JPWO2013051625A1 - 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 - Google Patents
多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2013051625A1 JPWO2013051625A1 JP2013537539A JP2013537539A JPWO2013051625A1 JP WO2013051625 A1 JPWO2013051625 A1 JP WO2013051625A1 JP 2013537539 A JP2013537539 A JP 2013537539A JP 2013537539 A JP2013537539 A JP 2013537539A JP WO2013051625 A1 JPWO2013051625 A1 JP WO2013051625A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- dimethyl
- ethyl
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 80
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 246
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- -1 2- {1- [5- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxythiophen-3-yl] ethylidene} hydrazinecarbonyl Chemical group 0.000 claims description 844
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 127
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 126
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 87
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 51
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 39
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 29
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 101100058550 Mus musculus Bmi1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 6
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 6
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 claims description 5
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 108091057508 Myc family Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 claims description 2
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 141
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 115
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 49
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 36
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 35
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 35
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 34
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 30
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- 101001070790 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib alpha chain Proteins 0.000 description 22
- 102100034173 Platelet glycoprotein Ib alpha chain Human genes 0.000 description 22
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 22
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 20
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 9
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 9
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 8
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 8
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 8
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 8
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 7
- 101150086694 SLC22A3 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 108700021430 Kruppel-Like Factor 4 Proteins 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 6
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 6
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 5
- YQNRVGJCPCNMKT-LFVJCYFKSA-N 2-[(e)-[[2-(4-benzylpiperazin-1-ium-1-yl)acetyl]hydrazinylidene]methyl]-6-prop-2-enylphenolate Chemical compound [O-]C1=C(CC=C)C=CC=C1\C=N\NC(=O)C[NH+]1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 YQNRVGJCPCNMKT-LFVJCYFKSA-N 0.000 description 5
- 210000003311 CFU-EM Anatomy 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 101000838335 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 2 Proteins 0.000 description 5
- 101001080401 Homo sapiens Proteasome assembly chaperone 1 Proteins 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 5
- 229960005552 PAC-1 Drugs 0.000 description 5
- 102100027583 Proteasome assembly chaperone 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 4
- 101000694103 Homo sapiens Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 102000053400 human TPO Human genes 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- LOTKMKIEXPSWML-SSDVNMTOSA-N 5-[[(e)-1-[5-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-4-hydroxythiophen-3-yl]ethylideneamino]carbamoyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1SC(C=2C=C3CCCC3=CC=2)=C(O)C=1C(/C)=N/NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 LOTKMKIEXPSWML-SSDVNMTOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 3
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 3
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005145 cycloalkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 3
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 0 C*1[N+]C2C(C)=CC=CC2=C1 Chemical compound C*1[N+]C2C(C)=CC=CC2=C1 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 2
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 101150088608 Kdr gene Proteins 0.000 description 2
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 2
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 101001089018 Ulex europaeus Anti-H(O) lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- LZAXPYOBKSJSEX-UHFFFAOYSA-N blebbistatin Chemical compound C1CC2(O)C(=O)C3=CC(C)=CC=C3N=C2N1C1=CC=CC=C1 LZAXPYOBKSJSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002242 embryoid body Anatomy 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 2
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 2
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 2
- 108010057670 laminin 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 101150111214 lin-28 gene Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000005074 megakaryoblast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006013 1,1-difluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004885 1,2,2-trimethylpropylcarbonyl group Chemical group CC(C(C)(C)C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNZQXMOYWTLBR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-3-ide Chemical group C1=CC=C2NC=[C-]C2=C1 QXNZQXMOYWTLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006081 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethenone Chemical group FC(F)=C=O OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006071 3,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYOZTVGMEWJPKR-VOMCLLRMSA-N 4-[(1R)-1-aminoethyl]-N-pyridin-4-yl-1-cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-VOMCLLRMSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150101112 7 gene Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150044182 8 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 101710105077 Agglutinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 108700040618 BRCA1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700010154 BRCA2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001593 Bernard-Soulier syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIRFEJHYSILLZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C[S](N)CC(CC)CC)CC Chemical compound C(C)C(C[S](N)CC(CC)CC)CC VXIRFEJHYSILLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSKDYSHCIAVAEL-UHFFFAOYSA-O CC(c(ccc(C)c1)c1[NH3+])=N Chemical compound CC(c(ccc(C)c1)c1[NH3+])=N XSKDYSHCIAVAEL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MUCUEUCEVSMCEG-UHFFFAOYSA-N CC1C=C(C(C)=NN2)C2=CC1 Chemical compound CC1C=C(C(C)=NN2)C2=CC1 MUCUEUCEVSMCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDPQVMHLVRHAB-UHFFFAOYSA-N CCC1Nc2cc(C)c(C)cc2C1 Chemical compound CCC1Nc2cc(C)c(C)cc2C1 PCDPQVMHLVRHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- VHRWRRDBAJITLR-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1C)cc2c1[nH]nc2 Chemical compound Cc(cc1C)cc2c1[nH]nc2 VHRWRRDBAJITLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTYXDFIIHSAED-UHFFFAOYSA-N Cc1c(cn[nH]2)c2c(C)cc1 Chemical compound Cc1c(cn[nH]2)c2c(C)cc1 IYTYXDFIIHSAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVSMTWHHPOUKN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(cn[n]2C)c2ccc1 Chemical compound Cc1c(cn[n]2C)c2ccc1 QZVSMTWHHPOUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLOIRKZANCKXOG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c(cn[nH]2)c2c1 Chemical compound Cc1cc(C)c(cn[nH]2)c2c1 LLOIRKZANCKXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJKFBZKQNSDJD-UHFFFAOYSA-N Cc1cc2n[n](C)cc2cc1 Chemical compound Cc1cc2n[n](C)cc2cc1 WBJKFBZKQNSDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETTZRDNDQINNT-UHFFFAOYSA-O Cc1ccc(C=N)c([NH3+])c1C Chemical compound Cc1ccc(C=N)c([NH3+])c1C SETTZRDNDQINNT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JKMFVKRCTPQQED-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c1cccc2C Chemical compound Cc1n[nH]c2c1cccc2C JKMFVKRCTPQQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGJXILRNQXOJY-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2cccc(C)c12 Chemical compound Cc1n[nH]c2cccc(C)c12 MDGJXILRNQXOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFZKJBAXYFQJY-GYQVWODNSA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)C=1SC=C(C1)/C(/C)=N/NC(=O)C=1SC(=CC1)C(NCC1=NC=CN=C1)=O.[K] Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)C=1SC=C(C1)/C(/C)=N/NC(=O)C=1SC(=CC1)C(NCC1=NC=CN=C1)=O.[K] DYFZKJBAXYFQJY-GYQVWODNSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000028702 Congenital thrombocyte disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 102000006375 Desmocollins Human genes 0.000 description 1
- 108010019063 Desmocollins Proteins 0.000 description 1
- 102000011799 Desmoglein Human genes 0.000 description 1
- 108050002238 Desmoglein Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101150028000 EED gene Proteins 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150090105 Ezh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000026019 Fanconi renotubular syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006328 Fanconi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013607 Glanzmann thrombasthenia Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010058423 Haemangioma-thrombocytopenia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101100297420 Homarus americanus phc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001139134 Homo sapiens Krueppel-like factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101000984042 Homo sapiens Protein lin-28 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000010299 Kasabach-Merritt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100020677 Krueppel-like factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101100519086 Mus musculus Pcgf2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100097225 Mus musculus Suz12 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 101150012532 NANOG gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100038394 Platelet glycoprotein VI Human genes 0.000 description 1
- 101710194982 Platelet glycoprotein VI Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025460 Protein lin-28 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 108091082327 RAF family Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 244000181025 Rosa gallica Species 0.000 description 1
- 235000000533 Rosa gallica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 description 1
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 1
- 241000219871 Ulex Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N aminocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(N(C)C)C(C)=C1 IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000002960 bfu-e Anatomy 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000012 chronic liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000011773 genetically engineered mouse model Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000004108 hypersplenism Diseases 0.000 description 1
- OCUUDCWEKWOMFA-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-yl-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 OCUUDCWEKWOMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 108091008792 l-Myc Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002811 myosin light chain kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091008800 n-Myc Proteins 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000948 non-nucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 108700042657 p16 Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0644—Platelets; Megakaryocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/19—Platelets; Megacaryocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/145—Thrombopoietin [TPO]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/10—Growth factors
- C12N2501/165—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/70—Enzymes
- C12N2501/73—Hydrolases (EC 3.)
- C12N2501/734—Proteases (EC 3.4.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
- C12N2502/13—Coculture with; Conditioned medium produced by connective tissue cells; generic mesenchyme cells, e.g. so-called "embryonic fibroblasts"
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/45—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from artificially induced pluripotent stem cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
下記式(I)(式中のR1〜R7、W、X、Y、Z、Ar1及びnは、明細書中において定義される。)で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下、多能性幹細胞が産生するネット様構造物の隔壁を形成する細胞と造血前駆細胞を分離し、得られた造血前駆細胞を生体外で培養して巨核球及び/又は血小板に分化させる、巨核球及び/又は血小板の製造方法。
(化1)
Description
式(I);
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基又は水素原子を意味し、
nは、0、1、2又は3の整数を表し、
R5は、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−14アリール基を意味し、但しnが2のとき、R5は無置換ピリジル基ではなく、
R6は、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基又は水素原子を意味し、
R7は、V2でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−14アリール基を意味し
Ar1は、V3でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−14アリーレン基を意味し、
Xは、−OR20を意味し、
Y及びZは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味し、
V1は、−(CH2)m1M1NR8R9、−(CH2)m6NR16R17、−M2NR18(CH2)m7R19又は−C(=O)−(ピペラジン−1,4−ジイル)−Uを意味し、
V2、V3及びV4は、それぞれ独立に水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−3アルコキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルスルホニル基、C1−10アルキルアミノスルホニル基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基又はC1−10チオアルキル基を意味し、
M1及びM2は、それぞれ独立に−(C=O)−又は−(SO2)−を意味し、
m1は、0,1又は2の整数を表し、
m2、m3、m4、m5、m6及びm7は、それぞれ独立に1又は2の整数を表し、
R8は、水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、
R9及びUは、それぞれ独立に−(CH2)m2OR10又は−(CH2)m4NR11R12を意味し、但しm1が1又は2のときは、R9は上記に加えて水素原子でも良く、
R10は、水素原子、C1−3アルキル基又は−(CH2)m3Tを意味し、
R11及びR12は、それぞれ独立に水素原子、−(CH2)m5Qを意味するか、又はN,R11及びR12が一緒になって式(II):
Tは、水酸基、C1−6アルコキシ基又はC1−6アルキル基を意味し、
Qは、水酸基、C1−3アルコキシ基、−NR13R14を意味し、
R13及びR14は、それぞれ独立に水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、
R15は、水素原子、C1−3アルキル基又はアミノ基の保護基を意味し、
R16及びR17は、それぞれ独立に水素原子、C1−3アルキルカルボニル基又はC1−3アルキルスルホニル基を意味し、
R18は、水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、
R19は、C2−9ヘテロシクリル基又はC2−14アリール基を意味し、
R20は、水素原子、V4でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC1−10アルキル基又はV4でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC1−10アルキルカルボニル基を意味する。]で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下、多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞を生体外で培養して巨核球及び/又は血小板に分化させることを特徴とする巨核球及び/又は血小板の製造方法。
Wが、式(Ia):
〔3〕
R1が、水素原子又は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2,R3,R4及びR6が、それぞれ独立に水素原子又はC1−3アルキル基であり、
nが、1又は2の整数であり、
Ar1が、式(IV):
R7が、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、
Xが、−OHであり、
Y及びZが、いずれも酸素原子である、上記〔2〕に記載の製造方法。
〔4〕
R2,R3,R4及びR6が、いずれも水素原子である、上記〔3〕に記載の製造方法。
〔5〕
R5が、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基である、上記〔2〕乃至〔4〕のいずれかに記載の製造方法。
〔6〕
R5が、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−9ヘテロアリール基である、上記〔2〕乃至〔4〕のいずれかに記載の製造方法。
〔7〕
C2−9ヘテロアリール基がC2−9含窒素ヘテロアリール基である、上記〔6〕に記載の製造方法。
〔8〕
C2−9含窒素ヘテロアリール基が、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基及び2−ピラジニル基から選ばれる基である、上記〔7〕に記載の製造方法。
〔9〕
C2−9含窒素ヘテロアリール基が、4−ピリジル基である、上記〔7〕に記載の製造方法。
〔10〕
V1が、式(V)乃至式(XXII):
R5が、式(VIII):
〔12〕
R5が、4−ピリジル基である、上記〔3〕又は〔4〕に記載の製造方法。
〔13〕
nが、1の整数である、上記〔2〕乃至〔12〕のいずれかに記載の製造方法。
〔14〕
R7が、メチル基、t−ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されているフェニル基である、上記〔2〕乃至〔13〕のいずれかに記載の製造方法。
〔15〕
R7が、1つ又は2つのハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である、上記〔2〕乃至〔13〕のいずれかに記載の製造方法。
〔16〕
R1が、メチル基である、上記〔2〕乃至〔15〕のいずれかに記載の製造方法。
〔17〕
式(I)で表される化合物が、(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド又は(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミドである、上記〔2〕に記載の製造方法。
〔18〕
Wが、カルボキシ基である、上記〔1〕に記載の製造方法。
〔19〕
R1が、水素原子又は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R6が、水素原子又は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−3アルキル基であり、
R7が、C2−14アリール基であり、
Xが、−OHであり、
Yが、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ar1が、式(IV):
R1が、水素原子又はC1−6アルキル基であり、
R6が、水素原子であり、
R7が、式(A01)乃至(A15):
Yが、酸素原子である、上記〔19〕に記載の製造方法。
〔21〕
R1が、C1−6アルキル基であり、
R7が、式(A11):
〔22〕
一般式(I)で表される化合物が、(E)−5−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボン酸である、上記〔1〕に記載の製造方法。
〔23〕
R1が、水素原子又は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2,R3,R4及びR6が、それぞれ独立に水素原子又はC1−3アルキル基であり、
nが、1又は2の整数であり、
R5が、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基又はC2−9ヘテロアリール基であり、
R7が、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基又は、式(A01)乃至(A15):
Ar1が、式(IV):
Xが、−OHであり、
Y及びZが、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子である、上記〔1〕に記載の製造方法。
〔24〕
R1が、水素原子又はC1−6アルキル基であり、
R2,R3,R4及びR6が、いずれも水素原子であり、
nが、1の整数であり、
R5が、ピリジル基、ピラジニル基又は、式(VII)、(VIII),(XI)若しくは(XII):
R7が、1つ若しくは2つのハロゲン原子若しくはC1−10アルキル基で置換されてもよいフェニル基又は、式(A11)、(A13)若しくは(A15):
Y及びZが、いずれも酸素原子である、上記〔23〕に記載の製造方法。
R1が、C1−6アルキル基であり、
R7が、式(A11):
〔26〕
一般式(I)で表される化合物が、(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボン酸、カリウム (E)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[1−(2−{5−[(ピラジン−2−イルメチル)カルバモイル]チオフェン−2−カルボニル}ヒドラゾノ)エチル]チオフェン−3−オラート、(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−{4−[2−(ピペラジン−1−イル)エチルカルバモイル]ベンジル}チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル]−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミド又は(E)−N−(4−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルカルバモイル}ベンジル)−5−(2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミドである、上記〔1〕に記載の製造方法。
多能性幹細胞が、ES細胞又はiPS細胞である、上記〔1〕乃至〔26〕のいずれかに記載の製造方法。
〔28〕
多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞が、多能性幹細胞を造血前駆細胞に分化させることにより形成されたネット様構造物から得られた造血前駆細胞である、上記〔1〕乃至〔27〕のいずれかに記載の製造方法。
〔29〕
多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞が、癌遺伝子、ポリコーム遺伝子、アポトーシス抑制遺伝子及び癌抑制遺伝子の発現を抑制する遺伝子から選ばれる少なくとも1種の遺伝子を導入し、導入した遺伝子の発現量を調節することにより細胞増殖能及び/又は分化能を高めた造血前駆細胞である、上記〔1〕乃至〔28〕のいずれかに記載の製造方法。
〔30〕
多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞が、MYCファミリー遺伝子、Bmi1遺伝子、BCL2ファミリー遺伝子及びp53遺伝子の発現を抑制する遺伝子から選ばれる少なくとも1種の遺伝子を導入し、導入した遺伝子の発現量を調節することにより細胞増殖能及び/又は分化能を高めた造血前駆細胞である、上記〔1〕乃至〔29〕のいずれかに記載の製造方法。
〔31〕
上記〔1〕乃至〔30〕のいずれかに記載の製造方法により得られた巨核球及び/又は血小板。
〔32〕
上記〔1〕乃至〔30〕のいずれかに記載の製造方法により得られた血小板を有効成分とする血液製剤。
〔33〕
上記〔1〕乃至〔30〕のいずれかに記載の製造方法により血小板を製造するためのキット。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
多能性幹細胞とは、内胚葉(例えば、内部胃壁、消化管、肺)、中胚葉(例えば、筋肉、骨、血液、泌尿生殖器)または外胚葉(例えば、表皮組織または神経系)系の細胞など、生体を構成する多種類の細胞に分化できる分化多能性(pluripotency)と、分裂増殖を経ても分化多能性を維持できる自己複製能を併せ持つ細胞である。その例としては、ES細胞、iPS細胞、胚性生殖幹細胞(EG細胞)、Muse細胞などが挙げられる。ES細胞とは、動物の発生初期段階である胚盤胞期の胚に由来する多能性幹細胞をいう。iPS細胞とは、人工多能性幹細胞若しくは誘導多能性幹細胞とも称され、線維芽細胞などの体細胞へ数種類の転写因子遺伝子を導入することにより、ES細胞と同等の分化多能性と自己複製能を獲得した細胞である。EG細胞とは、精原細胞に由来する多能性幹細胞である(参考文献:Nature.2008,456,344−49)。Muse細胞とは、間葉系細胞から分離される多能性幹細胞である(参考文献:Proc Natl Acad Sci U S A. 2010、107、8639−43)。
造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る分化多能性を有する細胞であり、かつ、その分化多能性を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。
造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞(CFU−GM)、好酸球コロニー形成細胞(EO−CFC)、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞(BFU−E)、巨核球コロニー形成細胞(CFU−MEG)、巨核球前駆細胞、巨核芽球、前巨核球、巨核球・赤血球系前駆細胞(MEP細胞)及び骨髄系幹細胞(混合コロニー形成細胞、CFU−GEMM)などが含まれる。この内、巨核球コロニー形成細胞(CFU−MEG)、巨核球前駆細胞、巨核芽球、前巨核球、巨核球・赤血球系前駆細胞(MEP細胞)及び骨髄系前駆細胞(混合コロニー形成細胞、CFU−GEMM)は、巨核球及び血小板に分化する造血前駆細胞である。
巨核球とは、骨髄系前駆細胞、MEP細胞、巨核球前駆細胞、巨核芽球、前巨核球を経由して、多核化及び分離膜形成や顆粒形成などの細胞質成熟により大型化した分化細胞であり、胞体突起形成の過程を経て血小板を産生する能力を有する細胞である。
血小板とは、巨核球から産生される無核の細胞であり、血液凝固に重要な役割を果たす細胞である。
特定化合物は、提供時あるいは保存時に任意の形状であり得る。特定化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤のような製剤化された固体、適切な溶媒並びに溶解剤にて溶解した溶液あるいは懸濁液のような液体、又は基板や単体に結合させた状態であり得る。製剤化される際の添加物としては、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤;乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤;ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤;脂肪酸エステル等の界面活性剤;グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。これらの添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者が利用可能であれば自由に選択することができる。
ACD−A液:FFP(fresh frozen plasma;献血で得られた全血液から調整したもの、アルブミン、凝固因子など血液成分以外のものをすべて含む)を1:10の比率で調整し、15−50Gyの放射線照射後に20−24℃にて振とうしながら保存する。ACD−A液はクエン酸ナトリウム22g/クエン酸8g/ブドウ糖22gを注射用水で全体を1Lとするように調整する。
また、GM6001(a broad−range hydroxamic acid−based metalloprotease inhibitor) (Calbiochem社、La Jolla,CA,USA)を添加しておくと、冷凍保存および室温保存中に起きる血小板機能分子GPIb−V−IXやGPVIの切断に伴う不活化を予防できる。本発明者らは、この方法により、マウスES細胞由来血小板に関し不活性化の予防が可能であることを確認している。なお、ヒト血小板を使用したこの血小板不活性化に関する機序の参考論文として、Bergmeier,W et al.,Cir Res 95:677−683,2004及び Gardiner,EE et al.,J Thrombosis and Haemostasis,5:1530−1537,2007を参照のこと。
なお、血小板を含む製剤を収納する容器は、ガラスのように血小板を活性化する材質のものを避けるのが好ましい。
具体的な例としては、Gaucher病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌又は腫瘍とくに急性又は慢性白血病等の血液癌、Fanconi症候群、再生不良性貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、Kasabach−Merritt症候群、悪性リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、慢性肝障害、腎不全、手術時あるいは保存血の大量輸血患者、B型肝炎、C型肝炎、重症感染症、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性組織結合病、結節性多発動脈炎、橋本病、バセドー氏病、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、蛇咬症、溶血性尿毒症症候群、脾機能亢進症、出血、Bernard−Soulier症候群、Glanzmann’s血小板無力症、尿毒症、骨髄異形成症候群、真性多血症、赤血球増多症、骨髄増殖性疾患等が挙げられる。
本発明に使用する化合物中、「n」はノルマルを、「i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
C1−6アルキル基としては、直鎖、分枝若しくはC3−6シクロアルキル基を含んでいてもよい。その具体例としては、上記の例示に加え、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、c−ブチル、1−メチル−c−プロピル、2−メチル−c−プロピル、n−ペンチル、1−メチル−n−ブチル、2−メチル−n−ブチル、3−メチル−n−ブチル、1,1−ジメチル−n−プロピル、1,2−ジメチル−n−プロピル、2,2−ジメチル−n−プロピル、1−エチル−n−プロピル、c−ペンチル、1−メチル−c−ブチル、2−メチル−c−ブチル、3−メチル−c−ブチル、1,2−ジメチル−c−プロピル、2,3−ジメチル−c−プロピル、1−エチル−c−プロピル、2−エチル−c−プロピル、n−ヘキシル、1−メチル−n−ペンチル、2−メチル−n−ペンチル、3−メチル−n−ペンチル、4−メチル−n−ペンチル、1,1−ジメチル−n−ブチル、1,2−ジメチル−n−ブチル、1,3−ジメチル−n−ブチル、2,2−ジメチル−n−ブチル、2,3−ジメチル−n−ブチル、3,3−ジメチル−n−ブチル、1−エチル−n−ブチル、2−エチル−n−ブチル、1,1,2−トリメチル−n−プロピル、1,2,2−トリメチル−n−プロピル、1−エチル−1−メチル−n−プロピル、1−エチル−2−メチル−n−プロピル、c−ヘキシル、1−メチル−c−ペンチル、2−メチル−c−ペンチル、3−メチル−c−ペンチル、1−エチル−c−ブチル、2−エチル−c−ブチル、3−エチル−c−ブチル、1,2−ジメチル−c−ブチル、1,3−ジメチル−c−ブチル、2,2−ジメチル−c−ブチル、2,3−ジメチル−c−ブチル、2,4−ジメチル−c−ブチル、3,3−ジメチル−c−ブチル、1−n−プロピル−c−プロピル、2−n−プロピル−c−プロピル、1−i−プロピル−c−プロピル、2−i−プロピル−c−プロピル、1,2,2−トリメチル−c−プロピル、1,2,3−トリメチル−c−プロピル、2,2,3−トリメチル−c−プロピル、1−エチル−2−メチル−c−プロピル、2−エチル−1−メチル−c−プロピル、2−エチル−2−メチル−c−プロピル、2−エチル−3−メチル−c−プロピル等が挙げられる。
1−メチル−1−エチル−n−ペンチルオキシ、1−ヘプチルオキシ、2−ヘプチルオキシ、1−エチル−1,2−ジメチル−n−プロピルオキシ、1−エチル−2,2−ジメチル−n−プロピルオキシ、1−オクチルオキシ、3−オクチルオキシ、4−メチル−3−n−ヘプチルオキシ、6−メチル−2−n−ヘプチルオキシ、2−プロピル−1−n−ヘプチルオキシ、2,4,4−トリメチル−1−n−ペンチルオキシ、1−ノニルオキシ、2−ノニルオキシ、2,6−ジメチル−4−n−ヘプチルオキシ、3−エチル−2,2−ジメチル−3−n−ペンチルオキシ、3,5,5−トリメチル−1−n−へキシルオキシ、1−デシルオキシ、2−デシルオキシ、4−デシルオキシ、3,7−ジメチル−1−n−オクチルオキシ、3,7−ジメチル−3−n−オクチルオキシ等が挙げられる。
例えば、「1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−3アルコキシ基」という表記は、無置換のC1−3アルコキシ基を表すか、又はアルコキシ基を構成している1乃至3個の炭素原子からなるアルキル基上の水素原子がハロゲン原子によって任意に置換された基を表している。ハロゲン原子が2個以上存在する場合には、互いに同一でも、又は互いに異なっていてもよい。具体的には、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
また、置換基の記載における「波線」は、「結合位置」を表す。
R1の好ましい例としては水素原子、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられ、より好ましい例としては、水素原子、C1−3アルキル基が挙げられ、特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。
V1としては、前記式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)及び(XXII)が挙げられる。
R5の更に好ましい例としては、フェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、2−ピラジニル基、並びにそれらが前記式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)及び(XXII)から選ばれる1つ以上の置換基で置換された基が挙げられる。
R5の最も好ましい例としては、4−ピリジル基及び前記式(VII)、(VIII)、(XI)及び(XII)から選ばれる置換基で置換されているフェニル基が挙げられる。
R7のより好ましい例としては、フェニル基(該フェニル基は、C1−10アルキル基(該C1−10アルキル基は無置換であるか又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基又はC1−3アルコキシ基(該C1−3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)、前記式(A01)、(A02)、(A03)、(A04)、(A05)、(A06)、(A07)、(A08)、(A09)、(A10)、(A11)、(A12)、(A13)、(A14)及び(A15)から選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)が挙げられる。
R7の特に好ましい例としては、フェニル基(該フェニル基は、C1−6アルキル基、C1−3アルキル基(該C1−3アルキル基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)、ハロゲン原子、C1−3アルコキシ基又はC1−3アルコキシ基(該C1−3アルコキシ基は1つ以上のハロゲン原子で置換されている。)から選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、前記式(A05)、(A06)、(A08)、(A09)、(A10)、(A11)、(A12)、(A13)、(A14)及び(A15)が挙げられる。
より具体的に特に好ましい例を挙げれば、フェニル基(該フェニル基はメチル基、t-ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。)、前記式(A11)、(A13)及び(A15)が挙げられる。
Xの好ましい例としてはOHが挙げられる。
Yの好ましい例としては、酸素原子が挙げられる。
Zの好ましい例としては、酸素原子が挙げられる。
nの好ましい例としては、1又は2の整数が挙げられる。より好ましくは、1の整数が挙げられる。nが1の場合、R5が4−ピリジル基又は前記式(VII)、(VIII)、(XI)及び(XII)から選ばれる置換基で置換されているフェニル基であることが特に好ましい。
なお、CO2インキュベーターにおけるCO2の濃度(%)は、雰囲気中のCO2の体積%で示した。またPBSはリン酸緩衝生理食塩水(シグマアルドリッチジャパン社製)を意味し、FBSは牛胎児血清を意味する。
本実施例で使用したiPS細胞株としては、TkDA3−4株(東京大学で新しく樹立した株で皮膚細胞にOct3/4,Klf4,Sox2及びc−Mycを導入したもの。参考文献:WO2009122747)を使用した。また、フィーダー細胞は、マウス胎児由来細胞、C3H10T1/2細胞株をつくば理研BioResource centerより供与を受けて使用した。分化実験を行う前日に、C3H10T1/2細胞の増殖を止めるため50Gyの放射線照射を行い、0.1% ゼラチンコート化ディッシュにC3H10T1/2細胞を6乃至8×105/10cm ディッシュの密度となるように播き、フィーダー細胞として用いた。
培養後、14乃至15日前後に内部に血球様細胞を含んだネット様構造物(iPS−Sac)が多数確認された。
次に、10mLディスポーザブルピペットを用いて、ネット様構造物を物理的に破砕し、70μm セルストレイナーを用いて、造血前駆細胞とネット様構造物を分離した。新たに、6ウェルプレートに用意した放射線照射済みのC3H10T1/2細胞(6〜8×105個/6ウェルプレート1枚)上に造血前駆細胞を3×104個/ウェルで播き、15%のFBS(JRH BIOSCIENCES社、米国)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen社)、100 Unit/mL Penicillin−100μg/mL Streptmysin(Sigma社)、ITSサプリメント(10μg/mLのインスリン、5.5mg/mLのトランスフェリン、5ng/mLの亜セレン酸ナトリウム)(Sigma社)、50μg/mLのアスコルビン酸(Sigma社)、0.45mMのモノチオグリセロール(MTG、Sigma社)、100ng/mLのヒトTPO(Peprotec社)或いは下記の特定化合物(100ng/mLのNo.1、30ng/mLのNo.2、50ng/mLのNo.3、1000ng/mLのNo.4、100ng/mLのNo.5、100ng/mLのNo.6、300ng/mLのNo.7、300ng/mLのNo.8)を添加したIMDM(Invitrogen/GIBCO社)中でさらに培養し、巨核球/血小板を誘導した。
特定化合物No.1:(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド。
特定化合物No.2:(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド。
特定化合物No.3:(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド。
特定化合物No.4:(E)−5−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボン酸。
特定化合物No.5:カリウム (E)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[1−(2−{5−[(ピラジン−2−イルメチル)カルバモイル]チオフェン−2−カルボニル}ヒドラゾノ)エチル]チオフェン−3−オラート。
特定化合物No.6:(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−{4−[2−(ピペラジン−1−イル)エチルカルバモイル]ベンジル}チオフェン−2−カルボキサミド。
特定化合物No.7:(E)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル]−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミド。
特定化合物No.8:(E)−N−(4−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルカルバモイル}ベンジル)−5−(2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミド。
これらの化合物は、WO2007/010954、WO2010/140685、WO2011/049213など既知の方法によって合成した。
TkDA3−4細胞株の培養後23乃至24日目の浮遊細胞成分について、最終濃度8.5mMのクエン酸ナトリウム(Sigma社)、6.5mMのクエン酸(Sigma社)、10.4mMのグルコース(Sigma社)、ヒトCD41a抗体(ベクトンディッキンソン社)、ヒトCD42b抗体(バイオレジェンド社)を添加した後、フローサイトメーター(ベクトンディッキンソン社、BDFACSAria)で細胞表面抗原の特徴を解析した。なお、血小板はフローサイトメトーター上でその大きさにより分離し、BD Trucountチューブ(ベクトンディッキンソン社)を用い血小板数を算出した。巨核球については、巨核球と血小板を遠心処理(310g、5分間)並びにフローサイトメトーター上でその大きさにより分離し、血球計算板にて巨核球数を算出した。その結果、巨核球、血小板特異的な表面分子抗原であるヒトCD41a(integrin αIIb)及びヒトCD42b(GPIbα)陽性細胞が観察された(図1及び2;巨核球、図3及び4;血小板)。この際、本発明の特定化合物はTPOよりも優れた巨核球並びに血小板誘導効果を示していた。
次に、血小板活性化物質によるインテグリンの活性化について検討した。TkDA3−4細胞株の培養後23乃至24日目の浮遊細胞成分から有核細胞を除去した後、遠心処理(400g、10分間)により血小板を分離した。更に、ヒトCD42b抗体(バイオレジェンド社)、FITC標識されたPAC−1(ベクトンディッキンソン社)及び血小板活性化物質であるアデノシン二リン酸(ADP、シグマ社)を500μM添加して15分後、血小板活性化マーカーであるPAC−1の血小板への結合をフローサイトメーターにて解析し、その結合量をMean Fluorescence Intensity(MFI)として算出した。その結果、本発明の特定化合物を用いて製造されたヒトiPS細胞由来の血小板は、末梢血由来の血小板と同程度のインテグリンの活性化(PAC−1結合血小板の増加)を認めた(図5)。この結果から、本発明の特定化合物を用いてiPS細胞から製造された血小板は、末梢血由来の血小板と同等の機能性を発揮することが明らかとなった。
本実施例で使用したES細胞株としては、KhES−3株(京都大学にて樹立した株。参考文献:Biochem Biophys Res Commun.2006.345:926−932)を使用した。また、フィーダー細胞は、マウス胎児由来細胞、C3H10T1/2細胞株をつくば理研BioResource centerより供与を受けて使用した。分化実験を行う前日に、C3H10T1/2細胞の増殖を止めるため50Gyの放射線照射を行い、0.1% ゼラチンコート化ディッシュにC3H10T1/2細胞を6乃至8×105/10cm ディッシュの密度となるように播き、フィーダー細胞として用いた。
培養後、14乃至15日前後に内部に血球様細胞を含んだネット様構造物(ES−Sac)が多数確認された。
次に、10mLディスポーザブルピペットを用いて、ネット様構造物を物理的に破砕し、70μm セルストレイナーを用いて、造血前駆細胞とネット様構造物を分離した。新たに、6ウェルプレートに用意した放射線照射済みのC3H10T1/2細胞(6〜8×105個/6ウェルプレート1枚)上に造血前駆細胞を3×104個/ウェルで播き、15%のFBS(JRH BIOSCIENCES社、米国)、2mMのL−グルタミン(Invitrogen社)、100 Unit/mL Penicillin−100μg/mL Streptmysin(Sigma社)、ITSサプリメント(10μg/mLのインスリン、5.5mg/mLのトランスフェリン、5ng/mLの亜セレン酸ナトリウム)(Sigma社)、50μg/mLのアスコルビン酸(Sigma社)、0.45mMのモノチオグリセロール(MTG、Sigma社)、100ng/mLのヒトTPO(Peprotec社)或いは試験例2に記載の特定化合物(50ng/mLのNo.3)を添加したIMDM(Invitrogen/GIBCO社)中でさらに培養し、巨核球/血小板を誘導した。
KhES−3細胞株の培養後23乃至24日目の浮遊細胞成分について、最終濃度8.5mMのクエン酸ナトリウム(Sigma社)、6.5mMのクエン酸(Sigma社)、10.4mMのグルコース(Sigma社)、ヒトCD41a抗体(ベクトンディッキンソン社)、ヒトCD42b抗体(バイオレジェンド社)を添加した後、フローサイトメーター(ベクトンディッキンソン社、BDFACSAria)で細胞表面抗原の特徴を解析した。なお、血小板はフローサイトメトーター上でその大きさにより分離し、BD Trucountチューブ(ベクトンディッキンソン社)を用い血小板数を算出した。その結果、血小板特異的な表面分子抗原であるヒトCD41a(integrin αIIb)及びヒトCD42b(GPIbα)陽性細胞が観察された(図6;血小板数)。この際、本発明の特定化合物はTPOよりも優れた血小板誘導効果を示していた。
試験例5及び6に記載ようにKhES−3細胞株由来のネット様構造物から造血前駆細胞を調整し、WO 2011/034073に記載される方法を用いて、pMX tet off発現調節ベクターシステムの下、エストラジオール存在下で癌遺伝子であるc−Myc遺伝子及びポリコーム遺伝子であるBmi1遺伝子の発現が亢進し、増殖能が高まる細胞(Myc−Bmi細胞株)を取得した。Myc−Bmi細胞はエストラジオール非存在下、ドキシサイクリン存在下によりc−Myc遺伝子及びBmi−1遺伝子の発現が抑制されて、機能を有した血小板を産生する一方で、増殖維持が困難となる。このMyc−Bmi細胞株から、Ai−Lv tet on発現調節ベクターシステム(クローンテック社)の下、エストラジオール非存在下、ドキシサイクリン存在下でアポトーシス抑制遺伝子であるBCLXL遺伝子の発現が亢進して、エストラジオール非存在下、ドキシサイクリン存在下においても増殖維持が可能な細胞(Myc−Bmi−BCLXL細胞株)を取得した。さらに、巨核球の分化成熟過程の1つである多核化を促進するため、ショートヘアピン(sh)RNA干渉手法によりp53遺伝子の発現抑制を行った。すなわち、Myc−Bmi−BCLXL細胞株に、shp53を導入したlenti virus FG12ベクターを用いてレンチウイルス感染によりp53遺伝子発現が抑制されたMyc−Bmi−BCLXL細胞株(p53KD−Myc−Bmi−BCLXL細胞株)を取得した。p53KD−Myc−Bmi−BCLXL細胞株の維持培養は、10μg/mL マイトマイシンC(和光純薬)の0.5〜2.5時間処理により増殖が止められたC3H10T1/2細胞上にて、15%のFBS(Invitrogen/GIBCO社)、2mM L−グルタミン−100 Unit/mL Penicillin−100μg/mL Streptmysin(Invitrogen/GIBCO社)、ITSサプリメント(10μg/mLのインスリン、5.5mg/mLのトランスフェリン、5ng/mLの亜セレン酸ナトリウム)(Invitrogen/GIBCO社)、50μg/mLのアスコルビン酸(Sigma社)、0.45mMのモノチオグリセロール(MTG、Sigma社)、10μg/mL ドキシサイクリン(クローンテック社)、50ng/mL SCF(R&D system社)、及び100ng/mLヒトTPO(R&D system社)を添加したIMDM(Invitrogen/GIBCO社)中で、5%CO2、39℃にて行った。
6ウェルプレートに用意した10μg/mL マイトマイシンC(和光純薬)の0.5〜2.5時間処理により増殖が止められたC3H10T1/2細胞(6〜8×105個/6ウェルプレート1枚)上にp53KD−Myc−Bmi−BCLXL細胞株を1×106個/ウェルで播き、15%のFBS(Invitrogen/GIBCO社)、2mM L−グルタミン−100 Unit/mL Penicillin−100μg/mL Streptmysin(Invitrogen/GIBCO社)、ITSサプリメント(10μg/mLのインスリン、5.5mg/mLのトランスフェリン、5ng/mLの亜セレン酸ナトリウム)(Invitrogen/GIBCO社)、50μg/mLのアスコルビン酸(Sigma社)、0.45mMのモノチオグリセロール(MTG、Sigma社)、10μg/mL ドキシサイクリン(クローンテック社)、0.5mM バルプロ酸(Sigma社)、10μM Y―27632(和光純薬)、5μM (S)(−/−)−Blebbistatin(Toronto Research Chemicals社)、50ng/mL SCF(R&D system社)、及び100ng/mLのヒトTPO(R&D system社)或いは試験例2に記載の特定化合物(100ng/mLのNo.2或いは50ng/mLのNo.3)を添加したIMDM(Invitrogen/GIBCO社)中で、5%CO2、39℃にて7日間培養し、巨核球の成熟及び血小板を誘導した。培養後7日目の浮遊細胞成分について、最終濃度8.5mMのクエン酸ナトリウム(Sigma社)、6.5mMのクエン酸(Sigma社)、10.4mMのグルコース(Sigma社)、ヒトCD41a抗体(ベクトンディッキンソン社)、ヒトCD42b抗体(バイオレジェンド社)を添加した後、フローサイトメーター(ベクトンディッキンソン社、BDFACSAria)で細胞表面抗原の特徴を解析した。血小板はフローサイトメトーター上でその大きさにより分離し、BD Trucountチューブ(ベクトンディッキンソン社)を用い血小板数を算出した。その結果、血小板特異的な表面分子抗原であるヒトCD41a(integrin αIIb)及びヒトCD42b(GPIbα)陽性細胞が観察された(図7;血小板数)。この際、本発明の特定化合物はTPOよりも優れた血小板誘導効果を示していた。
なお、2011年10月3日に出願された日本特許出願2011−219545号の明細書、特許請求の範囲、図面および要約書の全内容をここに引用し、本発明の開示として取り入れるものである。
Claims (31)
- 式(I);
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基又は水素原子を意味し、
nは、0、1、2又は3の整数を表し、
R5は、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−14アリール基を意味し、但しnが2のとき、R5は無置換ピリジル基ではなく、
R6は、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基又は水素原子を意味し、
R7は、V2でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−14アリール基を意味し
Ar1は、V3でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−14アリーレン基を意味し、
Xは、−OR20を意味し、
Y及びZは、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子を意味し、
V1は、−(CH2)m1M1NR8R9、−(CH2)m6NR16R17、−M2NR18(CH2)m7R19又は−C(=O)−(ピペラジン−1,4−ジイル)−Uを意味し、
V2、V3及びV4は、それぞれ独立に水酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、チオール基、保護されたチオール基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、ホルミル基、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−3アルコキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−10アルキルカルボニルオキシ基、C1−10アルコキシカルボニル基、C1−10アルコキシ基、C1−10アルキルカルボニル基、C1−10アルキルカルボニルアミノ基、モノ若しくはジC1−10アルキルアミノ基、C1−10アルキルスルホニル基、C1−10アルキルアミノスルホニル基、C1−10アルキルアミノカルボニル基、C1−10アルキルスルホニルアミノ基又はC1−10チオアルキル基を意味し、
M1及びM2は、それぞれ独立に−(C=O)−又は−(SO2)−を意味し、
m1は、0,1又は2の整数を表し、
m2、m3、m4、m5、m6及びm7は、それぞれ独立に1又は2の整数を表し、
R8は、水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、
R9及びUは、それぞれ独立に−(CH2)m2OR10又は−(CH2)m4NR11R12を意味し、但しm1が1又は2のときは、R9は上記に加えて水素原子でも良く、
R10は、水素原子、C1−3アルキル基又は−(CH2)m3Tを意味し、
R11及びR12は、それぞれ独立に水素原子、−(CH2)m5Qを意味するか、又はN,R11及びR12が一緒になって式(II):
Tは、水酸基、C1−6アルコキシ基又はC1−6アルキル基を意味し、
Qは、水酸基、C1−3アルコキシ基、−NR13R14を意味し、
R13及びR14は、それぞれ独立に水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、
R15は、水素原子、C1−3アルキル基又はアミノ基の保護基を意味し、
R16及びR17は、それぞれ独立に水素原子、C1−3アルキルカルボニル基又はC1−3アルキルスルホニル基を意味し、
R18は、水素原子又はC1−3アルキル基を意味し、
R19は、C2−9ヘテロシクリル基又はC2−14アリール基を意味し、
R20は、水素原子、V4でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC1−10アルキル基又はV4でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC1−10アルキルカルボニル基を意味する。]で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下、多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞を生体外で培養して巨核球及び/又は血小板に分化させることを特徴とする巨核球及び/又は血小板の製造方法。 - R2,R3,R4及びR6が、いずれも水素原子である、請求項3に記載の製造方法。
- R5が、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基である、請求項2乃至4のいずれか1項に記載の製造方法。
- R5が、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいC2−9ヘテロアリール基である、請求項2乃至4のいずれか1項に記載の製造方法。
- C2−9ヘテロアリール基がC2−9含窒素ヘテロアリール基である、請求項6に記載の製造方法。
- C2−9含窒素ヘテロアリール基が、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基及び2−ピラジニル基から選ばれる基である、請求項7に記載の製造方法。
- C2−9含窒素ヘテロアリール基が、4−ピリジル基である、請求項7に記載の製造方法。
- R5が、4−ピリジル基である、請求項3又は4に記載の製造方法。
- nが、1の整数である、請求項2乃至12のいずれか1項に記載の製造方法。
- R7が、メチル基、t−ブチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる1つ以上の置換基で置換されているフェニル基である、請求項2乃至13のいずれか1項に記載の製造方法。
- R7が、1つ又は2つのハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基である、請求項2乃至13のいずれか1項に記載の製造方法。
- R1が、メチル基である、請求項2乃至15のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(I)で表される化合物が、(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド又は(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミドである、請求項2に記載の製造方法。
- Wが、カルボキシ基である、請求項1に記載の製造方法。
- 式(I)で表される化合物が、(E)−5−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボン酸である、請求項1に記載の製造方法。
- R1が、水素原子又は1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R2,R3,R4及びR6が、それぞれ独立に水素原子又はC1−3アルキル基であり、
nが、1又は2の整数であり、
R5が、V1でそれぞれ独立に表される1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基又はC2−9ヘテロアリール基であり、
R7が、1つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、1つ以上のハロゲン原子で置換されているC1−3アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる1つ以上の置換基で置換されてもよいフェニル基又は、式(A01)乃至(A15):
Ar1が、式(IV):
Xが、−OHであり、
Y及びZが、それぞれ独立に酸素原子又は硫黄原子である、請求項1に記載の製造方法。 - 式(I)で表される化合物が、(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジル]チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−5−(2−{1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボン酸、カリウム (E)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[1−(2−{5−[(ピラジン−2−イルメチル)カルバモイル]チオフェン−2−カルボニル}ヒドラゾノ)エチル]チオフェン−3−オラート、(E)−5−(2−{1−[5−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)−N−{4−[2−(ピペラジン−1−イル)エチルカルバモイル]ベンジル}チオフェン−2−カルボキサミド、(E)−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ベンジル]−5−(2−{1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミド又は(E)−N−(4−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルカルバモイル}ベンジル)−5−(2−{1−[5−(4−t−ブチルフェニル)−4−ヒドロキシチオフェン−3−イル]エチリデン}ヒドラジンカルボニル)チオフェン−2−カルボキサミドである、請求項1に記載の製造方法。
- 多能性幹細胞が、ES細胞又はiPS細胞である、請求項1乃至24のいずれか1項に記載の製造方法。
- 多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞が、多能性幹細胞を造血前駆細胞に分化させることにより形成されたネット様構造物から得られた造血前駆細胞である、請求項1乃至25のいずれか1項に記載の製造方法。
- 多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞が、癌遺伝子、ポリコーム遺伝子、アポトーシス抑制遺伝子及び癌抑制遺伝子の発現を抑制する遺伝子から選ばれる少なくとも1種の遺伝子を導入し、導入した遺伝子の発現量を調節することにより細胞増殖能及び/又は分化能を高めた造血前駆細胞である、請求項1乃至26のいずれか1項に記載の製造方法。
- 多能性幹細胞に由来する造血前駆細胞が、MYCファミリー遺伝子、Bmi1遺伝子、BCL2ファミリー遺伝子及びp53遺伝子の発現を抑制する遺伝子から選ばれる少なくとも1種の遺伝子を導入し、導入した遺伝子の発現量を調節することにより細胞増殖能及び/又は分化能を高めた造血前駆細胞である、請求項1乃至27のいずれか1項に記載の製造方法。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の製造方法により得られた巨核球及び/又は血小板。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の製造方法により得られた血小板を有効成分とする血液製剤。
- 請求項1乃至28のいずれか1項に記載の製造方法により血小板を製造するためのキット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013537539A JP5876498B2 (ja) | 2011-10-03 | 2012-10-03 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011219545 | 2011-10-03 | ||
JP2011219545 | 2011-10-03 | ||
PCT/JP2012/075705 WO2013051625A1 (ja) | 2011-10-03 | 2012-10-03 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
JP2013537539A JP5876498B2 (ja) | 2011-10-03 | 2012-10-03 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015157296A Division JP2016005474A (ja) | 2011-10-03 | 2015-08-07 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2013051625A1 true JPWO2013051625A1 (ja) | 2015-03-30 |
JP5876498B2 JP5876498B2 (ja) | 2016-03-02 |
Family
ID=48043779
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013537539A Active JP5876498B2 (ja) | 2011-10-03 | 2012-10-03 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
JP2015157296A Ceased JP2016005474A (ja) | 2011-10-03 | 2015-08-07 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015157296A Ceased JP2016005474A (ja) | 2011-10-03 | 2015-08-07 | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140227780A1 (ja) |
EP (1) | EP2765187B1 (ja) |
JP (2) | JP5876498B2 (ja) |
KR (1) | KR102031386B1 (ja) |
RU (1) | RU2014117642A (ja) |
SG (1) | SG11201401188QA (ja) |
WO (1) | WO2013051625A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201210857D0 (en) | 2012-06-19 | 2012-08-01 | Cambridge Entpr Ltd | Transcription factor mediated programming towards megakaryocytes |
JP6584956B2 (ja) | 2012-12-21 | 2019-10-02 | アステラス インスティテュート フォー リジェネレイティブ メディシン | 多能性幹細胞から血小板を生産するための方法およびその組成物 |
JP6551963B2 (ja) * | 2014-05-14 | 2019-07-31 | 国立大学法人京都大学 | 巨核球前駆細胞の製造方法 |
SG11201703407UA (en) | 2014-10-31 | 2017-05-30 | Nissan Chemical Ind Ltd | Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber |
CN107532145A (zh) * | 2015-03-09 | 2018-01-02 | 株式会社美加细胞 | 含有巨核细胞的培养物的制造方法及使用该培养物的血小板的制造方法 |
JP6903866B2 (ja) * | 2016-01-27 | 2021-07-14 | 国立大学法人 熊本大学 | 血液由来単球の増殖誘導方法 |
WO2017131228A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 国立大学法人京都大学 | 血小板産生促進剤のスクリーニング方法 |
CN109562128A (zh) * | 2016-08-04 | 2019-04-02 | 西奈山伊坎医学院 | 生产巨核细胞组合物和用于治疗血小板减少的疗法 |
CN109963940A (zh) * | 2016-09-02 | 2019-07-02 | 宝生物工程株式会社 | 从多能干细胞获得小胶质细胞的方法 |
US10607094B2 (en) | 2017-02-06 | 2020-03-31 | Magna Electronics Inc. | Vehicle vision system with traffic sign recognition |
JPWO2020067477A1 (ja) * | 2018-09-28 | 2021-08-30 | 日産化学株式会社 | パラクライン因子生産促進用培地添加剤 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006064957A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
JP2007507206A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | 株式会社リプロセル | 幹細胞の増幅調節のための方法および組成物 |
WO2008041370A1 (fr) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | The University Of Tokyo | Structure renfermant des cellules progénitrices hématopoïétiques issues de cellules es et procédé de préparation de cellules sanguines faisant appel à ladite structure |
JP2009501131A (ja) * | 2005-07-15 | 2009-01-15 | 日産化学工業株式会社 | チオフェン化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
WO2009122747A1 (ja) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | 国立大学法人東京大学 | iPS細胞からの血小板の調製方法 |
WO2010140685A1 (ja) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | 日産化学工業株式会社 | ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤 |
WO2011034073A1 (ja) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | 国立大学法人東京大学 | 分化細胞の新規製造法 |
WO2011049213A1 (ja) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | 日産化学工業株式会社 | 縮環へテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3655123A (en) * | 1966-08-08 | 1972-04-11 | Us Health Education & Welfare | Continuous flow blood separator |
UA82695C2 (uk) | 2003-06-06 | 2008-05-12 | Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. | Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину |
WO2005097979A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Newlink Genetics Corporation | Methods and compositions for obtaining hematopoietic stem cells derived from embryonic stem cells and uses thereof |
WO2007142308A1 (ja) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
JP5573159B2 (ja) | 2007-12-05 | 2014-08-20 | 日産化学工業株式会社 | ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法 |
US20100310535A1 (en) | 2007-12-05 | 2010-12-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for expanding hematopoietic stem cells using heterocyclic compound |
US9115341B2 (en) * | 2007-12-05 | 2015-08-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for expanding hematopoietic stem cells using heterocyclic compound |
ES2605611T3 (es) * | 2007-12-06 | 2017-03-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd | Método para amplificar células madre hematopoyéticas utilizando un compuesto heterocíclico |
JP5858393B2 (ja) | 2008-02-01 | 2016-02-10 | 国立大学法人神戸大学 | 抗体の可変領域を用いた新規な遺伝子発現調節方法 |
US8137970B2 (en) * | 2008-06-30 | 2012-03-20 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Methods for inducing the differentiation of hematopoietic stem cells into megakaryocytes and platelets, and gene controlling the differentiation |
US9169462B2 (en) * | 2008-07-21 | 2015-10-27 | Taiga Biotechnologies, Inc. | Methods for preparing mature erythrocytes from conditionally immortalized hematopoietic stem cells |
JP5562231B2 (ja) * | 2008-07-30 | 2014-07-30 | 国立大学法人京都大学 | 効率的な人工多能性幹細胞の樹立方法 |
CA2753679C (en) * | 2009-02-27 | 2021-03-02 | Cellular Dynamics International, Inc. | Differentiation of pluripotent cells |
AU2010315712B2 (en) * | 2009-10-19 | 2014-04-17 | FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. | Cardiomyocyte production |
JP5946775B2 (ja) * | 2010-12-01 | 2016-07-06 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾール化合物による造血幹細胞の製造方法 |
-
2012
- 2012-10-03 WO PCT/JP2012/075705 patent/WO2013051625A1/ja active Application Filing
- 2012-10-03 EP EP12838198.5A patent/EP2765187B1/en active Active
- 2012-10-03 JP JP2013537539A patent/JP5876498B2/ja active Active
- 2012-10-03 KR KR1020147008126A patent/KR102031386B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-03 SG SG11201401188QA patent/SG11201401188QA/en unknown
- 2012-10-03 RU RU2014117642/10A patent/RU2014117642A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-10-03 US US14/349,154 patent/US20140227780A1/en active Pending
-
2015
- 2015-08-07 JP JP2015157296A patent/JP2016005474A/ja not_active Ceased
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007507206A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | 株式会社リプロセル | 幹細胞の増幅調節のための方法および組成物 |
WO2006064957A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
JP2009501131A (ja) * | 2005-07-15 | 2009-01-15 | 日産化学工業株式会社 | チオフェン化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
WO2008041370A1 (fr) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | The University Of Tokyo | Structure renfermant des cellules progénitrices hématopoïétiques issues de cellules es et procédé de préparation de cellules sanguines faisant appel à ladite structure |
WO2009122747A1 (ja) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | 国立大学法人東京大学 | iPS細胞からの血小板の調製方法 |
WO2010140685A1 (ja) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | 日産化学工業株式会社 | ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤 |
WO2011034073A1 (ja) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | 国立大学法人東京大学 | 分化細胞の新規製造法 |
WO2011049213A1 (ja) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | 日産化学工業株式会社 | 縮環へテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015036901; Fuhrken PG.et al.: 'Tumor suppressor protein p53 regulates megakaryocytic polyploidization and apoptosis.' J Biol Chem. 283(23), 20080606, p.15589-600. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016005474A (ja) | 2016-01-14 |
EP2765187B1 (en) | 2018-08-08 |
US20140227780A1 (en) | 2014-08-14 |
WO2013051625A1 (ja) | 2013-04-11 |
RU2014117642A (ru) | 2015-11-10 |
EP2765187A1 (en) | 2014-08-13 |
SG11201401188QA (en) | 2014-09-26 |
KR102031386B1 (ko) | 2019-10-11 |
KR20140082673A (ko) | 2014-07-02 |
JP5876498B2 (ja) | 2016-03-02 |
EP2765187A4 (en) | 2015-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5876498B2 (ja) | 多能性幹細胞からの巨核球及び/又は血小板の製造方法 | |
JP5737177B2 (ja) | ヘテロ環化合物及び造血幹細胞の増幅剤 | |
JP5573159B2 (ja) | ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法 | |
CA2708050C (en) | Method for expanding hematopoietic stem cells using heterocyclic compound | |
JP5573160B2 (ja) | ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法 | |
US9115341B2 (en) | Method for expanding hematopoietic stem cells using heterocyclic compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150807 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150807 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20150807 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20150901 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150915 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160121 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5876498 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |