているフェニル基である請求項1に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
置換基:フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、t−ブチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基。 - R 2 がメチル基である請求項1又は2に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- R 3 がピペリジニル基(該ピペリジニル基は、COR e (式中R e は、水酸基を意味する。)で置換されている。)である請求項1から3の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- AがCHであり、Bが硫黄原子である請求項1から4の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- Aが窒素原子であり、BがNR 9 (式中、R 9 はメチル基を意味する。) である請求項1から4の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 1種以上の血液細胞刺激因子の添加を伴う、請求項1から7の何れか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−11(IL−11)、flk2/flt3リガンド(FL)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、トロンボポエチン(TPO)及びエリスロポエチン(EPO)からなる群から選ばれる請求項8に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子(SCF)である請求項9に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- CD34陽性細胞の由来が、ヒトの骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項1から10のいずれか1項に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- CD34陽性細胞の由来が、ヒト臍帯血である請求項11に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
- 幹細胞因子(SCF)との共存下で、ヒト臍帯血由来のCD34陽性細胞を培養する請求項10に記載のCD34陽性細胞の増幅方法。
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