JP5946775B2 - ピラゾール化合物による造血幹細胞の製造方法 - Google Patents

ピラゾール化合物による造血幹細胞の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、血球増幅作用を有する化合物を用いることを特徴とする、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法に関する。さらに詳しくは、当該化合物との存在下にて、各種サイトカイン及び増殖因子からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する培地中で造血幹細胞を培養して、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させる方法、当該増幅方法を用いた遺伝子治療方法、及び当該増幅方法によって得られた造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いた細胞治療用材料に関する。
血液中には、生体機能を司る血球細胞として酸素運搬に関わる赤血球系、血小板を産生する巨核球系、感染防御に関わる顆粒球、単球及び／又はマクロファージなどの骨髄球系、免疫を担当するＴ細胞及びＢ細胞などのリンパ球系の各細胞系列がある。これらの血球細胞は、いずれも共通の起源である造血幹細胞より分化・成熟することにより、個体の一生を通じて維持、産生されている。ここで、造血幹細胞とは、リンパ球、赤血球、血小板等の機能細胞に分化し得る多能性と、そのような多能性を維持したまま自己増殖する能力（自己複製能）を兼ね備えた細胞と定義されている。
これまでの研究より、造血幹細胞は、まず骨髄球系及びリンパ球系の２系列へ方向づけられ、それぞれ骨髄系前駆細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）及びリンパ球系前駆細胞へ分化し、さらに骨髄系前駆細胞は赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、赤血球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−Ｅ）を経て赤血球に、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＭＥＧ）を経て血小板に、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）を経て単球・好中球・好塩基球に、好酸球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＥＯ）を経て好酸球になり、またリンパ球系前駆細胞はＴ前駆細胞を経てＴ細胞に、Ｂ前駆細胞を経てＢ細胞になることが知られている。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）と共に、分化の程度が最も低い造血前駆細胞として知られている。これらの骨髄系前駆細胞とそこから派生する各種造血前駆細胞は、各種サイトカインの存在下にて軟寒天やメチルセルロースなどの半固形培地中で形成される各種コロニーの性状によって特定することができる（例えば、非特許文献１参照）。
近年、造血や免疫機能の不全に由来する各種血液疾患、癌、免疫不全症、自己免疫疾患、先天性代謝異常症等の多くの難治性疾患の根治的な治療手段として、自己あるいは同種の造血幹細胞移植が行われている。またごく最近では、脳梗塞や心筋梗塞及び閉塞性動脈硬化症等における治療手段として、造血幹細胞を含むＣＤ３４陽性細胞移植の有効性が報告されている（非特許文献２、３、４、５参照）。更に、造血幹細胞移植による神経や筋肉の再生という試みも進められている。その例としては、臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞をマウス脳梗塞モデルに移植し、血管新生を介して神経を再生したとする報告（例えば、非特許文献２参照）やＣＤ３４陽性細胞により筋損傷の修復が可能という報告（例えば、非特許文献５、及び特許文献１参照）が挙げられる。これらの中でも、骨髄移植は治療実績が多く、標準的な造血幹細胞移植治療法として最も確立されている。しかし骨髄移植のためには、骨髄を提供するドナーと移植を受けるレシピエントのヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の一致率が高くなければならず、ドナーからの骨髄の供給不足が問題になっている。また、ドナーは４日間程度の入院が必要であり、大量に骨髄を採取することに伴う痛み、発熱や出血もあり、ドナーへの負担は大きい。
骨髄に代わる造血幹細胞源としては、末梢血も現在用いられている。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）をヒトに投与すると造血幹細胞が骨髄から末梢血に動員されるため、この動員された造血幹細胞を、血液成分分離装置を用いて濃縮した後、移植に用いている。しかし、末梢血幹細胞移植は、Ｇ−ＣＳＦをドナーに４乃至６日間連続投与する必要があり、それに伴う副作用（血液凝固、脾臓肥大）も懸念され、ドナーへの負担が大きい。さらに、Ｇ−ＣＳＦ投与により骨髄から末梢血へ造血幹細胞が動員されるとはいえ、その効率はドナーによりそれぞれ異なり、十分な造血幹細胞が得られないこともある。
さらに最近になり、臍帯血が骨髄と同程度の造血幹細胞を含むことが判明し、造血幹細胞移植に有効であることが明らかにされた（例えば、非特許文献６参照）。臍帯血は、ＨＬＡ型が完全に一致していなくても移植が可能で、骨髄や末梢血と比べて重度の急性移植片対宿主病（ａｃｕｔｅ ＧＶＨＤ）の発生率が低く、その有用性が確認されているために使用頻度が増加してきている。しかし、一人の提供者あたりから採取される臍帯血は少量であり、臍帯血に含まれる造血幹細胞数も少ないため、その適用は主に小児に限定されている。
また、造血幹細胞は、現在効果的な治療法のない致死的遺伝性疾患や、ＨＩＶ感染症、慢性肉芽腫症、生殖細胞腫瘍等に対する遺伝子治療においても、有効な細胞と考えられている。しかし、目的遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを効率よく造血幹細胞にトランスフェクトさせるには、通常は静止期にある造血幹細胞を細胞周期に入れ、人為的に自己増殖を促進させることが求められる。さらに、形質導入された造血幹細胞は、その後の移植を成立させるため、かつ遺伝子の発現を長期間維持するために、生体外での培養系において未分化の状態で維持する必要がある。したがって、より効率的に遺伝子を導入し、その後の移植治療を成功させるため、遺伝子導入時の細胞培養方法の改善が望まれていた（例えば、非特許文献７参照）。
一方、造血前駆細胞は、骨髄や臍帯血を移植した後の初期の血球回復において重要であり、特に移植後の初期感染症を防ぐうえで有効な細胞と考えられている。したがって、移植時の造血前駆細胞の数が少ない場合には、初期の血球回復が遅れ、移植後の生存率が下がることもある（例えば、非特許文献８参照）。
以上の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を用いた移植及び遺伝子治療の課題を解決するため、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）にて増幅する技術が求められており、これまでに様々な培養方法が試みられている。
ここで培養する造血幹細胞並びに造血前駆細胞について説明する。ヒトにおいて、造血幹細胞及びそこから派生する各種造血前駆細胞は、細胞表面抗原であるＣＤ３４分子を発現しているＣＤ３４陽性細胞集団に含まれていることが明らかにされており、そのため造血幹細胞は、ＣＤ３４陽性の細胞集団として濃縮することが可能である（例えば、非特許文献９参照）。具体的な濃縮方法としては、磁気ビーズで標識したＣＤ３４抗体を分離したい細胞集団と混合させ、その後磁石にてＣＤ３４陽性細胞を回収する方法がよく利用されている（例えば、非特許文献１０、１１参照）。また、ＣＤ３４陽性細胞集団中には、細胞表面抗原であるＣＤ３８分子を発現していないＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞集団が１０％未満の割合で存在する。これらのＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は、ＣＤ３４陽性細胞よりも造血幹細胞がさらに濃縮された細胞集団であると考えられるようになった（例えば、非特許文献１２、１３参照）。また、細胞集団における未分化な造血前駆細胞の割合を判断するため、前述のＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞を測定する方法が一般的に用いられている（例えば、非特許文献１３参照）。近年、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ （ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞に最も近い細胞と考えられている（例えば、非特許文献１５参照）。
次いで、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増殖方法の従来の技術について説明する。先に述べたように、造血幹細胞及び造血前駆細胞はＣＤ３４陽性細胞に多く含まれているため、増幅の際の出発細胞は主にＣＤ３４陽性細胞が利用されている。ＣＤ３４陽性細胞から造血幹細胞及び造血前駆細胞を増幅した例としては、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン（ＩＬ−６）／可溶性インターロイキン６受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ ＩＬ−６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）複合体、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）等のサイトカインや増殖因子の存在下で培養する方法が報告されている（例えば、特許文献２、３、及び非特許文献８、１４、１６、１７参照）。これらの内、ＴＰＯは造血幹細胞の増幅効果が特に優れており、殆ど全ての増幅例において使用されている（例えば、非特許文献１８参照）。これらの各種サイトカインや増殖因子と共に培養することにより造血幹細胞及び造血前駆細胞は増幅可能であるが、造血幹細胞の増幅度は数倍程度である。さらに、これらの各種サイトカインや増殖因子は、全て遺伝子組み換え技術により製造される蛋白質であるため、増幅の際に安定的、大量、安価、かつ迅速に入手することが課題となる場合がある。
また、造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法としては、各種サイトカインの存在下、他の種類の細胞を支持細胞として用いる共培養系の方法が報告されている。例えば、ヒト骨髄由来のストローマ細胞との共培養によって造血幹細胞を増幅することが試みられている（例えば、非特許文献１９参照）。また、支持細胞としてマウス骨髄由来のＨＥＳＳ−５細胞を、ＴＰＯ、ＦＬ、及びＳＣＦの共存下、ＣＤ３４陽性細胞の増幅を試みた報告もある（例えば、非特許文献２０参照）。しかし、これらの方法は、外来の細胞を共存させる培養系であることから、存在の確認ができない未知の病原体に感染した細胞を患者に移植してしまう危険性がある。また、ストローマ細胞に異種動物由来細胞を用いる場合には、移植後にレシピエントの生体内で免疫反応が起こる危険性があるため、ストローマ細胞とＣＤ３４陽性細胞を完全に分離する必要がある。
その他、各種サイトカインだけではなく、低分子化合物を培養系にＴＰＯなどのサイトカインと共に添加して造血幹細胞を生体外にて増幅させる方法も報告されている。その低分子化合物の例としては、銅キレーター、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とＤＮＡメチル化阻害剤の併用、オールトランスレチノイン酸、アルデヒド脱水素酵素阻害剤、アリルハイドロカーボン受容体アンタゴニストなどが挙げられる（例えば、非特許文献２１、２２、２３、２４及び特許文献４参照）。しかし、いずれの化合物の添加によっても、造血幹細胞の増幅度は数倍程度であるか、培養期間が３週間程度必要であり、十分に有効とは言えない。
一方、造血幹細胞移植を実施した後の造血と免疫回復を加速させるための処置は、感染の危険性を排除し入院期間を短縮させるため非常に有効であることが知られている。この様な処置として造血系サイトカインである顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などを移植後に投与することが臨床場面において実施されている（非特許文献２５）。しかし、その効果は白血球細胞に限定されており、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を移植前に予め増幅して全ての血球系細胞の回復を改善する有効な処置法が望まれている。
特開２００９−４０６９２号公報 特開２００１−１６１３５０号公報 特開２０００−２３６７４号公報 特表２００２−５０２６１７号公報
Ｌｕ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．；Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９８３年 １１巻， ７２１−９頁 Ｔａｇｕｃｈｉ，Ａ ｅｔ ａｌ．；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年、１１４巻、３３０−８項 Ｏｒｌｉｃ，Ｄ ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｕｒｅ、４１０、７０１−５．２００１ Ｔａｔｅｉｓｈｉ−Ｙｕｙａｍａ，Ｅ ｅｔ ａｌ．；Ｌａｎｃｅｔ、２００２年、３６０巻、４２７−３５頁 Ｉｗａｓａｋｉ，Ｈ ｅｔ ａｌ．；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１３巻、１３１１−２５頁 Ｋｕｒｔｚｂｅｒｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．；Ｎｅｗ Ｅｎｇ． Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９６年、３３５巻、１５７−６６頁 Ｎａｔｈｗａｎｉ， ＡＣ． ｅｔ ａｌ．；Ｂｒ Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、２００５年、１２８巻、３−１７頁 Ｄｅｌａｎｅｙ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、２０１０年、１６巻、２３２−６頁 Ｅｍａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ，１９９０年、７５巻，１９４１−６頁 Ｉｓｈｉｚａｗａ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．；Ｊ Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒ．、１９９３年、２巻，３３３−８項 Ｃａｓｓｅｌ， Ａ． ｅｔ ａｌ．；Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９３年、２１巻，５８５−９１頁 Ｂｈａｔｉａ， Ｍ．ｅｔ ａｌ．；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、５３２０−２５頁 Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、１９９６年、２巻、１３２９−３７頁 Ｓｈａｈ，ＡＪ ｅｔ ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、１９９６年、８７巻，３５６３−３５７０頁 Ｄｉｃｋ，ＪＥ ｅｔ ａｌ．；Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．、１９９７年、１５巻、１９９−２０３頁 Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ ｅｔ ａｌ．；Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．、２００６年、２４巻、２４５６−２４６５頁 ＭｃＮｉｅｃｅ ｅｔ ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、２０００年、９６巻，３００１−３００７頁 Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ，Ｋ ｅｔ ａｌ．；Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．、２００５年、１０４４巻，１３９−１４１頁 Ｋａｗａｎｏ，Ｙ ｅｔ ａｌ．；Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．、２００６年、３４巻、１５０−８頁 Ｋａｗａｄａ，Ｈ ｅｔ ａｌ．； Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９９年、２７巻，９０４−１５頁 Ｃｈｕｔｅ，ＪＰ ｅｔ ａｌ．；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．、２００６年、１０３巻、１１７０７−１２頁 Ｍｉｌｈｅｍ，Ｍ ｅｔ ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ．、２００４年、１０３巻、４１０２−１０頁 Ｌｅｕｎｇ，ＡＹ ｅｔ ａｌ．；Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．、２００５年、３３巻、４２２−７頁 Ｂｏｉｔａｎｏ，ＡＥ ｅｔ ａｌ．；Ｓｃｉｅｎｃｅ．、２０１０年、３２９巻、１３４５−８頁 Ａｐｐｅｌｂａｕｍ，ＦＲ．；Ｃａｎｃｅｒ．、１９９３年、７２巻、３３８７−９２頁
本発明は、生物学的に安全かつ廉価にて製造可能な化合物を利用し、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体外で従来よりも効率的かつ短期間に増幅することを課題とする。また本発明は、造血幹細胞に対する当該化合物の増幅効果を判断する上で、従来よりも効果的な指標を用いることを課題とする。本発明のさらなる課題は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の機能不全に伴う各種の造血系疾患や組織損傷に伴う筋肉・神経疾患に対する治療方法として有用であり、遺伝子治療時の造血幹細胞への遺伝子導入効率の向上に有用である、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤を提供することにある。
本発明者らは、ヒト造血幹細胞から造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する方法を見出すべく、増幅活性をもつ化合物について鋭意探索を行ったところ、下記一般式で表される化合物が優れたＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞又はＳＲＣの増幅活性を有し、ヒト造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅剤として高い有効性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記〔１〕〜〔２９〕に関するものの内の特許請求の範囲に記載した発明である。
〔１〕
一般式（１）
Figure 0005946775
 ［式中、Ｒ1は、水素原子、C1〜C10アルキル、R17で置換されたC1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C３〜C10シクロアルキル、C３〜C10ハロシクロアルキル、C2〜C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2〜C10アルキニル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R13)R12、−C(R12)=NR13、−C(R12)=NOR13、D1〜D23、シアノ、フェニル、a個のR11によって置換されたフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がa個のR11で置換されていても良いベンジルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2〜C10アルキニル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R13)R12、−C(R12)=NR13、−C(R12)＝NOR13、D1〜D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、Ｒ31によって任意に置換されたC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ｒ31によって任意に置換されたC2〜C6アルキニル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Xは、単結合又は-(CR6R7)n-を表し、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し、さらにＲ４とＲ５が-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2CH2-を形成することによりＲ４とＲ５がそれぞれ結合する炭素原子と共に３員環、４員環、５員環又は６員環を形成してもよく、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
Ｒ８は、D1〜D23、E1〜E8、M1〜M9、C３〜C10シクロアルキル、F1、F2、C３〜C10シクロアルケニル、フェニル又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR81が隣接する場合には、隣接する２つのR81は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
D1〜D23は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
Figure 0005946775
Figure 0005946775
 E1〜E8は、それぞれ下記の構造式で表される飽和複素環を表し、
Figure 0005946775
 M1〜M9は、それぞれ下記の構造式で表される部分不飽和芳香族複素環を表し、
Figure 0005946775
 F1〜F2は、それぞれ下記の構造式で表される環を表し、
Figure 0005946775
Rxは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、−OR82、−C(O)R12、−C(O)OR12、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、−C(O)NH2、−C(S)NH2、−S(O)2NH2、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s１、ｓ2又はs3が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのRzが隣接する場合には、隣接する２つのRzは-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのRzのそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、C３〜C10シクロアルキル、C３〜C10シクロアルコキシ、C３〜C10ハロシクロアルキル、C３〜C10ハロシクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、 R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1〜C10アルキル、C３〜C10シクロアルキル、C1〜C10ハロアルキル、C３〜C10ハロシクロアルキル、D1〜D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のＲ14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のＲ14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ14が隣接する場合には、隣接する２つのＲ14は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのＲ14のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルコキシ、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、さらに２つのR16が隣接する場合には、隣接する２つのR16は-OCH2O-を形成することにより、２つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環を形成してもよく、
R17は、−C(O)OR12、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R21は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、−OR23、−C(O)R24、−C(O)OR24、−NR24R25、−C(O)NR24R25、−S(O)2NR24R25、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR22が隣接する場合には、隣接する２つのR22は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルコキシ、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R23は、水素原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、フェニル、f個のR22で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がf個のR22で置換されていても良いベンジルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R24及びR25は、各々独立して水素原子、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、１−フェネチル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い１−フェネチル、２−フェネチル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い２−フェネチル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R31は、ハロゲン原子又はフェニルを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1〜C10アルキル、C３〜C10シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のＲ14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のＲ14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、−OR23、−C(R83)=NR84、−C(R83)=NOR84、−C(O)R24、−C(O)OR24、−S(O)cR24、−OS(O)2R24、−NR24R25、−C(O)NR24R25、−C(S)NH2、−S(O)2NR24R25、フェニル又はm個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R82は、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R83及びR84は、各々独立して水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Zは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、−C(O)NH2、−C(S)NH2、又は−S(O)2NH2を表し、
a,b,d,e,f,g,k及びmは1〜5の整数を表し、
cは0〜2の整数を表し
q1は0〜3の整数を表し、
q2は0〜5の整数を表し、
q3は0〜7の整数を表し、
q4は0〜6の整数を表し、
q5は0〜4の整数を表し、
rは0〜2の整数を表し、
s1は0〜4の整数を表し、
s2は0〜3の整数を表し、
s3は0〜2の整数を表し、
s4は0又は1の整数を表し、
nは１の整数を表し、
tは0又は1の整数を表し、
uは0又は1の整数を表す。]
で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下、造血幹細胞を生体外で培養して造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させることを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔２〕
Xは-(CR6R7)n-を表す、上記〔１〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔３〕
R1は、C1〜C10アルキル、R17で置換されたC1〜C10アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R13)R12、−C(R12)=NR13、−C(R12)=NOR13、D1〜D12、D18、D19、D21〜D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、D1、D2、D4〜D12、D18、D19、D21〜D23、−C(O)R12、−C(O)OR12、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してC1〜C4アルキルを表し
Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表し
Ｒ８は、D1、D2、D4、D5、D7〜D12、D19、D22、D23、E1〜E8、F1、F2、C3〜C10シクロアルキル、フェニル又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のＲ81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rxは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はフェニルを表し、
Ryは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はd個のR15で置換されていても良いフェニルを表し、dが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s１、ｓ2又はs3が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロシクロアルキル、D2、D4、D5、D７、D21、D22、D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のＲ14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のＲ14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ14が隣接する場合には、隣接する２つのＲ14は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ14のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル又はC1〜C10ハロアルコキシを表し、さらに、２つのR16が隣接する場合には、隣接する２つのR16は-OCH2O-を形成することにより、２つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環を形成してもよく、
R21は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル又はC1〜C10ハロアルコキシを表し、さらに、２つのR22が隣接する場合には、隣接する２つのR22は-OCH2O-を形成することにより、２つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環を形成してもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1〜C6アルキル、C３〜C6シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のＲ14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のＲ14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ニトロ又はシアノを表し、 Zは、ハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表す、上記〔２〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔４〕
Ｒ１は、C1〜C6アルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21〜D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ（C1〜C4）アルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−Si(R32)(R33)R34又はベンジルを表し、
Ｒ８は、D2、D7、D23、F1、F2、フェニル又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1〜C6アルキル又はフェニルを表し、
Rzは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2又はs3が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
R17はC(O)OR12又はフェニルを表し、
R22は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1〜C6アルキル又はC３〜C6シクロアルキルを表し、 R81は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、フェニル又はフェノキシを表す上記〔３〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の存在下、造血幹細胞を生体外で培養して造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させることを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔５〕
Ｒ１は、C1〜C6アルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O- 又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ８は、D2、F1、F2、フェニル、又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 R11は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、
R12は、C1〜C6アルキルを表し、
R17は−C(O)OR12又はフェニルを表し、
R21は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R81は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル又はフェノキシを表す、上記〔４〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔６〕
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1〜C10アルキル、R17で置換されたC1〜C10アルキル、C３〜C10シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2〜C10アルキニル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(R12)=NR13、−C(R12)=NOR13、D1〜D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Xは単結合を表す、上記〔１〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔７〕
Ｒ１は、C1〜C10アルキル、R17で置換されたC1〜C10アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R13)R12、−C(R12)=NOR13、D1〜D12、D18、D19、D21〜D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、D1、D2、D4〜D12、D18、D19、D21〜D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ(C1〜C4)アルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立してC1〜C4アルキルを表し、
Ｒ８は、D1、D2、D4、D5、D7〜D12、D19、D22、D23、E1〜E9、F1、F2、C３〜C10シクロアルキル、フェニル又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rxは、水素原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はフェニルを表し
Ryは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はd個のR15で置換されていても良いフェニルを表し、dが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s１、ｓ2又はs3が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のＲ14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のＲ14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ14が隣接する場合には、隣接する２つのＲ14は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ14のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル又はC1〜C10ハロアルコキシを表し、さらに、２つのR16が隣接する場合には、隣接する２つのR16は-OCH2O-を形成することにより、２つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環を形成してもよく、
R21は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル又はC1〜C10ハロアルコキシを表し、さらに、２つのR22が隣接する場合には、隣接する２つのR22は-OCH2O-を形成することにより、２つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環を形成してもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1〜C6アルキル、C３〜C6シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のＲ14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のＲ14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが２以上の整数を表すとき、各々のＲ14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキル、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ニトロ又はシアノを表し、 Zは、ハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表す、上記〔６〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔８〕
Ｒ１は、C1〜C6アルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ（C1〜C4）アルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−Si(Ｒ32)(Ｒ33)Ｒ34又はベンジルを表し、
Ｒ８は、D2、D7、D23、F1、F2、フェニル又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1〜C6アルキル又はフェニルを表し、
Rzは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2又はs3が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し、
R16はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
R17はC(O)OR12又はフェニルを表し、
R22は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1〜C6アルキル又はC３〜C6シクロアルキルを表し、 R81は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル又はフェノキシを表す、上記〔７〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔９〕
Ｒ１は、C1〜C6アルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ２は、C1〜C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のＲ21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ８は、D2、F1、F2、フェニル又はk個のＲ81で任意に置換されたフェニルを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよくさらに、２つのＲ81が隣接する場合には、隣接する２つのＲ81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は -CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、
ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、
R12は、C1〜C6アルキルを表し、
R17は−C(O)OR12又はフェニルを表し、
R21は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R81は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はフェノキシを表す、上記〔８〕記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１０〕
生体外で増幅された細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である、上記〔１〕から〔９〕の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１１〕
生体外で増幅された細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である、上記〔１〕から〔９〕の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１２〕
生体外で増幅された細胞が、ＨＰＰ−ＣＦＣコロニー形成細胞である、上記〔１〕から〔９〕の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１３〕
生体外で増幅された細胞が、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ（ＳＲＣ）である、上記〔１〕から〔９〕の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１４〕
１種以上の血液細胞刺激因子を含む培地を使用する、上記〔１〕から〔１３〕の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１５〕
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群より選ばれる少なくとも１種である、上記〔１４〕に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１６〕
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）からなる群より選ばれる少なくとも１種である、上記〔１５〕に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１７〕
造血幹細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、上記〔１〕から〔１６〕の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１８〕
造血幹細胞の由来が臍帯血である、上記〔１７〕に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔１９〕
幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）からなる群より選ばれる少なくとも１種との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞を培養する上記〔１８〕に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
〔２０〕
上記〔１〕〜〔１９〕の何れか１項に記載の製造方法により製造された、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞。
〔２１〕
上記〔１〕〜〔１９〕の何れか１項に記載の製造方法により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞からなる、ヒトに移植し、疾患を治療するための細胞治療用材料。
〔２２〕
前記式（１）で表される化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
〔２３〕
前記式（１）で表される化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下で、造血幹細胞を生体外で培養しながら当該細胞に遺伝子を導入する、又は遺伝子を導入した造血幹細胞に対し前記培養を行い増幅することを特徴とする形質転換された造血幹細胞の製造方法。
〔２４〕
１種以上の血液細胞刺激因子を含む培地を使用する、上記〔２３〕に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
〔２５〕
血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記〔２４〕に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
〔２６〕
造血幹細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、上記〔２３〕〜〔２５〕の何れか１項に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
〔２７〕
上記〔２３〕〜〔２６〕の何れか１項に記載の製造方法により製造された、形質転換された造血幹細胞。
〔２８〕
上記〔２３〕〜〔２６〕の何れか１項に記載の製造方法により製造された、形質転換された造血幹細胞からなる、ヒトに移植し、疾患を治療するための細胞治療用材料。
〔２９〕
治療される疾患が、白血病、再生不良性貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、骨髄増殖性疾患、遺伝性血液疾患、固形腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症、糖尿病、神経損傷、筋肉損傷、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症の何れかである上記〔２１〕又は〔２８〕に記載の細胞治療用材料。
本発明は、前記化学式で表わされるピラゾール化合物（以下、特定化合物ともいう）の使用により、造血幹細胞を生体外で培養して造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅することができる。特定化合物の使用により製造された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、疾患治療のための移植用細胞として利用できる。さらに、本発明における特定化合物は、特に採取量が限定される移植源であっても、容易に造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅できるため、必要に応じて速やかに移植用細胞（移植片）を調製することができる。また、本発明における特定化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅する効果を有するため、生体内で用いる医薬品としても有用であり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を生体内で増幅させることが有効である疾患の予防・治療・改善薬として用いることができる。
前記特定化合物は、通常の有機合成プロセスにより製造できる低分子化合物である。このため、製造を微生物などの細胞が生存しえない条件で行うことが容易であり、精製をより厳密に行って不純物の少ない化合物を得ることも容易である。それ故に、遺伝子組み換え技術により製造されるサイトカインや増殖因子などの蛋白質を用いる従来法に比較して、前記特定化合物を用いる方法は未知の病原菌及びヒト以外の動物の生体物質の混入を防ぐことが容易となる。すなわち、本発明の方法により製造された造血幹細胞は、感染や外来遺伝子の混入、外来蛋白質による免疫反応を避けることができる。また、サイトカインや増殖因子は蛋白質であるため保存時や使用時でのｐＨや熱、イオン強度に対する最適域が狭いが、特定化合物は比較的広い条件で使用及び保存することが可能となる。さらに、特定化合物は、蛋白質に比べてより廉価かつ継続的に製造することが可能であり、最終的な治療コストを下げることができる。
特定化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性細胞が無添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。なお、グラフの縦軸は化合物無添加時のＣＤ３４陽性細胞数を１としたときの倍率を表す。 特定化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞が無添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。なお、グラフの縦軸は化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの倍率を表す。 特定化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞が無添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。なお、グラフの縦軸は化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの倍率を表す。 特定化合物を添加した条件でＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞を培養したところ、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞が無添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。なお、グラフの縦軸は化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの倍率を表す。 特定化合物を添加した条件で培養したＣＤ３４陽性細胞を免疫不全マウス移植試験に供したところ、ＳＲＣが無添加条件に比べて顕著に増幅されたことを示すグラフ。なお、グラフの縦軸は無添加条件で培養したＣＤ３４細胞を免疫不全マウスに移植した際のヒトＣＤ４５陽性細胞生着率を１としたときの倍率を表す。
以下、更に詳細に本発明を説明する。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
造血幹細胞とは、血球の全ての血液細胞分化系列に分化し得る多分化能を有する細胞であり、かつ、その多分化能を維持したまま自己複製することが可能な細胞である。
多能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。
単能性造血前駆細胞とは、単一の血液細胞分化系列に分化できる細胞である。
造血前駆細胞とは、多能性造血前駆細胞と単能性造血前駆細胞の両者を含む細胞群である。例えば本発明における造血前駆細胞には、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）、好酸球コロニー形成細胞（ＥＯ−ＣＦＣ）、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）、巨核球コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＭＥＧ）及び骨髄系幹細胞（混合コロニー形成細胞、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）などが含まれる。なお、これらの内、直径１ｍｍ以上の高分化能コロニーを形成する細胞は、ＨＰＰ−ＣＦＵコロニー形成細胞（ＨＰＰ−ＣＦＣ）と呼ばれ、混合コロニー形成細胞（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）と共に、最も未分化な造血前駆細胞として定義される（ＭｃＮｉｅｃｅ，Ｉ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．１９８９．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ＣＦＣ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ．７４：６０９−６１２．）。
ＣＤ３４陽性とは、ＣＤ（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）３４抗原を細胞表面上に発現していることを意味する。この抗原は造血幹細胞及び造血前駆細胞のマーカーであり、分化するに従って消失する。ＣＤ３４陽性細胞（集団）は造血幹細胞及び造血前駆細胞をより多く含む細胞集団である。なお、本発明では、特に言及しない限り、ＣＤ３４陽性細胞とはＣＤ３４陽性細胞を含む細胞集団をいう。下記ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞等においても同様である。
ＣＤ３８陰性とは、ＣＤ３８抗原を細胞表面上に発現していないことを意味する。この抗原の発現は血液系細胞の分化とともに増強される。
ＣＤ３４陽性Ｄ３８陰性細胞とは、ＣＤ３４抗原を発現しているが、ＣＤ３８抗原を発現していない細胞集団をいう。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞は造血幹細胞をＣＤ３４陽性細胞より多く含む細胞集団として特徴付けられる。
また、ヒト造血幹細胞を実験的に検証する手段として、糖尿病マウスと免疫不全マウスを掛け合わせて作られたＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを用いて、骨髄再構築能を有するヒト造血幹細胞の存在を調べることが可能となった。この方法により測定される細胞は、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ（ＳＲＣ）と呼ばれ、ヒト造血幹細胞のみからなる細胞集団に最も近い細胞集団と考えられる。
本発明において造血幹細胞の分化とは、造血幹細胞が造血前駆細胞へ、多能性造血前駆細胞が単能性造血前駆細胞へ、造血前駆細胞が特有の機能を有する分化した細胞、すなわち赤血球、白血球、巨核球などの成熟血液細胞に変換していくことをいう。
本発明において、造血幹細胞の増幅とは、培養の前と比較して培養後に造血幹細胞の数が増大していることをいう。造血前駆細胞の増幅とは、培養の前と比較して（培養の前の数が０であってもよい）培養後に造血前駆細胞の数が増大していることをいう。造血幹細胞の培養により造血幹細胞の数が増大すると同時に一部の造血幹細胞が造血前駆細胞に分化して、細胞集団中の造血前駆細胞の数が培養前に比較して増大する場合がある。この場合、結果的に造血幹細胞の数は培養前に比較して増大しないことがあってもよい。
本発明における培養前の造血幹細胞は、上記ＣＤ３４陽性細胞のように、造血幹細胞以外の細胞（造血前駆細胞など）を含む細胞集団であってもよい。
本発明において培養後の細胞集団は、培養中の造血幹細胞の自己増殖で生じた造血幹細胞からなる細胞集団、造血幹細胞の分化で生じた造血前駆細胞からなる細胞集団、造血幹細胞と造血前駆細胞の両者を含む細胞集団などである。通常は、培養後の細胞集団は、造血幹細胞の自己増殖と分化により、造血幹細胞と造血前駆細胞とを含む細胞集団となる。造血幹細胞の増幅を主たる目的とする場合は、造血前駆細胞の数は培養の前後で増大してもよく、減少してもよい。
本発明における造血幹細胞の増幅活性とは、上述した機能を有する造血幹細胞を増殖させて、同じ機能を有する造血幹細胞の数を増やす活性のことをいう。また、本発明における造血幹細胞の分化促進活性とは、造血幹細胞を分化させて、上述した機能を有する造血前駆細胞に、及びさらに成熟血液細胞（赤血球、白血球、巨核球など）に、変換する活性のことをいう。
本発明で用いる特定化合物は、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用し、生体外で造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を培養したときに、その増殖又は生存を支持する活性を示すものである。ここで、当該化合物は造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化を抑えながら増殖させることが可能である。末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植などの造血幹細胞移植療法では、移植するための造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が十分数得られず移植が実施できない、或いは移植の成功率が低いときがあるが、そのような場合でも、当該化合物を利用することで採取した造血幹細胞を生体外で増幅し、必要量の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を取得し移植することが可能である。具体的には、当該化合物を含む培地で造血幹細胞を培養することで、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の分化を抑えながら増幅し移植することが可能である。その際に、培地中に種々のサイトカインや増殖因子を更に添加したり、ストローマ細胞と共培養したり、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞に作用するその他の低分子化合物を更に添加したりすることによって造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞をより効率的に増幅することも可能である。
採取した細胞を本発明の方法で培養するに際し、培養する細胞は、前記のように造血前駆細胞などの造血幹細胞以外の細胞を含む細胞集団であってもよく、実質的に造血幹細胞のみが単離された細胞集団であってもよい。これらの例としては、ＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。また、造血幹細胞又は造血前駆細胞の少なくとも一方或いは両方を含み、さらに他の成熟血液細胞を含むのであってもよい。
本発明の方法における造血幹細胞の採取源としては、造血幹細胞を含む組織であればいずれであってもよい。好ましくは、ヒトの骨髄、末梢血、サイトカインなどの投与によって造血幹細胞を動員した末梢血、脾臓、肝臓、臍帯血等が挙げられる。
造血幹細胞を培養する際には、動物細胞の培養に一般的に用いられるシャーレ、フラスコ、プラスチックバック、テフロン（登録商標）バックなどを用いて培養することが可能である。これらの培養器材に対しては、予め細胞外マトリックスや細胞接着分子などをコーティングしてもよい。このようなコーティング材料としては、コラーゲンＩ乃至ＸＩＸ、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン−１乃至１２、ニトジェン、テネイシン，トロンボスポンジン，フォンビルブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、オステオポンチン、フィブリノーゲン、各種エラスチン、各種プロテオグリカン、各種カドヘリン、デスモコリン、デスモグレイン、各種インテグリン、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン、免疫グロブリンスーパーファミリー、マトリゲル、ポリ−Ｄ−リジン、ポリ−Ｌ−リジン、キチン、キトサン、セファロース、アルギン酸ゲル、ハイドロゲル、さらにこれらの切断断片などが挙げられる。これらのコーティング材料は、遺伝子組換え技術によりアミノ酸配列を人為的に改変させたものも使用することできる。また、造血幹細胞の培養は、培地組成、ｐＨなどを機械的に制御し、高密度での培養が可能なバイオリアクターによって行うこともできる（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＲＭ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：６７６０，１９９１； Ｋｏｌｌｅｒ， ＭＲ， Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２１：６５３， １９９８； Ｋｏｌｌｅｒ， ＭＲ，Ｂｌｏｏｄ， ８２： ３７８， １９９３； Ａｓｔｏｒｉ Ｇ， Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ３５： １１０１， ２００５）。
本発明における特定化合物を用いて造血幹細胞を培養する際に用いられる栄養培地としては、組成による分類では天然培地、半合成培地、合成培地、また、形状による分類では固形培地、半固形培地、液体培地などが挙げられる。これらのうち動物細胞の培養に用いられる栄養培地、特に造血幹細胞の培養に用いられる栄養培地であればいずれも用いることができる。このような栄養培地としては、例えばダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ；ＤＭＥＭ）、ハムＦ１２培地（Ｈａｍ’ｓ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ１２）、マッコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ ｍｅｄｉｕｍ）、イーグルＭＥＭ培地（Ｅａｇｌｅｓ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ；ＥＭＥＭ）、αＭＥＭ培地（ａｌｐｈａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ；αＭＥＭ）、ＲＰＭＩ１６４０培地、イスコフ改変ダルベッコ培地（Ｉｓｏｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ；ＩＭＤＭ）、ＳｔｅｍＰｒｏ３４（インビトロジェン社製）、Ｘ−ＶＩＶＯ １０（ケンブレックス社製）、Ｘ−ＶＩＶＯ １５（ケンブレックス社製）、ＨＰＧＭ（ケンブレックス社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎ Ｈ３０００（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）、ＳｔｅｍｌｉｎｅＩＩ（シグマアルドリッチ社製）又はＱＢＳＦ−６０（クオリティバイオロジカル社製）などが挙げられる。
これらの培地は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、アミノ酸、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、抗生物質、血清、脂肪酸、糖などを含有してもよい。培養の際には、目的に応じてその他の化学成分あるいは生体成分を一種類以上組み合わせて添加することもできる。培地に添加される成分としては、ウシ胎児血清、ヒト血清、ウマ血清、インシュリン、トランスフェリン、ラクトフェリン、コレステロール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、２−メルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン、ピルビン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、各種ビタミン、各種アミノ酸、寒天、アガロース、コラーゲン、メチルセルロース、各種サイトカイン、各種増殖因子などが挙げられる。培地に添加されるサイトカインとしては、例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−１４（ＩＬ−１４）、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−２１（ＩＬ−２１）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターフェロン−β（ＩＦＮ−β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、単球コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、白血病細胞阻害因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＭ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
培地に添加される増殖因子としては、トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、マクロファージ炎症蛋白質−１α（ＭＩＰ−１α）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、プロテアーゼネキシンＩ、プロテアーゼネキシンＩＩ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、コリン作動性分化因子（ＣＤＦ）、ケモカイン、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１など）、Ｗｎｔ蛋白質、アンジオポエチン様蛋白質２、３、５または７（Ａｎｇｐｔ２、３、５、７）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリン様成長因子結合蛋白質（ＩＧＦＢＰ）、プレイオトロフィン（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
また、遺伝子組替え技術によりこれらのサイトカインや増殖因子のアミノ酸配列を人為的に改変させたものも添加させることもできる。その例としては、ＩＬ−６／可溶性ＩＬ−６受容体複合体あるいはＨｙｐｅｒ ＩＬ−６（ＩＬ−６と可溶性ＩＬ−６受容体との融合タンパク質）などが挙げられる。
以上のサイトカインや増殖因子の中で好ましくは、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、Ｎｏｔｃｈリガンド（Ｄｅｌｔａ１）などが挙げられ、より好ましくは幹細胞因子（ＳＣＦ）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、プレイオトロフィン（Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）などが挙げられる。サイトカインや増殖因子を培養時に添加する際の濃度としては、通常は０．１ｎｇ／ｍＬ乃至１０００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１ｎｇ／ｍＬ乃至１００ｎｇ／ｍＬが挙げられる。
さらに、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅に有効とされている化学物質を一種類以上組み合わせて培地中に添加することができる。その様な例としては、テトラエチレンペンタアミンに代表される銅キレーター、トリコスタチンＡに代表されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、５−アザ−２’−デオキシシチジンに代表されるＤＮＡメチル化阻害剤、オールトランスレチノイン酸に代表されるレチノイン酸受容体リガンド、ジメチルアミノベンズアルデヒドに代表されるアルデヒド脱水素酵素阻害剤、６−ｂｒｏｍｏｉｎｄｉｒｕｂｉｎ−３’−ｏｘｉｍｅ（６ＢＩＯ）に代表されるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、1−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［２−ｍｅｔｈｙｌ−４−［２−（２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｄｉａｚｅｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＣＨ２２３１９１）に代表されるアリルハイドロカーボン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２などが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
以上の化学成分あるいは生体成分は、培地中に添加して使用するだけでなく、培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。具体的には、目的の成分を適切な溶媒にて溶解し、基板や担体表面上にコーティングした後、余分な成分を洗浄することにより達成される。また、基板や担体表面に予め目的の成分と特異的に結合する様な物質をコーティングしておき、その基板上に目的の成分を添加してもよい。
本発明における特定化合物を以上に述べてきた培地に添加する場合には、まず適切な溶媒にて特定化合物を用時溶解した後、培地中での化合物濃度として１００ｎＭ乃至１ｍＭ、好ましくは３００ｎＭ乃至３００μＭ、より好ましくは１μＭ乃至１００μＭ、さらに好ましくは３μＭ乃至３０μＭとなるように、特定化合物を培地中に添加すれば良い。ここで、適切な溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、各種アルコールなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。また、特定化合物を培養の際の基板や担体表面上に固定化して使用することもできる。特定化合物は、提供時あるいは保存時に任意の形状であり得る。特定化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤のような製剤化された固体、適切な溶媒並びに溶解剤にて溶解した溶液あるいは懸濁液のような液体、又は基板や単体に結合させた状態であり得る。製剤化される際の添加物としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。これらの添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者が利用可能であれば自由に選択することができる。
造血幹細胞を培養する際の温度は、通常２５乃至３９℃、好ましくは３３乃至３９℃である。ＣＯ２濃度は、通常、培養の雰囲気中、４乃至１０体積％であり、４乃至６％体積が好ましい。培養期間は通常３乃至３５日間であり、好ましくは５乃至２１日間、より好ましくは７乃至１４日間に設定すればよい。
本発明の方法において、造血幹細胞をストローマ細胞と共培養する際には、骨髄細胞を採取した後、そのまま培養を行うことで可能である。また、骨髄を採取した上で、ストローマ細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、その他の細胞群などを分離し、骨髄を採取した個人以外のストローマ細胞と造血幹細胞の組み合わせで共培養を実施することも可能である。また、ストローマ細胞のみを培養し増殖させた後に造血幹細胞を添加し共培養を実施することも可能である。その際の培養条件や培地組成は上記に記載したものを用いることができる。
本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、移植用の細胞として用いることができる。また、造血幹細胞は全ての血球系の分化系列へ分化が可能なので、生体外で種々の血球細胞種に分化させ移植することが可能である。さらに、本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、そのまま移植しても良いし、細胞表面の抗原を指標として、例えば磁気ビーズ法又はセルソーター法などを用いて造血幹細胞、造血前駆細胞又は血球細胞をそれぞれ濃縮した後、移植してもよい。このような細胞表面の抗原分子としては、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２４、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ６６、ＣＤ９０、ＣＤ１３３、グリコフォリンＡなどが挙げられるが、これらに限られるわけではない。またこの際、増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、採取源と同一の個人に移植されてもよいし、別の個人に移植されてもよい。
すなわち、本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、従来の骨髄移植や臍帯血移植に代わる造血幹細胞治療用の移植片として用いることができる。本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞による移植法は、用いる細胞以外は、従来行われている骨髄移植や臍帯血移植と同様に行えばよい。また、本発明の方法により増幅された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、外傷や血管障害により誘起された神経や筋肉損傷の再生を促進する移植片として用いることができる。移植片は、本発明の方法により増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。
本発明の方法による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の移植片は、各種白血病に対する治療に用いられる他、種々の疾患の治療に有効である。例えば、固形癌患者に対する化学療法、放射線療法等により骨髄抑制が副作用として生じる場合、施術前に骨髄を採取しておき、生体外で増幅した造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を、施術後に患者に戻すことで、造血系の障害から早期に回復させることができる。この方法により、更に強力な化学療法を行えるようになり、化学療法の治療効果を改善する事ができる。また、本発明の方法により得られる造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を各種血液細胞に分化させ、それらを患者の体内に戻すことにより、各種血液細胞が欠乏している患者の改善を図ることができる。さらに本発明の方法は、造血細胞減少及び／又は造血機能低下を伴う疾患、造血細胞増大を伴う疾患、造血機能障害を伴う疾患、免疫細胞減少、免疫細胞増大、自己免疫を伴う疾患、免疫機能障害あるいは虚血性疾患に有効である。
具体的な例としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ−ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｃ３欠損症、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌又は腫瘍とくに急性又は慢性白血病等の血液癌、Ｆａｎｃｏｎｉ症候群、再生不良性貧血、顆粒球減少症、リンパ球減少症、血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、Ｋａｓａｂａｃｈ−Ｍｅｒｒｉｔｔ症候群、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性肝障害、腎不全、手術時あるいは保存血の大量輸血患者、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、重症感染症、全身エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、混合性組織結合病、結節性多発動脈炎、橋本病、バセドー氏病、重症筋無力症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、蛇咬症、溶血性尿毒症症候群、脾機能亢進症、出血、Ｂｅｒｎａｒｄ−Ｓｏｕｌｉｅｒ症候群、Ｇｌａｎｚｍａｎｎ’ｓ血小板無力症、尿毒症、骨髄異形成症候群、真性多血症、赤血球増多症、本態性血小板血症、骨髄増殖性疾患、外傷などによる脊髄損傷、神経損傷、神経断裂、骨格筋損傷、瘢痕、糖尿病、脳梗塞、心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症等が挙げられる。
また、本発明により増幅される造血幹細胞は、遺伝子治療用の細胞として用いることができる。造血幹細胞に対する遺伝子治療は、幹細胞が静止期にあるため目的の遺伝子の導入効率が低いこと、また、遺伝子導入のための培養中に造血幹細胞が分化してしまうこと等から困難であったが、本発明の低分子化合物を培養時に用いることによって、造血幹細胞の分化をなるべく抑えて増幅することができ、遺伝子導入効率に大幅な改善が期待できる。この遺伝子治療は、本発明の低分子化合物を用いて造血幹細胞に治療用の遺伝子を導入し、得られる遺伝子導入細胞（即ち、形質転換された造血幹細胞）を患者に移植することによって行われる。この際、導入される治療用の遺伝子は、疾患に応じてホルモン、サイトカイン、受容体、酵素、ポリペプチドなどの遺伝子が適宜選択される（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９７参照）。具体的な遺伝子としては、インスリン、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、カルボキシペプチダーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、フォスフォリパーゼＡ２、エステラーゼ、α１−アンチトリプシン、血液凝固因子（例えば第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子など）、プロテインＣ、プロテインＳ、アンチトロンビン、ＵＤＰグルクロニルトランスフェラーゼ、オルニチントランスカルバノイラーゼ、ヘモグロビン、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、α−イズロニダーゼ、チトクロームＰ４５０酵素、アデノシンデアミナーゼ、ブルトンキナーゼ、補体Ｃ１〜Ｃ４、ＪＡＫ３、サイトカインレセプター共通γ鎖、Ａｔａｘｉａ Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ｍｕｔａｔｅｄ（ＡＴＭ）、Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＣＦ）、ミオシリン、胸腺ホルモン因子、チモポイエチン、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、セロチニン、サブスタンスＰ、Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ）、多剤耐性因子（ＭＤＲ−１）などの遺伝子が挙げられる。
その他、疾患遺伝子の発現を抑制するＲＮＡ遺伝子も治療用の遺伝子として有効であり、本発明の方法に利用可能である。その例としては、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、デコイＲＮＡ、リボザイムなどが挙げられる。
造血幹細胞に治療用遺伝子を導入するには、通常動物細胞の遺伝子導入に用いられる方法、例えば、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｍｏＬＶ）等のレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター等のウイルス由来の遺伝子治療に用いられる動物細胞用ベクター（遺伝子治療用ベクターについては、Ｖｅｒｍａ、 Ｉ．Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８９：２３９， １９９７参照）を用いる方法、リン酸カルシウム共沈法、ＤＥＡＥ−デキストラン法、エレクトロポレーション法、リポソーム法、リポフェクション法、マイクロインジェクション法等を用いることができる。これらの中では、標的細胞の染色体ＤＮＡに組み込まれて恒久的に遺伝子の発現が期待できるという点から、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター又はレンチウイルスベクターが好ましい。
例えば、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターは、次のようにして作製することができる。まず、野生型アデノ随伴ウイルスＤＮＡの両端のＩＴＲ（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ）の間に治療用遺伝子を挿入したベクタープラスミドと、ウイルスタンパク質を補うためのヘルパープラスミドを２９３細胞にトランスフェクション（Transfection）する。続いてヘルパーウイルスのアデノウイルスを感染させると、ＡＡＶベクターを含むウイルス粒子が産生される。あるいは、アデノウイルスの代わりに、ヘルパー機能を担うアデノウイルス遺伝子を発現するプラスミドをトランスフェクションしてもよい。次に、得られるウイルス粒子を造血幹細胞に感染させる。ベクターＤＮＡ中において、目的遺伝子の上流には、適当なプロモーター、エンハンサー、インシュレーター等を挿入し、これらによって遺伝子の発現を調節することが好ましい。さらに、治療用遺伝子に加えて薬剤耐性遺伝子等のマーカー遺伝子を導入すると、治療用遺伝子が導入された細胞の選択が容易となる。治療用遺伝子は、センス遺伝子であってもアンチセンス遺伝子であってもよい。
造血幹細胞に治療用遺伝子を導入する際の培養法は、造血幹細胞を増幅するために上述した方法を基に当事者により適宜選択される。遺伝子の導入効率は、当該分野の標準的な方法により評価することができる。また、別途遺伝子を導入された造血幹細胞（形質転換された造血幹細胞）を、造血幹細胞を増幅するための上述した方法により増幅して形質転換された造血幹細胞とし、得られた形質転換された造血幹細胞を遺伝子治療用に用いることもできる。
遺伝子治療用の移植片は、形質転換された造血幹細胞の他に、緩衝液や抗生物質、医薬品等を含む組成物としてもよい。
血液細胞を標的細胞とする遺伝子治療の対象となる疾患としては、慢性肉芽腫症、重症複合型免疫不全症候群、アデノシンデアミナ−ゼ（ＡＤＡ）欠損症、無ガンマグロブリン血症、Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ症候群、Ｃｈｅｄｉａｋ−Ｈｉｇａｓｈｉ症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の免疫不全症候群、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サラセミア、酵素欠損による溶血性貧血、Ｆａｎｃｏｎｉ貧血、鎌状赤血球症等の先天性貧血、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ムコ多糖症等のリソゾーム蓄積症、副腎白質変性症、各種の癌、腫瘍等が挙げられる。
本発明による造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の好ましい増幅方法、遺伝子導入方法並びに増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞の移植方法を以下に例示する。
まず、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅は、例えば臍帯血、骨髄、末梢血などを採取し、そこから造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を豊富に含む細胞集団を分離することにより行われる。この様な細胞集団としてはＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陽性細胞、ＣＤ１３３陽性細胞などが挙げられる。例えばＣＤ３４陽性細胞は、比重遠心法及び磁気細胞分離（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｔｉｎｇ；ＭＡＣＳ）システム又はフローサイトメトリー（Flow Cytometry）を組み合わせることにより分離することができる。例えばＣＰＤ液（クエン酸−リン酸−デキストラン）添加血液を、比重遠心法などにより分画し、単核球を多く含む画分（以下、有核細胞画分という。）を分離回収する。比重遠心法としては、例えばデキストランやＦｉｃｏｌｌ液を用いた比重遠心法、Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ密度勾配法、Ｐｅｒｃｏｌｌ不連続密度勾配比重遠心法、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐを用いた密度勾配比重遠心法などが挙げられる。次いで、抗ヒトＣＤ３４モノクローナル抗体を固定した磁気ビーズ（ミルテニー・バイオテク社製；以下、ＣＤ３４抗体磁気ビーズという。）と上記分離回収した有核細胞画分を混合し、次いで約２乃至８℃でインキュベーション（約３０分）し、有核細胞画分中のＣＤ３４陽性細胞をこの抗体磁気ビーズに結合させる。結合した抗体磁気ビーズ／ＣＤ３４陽性細胞を専用磁気細胞分離装置、例えばオートＭＡＣＳシステム（ミルテニー・バイオテク社製）などを用い分離回収する。このようにして得られたＣＤ３４陽性細胞について、本発明の低分子化合物を用いた培養を行う。ＣＤ３４陽性細胞を培養する際の条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。ＣＤ３４陽性細胞に遺伝子を導入する際には、予め目的とする遺伝子を当該分野の標準的な方法によりベクターにクローニングし、本ベクターをＣＤ３４陽性細胞と本発明における特定化合物と共に培養すればよい。この際の目的遺伝子の種類、ベクターの種類、遺伝子導入方法、培養方法は、本明細書に記載した範囲を基に当事者により適宜選択されるが、これらに限定されるものではない。
培養後、トリパンブルー法などにより全細胞数を測定するとともに、培養された細胞をＦＩＴＣ（フルオロセインイソチオシアネート）、ＰＥ（フィコエリスリン）、ＡＰＣ（アロフィコシアニン）などの蛍光色素により標識された抗ＣＤ３４抗体及び抗ＣＤ３８抗体により染色し、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の割合をフローサイトメトリーにて解析することにより、培養された細胞中の造血幹細胞と造血前駆細胞がどれだけ増幅されたかを判断することができる。さらに、その培養液の一部をコロニーアッセイに供し、形成されるＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数を測定することにより、最も未分化な造血前駆細胞の割合を判断することができる。細胞に導入された遺伝子は、細胞からＤＮＡ或いはＲＮＡを抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法（Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｅｒｉｐｔａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ法）などによって検出することができる。また、導入された遺伝子から発現された蛋白質を、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）やフローサイトメトリーにより検出したり、その機能的活性を各種酵素アッセイにより検出し、目的の遺伝子の導入効率を判断することができる。
増幅或いは遺伝子導入された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞は、例えば白血病の治療の場合、がん細胞の撲滅やドナー細胞の生着促進を目的とした抗がん剤、全身放射線照射或いは免疫抑制剤による前処置を受けた患者に対し、点滴により輸注すればよい。この際、治療の対象とする疾患の種類、前処置方法並びに細胞移植方法は、当事者により適宜選択される。移植された造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞のレシピエント（Recipient）への生着と造血の回復や、移植に伴う副作用の有無、治療の効果は、移植治療における一般的な方法により適宜検査され、判断することができる。
以上のとおり本発明によって、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅方法、さらに増幅した細胞を用いて安全に、簡便で、しかも短期間で移植治療並びに遺伝子治療を行うことができる。
さらに、本発明の方法により造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞が効率よく増幅されるため、本発明における特定化合物は造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の研究用試薬として用いることができる。例えば、造血幹細胞や造血前駆細胞の分化や増殖を調節する因子を解明する際、造血幹細胞や造血前駆細胞と目的の因子を共存させて培養した時のコロニー形成細胞の種類、細胞表面分化マーカーや発現遺伝子の変化を解析するが、この際に特定化合物を添加することにより解析する造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の数を効率よく増幅することができる。目的とする因子の解明時の培養条件、培養装置、培地の種類、本発明化合物の種類、本発明化合物の含量、添加物の種類、添加物の含量、培養期間、培養温度などは、本明細書に記載した範囲から当事者により適宜選択される。培養により出現したコロニー形成細胞は、当該分野にて標準的な顕微鏡を用いて観察することができる。この際、コロニー形成細胞について特異的抗体を用いて染色してもよい。目的の因子により変化した発現遺伝子は、細胞からＤＮＡ（デオキシリボ核酸）或いはＲＮＡ（リボ核酸）を抽出しサザンブロッティング法、ノーザンブロッティング法、ＲＴ−ＰＣＲ法などによって検出することができる。また、細胞表面分化マーカーは、特異的抗体を用いてＥＬＩＳＡやフローサイトメトリーにより検出し、目的の因子による分化や増殖に対する効果を観察することができる。
一般式（１）で表される本発明化合物において、置換基R3が水素原子を表す場合、環内異性化により、互変異性体（２）〜（４）の存在する場合があるが、本発明にはこれら互変異性体（２）〜（４）又は互変異性体の任意の割合の混合物を包含するものである。
Figure 0005946775
本発明に包含される化合物には、異性化により生じるか否かに拘わらず、不斉中心を有する場合は、分割された光学異性体或いはそれらを任意の比率で含む混合物を包含するものである。
本発明に包含される化合物には、異性化により生じるか否かに拘わらず、置換基の種類によってＥ-体及びZ-体の幾何異性体が存在する場合があるが、本発明はこれら幾何異性体又は幾何異性体の任意の割合の混合物を包含するものである。
本発明の式（１）で示される本発明における特定化合物は、必要に応じて製薬上許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って酸付加塩にすることができるものは、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩、硝酸、硫酸、燐酸、塩素酸、過塩素酸等の無機酸の塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸等のカルボン酸の塩又はグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩とすることができる。
或いは、本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って金属塩にすることができるものは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩又はアルミニウム、亜鉛、銅等の金属塩とすることができる。
本発明に使用される式（１）で示される本発明における特定化合物或いはその製薬上許容され得る塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解によりまたは生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明における特定化合物の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合は、該化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などが挙げられる。本発明における特定化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等が挙げられる。
次に、本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。ここで、n-はノルマル、i-はイソ、s-はセカンダリー及びt-はターシャリーを各々意味し、Phはフェニルを意味する。
本発明化合物におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルの表記は、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がα〜β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、このとき、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジフルオロヨードメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、1,2-ジクロロ-1,2,2-トリフルオロエチル基、1-ブロモ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、2-クロロプロピル基、2,3-ジクロロプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、2,3-ジクロロ-1,1,2,3,3-ペンタフルオロプロピル基、2-フルオロ-1-メチルエチル基、2-クロロ-1-メチルエチル基、2-ブロモ-1-メチルエチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、ノナフルオロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβシクロアルキルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる環状の炭化水素基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよい。例えばシクロプロピル基、1-メチルシクロプロピル基、2-メチルシクロプロピル基、2,2-ジメチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基、1-アダマンチル基、2-アダマンチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロシクロアルキルの表記は、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がα〜β個よりなる環状の炭化水素基を表し、３員環から６員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよく、ハロゲン原子による置換は環構造部分であっても、側鎖部分であっても、或いはそれらの両方であってもよく、さらに、２個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えば2-フルオロシクロプロピル基、2-クロロシクロプロピル基、2,2-ジフルオロシクロプロピル基、2,2-ジクロロシクロプロピル基、2,2-ジブロモシクロプロピル基、2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル基、2,2-ジクロロ-1-メチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル基、2-クロロ-2,3,3-トリフルオロシクロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルケニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-メチルエテニル基、2-ブテニル基、1-メチル-2-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、2-ペンテニル基、2-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-エチル-2-プロペニル基、1,1-ジメチル-2-プロペニル基、2-ヘキセニル基、2-メチル-2-ペンテニル基、2,4-ジメチル-2,6-ヘプタジエニル基、3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に１個又は２個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、2-ヘキシニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルコキシの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-O-基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、i-ブチルオキシ基、s-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルコキシの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-O-基を表し、例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2,-テトラフルオロエトキシ基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、2-ブロモ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、2,2-ジクロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロ-1,1-ジフルオロエトキシ基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピルオキシ基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルオキシ基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エトキシ基、ヘプタフルオロプロピルオキシ基、2-ブロモ-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルチオの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-S-基を表し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルチオの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-S-基を表し、例えばジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、クロロジフルオロメチルチオ基、ブロモジフルオロメチルチオ基、2,2,2-トリフルオロエチルチオ基、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルチオ基、ヘプタフルオロプロピルチオ基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルチオ基、ノナフルオロブチルチオ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルスルフィニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-S(O)-基を表し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、i-プロピルスルフィニル基、n-ブチルスルフィニル基、i-ブチルスルフィニル基、s-ブチルスルフィニル基、t-ブチルスルフィニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルスルフィニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-S(O)-基を表し、例えばジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、クロロジフルオロメチルスルフィニル基、ブロモジフルオロメチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルフィニル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルスルフィニル基、ノナフルオロブチルスルフィニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルスルホニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-SO2-基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、i-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、i-ブチルスルホニル基、s-ブチルスルホニル基、t-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルスルホニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-SO2-基を表し、例えばジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、クロロジフルオロメチルスルホニル基、ブロモジフルオロメチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルホニル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルアミノの表記は、水素原子の一方が炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、i-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、i-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(Cα〜Cβアルキル)アミノの表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたアミノ基を表し、例えばジメチルアミノ基、エチル(メチル)アミノ基、ジエチルアミノ基、n-プロピル(メチル)アミノ基、i-プロピル(メチル)アミノ基、ジ(n-プロピル)アミノ基、n-ブチル(メチル)アミノ基、i-ブチル(メチル)アミノ基、t-ブチル(メチル)アミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルイミノの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-N=基を表し、例えばメチルイミノ基、エチルイミノ基、n-プロピルイミノ基、i-プロピルイミノ基、n-ブチルイミノ基、i-ブチルイミノ基、s-ブチルイミノ基、n-ペンチルイミノ基、n-ヘキシルイミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルコキシイミノの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルコキシ-N=基を表し、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基、n-プロピルオキシイミノ基、i-プロピルオキシイミノ基、n-ブチルオキシイミノ基、n-ペンチルオキシイミノ基、n-ヘキシルオキシイミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルカルボニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-C(O)-基を表し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、2-メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルカルボニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-C(O)-基を表し、例えばフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ジフルオロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロジフルオロアセチル基、ブロモジフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプタフルオロブタノイル基、3-クロロ-2,2-ジメチルプロパノイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルコキシカルボニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル-O-C(O)-基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n-プロピルオキシカルボニル基、i-プロピルオキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルコキシカルボニルの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-O-C(O)-基を表し、例えば2-クロロエトキシカルボニル基、2,2-ジフルオロエトキシカルボニル基、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルアミノカルボニルの表記は、水素原子の一方が、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたカルバモイル基を表し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、n-プロピルカルバモイル基、i-プロピルカルバモイル基、n-ブチルカルバモイル基、i-ブチルカルバモイル基、s-ブチルカルバモイル基、t-ブチルカルバモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルアミノカルボニルの表記は、水素原子の一方が炭素原子数α〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキル基によって置換されたカルバモイル基を表し、例えば2-フルオロエチルカルバモイル基、2-クロロエチルカルバモイル基、2,2-ジフルオロエチルカルバモイル基、2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(Cα〜Cβアルキル)アミノカルボニルの表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたカルバモイル基を表し、例えばN,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチル-N-メチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、N,N-ジ-n-プロピルカルバモイル基、N,N-ジ-n-ブチルカルバモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルアミノスルホニルの表記は、水素原子の一方が炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたスルファモイル基を表し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、n-プロピルスルファモイル基、i-プロピルスルファモイル基、n-ブチルスルファモイル基、i-ブチルスルファモイル基、s-ブチルスルファモイル基、t-ブチルスルファモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(Cα〜Cβアルキル)アミノスルホニルの表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたスルファモイル基を表し、例えばN,N-ジメチルスルファモイル基、N-エチル-N-メチルスルファモイル基、N,N-ジエチルスルファモイル基、N,N-ジ-n-プロピルスルファモイル基、N,N-ジ-n-ブチルスルファモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるトリ(Cα〜Cβアルキル)シリルの表記は、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたシリル基を表し、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ(n-プロピル)シリル基、エチルジメチルシリル基、n-プロピルジメチルシリル基、n-ブチルジメチルシリル基、i-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルキルスルホニルオキシの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキルスルホニル-O-基を表し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、n-プロピルスルホニルオキシ基、i-プロピルスルホニルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβハロアルキルスルホニルオキシの表記は、炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるハロアルキルスルホニル-O-基を表し、例えばジフルオロメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、クロロジフルオロメチルスルホニルオキシ基、ブロモジフルオロメチルスルホニルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルコキシ(Cδ〜Cε)アルキルの表記は、それぞれ前記の意味である任意のCα〜Cβアルコキシ基、によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がδ〜ε個よりなる前記の意味であるアルキル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα〜Cβアルコキシ(Cδ〜Cε)アルコキシの表記は、それぞれ前記の意味である任意のCα〜Cβアルコキシ基によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がδ〜ε個よりなる前記の意味であるアルコキシ基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるハロゲン原子によって任意に置換された(Cα〜Cβ)アルケニル又はＲ31によって任意に置換された(Cα〜Cβ)アルケニルの表記は、任意のハロゲン原子又はＲ31によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるアルキニル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。このとき、それぞれの(Cα〜Cβ)アルケニル基上のハロゲン原子又は置換基Ｒ31が２個以上存在するとき、それぞれのＲ31又はハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるハロゲン原子によって任意に置換された(Cα〜Cβ)アルキニル又はＲ31によって任意に置換された(Cα〜Cβ)アルキニルの表記は、任意のハロゲン原子又はＲ31によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がa〜b個よりなる前記の意味であるアルキニル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。このとき、それぞれの(Cα〜Cβ)アルキニル基上のハロゲン原子又は置換基Ｒ31が２個以上存在するとき、それぞれのＲ31又はハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、ベンゼン環上がf個のR22で置換されていても良いベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルの表記は、任意のR21、R22又はR15によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がe、ｆ、又はｇ個よりなる前記の意味であるベンジル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R21、R22又はR15が２個以上存在するとき、それぞれの置換基R21、R22又はR15は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるe個のR21で任意に置換されたフェニル、f個のR22で置換されていても良いフェニル、k個のＲ81で任意に置換されたフェニルの表記は、任意のR21、R22又はR81によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がe、ｆ、又はk個よりなる前記の意味であるフェニル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R21、R22又はR81が２個以上存在するとき、それぞれの置換基R21、R22又はR81は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い１−フェネチルの表記は、任意のR14によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がb個よりなる前記の意味である１−フェネチル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R14が２個以上存在するとき、それぞれの置換基R14は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い２−フェネチルの表記は、任意のR14によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がb個よりなる前記の意味である２−フェネチル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R14が２個以上存在するとき、それぞれの置換基R14は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるR17で置換された(Cα〜Cβ)アルキルの表記は、R17によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がα〜β個よりなる前記の意味であるアルキル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。このとき、それぞれの(Cα〜Cβ)アルキル基上の置換基R17が２個以上存在するとき、それぞれのR17は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本発明に包含される化合物において、R1で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
すなわち、R1-I：C1〜C6アルキル。
R1-II：C1〜C6アルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル及びa個のR11によって置換されたフェニル[ここでR11はハロゲン原子、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R12はC1〜C6アルキルを表し、R17は−C(O)OR12又はフェニルを表し、aは１〜５の整数を表す。]。
R1-III：C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、D5、フェニル及びa個のR11によって置換されたフェニル[ここでR11はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に６員環を形成してもよく、Rzはハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表し、R12はC1〜C6アルキルを表し、R17は−C(O)OR12又はフェニルを表し、aは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]。
R1-IV：C1〜C6アルキル、R17で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、フェニル及びa個のR11によって置換されたフェニル[ここでR11はハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、R12は水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し、aが２以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに２つのR11が隣接する場合には、隣接する２つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R12は水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表し、R17は−C(O)OR12又はフェニルを表し、Zはハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表し、RyはC1〜C6アルキル又はフェニルを表し、Rzはハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、R16はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2又はs3が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、aは１〜５の整数を表し、mは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表し、s3は０〜２の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、R2で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R2-I：水素原子、C1〜C6アルキル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eは１〜５の整数を表す。]。
R2-II：水素原子、C1〜C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-,又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Zはハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表し、Rzはハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]。
R2-III：水素原子、C1〜C6アルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R22はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、Zはハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R16はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、eは１〜５の整数を表し、fは１〜５の整数を表し、mは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]。
R2-IV：水素原子、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル、C1〜C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが２以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eが２以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのR21が隣接する場合には、隣接する２つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R22はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、Zはハロゲン原子又はC1〜C6アルキルを表し、Rzはハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R16はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、eは１〜５の整数を表し、fは１〜５の整数を表し、mは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、R3で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R3-I：水素原子。
R3-II：水素原子、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ（C1〜C4）アルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12及び−C(O)N(R12)R13 [ここでR12,R13はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表す。]、−Si(R32)(R33)R34[ここでR32,R33,R34はそれぞれ独立してC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表す。]。
R3-III：水素原子、C1〜C4アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ（C1〜C4）アルキル、−C(O)R12、−C(O)OR12及び−C(O)N(R12)R13 [ここでR12,R13はそれぞれ独立して水素原子、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表す。]、−Si(R32)(R33)R34 [ここでR32,R33,R34はそれぞれ独立してC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルを表す。]、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジル[ここでR15はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルキルを表し、gが２以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、gは１〜５の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、R4で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R4-I：C1〜C4アルキル。
本発明に包含される化合物において、R5で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R5-I：C1〜C4アルキル。
本発明に包含される化合物において、R4とR5で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R4+R5：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2CH2-を形成することによりR4とR5がそれぞれ結合する炭素原子と共に３員環、４員環、５員環又は６員環を形成する。
本発明に包含される化合物において、R8で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R8-I：F1、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチル。
R8-II：D2、F1、フェニル及びk個のR81で任意に置換されたフェニル[ここでR81はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル又はフェノキシを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに２つのR81が隣接する場合は、隣接する２つのR81は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、kは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]
R8-III：D2、F1、フェニル及びk個のR81で任意に置換されたフェニル[ここでR81はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、フェニル又はフェノキシを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに２つのR81が隣接する場合には、隣接する２つのR81は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子又はC1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R16はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、kは１〜５の整数を表し、mは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]。
R8-IV：D2、D7、D23、F1、F2、フェニル及びk個のR81で任意に置換されたフェニル[ここでR81はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C6ハロシクロアルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ハロシクロアルキル、フェニル又はフェノキシを表し、kが２以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのR81が隣接する場合には、隣接する２つのR81は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、このとき環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に２個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子、C1〜C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが２以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、ｓ2が２以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R16はハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6ハロアルコキシを表し、kは１〜５の整数を表し、mは１〜５の整数を表し、s2は０〜３の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、Ｘで表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
X-1：単結合。
X-2：-CH2-.
これらの本発明に包含される化合物における各置換基の範囲を示す各群は、それぞれ任意に組み合わせることができそれぞれ本発明化合物の範囲を表す。R1、R2、R3、R8及びXについての範囲の組み合わせの例としては、例えば、以下の第１表に示す組み合わせが挙げられる。但し、第１表の組み合わせは例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
第１表 第１表（続き）
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-I R2-I R3-I R8-I X-1 R1-I R2-I R3-I R8-I X-2
R1-I R2-I R3-I R8-II X-1 R1-I R2-I R3-I R8-II X-2
R1-I R2-I R3-I R8-III X-1 R1-I R2-I R3-I R8-III X-2
R1-I R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-I R3-II R8-I X-1 R1-I R2-I R3-II R8-I X-2
R1-I R2-I R3-II R8-II X-1 R1-I R2-I R3-II R8-II X-2
R1-I R2-I R3-II R8-III X-1 R1-I R2-I R3-II R8-III X-2
R1-I R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-I R3-III R8-I X-1 R1-I R2-I R3-III R8-I X-2
R1-I R2-I R3-III R8-II X-1 R1-I R2-I R3-III R8-II X-2
R1-I R2-I R3-III R8-III X-1 R1-I R2-I R3-III R8-III X-2
R1-I R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-I R2-II R3-I R8-I X-1 R1-I R2-II R3-I R8-I X-2
R1-I R2-II R3-I R8-II X-1 R1-I R2-II R3-I R8-II X-2
R1-I R2-II R3-I R8-III X-1 R1-I R2-II R3-I R8-III X-2
R1-I R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-II R3-II R8-I X-1 R1-I R2-II R3-II R8-I X-2
R1-I R2-II R3-II R8-II X-1 R1-I R2-II R3-II R8-II X-2
R1-I R2-II R3-II R8-III X-1 R1-I R2-II R3-II R8-III X-2
R1-I R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-II R3-III R8-I X-1 R1-I R2-II R3-III R8-I X-2
R1-I R2-II R3-III R8-II X-1 R1-I R2-II R3-III R8-II X-2
R1-I R2-II R3-III R8-III X-1 R1-I R2-II R3-III R8-III X-2
R1-I R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-I R2-III R3-I R8-I X-1 R1-I R2-III R3-I R8-I X-2
R1-I R2-III R3-I R8-II X-1 R1-I R2-III R3-I R8-II X-2
R1-I R2-III R3-I R8-III X-1 R1-I R2-III R3-I R8-III X-2
R1-I R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-III R3-II R8-I X-1 R1-I R2-III R3-II R8-I X-2
R1-I R2-III R3-II R8-II X-1 R1-I R2-III R3-II R8-II X-2
R1-I R2-III R3-II R8-III X-1 R1-I R2-III R3-II R8-III X-2
R1-I R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-III R3-III R8-I X-1 R1-I R2-III R3-III R8-I X-2
R1-I R2-III R3-III R8-II X-1 R1-I R2-III R3-III R8-II X-2
R1-I R2-III R3-III R8-III X-1 R1-I R2-III R3-III R8-III X-2
R1-I R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-III R3-III R8-IV X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-III X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-II X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-I X-2
第１表（続き） 第１表（続き）
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-I R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-I R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-I R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-I R3-I R8-I X-1 R1-II R2-I R3-I R8-I X-2
R1-II R2-I R3-I R8-II X-1 R1-II R2-I R3-I R8-II X-2
R1-II R2-I R3-I R8-III X-1 R1-II R2-I R3-I R8-III X-2
R1-II R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-I R3-II R8-I X-1 R1-II R2-I R3-II R8-I X-2
R1-II R2-I R3-II R8-II X-1 R1-II R2-I R3-II R8-II X-2
R1-II R2-I R3-II R8-III X-1 R1-II R2-I R3-II R8-III X-2
R1-II R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-I R3-III R8-I X-1 R1-II R2-I R3-III R8-I X-2
R1-II R2-I R3-III R8-II X-1 R1-II R2-I R3-III R8-II X-2
R1-II R2-I R3-III R8-III X-1 R1-II R2-I R3-III R8-III X-2
R1-II R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-II R3-I R8-I X-1 R1-II R2-II R3-I R8-I X-2
R1-II R2-II R3-I R8-II X-1 R1-II R2-II R3-I R8-II X-2
R1-II R2-II R3-I R8-III X-1 R1-II R2-II R3-I R8-III X-2
R1-II R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-II R3-II R8-I X-1 R1-II R2-II R3-II R8-I X-2
R1-II R2-II R3-II R8-II X-1 R1-II R2-II R3-II R8-II X-2
R1-II R2-II R3-II R8-III X-1 R1-II R2-II R3-II R8-III X-2
R1-II R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-II R3-III R8-I X-1 R1-II R2-II R3-III R8-I X-2
R1-II R2-II R3-III R8-II X-1 R1-II R2-II R3-III R8-II X-2
R1-II R2-II R3-III R8-III X-1 R1-II R2-II R3-III R8-III X-2
R1-II R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-III R3-I R8-I X-1 R1-II R2-III R3-I R8-I X-2
R1-II R2-III R3-I R8-II X-1 R1-II R2-III R3-I R8-II X-2
R1-II R2-III R3-I R8-III X-1 R1-II R2-III R3-I R8-III X-2
R1-II R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-III R3-II R8-I X-1 R1-II R2-III R3-II R8-I X-2
R1-II R2-III R3-II R8-II X-1 R1-II R2-III R3-II R8-II X-2
R1-II R2-III R3-II R8-III X-1 R1-II R2-III R3-II R8-III X-2
R1-II R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-III R3-III R8-I X-1 R1-II R2-III R3-III R8-I X-2
R1-II R2-III R3-III R8-II X-1 R1-II R2-III R3-III R8-II X-2
R1-II R2-III R3-III R8-III X-1 R1-II R2-III R3-III R8-III X-2
R1-II R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-III R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-III X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-II R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-II X-2
第１表（続き） 第１表（続き）
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-II R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-II R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-I X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-I R3-I R8-I X-1 R1-III R2-I R3-I R8-I X-2
R1-III R2-I R3-I R8-II X-1 R1-III R2-I R3-I R8-II X-2
R1-III R2-I R3-I R8-III X-1 R1-III R2-I R3-I R8-III X-2
R1-III R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-I R3-II R8-I X-1 R1-III R2-I R3-II R8-I X-2
R1-III R2-I R3-II R8-II X-1 R1-III R2-I R3-II R8-II X-2
R1-III R2-I R3-II R8-III X-1 R1-III R2-I R3-II R8-III X-2
R1-III R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-I R3-III R8-I X-1 R1-III R2-I R3-III R8-I X-2
R1-III R2-I R3-III R8-II X-1 R1-III R2-I R3-III R8-II X-2
R1-III R2-I R3-III R8-III X-1 R1-III R2-I R3-III R8-III X-2
R1-III R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-II R3-I R8-I X-1 R1-III R2-II R3-I R8-I X-2
R1-III R2-II R3-I R8-II X-1 R1-III R2-II R3-I R8-II X-2
R1-III R2-II R3-I R8-III X-1 R1-III R2-II R3-I R8-III X-2
R1-III R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-II R3-II R8-I X-1 R1-III R2-II R3-II R8-I X-2
R1-III R2-II R3-II R8-II X-1 R1-III R2-II R3-II R8-II X-2
R1-III R2-II R3-II R8-III X-1 R1-III R2-II R3-II R8-III X-2
R1-III R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-II R3-III R8-I X-1 R1-III R2-II R3-III R8-I X-2
R1-III R2-II R3-III R8-II X-1 R1-III R2-II R3-III R8-II X-2
R1-III R2-II R3-III R8-III X-1 R1-III R2-II R3-III R8-III X-2
R1-III R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-III R3-I R8-I X-1 R1-III R2-III R3-I R8-I X-2
R1-III R2-III R3-I R8-II X-1 R1-III R2-III R3-I R8-II X-2
R1-III R2-III R3-I R8-III X-1 R1-III R2-III R3-I R8-III X-2
R1-III R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-III R3-II R8-I X-1 R1-III R2-III R3-II R8-I X-2
R1-III R2-III R3-II R8-II X-1 R1-III R2-III R3-II R8-II X-2
R1-III R2-III R3-II R8-III X-1 R1-III R2-III R3-II R8-III X-2
R1-III R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-III R3-III R8-I X-1 R1-III R2-III R3-III R8-I X-2
R1-III R2-III R3-III R8-II X-1 R1-III R2-III R3-III R8-II X-2
R1-III R2-III R3-III R8-III X-1 R1-III R2-III R3-III R8-III X-2
R1-III R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-III R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-III R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-III R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-III X-2
第１表（続き） 第１表（続き）
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-III R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-II X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-I X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-IV X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-IV X-2
第１表（続き） 第１表（続き）
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-IV R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-IV X-2
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本発明化合物は、例えば以下の方法により製造することが出来る。
製造法A
Figure 0005946775
 一般式（１１）[式中R1,R2,R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。]と一般式（１２）[式中R3は前記と同じ意味を表し、J1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ハロスルホニルオキシ基（例えば、フルオロスルホニルオキシ基）、C1〜C4ハロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）又はアリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基）等を表す。］を必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより、一般式（１）[式中R1,R2,R3,R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。] で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１１）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１２）で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（１１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１１）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１２）で表される化合物を用い、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンやトルエン等の溶媒中、必要ならば塩基として水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンやピリジン等を一般式（１１）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
製造法B
Figure 0005946775
 一般式（１３）[式中R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。]と一般式（１４）[式中R1及びR2は前記と同じ意味を表し、J2はメチル基、エチル基などのアルキル基を表す。]を必要ならば酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2005/061462号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１）[式中R1, R2, R4, R5, R8,及びXは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（１３）で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量の一般式（１３）で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p−トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式（１４）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（１４）で表されるケトエステル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えば日本国特許出願公報（JP2002-020366号公報）、J. Med. Chem.、２００５年、４８巻、３４００頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
製造法C
Figure 0005946775
 製造法Aに準じて合成できる一般式（１５）及び一般式（１７）[式中R1,R4,R5,R8,R12及びXは前記と同じ意味を表す。] を、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO2007/142308号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１６）及び一般式（１８）[式中R1,R4,R5,R8,R12及びXは前記と同じ意味を表す。] で表される本発明化合物を得ることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（１５）及び一般式（１７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（１５）及び一般式（１７）で表される化合物１当量を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば塩基として水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンやピリジン等を一般式（１５）及び一般式（１７）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
製造法D
Figure 0005946775
 一般式（41）[式中R1,R3,R4,R5,R8,及びXは前記と同じ意味を表し、J3は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。］と一般式（42）[式中R2は前記と同じ意味を表し、J4はジヒドロキシボラン等を表す。］を必要ならば金属触媒の存在下、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えば国際特許出願公報（WO 2010/0794432号公報）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１）[式中R1,R2,R3,R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。] で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（41）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（42）で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（41）及び一般式（42）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
金属触媒を用いる場合、具体例としては、例えばPd(OH)２等の水酸化パラジウム触媒、例えばPdO等の酸化パラジウム触媒、例えばPdBr２、PdCl２、PdI２等のハロゲン化パラジウム触媒、例えばパラジウムアセテート（Pd(OAc)２），パラジウムトリフルオロアセテート（Pd(OCOCF３)２）等のパラジウム酢酸塩触媒、例えばPd(RNC)２Cl２，Pd(acac)２，ジアセテートビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Pd(OAc)２(PPh３)２］，Pd(PPh３)４，Pd２(dba)３，Pd(NH３)２Cl２，Pd(CH３CN)２Cl２，ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム［Pd(PhCN)２Cl２］，Pd(dppe)Cl２，Pd(dppf)Cl２，Pd[PCy３]２Cl２，Pd(PPh３)２Cl２，Pd[P(o-tolyl)３]２Cl２，Pd(cod)２Cl２，Pd(PPh３)(CH３CN)２Cl２、Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II)等の配位子に配位されたパラジウム金属錯体触媒等が挙げられる。
これらの金属触媒を、一般式（41）及び一般式（42）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。０．０１〜１０当量用いることができる。
製造法E
Figure 0005946775
 一般式（43）[式中R1,R3,R4,R5,R8,及びXは前記と同じ意味を表す。］と一般式（44）[式中R2は前記と同じ意味を表し、J5は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。］を必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばBioorganic & Medicinal Chemistry、２００６年、１４巻、５０６１頁等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１）[式中R1,R2,R3,R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。] で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（43）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（44）で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（43）及び一般式（44）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
製造法F
Figure 0005946775
 一般式（45）[式中R1,R3,R4,R5,R8,及びXは前記と同じ意味を表す。］を必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばBioorganic & Medicinal Chemistry、２００６年、１４巻、５０６１頁等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１）[式中R1,R3,R4,R5,R8,及びXは前記と同じ意味を表し、J6は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
ハロゲン化試薬としてはN-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を用いることができる。
反応基質の量は、一般式（45）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量のハロゲン化試薬を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
製造法G
Figure 0005946775
 一般式（４６）[式中R1,R3,R4,R5,R8,R12,及びXは前記と同じ意味を表す。］と一般式（４７）[式中R13は前記と同じ意味を表す。］を、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばEuropean Journal of Organic Chemistry、２００３年、７巻、１２０９頁やOrganic Letters、２００８年、１０巻、１６９５頁等に記載の方法で反応させることにより、一般式（48）[式中R1,R3,R4,R5,R8,R12,R13,及びXは前記と同じ意味を表す。]で表される本発明化合物を得ることができる。
反応基質の量は、一般式（４６）で表される化合物１当量に対して１〜５０当量の一般式（４７）で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（４６）及び一般式（４７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式（４６）及び一般式（４７）で表される化合物１当量を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば塩基として水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンやピリジン等を一般式（４６）及び一般式（４７）で表される化合物１当量に対して１〜３当量用いて、０〜１００℃の温度範囲で、１０分から２４時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式（４７）で表されるアミン化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc、２０１１年、１３３巻、８７０４頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧにおいて、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮する、有機溶媒に溶解し、水洗後濃縮する、又は氷水に投入、有機溶媒抽出後濃縮といった通常の後処理を行ない、目的の本発明化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。
製造法Bで用いられる一般式(１３)で表される化合物は、例えば次のようにして合成することができる。
反応式１
Figure 0005946775
 すなわち、一般式（１９）[式中R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。]で表される公知の置換アミンと一般式（２０）[式中k1及びk2は水素原子、トリクロロメチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、p-シアノフェニル基、エトキシカルボニル基などを表し、Bocはt-ブトキシカルボニル基を表す。] を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、文献記載の公知の方法、例えばテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett., １９８９年、３９号、６８４５頁）等に記載の方法で反応させることにより、一般式（１３）[式中R4,R5,R8及びXは前記と同じ意味を表す。] で表される化合物を得ることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
ここで用いられる一般式（１９）で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJournal of Medicinal Chemistry, ２００９年、５２巻、３９８２頁、Chem. Commun., ２００１年、１７９２頁、Synthesis ２０００年、１２巻、１７０９頁等に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
またここで用いられる一般式(２０)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry,２００９年、５２巻、１４７１頁［52(5), 1471-1476; 2009]、国際特許出願公報（WO2008/073987号公報）等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することができる。
あるいは製造法Bで用いられる一般式(１３)は、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、１９８６年、１７６頁、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、１９８３年、１０４０頁等に記載の方法に準じて、例えば次のように合成することができる。
反応式２
Figure 0005946775
 すなわち、一般式（２２）で表されるピバル酸エチルエステルに一般式で表されるフェニルグリニャール試薬を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより、一般式（２３）で表されるアルコール化合物とした後、ハロゲン化して一般式（２４）で表されるハライド化合物とし、ヒドラジンと反応させることにより、一般式（２５）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式（２５）で表されるヒドラジン化合物と一般式（２６）で表されるカルボニル化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（２７）で表されるヒドラジン化合物とした後、一般式（２８）で表されるハライド化合物を、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（２９）で表されるヒドラジン化合物とし、酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（３０）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式（３０）で表されるヒドラジン化合物を酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（１３）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式（２７）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式（２９）及び一般式（３０）で表される化合物１当量に対して１〜１０当量用いることができる。
反応温度は−６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常５分から１００時間の範囲で任意に設定できる。
ここで用いられる一般式(２２)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のエステル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(２６)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のカルボニル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(２８)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のハライド化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
あるいは製造法Bで用いられる一般式(１２)は、J. Am. Chem. Soc.、 １９５８年、８０巻、６５６２頁等に記載の方法に準じて、例えば次のように合成することができる。
反応式３
Figure 0005946775
 すなわち、ヒドラジンと一般式（２６）で表されるカルボニル化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて反応させることにより、一般式（３１）で表されるヒドラジン化合物とした後、一般式（３２）で表されるグリニャール試薬と反応させることにより、一般式（３３）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式（３３）で表されるヒドラジン化合物を酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式（１３）で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで用いられる一般式(２６)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のカルボニル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
またここで用いられる一般式(３２)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のグリニャール試薬類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
これらの各反応においては、反応終了後、通常の後処理を行なうことにより原料化合物となる各々の製造中間体を得ることができる。
また、これらの方法により製造された各々の製造中間体は、単離・精製することなく、それぞれそのまま次工程の反応に用いることもできる。
本発明に包含される化合物としては、具体的に例えば、第２表〜第１５表に示す化合物が挙げられる。但し、第２表〜第１５表の化合物は例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
尚、表中Etとの記載はエチル基を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプロピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を、c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、n-Bu及びBu-nはノルマルブチル基を、s-Bu及びBu-sはセカンダリーブチル基を、i-Bu及びBu-iはイソブチル基を、t-Bu及びBu-tはt-ブチル基を、c-Bu及びBu-cはシクロブチル基を、n-Pen及びPen-nはノルマルペンチル基を、c-Pen及びPen-cはシクロペンチル基を、n-Hex及びHex-nはノルマルヘキシル基を、c-Hex及びHex-cはシクロヘキシル基を、Phはフェニル基をそれぞれ表す。
表中A001〜A044で表される芳香族複素環は、それぞれ下記の構造を表し、
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
 また、表中A051〜A068で表される脂肪族複素環は、下記の構造を表し、
Figure 0005946775
 さらに、表中A101〜A107で表される部分飽和複素環は、それぞれ下記の構造を表す。
Figure 0005946775
第２表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
H H H H H
H 4-F H H H
H 2-Cl H H H
H 3-Cl H H H
H 4-Cl H H H
H 4-Cl CH3 H H
H 4-Cl CH2Ph H H
H 4-Cl C(O)Ph H H
H 4-Cl C(O)OEt H H
H 4-Cl H H CH3
H 4-Cl CH3 H CH3
H 4-Cl H CH3 CH3
H 4-Br H H H
H 4-I H H H
H 2,4-Cl2 H H H
H 3,4-Cl2 H H H
H 4-NO2 H H H
H 4-CN H H H
H 2-CH3 H H H
H 3-CH3 H H H
H 4-CH3 H H H
H 4-CH3 CH3 H H
H 4-CH3 CH2Ph H H
H 4-CH3 C(O)Ph H H
H 4-CH3 C(O)OEt H H
H 4-CH3 H H CH3
H 4-CH3 CH3 H CH3
H 4-CH3 H CH3 CH3
H 4-Et H H H
H 4-n-Pr H H H
H 4-c-Pr H H H
H 4-i-Pr H H H
H 4-n-Bu H H H
H 4-c-Bu H H H
H 4-i-Bu H H H
H 4-t-Bu H H H
H 4-t-Bu CH3 H H
H 4-t-Bu CH2Ph H H
H 4-t-Bu C(O)Ph H H
H 4-t-Bu C(O)OEt H H
H 4-t-Bu H H CH3
H 4-t-Bu CH3 H CH3
H 4-t-Bu H CH3 CH3
H 4-n-Pen H H H
H 4-c-Pen H H H
H 4-n-Hex H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
H 4-n-Hex CH3 H H
H 4-n-Hex CH2Ph H H
H 4-n-Hex C(O)Ph H H
H 4-n-Hex C(O)OEt H H
H 4-n-Hex H H CH3
H 4-n-Hex CH3 H CH3
H 4-n-Hex H CH3 CH3
H 4-c-Hex H H H
H 4-n-C7H15 H H H
H 4-n-C8H17 H H H
H 4-n-C9H19 H H H
H 4-n-C10H21 H H H
H 2,4-(CH3) H H H
H 3,4-(CH3)2 H H H
H 4-CF3 H H H
H 4-OH H H H
H 2-OCH3 H H H
H 3-OCH3 H H H
H 4-OCH3 H H H
H 4-O-n-Hex H H H
H 4-O-c-Hex H H H
H 2,4-(OCH3)2 H H H
H 3,4-(OCH3)2 H H H
H 4-OCH2OCH3 H H H
H 4-OC2H4OEt H H H
H 4-OCF3 H H H
H 4-OPh H H H
H 4-OCH2Ph H H H
H 4-C(CH3)=NCH3 H H H
H 4-C(CH3)=NPh H H H
H 4-C(Ph)=NCH3 H H H
H 4-C(Ph)=NPh H H H
H 4-C(CH3)=NOCH3 H H H
H 4-C(CH3)=NOPh H H H
H 4-C(Ph)=NOCH3 H H H
H 4-C(Ph)=NOPh H H H
H 4-C(O)CH3 H H H
H 4-C(O)CF3 H H H
H 4-C(O)Ph H H H
H 4-C(O)OCH3 H H H
H 2-C(O)OEt H H H
H 3-C(O)OEt H H H
H 4-C(O)OEt H H H
H 4-C(O)OPh H H H
H 4-C(O)OCH2Ph H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
H 4-C(O)OCH(CH3)Ph H H H
H 4-C(O)OC2H4Ph H H H
H 4-SCH3 H H H
H 4-S(O)CH3 H H H
H 4-S(O)2CH3 H H H
H 4-SPh H H H
H 4-S(O)Ph H H H
H 4-S(O)2Ph H H H
H 4-OS(O)2CH3 H H H
H 4-OS(O)2Ph H H H
H 4-N(CH3)2 H H H
H 4-N(CH2Ph)2 H H H
H 4-N(CH3)(CH2Ph) H H H
H 4-NHCH3 H H H
H 4-NH(CH2Ph) H H H
H 4-C(O)N(CH3)2 H H H
H 4-C(O)N(CH2Ph)2 H H H
H 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H H H
H 4-C(O)NHCH3 H H H
H 4-C(O)NH(CH2Ph) H H H
H 4-C(O)NH(CH(CH3)Ph) H H H
H 4-C(O)NH(C2H4Ph) H H H
H 4-C(S)NH2 H H H
H 4-S(O)2N(CH3)2 H H H
H 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H H H
H 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H H H
H 4-S(O)2NHCH3 H H H
H 4-S(O)2NHPh H H H
H 4-S(O)2NH(CH2Ph) H H H
H 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H H H
H 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H H H
H 4-Ph H H H
H 4-Ph CH3 H H
H 4-Ph CH2Ph H H
H 4-Ph C(O)Ph H H
H 4-Ph C(O)OEt H H
H 4-Ph H H CH3
H 4-Ph CH3 H CH3
H 4-Ph H CH3 CH3
4-F H H H H
4-F 4-Cl H H H
4-F 4-Br H H H
4-F 4-CH3 H H H
4-F 4-t-Bu H H H
4-F 4-n-Hex H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-F 4-Ph H H H
2-Cl H H H H
2-Cl 4-Cl H H H
2-Cl 4-Br H H H
2-Cl 4-CH3 H H H
2-Cl 4-t-Bu H H H
2-Cl 4-n-Hex H H H
2-Cl 4-Ph H H H
3-Cl H H H H
3-Cl 4-Cl H H H
3-Cl 4-Br H H H
3-Cl 4-CH3 H H H
3-Cl 4-t-Bu H H H
3-Cl 4-n-Hex H H H
3-Cl 4-Ph H H H
4-Cl H H H H
4-Cl 4-Cl H H H
4-Cl 4-Br H H H
4-Cl 4-CH3 H H H
4-Cl 4-t-Bu H H H
4-Cl 4-t-Bu CH3 H H
4-Cl 4-n-Hex H H H
4-Cl 4-n-Hex CH3 H H
4-Cl 4-n-Hex H H CH3
4-Cl 4-n-Hex H CH3 CH3
4-Cl 4-Ph H H H
4-Cl 4-Ph CH3 H H
4-Br H H H H
4-Br 4-Cl H H H
4-Br 4-Br H H H
4-Br 4-CH3 H H H
4-Br 4-t-Bu H H H
4-Br 4-n-Hex H H H
4-Br 4-Ph H H H
3,4-Cl2 H H H H
3,4-Cl2 4-Cl H H H
3,4-Cl2 4-Br H H H
3,4-Cl2 4-CH3 H H H
3,4-Cl2 4-t-Bu H H H
3,4-Cl2 4-n-Hex H H H
3,4-Cl2 4-Ph H H H
4-NO2 H H H H
4-NO2 4-Cl H H H
4-NO2 4-Br H H H
4-NO2 4-CH3 H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-NO2 4-t-Bu H H H
4-NO2 4-n-Hex H H H
4-NO2 4-Ph H H H
4-CN H H H H
4-CN 4-Cl H H H
4-CN 4-Br H H H
4-CN 4-CH3 H H H
4-CN 4-t-Bu H H H
4-CN 4-n-Hex H H H
4-CN 4-Ph H H H
2-CH3 H H H H
2-CH3 4-Cl H H H
2-CH3 4-Br H H H
2-CH3 4-CH3 H H H
2-CH3 4-t-Bu H H H
2-CH3 4-n-Hex H H H
2-CH3 4-Ph H H H
3-CH3 H H H H
3-CH3 4-Cl H H H
3-CH3 4-Br H H H
3-CH3 4-CH3 H H H
3-CH3 4-t-Bu H H H
3-CH3 4-n-Hex H H H
3-CH3 4-Ph H H H
4-CH3 H H H H
4-CH3 4-Cl H H H
4-CH3 4-Br H H H
4-CH3 4-CH3 H H H
4-CH3 4-t-Bu H H H
4-CH3 4-t-Bu CH3 H H
4-CH3 4-n-Hex H H H
4-CH3 4-n-Hex CH3 H H
4-CH3 4-n-Hex H H CH3
4-CH3 4-n-Hex H CH3 CH3
4-CH3 4-Ph H H H
4-CH3 4-Ph CH3 H H
4-c-Pr H H H H
4-c-Pr 4-Cl H H H
4-c-Pr 4-Br H H H
4-c-Pr 4-CH3 H H H
4-c-Pr 4-t-Bu H H H
4-c-Pr 4-n-Hex H H H
4-c-Pr 4-Ph H H H
4-i-Pr H H H H
4-i-Pr 4-Cl H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-i-Pr 4-Br H H H
4-i-Pr 4-CH3 H H H
4-i-Pr 4-t-Bu H H H
4-i-Pr 4-n-Hex H H H
4-i-Pr 4-Ph H H H
4-t-Bu H H H H
4-t-Bu 4-Cl H H H
4-t-Bu 4-Br H H H
4-t-Bu 4-CH3 H H H
4-t-Bu 4-t-Bu H H H
4-t-Bu 4-t-Bu CH3 H H
4-t-Bu 4-n-Hex H H H
4-t-Bu 4-n-Hex CH3 H H
4-t-Bu 4-n-Hex H H CH3
4-t-Bu 4-n-Hex H CH3 CH3
4-t-Bu 4-Ph H H H
4-t-Bu 4-Ph CH3 H H
4-n-Hex H H H H
4-n-Hex H CH3 H H
4-n-Hex H CH2Ph H H
4-n-Hex H C(O)Ph H H
4-n-Hex H C(O)OEt H H
4-n-Hex H H H CH3
4-n-Hex H CH3 H CH3
4-n-Hex H H CH3 CH3
4-n-Hex 4-F H H H
4-n-Hex 2-Cl H H H
4-n-Hex 3-Cl H H H
4-n-Hex 4-Cl H H H
4-n-Hex 4-Cl CH3 H H
4-n-Hex 4-Cl CH2Ph H H
4-n-Hex 4-Cl C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-Cl C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-Cl H H CH3
4-n-Hex 4-Cl CH3 H CH3
4-n-Hex 4-Cl H CH3 CH3
4-n-Hex 4-Br H H H
4-n-Hex 4-I H H H
4-n-Hex 2,4-Cl2 H H H
4-n-Hex 3,4-Cl2 H H H
4-n-Hex 4-NO2 H H H
4-n-Hex 4-CN H H H
4-n-Hex 2-CH3 H H H
4-n-Hex 3-CH3 H H H
4-n-Hex 4-CH3 H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-CH3 CH3 H H
4-n-Hex 4-CH3 CH2Ph H H
4-n-Hex 4-CH3 C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-CH3 C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-CH3 H H CH3
4-n-Hex 4-CH3 CH3 H CH3
4-n-Hex 4-CH3 H CH3 CH3
4-n-Hex 4-Et H H H
4-n-Hex 4-n-Pr H H H
4-n-Hex 4-c-Pr H H H
4-n-Hex 4-i-Pr H H H
4-n-Hex 4-n-Bu H H H
4-n-Hex 4-c-Bu H H H
4-n-Hex 4-i-Bu H H H
4-n-Hex 4-t-Bu H H H
4-n-Hex 4-t-Bu CH3 H H
4-n-Hex 4-t-Bu CH2Ph H H
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-t-Bu H H CH3
4-n-Hex 4-t-Bu CH3 H CH3
4-n-Hex 4-t-Bu H CH3 CH3
4-n-Hex 4-n-Pen H H H
4-n-Hex 4-c-Pen H H H
4-n-Hex 4-n-Hex H H H
4-n-Hex 4-n-Hex CH3 H H
4-n-Hex 4-n-Hex CH2Ph H H
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-n-Hex H H CH3
4-n-Hex 4-n-Hex CH3 H CH3
4-n-Hex 4-n-Hex H CH3 CH3
4-n-Hex 4-c-Hex H H H
4-n-Hex 4-n-C7H15 H H H
4-n-Hex 4-n-C8H17 H H H
4-n-Hex 4-n-C9H19 H H H
4-n-Hex 4-n-C10H21 H H H
4-n-Hex 2,4-(CH3) H H H
4-n-Hex 3,4-(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-CF3 H H H
4-n-Hex 4-OH H H H
4-n-Hex 2-OCH3 H H H
4-n-Hex 3-OCH3 H H H
4-n-Hex 4-OCH3 H H H
4-n-Hex 4-O-n-Hex H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-O-c-Hex H H H
4-n-Hex 2,4-(OCH3)2 H H H
4-n-Hex 3,4-(OCH3)2 H H H
4-n-Hex 4-OCH2OCH3 H H H
4-n-Hex 4-OC2H4OEt H H H
4-n-Hex 4-OCF3 H H H
4-n-Hex 4-OPh H H H
4-n-Hex 4-OCH2Ph H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NPh H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NPh H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOPh H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOPh H H H
4-n-Hex 4-C(O)CH3 H H H
4-n-Hex 4-C(O)CF3 H H H
4-n-Hex 4-C(O)Ph H H H
4-n-Hex 4-C(O)OCH3 H H H
4-n-Hex 2-C(O)OEt H H H
4-n-Hex 3-C(O)OEt H H H
4-n-Hex 4-C(O)OEt H H H
4-n-Hex 4-C(O)OPh H H H
4-n-Hex 4-C(O)OCH2Ph H H H
4-n-Hex 4-C(O)OCH(CH3)Ph H H H
4-n-Hex 4-C(O)OC2H4Ph H H H
4-n-Hex 4-SCH3 H H H
4-n-Hex 4-S(O)CH3 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2CH3 H H H
4-n-Hex 4-SPh H H H
4-n-Hex 4-S(O)Ph H H H
4-n-Hex 4-S(O)2Ph H H H
4-n-Hex 4-OS(O)2CH3 H H H
4-n-Hex 4-OS(O)2Ph H H H
4-n-Hex 4-N(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-N(CH2Ph)2 H H H
4-n-Hex 4-N(CH3)(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-NHCH3 H H H
4-n-Hex 4-NH(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH2Ph)2 H H H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-C(O)NHCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(O)NH(CH2Ph) H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-C(O)NH{CH(CH3)Ph} H H H
4-n-Hex 4-C(O)NH(C2H4Ph) H H H
4-n-Hex 4-C(S)NH2 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NHCH3 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NHPh H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H H H
4-n-Hex 4-Ph H H H
4-n-Hex 4-Ph CH3 H H
4-n-Hex 4-Ph CH2Ph H H
4-n-Hex 4-Ph C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-Ph C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-Ph H H CH3
4-n-Hex 4-Ph CH3 H CH3
4-n-Hex 4-Ph H CH3 CH3
4-c-Hex H H H H
4-c-Hex 4-Cl H H H
4-c-Hex 4-Br H H H
4-c-Hex 4-CH3 H H H
4-c-Hex 4-t-Bu H H H
4-c-Hex 4-t-Bu CH3 H H
4-c-Hex 4-n-Hex H H H
4-c-Hex 4-n-Hex CH3 H H
4-c-Hex 4-n-Hex H H CH3
4-c-Hex 4-n-Hex H CH3 CH3
4-c-Hex 4-Ph H H H
4-c-Hex 4-Ph CH3 H H
3,4-(CH3)2 H H H H
3,4-(CH3)2 4-Cl H H H
3,4-(CH3)2 4-Br H H H
3,4-(CH3)2 4-CH3 H H H
3,4-(CH3)2 4-t-Bu H H H
3,4-(CH3)2 4-n-Hex H H H
3,4-(CH3)2 4-Ph H H H
2,4-(t-Bu)2 H H H H
2,4-(t-Bu)2 4-Cl H H H
2,4-(t-Bu)2 4-Br H H H
2,4-(t-Bu)2 4-CH3 H H H
2,4-(t-Bu)2 4-t-Bu H H H
2,4-(t-Bu)2 4-n-Hex H H H
2,4-(t-Bu)2 4-Ph H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-CF3 H H H H
4-CF3 4-Cl H H H
4-CF3 4-Br H H H
4-CF3 4-CH3 H H H
4-CF3 4-t-Bu H H H
4-CF3 4-n-Hex H H H
4-CF3 4-Ph H H H
4-OH H H H H
4-OH 4-Cl H H H
4-OH 4-Br H H H
4-OH 4-CH3 H H H
4-OH 4-t-Bu H H H
4-OH 4-n-Hex H H H
4-OH 4-Ph H H H
4-OCH3 H H H H
4-OCH3 4-Cl H H H
4-OCH3 4-Br H H H
4-OCH3 4-CH3 H H H
4-OCH3 4-t-Bu H H H
4-OCH3 4-n-Hex H H H
4-OCH3 4-Ph H H H
4-O-i-Pr H H H H
4-O-i-Pr 4-Cl H H H
4-O-i-Pr 4-Br H H H
4-O-i-Pr 4-CH3 H H H
4-O-i-Pr 4-t-Bu H H H
4-O-i-Pr 4-n-Hex H H H
4-O-i-Pr 4-Ph H H H
4-O-n-Hex H H H H
4-O-n-Hex 4-Cl H H H
4-O-n-Hex 4-Br H H H
4-O-n-Hex 4-CH3 H H H
4-O-n-Hex 4-t-Bu H H H
4-O-n-Hex 4-n-Hex H H H
4-O-n-Hex 4-Ph H H H
3,4-(OCH3)2 H H H H
3,4-(OCH3)2 4-Cl H H H
3,4-(OCH3)2 4-Br H H H
3,4-(OCH3)2 4-CH3 H H H
3,4-(OCH3)2 4-t-Bu H H H
3,4-(OCH3)2 4-n-Hex H H H
3,4-(OCH3)2 4-Ph H H H
4-OC2H4OEt H H H H
4-OC2H4OEt 4-Cl H H H
4-OC2H4OEt 4-Br H H H
第２表（続き）
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-OC2H4OEt 4-CH3 H H H
4-OC2H4OEt 4-t-Bu H H H
4-OC2H4OEt 4-n-Hex H H H
4-OC2H4OEt 4-Ph H H H
4-OPh H H H H
4-OPh 4-Cl H H H
4-OPh 4-Br H H H
4-OPh 4-CH3 H H H
4-OPh 4-t-Bu H H H
4-OPh 4-n-Hex H H H
4-OPh 4-Ph H H H
4-OCH2Ph H H H H
4-OCH2Ph 4-Cl H H H
4-OCH2Ph 4-Br H H H
4-OCH2Ph 4-CH3 H H H
4-OCH2Ph 4-t-Bu H H H
4-OCH2Ph 4-n-Hex H H H
4-OCH2Ph 4-Ph H H H
4-Ph H H H H
4-Ph 4-Cl H H H
4-Ph 4-Br H H H
4-Ph 4-CH3 H H H
4-Ph 4-t-Bu H H H
4-Ph 4-t-Bu CH3 H H
4-Ph 4-n-Hex H H H
4-Ph 4-n-Hex CH3 H H
4-Ph 4-n-Hex H H CH3
4-Ph 4-n-Hex H CH3 CH3
4-Ph 4-Ph H H H
4-Ph 4-Ph CH3 H H
--------------------------------------------------------------------
第３表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H - H H H H
H - 4-CH3 H H H
F - H H H H
CH3 - H H H H
Et - H H H H
n-Pr - H H H H
c-Pr - H H H H
i-Pr - H H H H
n-Bu - H H H H
c-Bu - H H H H
i-Bu - H H H H
t-Bu - H H H H
n-Pen - H H H H
c-Pen - H H H H
n-Hex - H H H H
c-Hex - H H H H
n-C7H15 - H H H H
n-C8H17 - H H H H
n-C9H19 - H H H H
n-C10H2 - H H H H
CF3 - H H H H
C(Ph)=NCH3 - H H H H
C(CH3)=NPh - H H H H
C(Ph)=NOCH3 - H H H H
C(O)CH3 - H H H H
C(O)Et - H H H H
C(O)CF3 - H H H H
C(O)Ph - H H H H
C(O)Ph - 4-Cl H H H
C(O)Ph - 4-Cl H H CH3
C(O)Ph - 4-CH3 H H H
C(O)Ph - 4-CH3 CH3 H H
C(O)Ph - 4-CH3 CH2Ph H H
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)Ph H H
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)OEt H H
C(O)Ph - 4-CH3 H H CH3
C(O)Ph - 4-CH3 H CH3 CH3
C(O)Ph - 4-t-Bu H H H
C(O)Ph - 4-t-Bu H H CH3
C(O)Ph - 4-n-hex H H H
C(O)Ph - 4-n-hex H H CH3
C(O)Ph - 4-OCH3 H H H
C(O)Ph - 4-OCH3 H H CH3
C(O)Ph - 4-Ph H H H
C(O)Ph - 4-Ph H H CH3
C(O)CH2Ph - H H H H
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
C(O)CH(CH3)Ph - H H H H
C(O)C2H4Ph - H H H H
C(O)OCH3 - H H H H
C(O)OEt - H H H H
C(O)OEt - 4-Cl H H H
C(O)OEt - 4-Cl H H CH3
C(O)OEt - 4-CH3 H H H
C(O)OEt - 4-CH3 CH3 H H
C(O)OEt - 4-CH3 CH2Ph H H
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)Ph H H
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)OEt H H
C(O)OEt - 4-CH3 H H CH3
C(O)OEt - 4-CH3 H CH3 CH3
C(O)OEt - 4-t-Bu H H H
C(O)OEt - 4-t-Bu H H CH3
C(O)OEt - 4-n-hex H H H
C(O)OEt - 4-n-hex H H CH3
C(O)OEt - 4-OCH3 H H H
C(O)OEt - 4-OCH3 H H CH3
C(O)OEt - 4-Ph H H H
C(O)OEt - 4-Ph H H CH3
C(O)OPh - H H H H
C(O)OCH2Ph - H H H H
C(O)OCH(CH3)Ph - H H H H
C(O)OC2H4Ph - H H H H
C(O)N(CH3)2 - H H H H
C(O)NHCH3 - H H H H
C(O)NH(CH2Ph) - H H H H
CH2Ph - H H H H
CH2(4-Cl-Ph) - H H H H
A001 H H H H H
A001 3-n-Bu H H H H
A002 H H H H H
A002 2-Cl H H H H
A003 H H H H H
A004 H H H H H
A005 H H H H H
A005 H 4-Cl H H H
A005 H 4-Cl H H CH3
A005 H 4-CH3 H H H
A005 H 4-CH3 CH3 H H
A005 H 4-CH3 CH2Ph H H
A005 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A005 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A005 H 4-CH3 H H CH3
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A005 H 4-CH3 H CH3 CH3
A005 H 4-t-Bu H H H
A005 H 4-t-Bu H H CH3
A005 H 4-n-hex H H H
A005 H 4-n-hex H H CH3
A005 H 4-OCH3 H H H
A005 H 4-OCH3 H H CH3
A005 H 4-Ph H H H
A005 H 4-Ph H H CH3
A005 2,5-(CH3)2 H H H H
A005 2,5-Cl2 H H H H
A005 2-Br H H H H
A006 H H H H H
A006 H 4-Cl H H H
A006 H 4-Cl H H CH3
A006 H 4-CH3 H H H
A006 H 4-CH3 CH3 H H
A006 H 4-CH3 CH2Ph H H
A006 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A006 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A006 H 4-CH3 H H CH3
A006 H 4-CH3 H CH3 CH3
A006 H 4-t-Bu H H H
A006 H 4-t-Bu H H CH3
A006 H 4-n-hex H H H
A006 H 4-n-hex H H CH3
A006 H 4-OCH3 H H H
A006 H 4-OCH3 H H CH3
A006 H 4-Ph H H H
A006 H 4-Ph H H CH3
A006 3-CH3 H H H H
A006 5-CH3 H H H H
A006 3-Cl H H H H
A006 5-Et H H H H
A006 5-Cl H H H H
A006 5-Br H H H H
A006 3-Br H H H H
A006 4-Br H H H H
A006 5-NO2 H H H H
A007 H H H H H
A007 5-CH3 H H H H
A007 3-CH3 H H H H
A007 5-Br H H H H
A007 5-NO2 H H H H
A007 5-Ph H H H H
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A008 5-CH3 H H H H
A009 5-CH3 H H H H
A010 3,5-(CH3)2 H H H H
A010 3,5-Cl2 H H H H
A011 3,5-(CH3)2 H H H H
A011 3,5-Cl2 H H H H
A012 3-CH3 H H H H
A012 3-CH3 H H H H
A012 3-Cl H H H H
A013 3-CH3 H H H H
A013 3-CH3 H H H H
A013 3-Cl H H H H
A014 H H H H H
A014 H 4-Cl H H H
A014 H 4-Cl H H CH3
A014 H 4-CH3 H H H
A014 H 4-CH3 CH3 H H
A014 H 4-CH3 CH2Ph H H
A014 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A014 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A014 H 4-CH3 H H CH3
A014 H 4-CH3 H CH3 CH3
A014 H 4-t-Bu H H H
A014 H 4-t-Bu H H CH3
A014 H 4-n-hex H H H
A014 H 4-n-hex H H CH3
A014 H 4-OCH3 H H H
A014 H 4-OCH3 H H CH3
A014 H 4-Ph H H H
A014 H 4-Ph H H CH3
A015 H H H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Cl H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Cl H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH3 H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH2Ph H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)Ph H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)OEt H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H CH3 CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-t-Bu H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-t-Bu H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-n-hex H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-n-hex H H CH3
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A016 2,4-(CH3)2 4-OCH3 H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-OCH3 H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-Ph H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Ph H H CH3
A017 2,4-(CH3)2 H H H H
A018 H H H H H
A018 3-CH3 H H H H
A019 3-Ph,5-CH3 H H H H
A019 3,5-(CH3)2 H H H H
A020 5-CH3 H H H H
A021 4-CH3 H H H H
A022 H H H H H
A023 2,4-(CH3)2 H H H H
A024 2-(4-pyridil) H H H H
A025 H H H H H
A026 H H H H H
A026 4-CH3 H H H H
A027 H H H H H
A027 4-CH3 H H H H
A028 H H H H H
A029 H H H H H
A030 H H H H H
A031 H H H H H
A032 H H H H H
A033 H H H H H
A034 H H H H H
A034 3,6-Cl2 H H H H
A035 H H H H H
A036 H H H H H
A036 H 4-Cl H H H
A036 H 4-Cl H H CH3
A036 H 4-CH3 H H H
A036 H 4-CH3 CH3 H H
A036 H 4-CH3 CH2Ph H H
A036 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A036 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A036 H 4-CH3 H H CH3
A036 H 4-CH3 H CH3 CH3
A036 H 4-t-Bu H H H
A036 H 4-t-Bu H H CH3
A036 H 4-n-hex H H H
A036 H 4-n-hex H H CH3
A036 H 4-OCH3 H H H
A036 H 4-OCH3 H H CH3
A036 H 4-Ph H H H
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A036 H 4-Ph H H CH3
A037 H H H H H
A037 H 4-Cl H H H
A037 H 4-Cl H H CH3
A037 H 4-CH3 H H H
A037 H 4-CH3 CH3 H H
A037 H 4-CH3 CH2Ph H H
A037 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A037 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A037 H 4-CH3 H H CH3
A037 H 4-CH3 H CH3 CH3
A037 H 4-t-Bu H H H
A037 H 4-t-Bu H H CH3
A037 H 4-n-hex H H H
A037 H 4-n-hex H H CH3
A037 H 4-OCH3 H H H
A037 H 4-OCH3 H H CH3
A037 H 4-Ph H H H
A037 H 4-Ph H H CH3
A037 6-OCH3 H H H H
A037 6-Br H H H H
A038 H H H H H
A038 H 4-Cl H H H
A038 H 4-Cl H H CH3
A038 H 4-CH3 H H H
A038 H 4-CH3 CH3 H H
A038 H 4-CH3 CH2Ph H H
A038 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A038 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A038 H 4-CH3 H H CH3
A038 H 4-CH3 H CH3 CH3
A038 H 4-t-Bu H H H
A038 H 4-t-Bu H H CH3
A038 H 4-n-hex H H H
A038 H 4-n-hex H H CH3
A038 H 4-OCH3 H H H
A038 H 4-OCH3 H H CH3
A038 H 4-Ph H H H
A038 H 4-Ph H H CH3
A038 2-OCH3 H H H H
A038 4-OCH3 H H H H
A038 4-F H H H H
A039 H H H H H
A039 3-CH3 H H H H
A039 7-OCH3 H H H H
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A040 H H H H H
A041 H H H H H
A041 H 4-Cl H H H
A041 H 4-Cl H H CH3
A041 H 4-CH3 H H H
A041 H 4-CH3 CH3 H H
A041 H 4-CH3 CH2Ph H H
A041 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A041 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A041 H 4-CH3 H H CH3
A041 H 4-CH3 H CH3 CH3
A041 H 4-t-Bu H H H
A041 H 4-t-Bu H H CH3
A041 H 4-n-hex H H H
A041 H 4-n-hex H H CH3
A041 H 4-OCH3 H H H
A041 H 4-OCH3 H H CH3
A041 H 4-Ph H H H
A041 H 4-Ph H H CH3
A041 6-NO2 H H H H
A041 6-Br H H H H
A042 H H H H H
A042 H 4-Cl H H H
A042 H 4-Cl H H CH3
A042 H 4-CH3 H H H
A042 H 4-CH3 CH3 H H
A042 H 4-CH3 CH2Ph H H
A042 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A042 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A042 H 4-CH3 H H CH3
A042 H 4-CH3 H CH3 CH3
A042 H 4-t-Bu H H H
A042 H 4-t-Bu H H CH3
A042 H 4-n-hex H H H
A042 H 4-n-hex H H CH3
A042 H 4-OCH3 H H H
A042 H 4-OCH3 H H CH3
A042 H 4-Ph H H H
A042 H 4-Ph H H CH3
A042 5-Br H H H H
A043 H H H H H
A044 H H H H H
A051 - H H H H
A052 - H H H H
A053 - H H H H
第３表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A054 - H H H H
A055 - H H H H
A056 - H H H H
A057 - H H H H
A058 - H H H H
A059 - H H H H
A060 - H H H H
A061 - H H H H
A062 - H H H H
A063 - H H H H
A064 - H H H H
A065 - H H H H
A066 - H H H H
A067 - H H H H
A068 - H H H H
A101 - H H H H
A102 - H H H H
A103 - H H H H
A104 - H H H H
A105 - H H H H
A106 - H H H H
A107 - H H H H
--------------------------------------------------------------------
第４表
表中、置換基R21の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H c-Pr - H H H
4-Cl c-Pr - H H H
4-Cl c-Pr - H H CH3
4-CH3 c-Pr - H H H
4-CH3 c-Pr - CH3 H H
4-CH3 c-Pr - CH2Ph H H
4-CH3 c-Pr - C(O)Ph H H
4-CH3 c-Pr - C(O)OEt H H
4-CH3 c-Pr - H H CH3
4-CH3 c-Pr - H CH3 CH3
4-t-Bu c-Pr - H H H
4-t-Bu c-Pr - H H CH3
4-n-hex c-Pr - H H H
4-n-hex c-Pr - CH3 H H
4-n-hex c-Pr - CH2Ph H H
4-n-hex c-Pr - C(O)Ph H H
4-n-hex c-Pr - C(O)OEt H H
4-n-hex c-Pr - H H CH3
4-n-hex c-Pr - H CH3 CH3
4-OCH3 c-Pr - H H H
4-OCH3 c-Pr - H H CH3
4-Ph c-Pr - H H H
4-Ph c-Pr - H H CH3
H c-Bu - H H H
H c-Pen - H H H
H c-Hex - H H H
4-Cl c-Hex - H H H
4-Cl c-Hex - H H CH3
4-CH3 c-Hex - H H H
4-CH3 c-Hex - CH3 H H
4-CH3 c-Hex - CH2Ph H H
4-CH3 c-Hex - C(O)Ph H H
4-CH3 c-Hex - C(O)OEt H H
4-CH3 c-Hex - H H CH3
4-CH3 c-Hex - H CH3 CH3
4-t-Bu c-Hex - H H H
4-t-Bu c-Hex - H H CH3
4-n-hex c-Hex - H H H
4-n-hex c-Hex - CH3 H H
4-n-hex c-Hex - CH2Ph H H
4-n-hex c-Hex - C(O)Ph H H
4-n-hex c-Hex - C(O)OEt H H
4-n-hex c-Hex - H H CH3
4-n-hex c-Hex - H CH3 CH3
4-OCH3 c-Hex - H H H
4-OCH3 c-Hex - H H CH3
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-Ph c-Hex - H H H
4-Ph c-Hex - H H CH3
H c-C7H15 - H H H
H c-C8H17 - H H H
H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl - H H H
H 1-adamantyl - H H H
H 2-adamantyl - H H H
H A001 H H H H
H A001 3-n-Bu H H H
H A002 H H H H
H A002 2-Cl H H H
H A003 H H H H
H A004 H H H H
H A005 H H H H
4-Cl A005 H H H H
4-Cl A005 H H H CH3
4-CH3 A005 H H H H
4-CH3 A005 H CH3 H H
4-CH3 A005 H CH2Ph H H
4-CH3 A005 H C(O)Ph H H
4-CH3 A005 H C(O)OEt H H
4-CH3 A005 H H H CH3
4-CH3 A005 H H CH3 CH3
4-t-Bu A005 H H H H
4-t-Bu A005 H H H CH3
4-n-hex A005 H H H H
4-n-hex A005 H CH3 H H
4-n-hex A005 H CH2Ph H H
4-n-hex A005 H C(O)Ph H H
4-n-hex A005 H C(O)OEt H H
4-n-hex A005 H H H CH3
4-n-hex A005 H H CH3 CH3
4-OCH3 A005 H H H H
4-OCH3 A005 H H H CH3
4-Ph A005 H H H H
4-Ph A005 H H H CH3
H A005 2,5-(CH3)2 H H H
H A005 2,5-Cl2 H H H
H A005 2-Br H H H
H A006 H H H H
4-Cl A006 H H H H
4-Cl A006 H H H CH3
4-CH3 A006 H H H H
4-CH3 A006 H CH3 H H
4-CH3 A006 H CH2Ph H H
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 A006 H C(O)Ph H H
4-CH3 A006 H C(O)OEt H H
4-CH3 A006 H H H CH3
4-CH3 A006 H H CH3 CH3
4-t-Bu A006 H H H H
4-t-Bu A006 H H H CH3
4-n-hex A006 H H H H
4-n-hex A006 H CH3 H H
4-n-hex A006 H CH2Ph H H
4-n-hex A006 H C(O)Ph H H
4-n-hex A006 H C(O)OEt H H
4-n-hex A006 H H H CH3
4-n-hex A006 H H CH3 CH3
4-OCH3 A006 H H H H
4-OCH3 A006 H H H CH3
4-Ph A006 H H H H
4-Ph A006 H H H CH3
H A006 3-CH3 H H H
H A006 5-CH3 H H H
H A006 3-Cl H H H
H A006 5-Et H H H
H A006 5-Cl H H H
H A006 5-Br H H H
H A006 3-Br H H H
H A006 4-Br H H H
H A006 5-NO2 H H H
H A007 H H H H
H A007 5-CH3 H H H
H A007 3-CH3 H H H
H A007 5-Br H H H
H A007 5-NO2 H H H
H A007 5-Ph H H H
H A008 5-CH3 H H H
H A009 5-CH3 H H H
H A010 3,5-(CH3)2 H H H
H A010 3,5-Cl2 H H H
H A011 3,5-(CH3)2 H H H
H A011 3,5-Cl2 H H H
H A012 3-CH3 H H H
H A012 3-Me H H H
H A012 3-Cl H H H
H A013 3-CH3 H H H
H A013 3-Me H H H
H A013 3-Cl H H H
H A014 H H H H
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-Cl A014 H H H H
4-Cl A014 H H H CH3
4-CH3 A014 H H H H
4-CH3 A014 H CH3 H H
4-CH3 A014 H CH2Ph H H
4-CH3 A014 H C(O)Ph H H
4-CH3 A014 H C(O)OEt H H
4-CH3 A014 H H H CH3
4-CH3 A014 H H CH3 CH3
4-t-Bu A014 H H H H
4-t-Bu A014 H H H CH3
4-n-hex A014 H H H H
4-n-hex A014 H H H CH3
4-OCH3 A014 H H H H
4-OCH3 A014 H H H CH3
4-Ph A014 H H H H
4-Ph A014 H H H CH3
H A015 H H H H
H A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-Cl A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-Cl A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH3 H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH2Ph H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)Ph H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)OEt H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H CH3 CH3
4-t-Bu A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-t-Bu A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-n-hex A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-n-hex A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-OCH3 A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-OCH3 A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-Ph A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-Ph A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
H A017 2,4-(CH3)2 H H H
H A018 H H H H
H A018 3-CH3 H H H
H A019 3-Ph,5-CH3 H H H
H A019 3,5-(CH3)2 H H H
H A020 5-CH3 H H H
H A021 4-CH3 H H H
H A022 H H H H
H A023 2,4-(CH3)2 H H H
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H A024 2-(4-pyridil) H H H
H A025 H H H H
H A026 H H H H
H A026 4-CH3 H H H
H A027 H H H H
H A027 4-CH3 H H H
H A028 H H H H
H A029 H H H H
H A030 H H H H
H A031 H H H H
H A032 H H H H
H A033 H H H H
H A034 H H H H
H A034 3,6-Cl2 H H H
H A035 H H H H
H A036 H H H H
H A037 H H H H
4-Cl A037 H H H H
4-Cl A037 H H H CH3
4-CH3 A037 H H H H
4-CH3 A037 H CH3 H H
4-CH3 A037 H CH2Ph H H
4-CH3 A037 H C(O)Ph H H
4-CH3 A037 H C(O)OEt H H
4-CH3 A037 H H H CH3
4-CH3 A037 H H CH3 CH3
4-t-Bu A037 H H H H
4-t-Bu A037 H H H CH3
4-n-hex A037 H H H H
4-n-hex A037 H CH3 H H
4-n-hex A037 H CH2Ph H H
4-n-hex A037 H C(O)Ph H H
4-n-hex A037 H C(O)OEt H H
4-n-hex A037 H H H CH3
4-n-hex A037 H H CH3 CH3
4-OCH3 A037 H H H H
4-OCH3 A037 H H H CH3
4-Ph A037 H H H H
4-Ph A037 H H H CH3
H A037 6-OCH3 H H H
H A037 6-Br H H H
H A038 H H H H
4-Cl A038 H H H H
4-Cl A038 H H H CH3
4-CH3 A038 H H H H
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 A038 H CH3 H H
4-CH3 A038 H CH2Ph H H
4-CH3 A038 H C(O)Ph H H
4-CH3 A038 H C(O)OEt H H
4-CH3 A038 H H H CH3
4-CH3 A038 H H CH3 CH3
4-t-Bu A038 H H H H
4-t-Bu A038 H H H CH3
4-n-hex A038 H H H H
4-n-hex A038 H CH3 H H
4-n-hex A038 H CH2Ph H H
4-n-hex A038 H C(O)Ph H H
4-n-hex A038 H C(O)OEt H H
4-n-hex A038 H H H CH3
4-n-hex A038 H H CH3 CH3
4-OCH3 A038 H H H H
4-OCH3 A038 H H H CH3
4-Ph A038 H H H H
4-Ph A038 H H H CH3
H A038 2-OCH3 H H H
H A038 4-OCH3 H H H
H A038 4-F H H H
H A039 H H H H
H A039 3-CH3 H H H
H A039 7-OCH3 H H H
H A040 H H H H
H A041 H H H H
4-Cl A041 H H H H
4-Cl A041 H H H CH3
4-CH3 A041 H H H H
4-CH3 A041 H CH3 H H
4-CH3 A041 H CH2Ph H H
4-CH3 A041 H C(O)Ph H H
4-CH3 A041 H C(O)OEt H H
4-CH3 A041 H H H CH3
4-CH3 A041 H H CH3 CH3
4-t-Bu A041 H H H H
4-t-Bu A041 H H H CH3
4-n-hex A041 H H H H
4-n-hex A041 H H H CH3
4-OCH3 A041 H H H H
4-OCH3 A041 H H H CH3
4-Ph A041 H H H H
4-Ph A041 H H H CH3
H A041 6-NO2 H H H
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H A041 6-Br H H H
H A042 H H H H
4-Cl A042 H H H H
4-Cl A042 H H H CH3
4-CH3 A042 H H H H
4-CH3 A042 H CH3 H H
4-CH3 A042 H CH2Ph H H
4-CH3 A042 H C(O)Ph H H
4-CH3 A042 H C(O)OEt H H
4-CH3 A042 H H H CH3
4-CH3 A042 H H CH3 CH3
4-t-Bu A042 H H H H
4-t-Bu A042 H H H CH3
4-n-hex A042 H H H H
4-n-hex A042 H H H CH3
4-OCH3 A042 H H H H
4-OCH3 A042 H H H CH3
4-Ph A042 H H H H
4-Ph A042 H H H CH3
H A042 5-Br H H H
H A043 H H H H
4-Cl A043 H H H H
4-Cl A043 H H H CH3
4-CH3 A043 H H H H
4-CH3 A043 H CH3 H H
4-CH3 A043 H CH2Ph H H
4-CH3 A043 H C(O)Ph H H
4-CH3 A043 H C(O)OEt H H
4-CH3 A043 H H H CH3
4-CH3 A043 H H CH3 CH3
4-t-Bu A043 H H H H
4-t-Bu A043 H H H CH3
4-n-hex A043 H H H H
4-n-hex A043 H H H CH3
4-OCH3 A043 H H H H
4-OCH3 A043 H H H CH3
4-Ph A043 H H H H
4-Ph A043 H H H CH3
H A044 H H H H
4-Cl A044 H H H H
4-Cl A044 H H H CH3
4-CH3 A044 H H H H
4-CH3 A044 H CH3 H H
4-CH3 A044 H CH2Ph H H
4-CH3 A044 H C(O)Ph H H
第４表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 A044 H C(O)OEt H H
4-CH3 A044 H H H CH3
4-CH3 A044 H H CH3 CH3
4-t-Bu A044 H H H H
4-t-Bu A044 H H H CH3
4-n-hex A044 H H H H
4-n-hex A044 H H H CH3
4-OCH3 A044 H H H H
4-OCH3 A044 H H H CH3
4-Ph A044 H H H H
4-Ph A044 H H H CH3
H A051 - H H H
H A052 - H H H
H A053 - H H H
H A054 - H H H
H A055 - H H H
H A056 - H H H
H A057 - H H H
H A058 - H H H
H A059 - H H H
H A060 - H H H
H A061 - H H H
H A062 - H H H
H A063 - H H H
H A064 - H H H
H A065 - H H H
H A066 - H H H
H A067 - H H H
H A068 - H H H
H A101 - H H H
H A102 - H H H
H A103 - H H H
H A104 - H H H
H A105 - H H H
H A106 - H H H
H A107 - H H H
--------------------------------------------------------------------
第５表
表中、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
H - c-Pr - H H H
CH3 - c-Pr - H H H
H - c-Bu - H H H
CH3 - c-Bu - H H H
H - c-Pen - H H H
CH3 - c-Pen - H H H
H - c-Hex - H H H
CH3 - c-Hex - H H H
CH3 - c-Hex - CH3 H H
CH3 - c-Hex - CH2Ph H H
CH3 - c-Hex - C(O)Ph H H
CH3 - c-Hex - C(O)OEt H H
CH3 - c-Hex - H H CH3
CH3 - c-Hex - H CH3 CH3
C(O)CH3 - c-Pr - H H H
C(O)CH3 - c-Hex - H H H
C(O)CH3 - c-Hex - CH3 H H
C(O)CH3 - c-Hex - CH2Ph H H
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)Ph H H
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)OEt H H
C(O)CH3 - c-Hex - H H CH3
C(O)CH3 - c-Hex - H CH3 CH3
C(O)Ph - c-Pr - H H H
C(O)Ph - c-Hex - H H H
C(O)Ph - c-Hex - CH3 H H
C(O)Ph - c-Hex - CH2Ph H H
C(O)Ph - c-Hex - C(O)Ph H H
C(O)Ph - c-Hex - C(O)OEt H H
C(O)Ph - c-Hex - H H CH3
C(O)Ph - c-Hex - H CH3 CH3
A005 H A005 H H H H
A005 H A006 H H H H
A005 H A014 H H H H
A005 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A005 H A037 H H H H
A005 H A038 H H H H
A005 H A041 H H H H
A005 H A042 H H H H
A005 H A043 H H H H
A005 H A044 H H H H
A006 H A005 H H H H
A006 H A006 H H H H
A006 H A006 H CH3 H H
A006 H A006 H CH2Ph H H
A006 H A006 H C(O)Ph H H
第５表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A006 H A006 H H H CH3
A006 H A006 H H CH3 CH3
A006 H A014 H H H H
A006 H A016 2,4-(CH3)2 CH H H
A006 H A037 H H H H
A006 H A037 H CH3 H H
A006 H A037 H CH2Ph H H
A006 H A037 H C(O)Ph H H
A006 H A037 H H H CH3
A006 H A037 H H CH3 CH3
A006 H A038 H H H H
A006 H A038 H CH3 H H
A006 H A038 H CH2Ph H H
A006 H A038 H C(O)Ph H H
A006 H A038 H H H CH3
A006 H A038 H H CH3 CH3
A006 H A041 H H H H
A006 H A041 H CH3 H H
A006 H A041 H CH2Ph H H
A006 H A041 H C(O)Ph H H
A006 H A041 H H H CH3
A006 H A041 H H CH3 CH3
A006 H A042 H H H H
A006 H A042 H CH3 H H
A006 H A042 H CH2Ph H H
A006 H A042 H C(O)Ph H H
A006 H A042 H H H CH3
A006 H A042 H H CH3 CH3
A006 H A043 H H H H
A006 H A044 H H H H
A014 H A005 H H H H
A014 H A006 H H H H
A014 H A014 H H H H
A014 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A014 H A037 H H H H
A014 H A038 H H H H
A014 H A041 H H H H
A014 H A042 H H H H
A014 H A043 H H H H
A014 H A044 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A005 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A006 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A014 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A016 2,4-(CH3)2 H H H
第５表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A016 2,4-(CH3)2 A037 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A038 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A041 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A042 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A043 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A044 H H H H
A036 H A005 H H H H
A036 H A006 H H H H
A036 H A014 H H H H
A036 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A036 H A037 H H H H
A036 H A038 H H H H
A036 H A041 H H H H
A036 H A042 H H H H
A036 H A043 H H H H
A036 H A044 H H H H
A037 H A005 H H H H
A037 H A006 H H H H
A037 H A006 H CH3 H H
A037 H A006 H CH2Ph H H
A037 H A006 H C(O)Ph H H
A037 H A006 H H H CH3
A037 H A006 H H CH3 CH3
A037 H A014 H H H H
A037 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A037 H A037 H H H H
A037 H A037 H CH3 H H
A037 H A037 H CH2Ph H H
A037 H A037 H C(O)Ph H H
A037 H A037 H H H CH3
A037 H A037 H H CH3 CH3
A037 H A038 H H H H
A037 H A038 H CH3 H H
A037 H A038 H CH2Ph H H
A037 H A038 H C(O)Ph H H
A037 H A038 H H H CH3
A037 H A038 H H CH3 CH3
A037 H A041 H H H H
A037 H A041 H CH3 H H
A037 H A041 H CH2Ph H H
A037 H A041 H C(O)Ph H H
A037 H A041 H H H CH3
A037 H A041 H H CH3 CH3
A037 H A042 H H H H
第５表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A037 H A042 H CH3 H H
A037 H A042 H CH2Ph H H
A037 H A042 H C(O)Ph H H
A037 H A042 H H H CH3
A037 H A042 H H CH3 CH3
A037 H A043 H H H H
A037 H A044 H H H H
A038 H A005 H H H H
A038 H A006 H H H H
A038 H A006 H CH3 H H
A038 H A006 H CH2Ph H H
A038 H A006 H C(O)Ph H H
A038 H A006 H H H CH3
A038 H A006 H H CH3 CH3
A038 H A014 H H H H
A038 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A038 H A037 H H H H
A038 H A037 H CH3 H H
A038 H A037 H CH2Ph H H
A038 H A037 H C(O)Ph H H
A038 H A037 H H H CH3
A038 H A037 H H CH3 CH3
A038 H A038 H H H H
A038 H A038 H CH3 H H
A038 H A038 H CH2Ph H H
A038 H A038 H C(O)Ph H H
A038 H A038 H H H CH3
A038 H A038 H H CH3 CH3
A038 H A041 H H H H
A038 H A041 H CH3 H H
A038 H A041 H CH2Ph H H
A038 H A041 H C(O)Ph H H
A038 H A041 H H H CH3
A038 H A041 H H CH3 CH3
A038 H A042 H H H H
A038 H A042 H CH3 H H
A038 H A042 H CH2Ph H H
A038 H A042 H C(O)Ph H H
A038 H A042 H H H CH3
A038 H A042 H H CH3 CH3
A038 H A043 H H H H
A038 H A044 H H H H
A041 H A005 H H H H
A041 H A006 H H H H
第５表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A041 H A006 H CH3 H H
A041 H A006 H CH2Ph H H
A041 H A006 H C(O)Ph H H
A041 H A006 H H H CH3
A041 H A006 H H CH3 CH3
A041 H A014 H H H H
A041 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A041 H A037 H H H H
A041 H A037 H CH3 H H
A041 H A037 H CH2Ph H H
A041 H A037 H C(O)Ph H H
A041 H A037 H H H CH3
A041 H A037 H H CH3 CH3
A041 H A038 H H H H
A041 H A038 H CH3 H H
A041 H A038 H CH2Ph H H
A041 H A038 H C(O)Ph H H
A041 H A038 H H H CH3
A041 H A038 H H CH3 CH3
A041 H A041 H H H H
A041 H A041 H CH3 H H
A041 H A041 H CH2Ph H H
A041 H A041 H C(O)Ph H H
A041 H A041 H H H CH3
A041 H A041 H H CH3 CH3
A041 H A042 H H H H
A041 H A042 H CH3 H H
A041 H A042 H CH2Ph H H
A041 H A042 H C(O)Ph H H
A041 H A042 H H H CH3
A041 H A042 H H CH3 CH3
A041 H A043 H H H H
A041 H A044 H H H H
A042 H A005 H H H H
A042 H A006 H H H H
A042 H A006 H CH3 H H
A042 H A006 H CH2Ph H H
A042 H A006 H C(O)Ph H H
A042 H A006 H H H CH3
A042 H A006 H H CH3 CH3
A042 H A014 H H H H
A042 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A042 H A037 H H H H
A042 H A037 H CH3 H H
第５表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A042 H A037 H CH2Ph H H
A042 H A037 H C(O)Ph H H
A042 H A037 H H H CH3
A042 H A037 H H CH3 CH3
A042 H A038 H H H H
A042 H A038 H CH3 H H
A042 H A038 H CH2Ph H H
A042 H A038 H C(O)Ph H H
A042 H A038 H H H CH3
A042 H A038 H H CH3 CH3
A042 H A041 H H H H
A042 H A041 H CH3 H H
A042 H A041 H CH2Ph H H
A042 H A041 H C(O)Ph H H
A042 H A041 H H H CH3
A042 H A041 H H CH3 CH3
A042 H A042 H H H H
A042 H A042 H CH3 H H
A042 H A042 H CH2Ph H H
A042 H A042 H C(O)Ph H H
A042 H A042 H H H CH3
A042 H A042 H H CH3 CH3
A042 H A043 H H H H
A042 H A044 H H H H
--------------------------------------------------------------------
第６表
表中、置換基R11、R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------------
R11 R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H H H H H H
H 4-CH3 H H H H
H 4-t-Bu H H H H
H 4-t-Bu 4-CH3 H H H
H 4-t-Bu H CH3 H H
H 4-t-Bu 4-CH3 CH3 H H
H 4-n-Hex H H H H
H 4-n-Hex 4-Cl H H H
H 4-n-Hex 4-Br H H H
H 4-n-Hex 4-CH3 H H H
H 4-n-Hex H CH3 H H
H 4-n-Hex 4-CH3 CH3 H H
H 4-n-Hex H CH2Ph H H
H 4-n-Hex H C(O)OEt H H
H 4-n-Hex H C(O)Ph H H
H 4-n-Hex H H H CH3
H 4-n-Hex H H CH3 CH3
H 4-Ph H H H H
H 4-Ph 4-CH3 H H H
H 4-Ph H CH3 H H
H 4-Ph 4-CH3 CH3 H H
4-F H H H H H
2-Cl H H H H H
3-Cl H H H H H
4-Cl H H H H H
4-Cl 4-t-Bu H H H H
4-Cl 4-t-Bu 4-CH3 H H H
4-Cl 4-n-Hex H H H H
4-Cl 4-n-Hex 4-Cl H H H
4-Cl 4-n-Hex 4-Br H H H
4-Cl 4-n-Hex 4-CH3 H H H
4-Cl 4-Ph H H H H
4-Cl 4-Ph 4-CH3 H H H
4-Br H H H H H
3,4-Cl2 H H H H H
4-NO3 H H H H H
4-CN H H H H H
2-CH3 H H H H H
3-CH3 H H H H H
4-CH3 H H H H H
4-CH3 4-t-Bu H H H H
4-CH3 4-t-Bu 4-CH3 H H H
4-CH3 4-n-Hex H H H H
4-CH3 4-n-Hex 4-Cl H H H
4-CH3 4-n-Hex 4-Br H H H
4-CH3 4-n-Hex 4-CH3 H H H
第６表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R11 R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 4-Ph H H H H
4-CH3 4-Ph 4-CH3 H H H
3,4-(CH3)2 H H H H H
4-OCH3 H H H H H
4-OCH3 4-t-Bu H H H H
4-OCH3 4-n-Hex H H H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Cl H H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Br H H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-CH3 H H H
4-OCH3 4-Ph H H H H
3,4-(OCH3) H H H H H
4-Ph H H H H H
--------------------------------------------------------------------
第７表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------------
R1 R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H H - H H H H
Et H - H H H H
n-Pr H - H H H H
n-Bu H - H H H H
c-Bu H - H H H H
n-Pen H - H H H H
c-Pen H - H H H H
CF3 H - H H H H
CF3 H - 4-CH3 H H H
CF3 H - 4-CH3 CH3 H H
CF3 A005 - H H H H
CF3 A006 - H H H H
CF3 A014 H H H H
CF3 A016 2,4-(CH3)2 H H H H
CF3 A036 H H H H H
CF3 A037 - H H H H
CF3 A038 - H H H H
CF3 A041 - H H H H
CF3 A042 - H H H H
CN H - H H H H
C(O)OEt H - H H H H
Ph H - H H H H
(4-CH3)Ph H - H H H H
(4-i-Pr)Ph H - H H H H
(4-OCH3)Ph H - H H H H
(4-OCH3)Ph H - 4-CH3 H H H
--------------------------------------------------------------------
第８表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------------
R1 (Z)m R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H - H H H H H
Et - H H H H H
n-Pr - H H H H H
n-Bu - H H H H H
CF3 - H H H H H
CF3 - 4-CH3 H H H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 H H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 CH3 H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 H H CH3
CF3 - 4-t-Bu H H H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 CH3 H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H H CH3
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H CH3 CH3
CF3 - 4-Ph H H H H
CO2Et - H H H H H
A001 H H H H H H
A002 H H H H H H
A003 H H H H H H
A005 H H H H H H
A005 2,5-(CH3)2 H H H H H
A005 2,5-Cl2 H H H H H
A005 2-Br H H H H H
A006 H H H H H H
A006 3-CH3 H H H H H
A006 5-CH3 H H H H H
A006 3-Cl H H H H H
A006 5-Et H H H H H
A006 5-Cl H H H H H
A006 5-Br H H H H H
A006 3-Br H H H H H
A006 4-Br H H H H H
A006 5-NO2 H H H H H
A007 H H H H H H
A007 5-CH3 H H H H H
A007 3-CH3 H H H H H
A007 5-Br H H H H H
A007 5-NO2 H H H H H
A007 5-Ph H H H H H
A008 5-CH3 H H H H H
A009 5-CH3 H H H H H
A010 3,5-(CH3)2 H H H H H
A010 3,5-Cl2 H H H H H
A011 3,5-(CH3)2 H H H H H
A011 3,5-Cl2 H H H H H
A012 3-CH3 H H H H H
第８表（続き）
--------------------------------------------------------------------
R1 (Z)m R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A012 3-CH3 H H H H H
A012 3-Cl H H H H H
A013 3-CH3 H H H H H
A013 3-CH3 H H H H H
A013 3-Cl H H H H H
A014 H H H H H H
A015 H H H H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H H H H
A017 2,4-(CH3)2 H H H H H
A034 H H H H H H
A034 3,6-Cl2 H H H H H
A035 H H H H H H
A036 H H H H H H
A037 H H H H H H
A037 6-OCH3 H H H H H
A037 6-Br H H H H H
A038 H H H H H H
A038 2-OCH3 H H H H H
A038 4-OCH3 H H H H H
A038 4-F H H H H H
--------------------------------------------------------------------
第９表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
H H H
H 4-F H
H 2-Cl H
H 3-Cl H
H 4-Cl H
H 4-Cl CH3
H 4-Cl CH2Ph
H 4-Cl C(O)Ph
H 4-Cl C(O)OEt
H 4-Br H
H 4-I H
H 2,4-Cl2 H
H 3,4-Cl2 H
H 4-NO2 H
H 4-CN H
H 2-CH3 H
H 3-CH3 H
H 4-CH3 H
H 4-CH3 CH3
H 4-CH3 CH2Ph
H 4-CH3 C(O)Ph
H 4-CH3 C(O)OEt
H 4-Et H
H 4-n-Pr H
H 4-c-Pr H
H 4-i-Pr H
H 4-n-Bu H
H 4-c-Bu H
H 4-i-Bu H
H 4-t-Bu H
H 4-t-Bu CH3
H 4-t-Bu CH2Ph
H 4-t-Bu C(O)Ph
H 4-t-Bu C(O)OEt
H 4-n-Pen H
H 4-c-Pen H
H 4-n-Hex H
H 4-n-Hex CH3
H 4-n-Hex CH2Ph
H 4-n-Hex C(O)Ph
H 4-n-Hex C(O)OEt
H 4-c-Hex H
H 4-n-C7H15 H
H 4-n-C8H17 H
H 4-n-C9H19 H
H 4-n-C10H21 H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
H 2,4-(CH3) H
H 3,4-(CH3)2 H
H 4-CF3 H
H 4-OH H
H 2-OCH3 H
H 3-OCH3 H
H 4-OCH3 H
H 4-O-n-Hex H
H 4-O-c-Hex H
H 2,4-(OCH3)2 H
H 3,4-(OCH3)2 H
H 4-OCH2OCH3 H
H 4-OC2H4OEt H
H 4-OCF3 H
H 4-OPh H
H 4-OCH2Ph H
H 4-C(CH3)=NCH3 H
H 4-C(CH3)=NPh H
H 4-C(Ph)=NCH3 H
H 4-C(Ph)=NPh H
H 4-C(CH3)=NOCH3 H
H 4-C(CH3)=NOPh H
H 4-C(Ph)=NOCH3 H
H 4-C(Ph)=NOPh H
H 4-C(O)CH3 H
H 4-C(O)CF3 H
H 4-C(O)Ph H
H 4-C(O)OCH3 H
H 2-C(O)OEt H
H 3-C(O)OEt H
H 4-C(O)OEt H
H 4-C(O)OPh H
H 4-C(O)OCH2Ph H
H 4-C(O)OCH(CH3)Ph H
H 4-C(O)OC2H4Ph H
H 4-SCH3 H
H 4-S(O)CH3 H
H 4-S(O)2CH3 H
H 4-SPh H
H 4-S(O)Ph H
H 4-S(O)2Ph H
H 4-OS(O)2CH3 H
H 4-OS(O)2Ph H
H 4-N(CH3)2 H
H 4-N(CH2Ph)2 H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
H 4-N(CH3)(CH2Ph) H
H 4-NHCH3 H
H 4-NH(CH2Ph) H
H 4-C(O)N(CH3)2 H
H 4-C(O)N(CH2Ph)2 H
H 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H
H 4-C(O)NHCH3 H
H 4-C(O)NH(CH2Ph) H
H 4-C(O)NH(CH(CH3)Ph) H
H 4-C(O)NH(C2H4Ph) H
H 4-C(S)NH2 H
H 4-S(O)2N(CH3)2 H
H 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H
H 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H
H 4-S(O)2NHCH3 H
H 4-S(O)2NHPh H
H 4-S(O)2NH(CH2Ph) H
H 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H
H 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H
H 4-Ph H
H 4-Ph CH3
H 4-Ph CH2Ph
H 4-Ph C(O)Ph
H 4-Ph C(O)OEt
4-F H H
4-F 4-Cl H
4-F 4-Br H
4-F 4-CH3 H
4-F 4-t-Bu H
4-F 4-n-Hex H
4-F 4-Ph H
2-Cl H H
2-Cl 4-Cl H
2-Cl 4-Br H
2-Cl 4-CH3 H
2-Cl 4-t-Bu H
2-Cl 4-n-Hex H
2-Cl 4-Ph H
3-Cl H H
3-Cl 4-Cl H
3-Cl 4-Br H
3-Cl 4-CH3 H
3-Cl 4-t-Bu H
3-Cl 4-n-Hex H
3-Cl 4-Ph H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
4-Cl H H
4-Cl 4-Cl H
4-Cl 4-Br H
4-Cl 4-CH3 H
4-Cl 4-t-Bu H
4-Cl 4-t-Bu CH3
4-Cl 4-n-Hex H
4-Cl 4-n-Hex CH3
4-Cl 4-Ph H
4-Cl 4-Ph CH3
4-Br H H
4-Br 4-Cl H
4-Br 4-Br H
4-Br 4-CH3 H
4-Br 4-t-Bu H
4-Br 4-n-Hex H
4-Br 4-Ph H
3,4-Cl2 H H
3,4-Cl2 4-Cl H
3,4-Cl2 4-Br H
3,4-Cl2 4-CH3 H
3,4-Cl2 4-t-Bu H
3,4-Cl2 4-n-Hex H
3,4-Cl2 4-Ph H
4-NO2 H H
4-NO2 4-Cl H
4-NO2 4-Br H
4-NO2 4-CH3 H
4-NO2 4-t-Bu H
4-NO2 4-n-Hex H
4-NO2 4-Ph H
4-CN H H
4-CN 4-Cl H
4-CN 4-Br H
4-CN 4-CH3 H
4-CN 4-t-Bu H
4-CN 4-n-Hex H
4-CN 4-Ph H
2-CH3 H H
2-CH3 4-Cl H
2-CH3 4-Br H
2-CH3 4-CH3 H
2-CH3 4-t-Bu H
2-CH3 4-n-Hex H
2-CH3 4-Ph H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
3-CH3 H H
3-CH3 4-Cl H
3-CH3 4-Br H
3-CH3 4-CH3 H
3-CH3 4-t-Bu H
3-CH3 4-n-Hex H
3-CH3 4-Ph H
4-CH3 H H
4-CH3 4-Cl H
4-CH3 4-Br H
4-CH3 4-CH3 H
4-CH3 4-t-Bu H
4-CH3 4-t-Bu CH3
4-CH3 4-n-Hex H
4-CH3 4-n-Hex CH3
4-CH3 4-Ph H
4-CH3 4-Ph CH3
4-c-Pr H H
4-c-Pr 4-Cl H
4-c-Pr 4-Br H
4-c-Pr 4-CH3 H
4-c-Pr 4-t-Bu H
4-c-Pr 4-n-Hex H
4-c-Pr 4-Ph H
4-i-Pr H H
4-i-Pr 4-Cl H
4-i-Pr 4-Br H
4-i-Pr 4-CH3 H
4-i-Pr 4-t-Bu H
4-i-Pr 4-n-Hex H
4-i-Pr 4-Ph H
4-t-Bu H H
4-t-Bu 4-Cl H
4-t-Bu 4-Br H
4-t-Bu 4-CH3 H
4-t-Bu 4-t-Bu H
4-t-Bu 4-t-Bu CH3
4-t-Bu 4-n-Hex H
4-t-Bu 4-n-Hex CH3
4-t-Bu 4-Ph H
4-t-Bu 4-Ph CH3
4-n-Hex H H
4-n-Hex H CH3
4-n-Hex H CH2Ph
4-n-Hex H C(O)Ph
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
4-n-Hex H C(O)OEt
4-n-Hex 4-F H
4-n-Hex 2-Cl H
4-n-Hex 3-Cl H
4-n-Hex 4-Cl H
4-n-Hex 4-Cl CH3
4-n-Hex 4-Cl CH2Ph
4-n-Hex 4-Cl C(O)Ph
4-n-Hex 4-Cl C(O)OEt
4-n-Hex 4-Br H
4-n-Hex 4-I H
4-n-Hex 2,4-Cl2 H
4-n-Hex 3,4-Cl2 H
4-n-Hex 4-NO2 H
4-n-Hex 4-CN H
4-n-Hex 2-CH3 H
4-n-Hex 3-CH3 H
4-n-Hex 4-CH3 H
4-n-Hex 4-CH3 CH3
4-n-Hex 4-CH3 CH2Ph
4-n-Hex 4-CH3 C(O)Ph
4-n-Hex 4-CH3 C(O)OEt
4-n-Hex 4-Et H
4-n-Hex 4-n-Pr H
4-n-Hex 4-c-Pr H
4-n-Hex 4-i-Pr H
4-n-Hex 4-n-Bu H
4-n-Hex 4-c-Bu H
4-n-Hex 4-i-Bu H
4-n-Hex 4-t-Bu H
4-n-Hex 4-t-Bu CH3
4-n-Hex 4-t-Bu CH2Ph
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)Ph
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)OEt
4-n-Hex 4-n-Pen H
4-n-Hex 4-c-Pen H
4-n-Hex 4-n-Hex H
4-n-Hex 4-n-Hex CH3
4-n-Hex 4-n-Hex CH2Ph
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)Ph
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)OEt
4-n-Hex 4-c-Hex H
4-n-Hex 4-n-C7H15 H
4-n-Hex 4-n-C8H17 H
4-n-Hex 4-n-C9H19 H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-n-C10H21 H
4-n-Hex 2,4-(CH3) H
4-n-Hex 3,4-(CH3)2 H
4-n-Hex 4-CF3 H
4-n-Hex 4-OH H
4-n-Hex 2-OCH3 H
4-n-Hex 3-OCH3 H
4-n-Hex 4-OCH3 H
4-n-Hex 4-O-n-Hex H
4-n-Hex 4-O-c-Hex H
4-n-Hex 2,4-(OCH3)2 H
4-n-Hex 3,4-(OCH3)2 H
4-n-Hex 4-OCH2OCH3 H
4-n-Hex 4-OC2H4OEt H
4-n-Hex 4-OCF3 H
4-n-Hex 4-OPh H
4-n-Hex 4-OCH2Ph H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NCH3 H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NPh H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NCH3 H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NPh H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOCH3 H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOPh H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOCH3 H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOPh H
4-n-Hex 4-C(O)CH3 H
4-n-Hex 4-C(O)CF3 H
4-n-Hex 4-C(O)Ph H
4-n-Hex 4-C(O)OCH3 H
4-n-Hex 2-C(O)OEt H
4-n-Hex 3-C(O)OEt H
4-n-Hex 4-C(O)OEt H
4-n-Hex 4-C(O)OPh H
4-n-Hex 4-C(O)OCH2Ph H
4-n-Hex 4-C(O)OCH(CH3)Ph H
4-n-Hex 4-C(O)OC2H4Ph H
4-n-Hex 4-SCH3 H
4-n-Hex 4-S(O)CH3 H
4-n-Hex 4-S(O)2CH3 H
4-n-Hex 4-SPh H
4-n-Hex 4-S(O)Ph H
4-n-Hex 4-S(O)2Ph H
4-n-Hex 4-OS(O)2CH3 H
4-n-Hex 4-OS(O)2Ph H
4-n-Hex 4-N(CH3)2 H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-N(CH2Ph)2 H
4-n-Hex 4-N(CH3)(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-NHCH3 H
4-n-Hex 4-NH(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)2 H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH2Ph)2 H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-C(O)NHCH3 H
4-n-Hex 4-C(O)NH(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-C(O)NH{CH(CH3)Ph} H
4-n-Hex 4-C(O)NH(C2H4Ph) H
4-n-Hex 4-C(S)NH2 H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)2 H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-S(O)2NHCH3 H
4-n-Hex 4-S(O)2NHPh H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H
4-n-Hex 4-Ph H
4-n-Hex 4-Ph CH3
4-n-Hex 4-Ph CH2Ph
4-n-Hex 4-Ph C(O)Ph
4-n-Hex 4-Ph C(O)OEt
4-c-Hex H H
4-c-Hex 4-Cl H
4-c-Hex 4-Br H
4-c-Hex 4-CH3 H
4-c-Hex 4-t-Bu H
4-c-Hex 4-t-Bu CH3
4-c-Hex 4-n-Hex H
4-c-Hex 4-n-Hex CH3
4-c-Hex 4-Ph H
4-c-Hex 4-Ph CH3
3,4-(CH3)2 H H
3,4-(CH3)2 4-Cl H
3,4-(CH3)2 4-Br H
3,4-(CH3)2 4-CH3 H
3,4-(CH3)2 4-t-Bu H
3,4-(CH3)2 4-n-Hex H
3,4-(CH3)2 4-Ph H
2,4-(t-Bu)2 H H
2,4-(t-Bu)2 4-Cl H
2,4-(t-Bu)2 4-Br H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
2,4-(t-Bu)2 4-CH3 H
2,4-(t-Bu)2 4-t-Bu H
2,4-(t-Bu)2 4-n-Hex H
2,4-(t-Bu)2 4-Ph H
4-CF3 H H
4-CF3 4-Cl H
4-CF3 4-Br H
4-CF3 4-CH3 H
4-CF3 4-t-Bu H
4-CF3 4-n-Hex H
4-CF3 4-Ph H
4-OH H H
4-OH 4-Cl H
4-OH 4-Br H
4-OH 4-CH3 H
4-OH 4-t-Bu H
4-OH 4-n-Hex H
4-OH 4-Ph H
4-OCH3 H H
4-OCH3 4-Cl H
4-OCH3 4-Br H
4-OCH3 4-CH3 H
4-OCH3 4-t-Bu H
4-OCH3 4-n-Hex H
4-OCH3 4-Ph H
4-O-i-Pr H H
4-O-i-Pr 4-Cl H
4-O-i-Pr 4-Br H
4-O-i-Pr 4-CH3 H
4-O-i-Pr 4-t-Bu H
4-O-i-Pr 4-n-Hex H
4-O-i-Pr 4-Ph H
4-O-n-Hex H H
4-O-n-Hex 4-Cl H
4-O-n-Hex 4-Br H
4-O-n-Hex 4-CH3 H
4-O-n-Hex 4-t-Bu H
4-O-n-Hex 4-n-Hex H
4-O-n-Hex 4-Ph H
3,4-(OCH3)2 H H
3,4-(OCH3)2 4-Cl H
3,4-(OCH3)2 4-Br H
3,4-(OCH3)2 4-CH3 H
3,4-(OCH3)2 4-t-Bu H
3,4-(OCH3)2 4-n-Hex H
第９表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
----------------------------------------------------------------
3,4-(OCH3)2 4-Ph H
4-OC2H4OEt H H
4-OC2H4OEt 4-Cl H
4-OC2H4OEt 4-Br H
4-OC2H4OEt 4-CH3 H
4-OC2H4OEt 4-t-Bu H
4-OC2H4OEt 4-n-Hex H
4-OC2H4OEt 4-Ph H
4-OPh H H
4-OPh 4-Cl H
4-OPh 4-Br H
4-OPh 4-CH3 H
4-OPh 4-t-Bu H
4-OPh 4-n-Hex H
4-OPh 4-Ph H
4-OCH2Ph H H
4-OCH2Ph 4-Cl H
4-OCH2Ph 4-Br H
4-OCH2Ph 4-CH3 H
4-OCH2Ph 4-t-Bu H
4-OCH2Ph 4-n-Hex H
4-OCH2Ph 4-Ph H
4-Ph H H
4-Ph 4-Cl H
4-Ph 4-Br H
4-Ph 4-CH3 H
4-Ph 4-t-Bu H
4-Ph 4-t-Bu CH3
4-Ph 4-n-Hex H
4-Ph 4-n-Hex CH3
4-Ph 4-Ph H
4-Ph 4-Ph CH3
----------------------------------------------------------------
第１０表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
Figure 0005946775
--------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
--------------------------------------------------------------
H - H H
H - 4-CH3 H
F - H H
CH3 - H H
Et - H H
n-Pr - H H
c-Pr - H H
i-Pr - H H
n-Bu - H H
c-Bu - H H
i-Bu - H H
t-Bu - H H
n-Pen - H H
c-Pen - H H
n-Hex - H H
c-Hex - H H
n-C7H15 - H H
n-C8H17 - H H
n-C9H19 - H H
n-C10H2 - H H
CF3 - H H
C(Ph)=NCH3 - H H
C(CH3)=NPh - H H
C(Ph)=NOCH3 - H H
C(O)CH3 - H H
C(O)Et - H H
C(O)CF3 - H H
C(O)Ph - H H
C(O)Ph - 4-Cl H
C(O)Ph - 4-CH3 H
C(O)Ph - 4-CH3 CH3
C(O)Ph - 4-CH3 CH2Ph
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)Ph
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)OEt
C(O)Ph - 4-t-Bu H
C(O)Ph - 4-n-hex H
C(O)Ph - 4-OCH3 H
C(O)Ph - 4-Ph H
C(O)CH2Ph - H H
C(O)CH(CH3)Ph - H H
C(O)C2H4Ph - H H
C(O)OCH3 - H H
C(O)OEt - H H
C(O)OEt - 4-Cl H
C(O)OEt - 4-CH3 H
C(O)OEt - 4-CH3 CH3
第１０表（続き）
---------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
----------------------------------------------------------------
C(O)OEt - 4-CH3 CH2Ph
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)Ph
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)OEt
C(O)OEt - 4-t-Bu H
C(O)OEt - 4-n-hex H
C(O)OEt - 4-OCH3 H
C(O)OEt - 4-Ph H
C(O)OPh - H H
C(O)OCH2Ph - H H
C(O)OCH(CH3)Ph - H H
C(O)OC2H4Ph - H H
C(O)N(CH3)2 - H H
C(O)NHCH3 - H H
C(O)NH(CH2Ph) - H H
CH2Ph - H H
CH2(4-Cl-Ph) - H H
A001 H H H
A001 3-n-Bu H H
A002 H H H
A002 2-Cl H H
A003 H H H
A004 H H H
A005 H H H
A005 H 4-Cl H
A005 H 4-CH3 H
A005 H 4-CH3 CH3
A005 H 4-CH3 CH2Ph
A005 H 4-CH3 C(O)Ph
A005 H 4-CH3 C(O)OEt
A005 H 4-t-Bu H
A005 H 4-n-hex H
A005 H 4-OCH3 H
A005 H 4-Ph H
A005 2,5-(CH3)2 H H
A005 2,5-Cl2 H H
A005 2-Br H H
A006 H H H
A006 H 4-Cl H
A006 H 4-CH3 H
A006 H 4-CH3 CH3
A006 H 4-CH3 CH2Ph
A006 H 4-CH3 C(O)Ph
A006 H 4-CH3 C(O)OEt
A006 H 4-t-Bu H
A006 H 4-n-hex H
第１０表（続き）
----------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
----------------------------------------------------------------
A006 H 4-OCH3 H
A006 H 4-Ph H
A006 3-CH3 H H
A006 5-CH3 H H
A006 3-Cl H H
A006 5-Et H H
A006 5-Cl H H
A006 5-Br H H
A006 3-Br H H
A006 4-Br H H
A006 5-NO2 H H
A007 H H H
A007 5-CH3 H H
A007 3-CH3 H H
A007 5-Br H H
A007 5-NO2 H H
A007 5-Ph H H
A008 5-CH3 H H
A009 5-CH3 H H
A010 3,5-(CH3)2 H H
A010 3,5-Cl2 H H
A011 3,5-(CH3)2 H H
A011 3,5-Cl2 H H
A012 3-CH3 H H
A012 3-CH3 H H
A012 3-Cl H H
A013 3-CH3 H H
A013 3-CH3 H H
A013 3-Cl H H
A014 H H H
A014 H 4-Cl H
A014 H 4-CH3 H
A014 H 4-CH3 CH3
A014 H 4-CH3 CH2Ph
A014 H 4-CH3 C(O)Ph
A014 H 4-CH3 C(O)OEt
A014 H 4-t-Bu H
A014 H 4-n-hex H
A014 H 4-OCH3 H
A014 H 4-Ph H
A015 H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Cl H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH3
第１０表（続き）
----------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
----------------------------------------------------------------
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH2Ph
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)Ph
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)OEt
A016 2,4-(CH3)2 4-t-Bu H
A016 2,4-(CH3)2 4-n-hex H
A016 2,4-(CH3)2 4-OCH3 H
A016 2,4-(CH3)2 4-Ph H
A017 2,4-(CH3)2 H H
A018 H H H
A018 3-CH3 H H
A019 3-Ph,5-CH3 H H
A019 3,5-(CH3)2 H H
A020 5-CH3 H H
A021 4-CH3 H H
A022 H H H
A023 2,4-(CH3)2 H H
A024 2-(4-pyridil) H H
A025 H H H
A026 H H H
A026 4-CH3 H H
A027 H H H
A027 4-CH3 H H
A028 H H H
A029 H H H
A030 H H H
A031 H H H
A032 H H H
A033 H H H
A034 H H H
A034 3,6-Cl2 H H
A035 H H H
A036 H H H
A036 H 4-Cl H
A036 H 4-CH3 H
A036 H 4-CH3 CH3
A036 H 4-CH3 CH2Ph
A036 H 4-CH3 C(O)Ph
A036 H 4-CH3 C(O)OEt
A036 H 4-t-Bu H
A036 H 4-n-hex H
A036 H 4-OCH3 H
A036 H 4-Ph H
A037 H H H
A037 H 4-Cl H
A037 H 4-CH3 H
第１０表（続き）
----------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
----------------------------------------------------------------
A037 H 4-CH3 CH3
A037 H 4-CH3 CH2Ph
A037 H 4-CH3 C(O)Ph
A037 H 4-CH3 C(O)OEt
A037 H 4-t-Bu H
A037 H 4-n-hex H
A037 H 4-OCH3 H
A037 H 4-Ph H
A037 6-OCH3 H H
A037 6-Br H H
A038 H H H
A038 H 4-Cl H
A038 H 4-CH3 H
A038 H 4-CH3 CH3
A038 H 4-CH3 CH2Ph
A038 H 4-CH3 C(O)Ph
A038 H 4-CH3 C(O)OEt
A038 H 4-t-Bu H
A038 H 4-n-hex H
A038 H 4-OCH3 H
A038 H 4-Ph H
A038 2-OCH3 H H
A038 4-OCH3 H H
A038 4-F H H
A039 H H H
A039 3-CH3 H H
A039 7-OCH3 H H
A040 H H H
A041 H H H
A041 H 4-Cl H
A041 H 4-CH3 H
A041 H 4-CH3 CH3
A041 H 4-CH3 CH2Ph
A041 H 4-CH3 C(O)Ph
A041 H 4-CH3 C(O)OEt
A041 H 4-t-Bu H
A041 H 4-n-hex H
A041 H 4-OCH3 H
A041 H 4-Ph H
A041 6-NO2 H H
A041 6-Br H H
A042 H H H
A042 H 4-Cl H
A042 H 4-CH3 H
A042 H 4-CH3 CH3
第１０表（続き）
-----------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
-----------------------------------------------------------------
A042 H 4-CH3 CH2Ph
A042 H 4-CH3 C(O)Ph
A042 H 4-CH3 C(O)OEt
A042 H 4-t-Bu H
A042 H 4-n-hex H
A042 H 4-OCH3 H
A042 H 4-Ph H
A042 5-Br H H
A043 H H H
A044 H H H
A051 - H H
A052 - H H
A053 - H H
A054 - H H
A055 - H H
A056 - H H
A057 - H H
A058 - H H
A059 - H H
A060 - H H
A061 - H H
A062 - H H
A063 - H H
A064 - H H
A065 - H H
A066 - H H
A067 - H H
A068 - H H
A101 - H H
A102 - H H
A103 - H H
A104 - H H
A105 - H H
A106 - H H
A107 - H H
------------------------------------------------------------------
第１１表
表中、置換基R21の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
---------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
---------------------------------------------------------------
H c-Pr - H
4-Cl c-Pr - H
4-CH3 c-Pr - H
4-CH3 c-Pr - CH3
4-CH3 c-Pr - CH2Ph
4-CH3 c-Pr - C(O)Ph
4-CH3 c-Pr - C(O)OEt
4-t-Bu c-Pr - H
4-n-hex c-Pr - H
4-n-hex c-Pr - CH3
4-n-hex c-Pr - CH2Ph
4-n-hex c-Pr - C(O)Ph
4-n-hex c-Pr - C(O)OEt
4-OCH3 c-Pr - H
4-Ph c-Pr - H
H c-Bu - H
H c-Pen - H
H c-Hex - H
4-Cl c-Hex - H
4-CH3 c-Hex - H
4-CH3 c-Hex - CH3
4-CH3 c-Hex - CH2Ph
4-CH3 c-Hex - C(O)Ph
4-CH3 c-Hex - C(O)OEt
4-t-Bu c-Hex - H
4-n-hex c-Hex - H
4-n-hex c-Hex - CH3
4-n-hex c-Hex - CH2Ph
4-n-hex c-Hex - C(O)Ph
4-n-hex c-Hex - C(O)OEt
4-OCH3 c-Hex - H
4-Ph c-Hex - H
H c-C7H15 - H
H c-C8H17 - H
H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl - H
H 1-adamantyl - H
H 2-adamantyl - H
H A001 H H
H A001 3-n-Bu H
H A002 H H
H A002 2-Cl H
H A003 H H
H A004 H H
H A005 H H
4-Cl A005 H H
4-CH3 A005 H H
第１１表（続き）
---------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
---------------------------------------------------------------
4-CH3 A005 H CH3
4-CH3 A005 H CH2Ph
4-CH3 A005 H C(O)Ph
4-CH3 A005 H C(O)OEt
4-t-Bu A005 H H
4-n-hex A005 H H
4-n-hex A005 H CH3
4-n-hex A005 H CH2Ph
4-n-hex A005 H C(O)Ph
4-n-hex A005 H C(O)OEt
4-OCH3 A005 H H
4-Ph A005 H H
H A005 2,5-(CH3)2 H
H A005 2,5-Cl2 H
H A005 2-Br H
H A006 H H
4-Cl A006 H H
4-CH3 A006 H H
4-CH3 A006 H CH3
4-CH3 A006 H CH2Ph
4-CH3 A006 H C(O)Ph
4-CH3 A006 H C(O)OEt
4-t-Bu A006 H H
4-n-hex A006 H H
4-n-hex A006 H CH3
4-n-hex A006 H CH2Ph
4-n-hex A006 H C(O)Ph
4-n-hex A006 H C(O)OEt
4-OCH3 A006 H H
4-Ph A006 H H
H A006 3-CH3 H
H A006 5-CH3 H
H A006 3-Cl H
H A006 5-Et H
H A006 5-Cl H
H A006 5-Br H
H A006 3-Br H
H A006 4-Br H
H A006 5-NO2 H
H A007 H H
H A007 5-CH3 H
H A007 3-CH3 H
H A007 5-Br H
H A007 5-NO2 H
H A007 5-Ph H
第１１表（続き）
---------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
---------------------------------------------------------------
H A008 5-CH3 H
H A009 5-CH3 H
H A010 3,5-(CH3)2 H
H A010 3,5-Cl2 H
H A011 3,5-(CH3)2 H
H A011 3,5-Cl2 H
H A012 3-CH3 H
H A012 3-Me H
H A012 3-Cl H
H A013 3-CH3 H
H A013 3-Me H
H A013 3-Cl H
H A014 H H
4-Cl A014 H H
4-CH3 A014 H H
4-CH3 A014 H CH3
4-CH3 A014 H CH2Ph
4-CH3 A014 H C(O)Ph
4-CH3 A014 H C(O)OEt
4-t-Bu A014 H H
4-n-hex A014 H H
4-OCH3 A014 H H
4-Ph A014 H H
H A015 H H
H A016 2,4-(CH3)2 H
4-Cl A016 2,4-(CH3)2 H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH3
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH2Ph
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)Ph
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)OEt
4-t-Bu A016 2,4-(CH3)2 H
4-n-hex A016 2,4-(CH3)2 H
4-OCH3 A016 2,4-(CH3)2 H
4-Ph A016 2,4-(CH3)2 H
H A017 2,4-(CH3)2 H
H A018 H H
H A018 3-CH3 H
H A019 3-Ph,5-CH3 H
H A019 3,5-(CH3)2 H
H A020 5-CH3 H
H A021 4-CH3 H
H A022 H H
H A023 2,4-(CH3)2 H
H A024 2-(4-pyridil) H
第１１表（続き）
---------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
---------------------------------------------------------------
H A025 H H
H A026 H H
H A026 4-CH3 H
H A027 H H
H A027 4-CH3 H
H A028 H H
H A029 H H
H A030 H H
H A031 H H
H A032 H H
H A033 H H
H A034 H H
H A034 3,6-Cl2 H
H A035 H H
H A036 H H
H A037 H H
4-Cl A037 H H
4-CH3 A037 H H
4-CH3 A037 H CH3
4-CH3 A037 H CH2Ph
4-CH3 A037 H C(O)Ph
4-CH3 A037 H C(O)OEt
4-t-Bu A037 H H
4-n-hex A037 H H
4-n-hex A037 H CH3
4-n-hex A037 H CH2Ph
4-n-hex A037 H C(O)Ph
4-n-hex A037 H C(O)OEt
4-OCH3 A037 H H
4-Ph A037 H H
H A037 6-OCH3 H
H A037 6-Br H
H A038 H H
4-Cl A038 H H
4-CH3 A038 H H
4-CH3 A038 H CH3
4-CH3 A038 H CH2Ph
4-CH3 A038 H C(O)Ph
4-CH3 A038 H C(O)OEt
4-t-Bu A038 H H
4-n-hex A038 H H
4-n-hex A038 H CH3
4-n-hex A038 H CH2Ph
4-n-hex A038 H C(O)Ph
4-n-hex A038 H C(O)OEt
第１１表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
----------------------------------------------------------------
4-OCH3 A038 H H
4-Ph A038 H H
H A038 2-OCH3 H
H A038 4-OCH3 H
H A038 4-F H
H A039 H H
H A039 3-CH3 H
H A039 7-OCH3 H
H A040 H H
H A041 H H
4-Cl A041 H H
4-CH3 A041 H H
4-CH3 A041 H CH3
4-CH3 A041 H CH2Ph
4-CH3 A041 H C(O)Ph
4-CH3 A041 H C(O)OEt
4-t-Bu A041 H H
4-n-hex A041 H H
4-OCH3 A041 H H
4-Ph A041 H H
H A041 6-NO2 H
H A041 6-Br H
H A042 H H
4-Cl A042 H H
4-CH3 A042 H H
4-CH3 A042 H CH3
4-CH3 A042 H CH2Ph
4-CH3 A042 H C(O)Ph
4-CH3 A042 H C(O)OEt
4-t-Bu A042 H H
4-n-hex A042 H H
4-OCH3 A042 H H
4-Ph A042 H H
H A042 5-Br H
H A043 H H
4-Cl A043 H H
4-CH3 A043 H H
4-CH3 A043 H CH3
4-CH3 A043 H CH2Ph
4-CH3 A043 H C(O)Ph
4-CH3 A043 H C(O)OEt
4-t-Bu A043 H H
4-n-hex A043 H H
4-OCH3 A043 H H
4-Ph A043 H H
第１１表（続き）
----------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
----------------------------------------------------------------
H A044 H H
4-Cl A044 H H
4-CH3 A044 H H
4-CH3 A044 H CH3
4-CH3 A044 H CH2Ph
4-CH3 A044 H C(O)Ph
4-CH3 A044 H C(O)OEt
4-t-Bu A044 H H
4-n-hex A044 H H
4-OCH3 A044 H H
4-Ph A044 H H
H A051 - H
H A052 - H
H A053 - H
H A054 - H
H A055 - H
H A056 - H
H A057 - H
H A058 - H
H A059 - H
H A060 - H
H A061 - H
H A062 - H
H A063 - H
H A064 - H
H A065 - H
H A066 - H
H A067 - H
H A068 - H
H A101 - H
H A102 - H
H A103 - H
H A104 - H
H A105 - H
H A106 - H
H A107 - H
---------------------------------------------------------------
第１２表
表中、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
Figure 0005946775
-------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
-------------------------------------------------------------
H - c-Pr - H
CH3 - c-Pr - H
H - c-Bu - H
CH3 - c-Bu - H
H - c-Pen - H
CH3 - c-Pen - H
H - c-Hex - H
CH3 - c-Hex - H
CH3 - c-Hex - CH3
CH3 - c-Hex - CH2Ph
CH3 - c-Hex - C(O)Ph
CH3 - c-Hex - C(O)OEt
C(O)CH3 - c-Pr - H
C(O)CH3 - c-Hex - H
C(O)CH3 - c-Hex - CH3
C(O)CH3 - c-Hex - CH2Ph
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)Ph
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)OEt
C(O)Ph - c-Pr - H
C(O)Ph - c-Hex - H
C(O)Ph - c-Hex - CH3
C(O)Ph - c-Hex - CH2Ph
C(O)Ph - c-Hex - C(O)Ph
C(O)Ph - c-Hex - C(O)OEt
A005 H A005 H H
A005 H A006 H H
A005 H A014 H H
A005 H A016 2,4-(CH3)2 H
A005 H A037 H H
A005 H A038 H H
A005 H A041 H H
A005 H A042 H H
A005 H A043 H H
A005 H A044 H H
A006 H A005 H H
A006 H A006 H H
A006 H A006 H CH3
A006 H A006 H CH2Ph
A006 H A006 H C(O)Ph
A006 H A014 H H
A006 H A016 2,4-(CH3)2 CH
A006 H A037 H H
A006 H A037 H CH3
A006 H A037 H CH2Ph
A006 H A037 H C(O)Ph
第１２表（続き）
-----------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
-----------------------------------------------------------
A006 H A038 H H
A006 H A038 H CH3
A006 H A038 H CH2Ph
A006 H A038 H C(O)Ph
A006 H A041 H H
A006 H A041 H CH3
A006 H A041 H CH2Ph
A006 H A041 H C(O)Ph
A006 H A042 H H
A006 H A042 H CH3
A006 H A042 H CH2Ph
A006 H A042 H C(O)Ph
A006 H A043 H H
A006 H A044 H H
A014 H A005 H H
A014 H A006 H H
A014 H A014 H H
A014 H A016 2,4-(CH3)2 H
A014 H A037 H H
A014 H A038 H H
A014 H A041 H H
A014 H A042 H H
A014 H A043 H H
A014 H A044 H H
A016 2,4-(CH3)2 A005 H H
A016 2,4-(CH3)2 A006 H H
A016 2,4-(CH3)2 A014 H H
A016 2,4-(CH3)2 A016 2,4-(CH3)2 H
A016 2,4-(CH3)2 A037 H H
A016 2,4-(CH3)2 A038 H H
A016 2,4-(CH3)2 A041 H H
A016 2,4-(CH3)2 A042 H H
A016 2,4-(CH3)2 A043 H H
A016 2,4-(CH3)2 A044 H H
A036 H A005 H H
A036 H A006 H H
A036 H A014 H H
A036 H A016 2,4-(CH3)2 H
A036 H A037 H H
A036 H A038 H H
A036 H A041 H H
A036 H A042 H H
A036 H A043 H H
A036 H A044 H H
第１２表（続き）
------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
------------------------------------------------------------
A037 H A005 H H
A037 H A006 H H
A037 H A006 H CH3
A037 H A006 H CH2Ph
A037 H A006 H C(O)Ph
A037 H A014 H H
A037 H A016 2,4-(CH3)2 H
A037 H A037 H H
A037 H A037 H CH3
A037 H A037 H CH2Ph
A037 H A037 H C(O)Ph
A037 H A038 H H
A037 H A038 H CH3
A037 H A038 H CH2Ph
A037 H A038 H C(O)Ph
A037 H A041 H H
A037 H A041 H CH3
A037 H A041 H CH2Ph
A037 H A041 H C(O)Ph
A037 H A042 H H
A037 H A042 H CH3
A037 H A042 H CH2Ph
A037 H A042 H C(O)Ph
A037 H A043 H H
A037 H A044 H H
A038 H A005 H H
A038 H A006 H H
A038 H A006 H CH3
A038 H A006 H CH2Ph
A038 H A006 H C(O)Ph
A038 H A014 H H
A038 H A016 2,4-(CH3)2 H
A038 H A037 H H
A038 H A037 H CH3
A038 H A037 H CH2Ph
A038 H A037 H C(O)Ph
A038 H A038 H H
A038 H A038 H CH3
A038 H A038 H CH2Ph
A038 H A038 H C(O)Ph
A038 H A041 H H
A038 H A041 H CH3
A038 H A041 H CH2Ph
A038 H A041 H C(O)Ph
第１２表（続き）
-----------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
-----------------------------------------------------------
A038 H A042 H H
A038 H A042 H CH3
A038 H A042 H CH2Ph
A038 H A042 H C(O)Ph
A038 H A043 H H
A038 H A044 H H
A041 H A005 H H
A041 H A006 H H
A041 H A006 H CH3
A041 H A006 H CH2Ph
A041 H A006 H C(O)Ph
A041 H A014 H H
A041 H A016 2,4-(CH3)2 H
A041 H A037 H H
A041 H A037 H CH3
A041 H A037 H CH2Ph
A041 H A037 H C(O)Ph
A041 H A038 H H
A041 H A038 H CH3
A041 H A038 H CH2Ph
A041 H A038 H C(O)Ph
A041 H A041 H H
A041 H A041 H CH3
A041 H A041 H CH2Ph
A041 H A041 H C(O)Ph
A041 H A042 H H
A041 H A042 H CH3
A041 H A042 H CH2Ph
A041 H A042 H C(O)Ph
A041 H A043 H H
A041 H A044 H H
A042 H A005 H H
A042 H A006 H H
A042 H A006 H CH3
A042 H A006 H CH2Ph
A042 H A006 H C(O)Ph
A042 H A014 H H
A042 H A016 2,4-(CH3)2 H
A042 H A037 H H
A042 H A037 H CH3
A042 H A037 H CH2Ph
A042 H A037 H C(O)Ph
A042 H A038 H H
A042 H A038 H CH3
第１２表（続き）
---------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
---------------------------------------------------------
A042 H A038 H CH2Ph
A042 H A038 H C(O)Ph
A042 H A041 H H
A042 H A041 H CH3
A042 H A041 H CH2Ph
A042 H A041 H C(O)Ph
A042 H A042 H H
A042 H A042 H CH3
A042 H A042 H CH2Ph
A042 H A042 H C(O)Ph
A042 H A043 H H
A042 H A044 H H
--------------------------------------------------------
第１３表
表中、置換基R11、R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
Figure 0005946775
----------------------------------------------------------
R11 R21 R81 R3
----------------------------------------------------------
H H H H
H 4-CH3 H H
H 4-t-Bu H H
H 4-t-Bu 4-CH3 H
H 4-t-Bu H CH3
H 4-t-Bu 4-CH3 CH3
H 4-n-Hex H H
H 4-n-Hex 4-Cl H
H 4-n-Hex 4-Br H
H 4-n-Hex 4-CH3 H
H 4-n-Hex H CH3
H 4-n-Hex 4-CH3 CH3
H 4-n-Hex H CH2Ph
H 4-n-Hex H C(O)OEt
H 4-n-Hex H C(O)Ph
H 4-Ph H H
H 4-Ph 4-CH3 H
H 4-Ph H CH3
H 4-Ph 4-CH3 CH3
4-F H H H
2-Cl H H H
3-Cl H H H
4-Cl H H H
4-Cl 4-t-Bu H H
4-Cl 4-t-Bu 4-CH3 H
4-Cl 4-n-Hex H H
4-Cl 4-n-Hex 4-Cl H
4-Cl 4-n-Hex 4-Br H
4-Cl 4-n-Hex 4-CH3 H
4-Cl 4-Ph H H
4-Cl 4-Ph 4-CH3 H
4-Br H H H
第１３表（続き）
----------------------------------------------------------
R11 R21 R81 R3
----------------------------------------------------------
3,4-Cl2 H H H
4-NO3 H H H
4-CN H H H
2-CH3 H H H
3-CH3 H H H
4-CH3 H H H
4-CH3 4-t-Bu H H
4-CH3 4-t-Bu 4-CH3 H
4-CH3 4-n-Hex H H
4-CH3 4-n-Hex 4-Cl H
4-CH3 4-n-Hex 4-Br H
4-CH3 4-n-Hex 4-CH3 H
4-CH3 4-Ph H H
4-CH3 4-Ph 4-CH3 H
3,4-(CH3)2 H H H
4-OCH3 H H H
4-OCH3 4-t-Bu H H
4-OCH3 4-n-Hex H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Cl H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Br H
4-OCH3 4-n-Hex 4-CH3 H
4-OCH3 4-Ph H H
3,4-(OCH3) H H H
4-Ph H H H
---------------------------------------------------------
第１４表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
-----------------------------------------------------------
R1 R2 (Z)m R81 R3
-----------------------------------------------------------
H H - H H
Et H - H H
n-Pr H - H H
n-Bu H - H H
c-Bu H - H H
n-Pen H - H H
c-Pen H - H H
CF3 H - H H
CF3 H - 4-CH3 H
CF3 H - 4-CH3 CH3
CF3 A005 - H H
CF3 A006 - H H
CF3 A014 H H
CF3 A016 2,4-(CH3)2 H H
CF3 A036 H H H
CF3 A037 - H H
CF3 A038 - H H
CF3 A041 - H H
CF3 A042 - H H
CN H - H H
C(O)OEt H - H H
Ph H - H H
(4-CH3)Ph H - H H
(4-i-Pr)Ph H - H H
(4-OCH3)Ph H - H H
(4-OCH3)Ph H - 4-CH3 H
----------------------------------------------------------
第１５表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、−の表記は、無置換を表す。
Figure 0005946775
-------------------------------------------------------------
R1 (Z)m R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------
H - H H H
Et - H H H
n-Pr - H H H
n-Bu - H H H
CF3 - H H H
CF3 - 4-CH3 H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 CH3
CF3 - 4-t-Bu H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 CH3
CF3 - 4-Ph H H
CO2Et - H H H
A001 H H H H
A002 H H H H
A003 H H H H
A005 H H H H
A005 2,5-(CH3)2 H H H
A005 2,5-Cl2 H H H
A005 2-Br H H H
A006 H H H H
A006 3-CH3 H H H
A006 5-CH3 H H H
A006 3-Cl H H H
A006 5-Et H H H
A006 5-Cl H H H
A006 5-Br H H H
A006 3-Br H H H
A006 4-Br H H H
A006 5-NO2 H H H
A007 H H H H
A007 5-CH3 H H H
A007 3-CH3 H H H
A007 5-Br H H H
A007 5-NO2 H H H
A007 5-Ph H H H
A008 5-CH3 H H H
A009 5-CH3 H H H
A010 3,5-(CH3)2 H H H
A010 3,5-Cl2 H H H
A011 3,5-(CH3)2 H H H
A011 3,5-Cl2 H H H
A012 3-CH3 H H H
A012 3-CH3 H H H
A012 3-Cl H H H
A013 3-CH3 H H H
第１５表（続き）
-------------------------------------------------------------
R1 (Z)m R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------
A013 3-CH3 H H H
A013 3-Cl H H H
A014 H H H H
A015 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H H
A017 2,4-(CH3)2 H H H
A034 H H H H
A034 3,6-Cl2 H H H
A035 H H H H
A036 H H H H
A037 H H H H
A037 6-OCH3 H H H
A037 6-Br H H H
A038 H H H H
A038 2-OCH3 H H H
A038 4-OCH3 H H H
A038 4-F H H H
-------------------------------------------------------------
以下に本発明化合物の合成例、試験例を実施例として具体的に述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
以下の合成例で得られた化合物において、同定はプロトン核磁気共鳴（1H NMR）により行った。なお、ケミカルシフト値（δ値）は基準物質としてテトラメチルシラン（Me4Si）を用いた。
〔合成例〕
合成例１
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol（本発明化合物No.3-07）
工程１；
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphoraneの合成
カルバジン酸t-ブチル25 g(0.19 mol)を酢酸80 mL及び水160 mLに溶解させ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム15 g(0.22 mol)を少量ずつ分割して添加した。氷冷下３０分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル250 mLにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200 mLで2回、飽和食塩水100 mLで1回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過してt-butyl carbonazidateのジエチルエーテル溶液を得た。
上記のようにして得られたt-butyl carbonazidateのジエチルエーテル溶液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン49.6 g(0.189 mol)を少量ずつ加え、室温下で、1時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサン200 mLで洗浄後、減圧下乾燥することで、目的物67 gを白色結晶として得た。
工程２；
t-Butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate の合成
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphorane20.0 g(53.0 molをトルエン80 mLに懸濁させ、無水クロラール8.84 g(60.0 mmol)を加えて、120℃で4時間加熱還流した。放冷後、ヘキサン300 mL を加えて、生じた白色固体をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、茶色液体を得た。これをクロロホルム200 mLに溶解させ、氷冷下、氷冷した炭酸カリウム3.74 g(50.0 mmol)の水20 mL溶液及び氷冷したOXONE (2KHSO5・KHSO4・K2SO4 デュポン社から供給されたもの)4.94 g(15 mmol)の水40 mL溶液を同時に加えて１時間攪拌する操作を３度繰り返した。水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌する操作を３度繰り返した。再度、水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌する操作を３度繰り返した。水層を除去し、氷冷した炭酸カリウム11.2 g(150 mmol)の水60 mL溶液及び氷冷したOXONE 14.8 g(45 mmol)の水120 mL溶液を氷冷下で同時に加え、１時間攪拌した。水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌した。再度、水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌した。水層を除いた後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル｛100:0（体積比、以下同じである）〜80:20｝で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物10.3 gを淡黄色オイルとして得た。
工程３；
2-chloro-N-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)acetamideの合成
2-methyl-1-p-tolylpropan-2-ol8.21 g,(50 mmol）と酢酸12.0 mLをクロロアセトニトリル11.3 g(0.15 mol)に溶解させ、氷冷下、硫酸12.0 mL(0.15 mol）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液を氷水２００ｍＬへ注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで、目的物10.8 gを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11 (d, J =7.7Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.24 (br, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.98 (s, 2H). 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 6H)ｚｚ
工程４；
2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amineの合成
2-chloro-N-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)acetamide6.24 g,(26.0 mmol)とチオ尿素1.98 g(26.0 mmol)エタノール50 mLに溶解させ、室温で酢酸10.2 mLを滴下した。８５℃で、３時間撹拌した後、生じた白色懸濁液を放冷し、水300 mLを加えて希釈した。２０重量％水酸化ナトリウム水溶液で、反応液をアルカリ性にした後、ヘキサンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を減圧濃縮することで、目的物4.04 gを黄緑色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz）δ7.02-7.13 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). 1.18 (br, 2H), 1.16 (s, 6H)
工程５；
t-butyl 2-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
別途調製した2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amine2.40 g(14.7 mmol)を塩化メチレン20 mLに溶解させ、氷冷下、別途調製したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate2.60 g(10.0 mmol)を塩化メチレン10 mL(に溶解させて加えた。氷冷下で30分、室温で1時間攪拌後、減圧下塩化メチレンを除去した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル(100:0〜0:100)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物1.61 gを無色結晶として得た。
工程６；
2-(4-hexylphenyl)-1-morpholinoethanethioneの合成
1-(4-hexylphenyl)ethanone5.0 g(25 mmol)をモルホリン2.13 g(24.5 mmol)に溶解させ、硫黄1.33 g(41.6 mmol)を加えて115℃で5時間加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、メタノールを添加し、結晶として析出した反応生成物をろ取、洗浄、乾燥して目的物を4.50 gを淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11〜7.26 (m, 4H), 4.3〜4.5 (m, 4H), 3.6〜3.9 (m, 4H) 3.35〜3.48 (m, 2H), 2.55〜2.60 (m, 2H), 1.51〜1.70 (m, 2H), 1.23〜1.42 (m, 6H), 0.82〜1.01 (m, 3H)
工程７；
2-(4-hexylphenyl)acetic acidの合成
1-(4-hexylphenyl)ethanone12.0 g(39.3 mmol)を氷酢酸23.6 g(393 mmol)に溶解させ、水4.95 g(275 mmol)及び硫酸5.79 g(58.9 mmol)を加えて150℃で6.5時間加熱還流した。反応終了後、水400 mLで希釈し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン（1:20〜1:4）にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的物5.74 gを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.08〜7.21 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.55〜2.61 (m, 2H), 1.51〜1.67 (m, 2H), 1.20〜1.41 (m, 6H), 0.86〜0.90 (m, 3H)
工程８；
ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetateの合成
2-(4-hexylphenyl)acetic acid5.5 g(25 mmol)をエタノール11 mLに溶解させ、硫酸1.1 g(11.2 mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却した炭酸ナトリウム飽和水溶液（100ｍｌ）を加え反応停止後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮し、目的物5.68 gを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.06〜7.22 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.50〜1.65 (m, 2H), 1.1〜1.4 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.82〜0.92 (m, 3H)
工程９；
ethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
窒素雰囲気下、ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate6.0 g(24 mmol)を脱水テトラヒドロフラン130 mLに溶解させ、-60℃まで冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミンヘキサン/テトラヒドロフラン1.14 M溶液31.8 mL(36.2 mmol)を添加し、０℃まで昇温後１時間攪拌した。再び−６０℃まで冷却後、isobutyryl chloride3.6 g(34 mmol)を添加し、−６０℃〜室温で１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150ｍｌ）を加え反応停止後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン(0:100〜1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物5.39 gを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11〜7.33 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.19 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.67〜2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.50〜1.71 (m, 2H), 1.22〜1.42 (m, 6H), 1.27 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.81〜0.95 (m, 3H)
工程１０；
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol（本発明化合物No.3-07）の 合成
t-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate200 mg(0.72 mmol)を塩化メチレン3 mLに溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物251 mg(1.3 mmol)を加えて室温で23時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ｍｌ）で塩基性とし、分液にて得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン0.80 mL及び酢酸35 μLに溶解させ、別途調製したethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoate226 mg(0.71 mmol)を加えて90℃で8時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル(1:20〜1:3)で溶出する中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物130 mgを淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.18〜7.42 (m, 4H), 7.00 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.16 (sep, J = 7.2Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.54〜1.58 (m, 2H), 1.26〜1.36 (m, 6H), 1.07 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.87〜0.92 (m, 3H)
合成例２
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-16）
工程１；
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazineの合成
Acetone azine (1.50 g, 13.4 mmol)をジエチルエーテル１０ｍＬに溶解させ、benzylmagnesium bromide 0.6 Mテトラヒドロフラン溶液32 mL(19.2 mmol)を添加し、45℃で24時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（100ｍｌ）を加え反応停止後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル(9:1〜6:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物710 mgを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.03〜7.28 (m, 5H), 4.2〜4.4 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)
工程２；
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-16）の合成
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine 500 mg(2.45 mmol)を氷酢酸3.0 mLに溶解させ、ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate 429 mg(2.23 mmol)を加えて100℃で4時間攪拌した。室温に戻し、酢酸エチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ｍｌ）で中和した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル(100:1〜9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物330 mgを淡橙色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.12〜7.62 (m, 10H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
合成例３
3-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-04）の合成
工程１；
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acidの合成
ヘキサメチルジシラザン（３４ｇ、０．２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で、１．６７Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１２７ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）を滴下した後、１時間かけて０℃まで昇温した。反応液を再び−７８℃に冷却し、benzyl isobutyrate（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。同温度にて、さらにクロロトリメチルシラン（３６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した後、室温に昇温した後、１９時間撹拌を継続した。反応終了後、該反応溶液を減圧下にて溶媒を一部留去し、得られた白色懸濁液に、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した後、窒素雰囲気下でセライトろ過を行い、該反応液中の白色固体を除去した。ろ液を減圧下にて留去し、得られた淡黄色オイルを、１００℃で２時間加熱することで、茶色オイルが得られた。得られた茶色オイルに、１Ｍ塩酸１０ｍＬを添加し、６０℃で４時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を濃縮し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル８０ g、酢酸エチル１００％)にて精製し、目的物 ８．４１ｇを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.20-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)
工程２；
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chlorideの合成
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acid（４．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）に塩化チオニル（２．９７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、７０℃で３時間撹拌した。室温でさらに、１５時間撹拌した後、反応溶液を分留（１１３−１１５℃、５ｍｍＨｇ）することで、目的物２．８９ｇを無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.20-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
工程３；
ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoateの合成
ethyl 3-oxobutanoate（１．０９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）溶液に、無水塩化マグネシウム（１５８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応液を０℃にまで冷却し、ピリジン（１．３４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分撹拌した。同温度で、2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chloride（１．６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分撹拌した後に、室温にまで昇温し、２０時間撹拌した。塩化メチレンを減圧にて留去した後、エタノール（２ｍＬ）を添加し、室温で２日間した。その後、さらにトルエン（２ｍＬ）を添加し、６０℃で５時間を継続した。反応終了後、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）にて抽出した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去し、得られた茶色オイルを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２ g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：１９〜１：９)にて精製することで、目的物 ３７０ｍｇを淡褐色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.18-7.32 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H)
工程４；
3-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-04）の合成
tert-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate (２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(２ｍＬ)に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物 (０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ)を添加し、室温で１６時間攪拌した。攪拌終了後、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、反応を停止させた。分液後に得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン(３．０ｍＬ)、酢酸(７０μＬ)に溶解させ、ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoate（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)を添加し、９０℃で３時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、酢酸エチルを添加した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２ g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：９〜３：７) にて精製し、目的物４２ｍｇを褐色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.15-7.34 (m, 8H), 6.98-7.10 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79 (s, 2H)., 1.84 (s, 6H), 1.18 (s, 6H)
合成例４
5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole（本発明化合物No.3-13）と5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole（本発明化合物No.3-14）の合成
3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、室温にて５５重量％水素化ナトリウム（鉱油中に分散）（２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに同温度で、１８時間撹拌を継続した。該反応溶液に水を添加して反応を停止した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）にて抽出した。得られた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２ g、ヘキサン１００％) にて精製し、5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole ３５ｍｇを無色固体として、5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole １０ｍｇを無色オイルとして、それぞれ得た。
5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16-7.36 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
合成例５
1-(1-(4-bromophenyl)-2-methylpropan-2-yl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-12）の合成
1-(2,2-dimethyl-1,1-diphenylpropyl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine（１４７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に，−７８℃にて１．６１Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．３７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した後、ｐ−ブロモベンジルブロミド（１２５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌を継続した後、室温まで昇温し、さらに室温下にて１８時間撹拌した。該反応用液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を停止した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）にて抽出した。得られた有機層を減圧にて濃縮した。得られた残渣をエタノール２ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、室温にて２４時間撹拌した。攪拌終了後、該反応溶液にさらに濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。攪拌終了後、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン(３．０ｍＬ)及び酢酸(７０μＬ)に溶解し、イソブチリル酢酸メチル（７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)を添加し、９０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷した後、該反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２ g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：９〜３：７) にて精製し、目的物１５ｍｇを褐色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
合成例６
ethyl 5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylate（本発明化合物No.4-27）の合成
3-isopropyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及び水酸化カルシウム（４３５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、４５℃に加熱し、１時間撹拌した。攪拌終了後、室温まで放冷した後、該反応溶液にクロロギ酸エチル（５９７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴下した後、９０℃で６時間撹拌した。反応終了後、得られた淡褐色懸濁液を、氷冷した３Ｍ塩酸に投入した後、クロロホルム（２０ｍＬ×５回）にて抽出した。得られた有機相を、０．０６Ｍ塩酸（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル４０ g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：１９〜１：９) にて精製し、目的物６５０ｍｇを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ9.71 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H)., 7.05-7.12 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.36 (t, 7.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
合成例７
methyl 2-(5-oxo-1-(2-phenylpropan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)acetate（本発明化合物No.4-01）の合成
tert-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate (２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(２ｍＬ)に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物 (０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ)を添加し、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、分液後に得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン(２．０ｍＬ)及び酢酸(７０μＬ)に溶解させ、１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル（１７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ)を添加し、９０℃で３時間攪拌し、さらに１０５℃で３時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、該反応溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２ g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：９〜３：７) にて精製し、目的物９６．３ｍｇを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.18-7.34 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.87 (s, 6H)
合成例８
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one（本発明化合物No.3-47）の合成
3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(３５ｍＬ)に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０８ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン懸濁洗浄にて精製し、目的物１．２６ｇを淡青色固体として得た
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.06-7.29 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
合成例９
methyl 4-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate（本発明化合物No.4-23）の合成
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate (３６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)の１，２−ジメトキシエタン（４．８ｍｌ）溶液に、4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid（１６４ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、Tetrakis(triphenylphosphine)palladium（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ）を添加し、窒素雰囲気下８６℃で１６時間撹拌した。反応終了後、１，２−ジメトキシエタンを減圧にて留去した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧下もて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２ g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：２０〜１：４) にて精製し、目的物１００ｍｇを淡黄色固体の互変異性体混合物として得た
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H)
合成例１０
(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methanone（本発明化合物No.4-71）
工程１；
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoateの合成
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (３．００ｇ、８．９０ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン３９ｍＬに溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、トリエチルアミン１．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ)、ベンゾイルクロリド１．３８ｇ（９．８２ｍｍｏｌ)の順に滴下し、窒素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。蒸留水を加え反応を停止させた後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２g、酢酸エチル:ヘキサン＝１:２０) にて精製し、目的物３．３４ｇを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.98-8.05 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 6.78-6.88 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.92-3.06 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
工程２；
(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methanone（本発明化合物No.4-71）の合成
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate １．６０ｇ（３．６３ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン１６ｍＬに溶解し、冷媒（アセトン/ドライアイス）を用いて-６０℃まで冷却し、１．６３Ｍ n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液２．６０ｍｌ（４．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下７２℃にて４時間撹拌した。蒸留水を加え反応を停止させた後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル１２g、酢酸エチル:ヘキサン＝１:２０) にて精製し、目的物５２０ｍｇを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.15-7.63 (m, 8H), 6.90-6.98 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
合成例１１
4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile（本発明化合物No.4-86）
工程１；
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylateの合成
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 152 mg(0.329 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド 1.6 mLに溶解し、氷冷下にて60重量%水素化ナトリウム（鉱油中に分散）26mg(0.65 mmol)、クロロメチルメチルエーテル 0.050 mL(0.66 mmol)の順に添加し、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物（粗収量174 mg）を得た。
工程２；
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acidの合成
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate (138 mg)をテトラヒドロフラン2 mL及びメタノール 0.7 mLに溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液 0.27 mL(1.4 mmol)を添加し、室温にて20時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。獲られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物（粗収量142 mg）を得た。
工程３；
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamideの合成
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (142 mg)をエタノール 1.4 mLに溶解し、純度90%の(4.6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド 125 mg(0.407 mmol)を添加した。室温にて30分攪拌した後、アンモニアの 2M エタノール溶液0.54 mL(1.1 mmol)を添加し、1.5時間攪拌を継続した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去した後、酢酸エチルを添加した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。獲られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して化合物5 （粗収量171 mg）を白色アモルファスとして得た。
工程４；
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide 171 mgを塩化メチレン 2 mLに溶解し、トリエチルアミン 0.3mL(2 mmol)を添加した。。氷浴で０℃まで冷却し、トリクロロアセチルクロリド 0.080 mL(0.72 mmol)を滴下し、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、反応今後物に塩化メチレンを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物（粗収量266 mg）を得た。
工程５；
4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile（本発明化合物No.4-86）の合成
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile 266 mgをテトラヒドロフラン4 mL及びメタノール 0.8 mLに溶解し、4M塩酸ジオキサン溶液 (0.70 mL、2.8 mmol)を添加し、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を一部留去し、反応混合物中に析出した結晶をろ別し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄した。イソプロピルエーテル溶液をろ液と併せ、減圧下にて濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10 g、酢酸エチル : ヘキサン＝０：１００〜２０：８０) にて精製し、目的物88.1 mgを白色固体として得た。
融点140 - 142℃
合成例１２
1-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)ethanone O-methyl oxime（本発明化合物No.4-89）
1-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)ethanone １５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ)、メトキシアミン塩酸塩２０９ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム２８６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）に、蒸留水１．３ｍｌ及びエタノール１．３ｍｌを添加し、室温にて１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル４g、酢酸エチル:ヘキサン＝１:９９) にて精製し、目的物７０ｍｇを橙色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.12-7.22 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.98-3.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
合成例１３
4-(4-hexylphenyl)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol（本発明化合物No.4-90）
工程１；ethyl 3-(dimethylamino)-2-(4-hexylphenyl)acrylateの合成
ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate 0.50 g(2.0 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド 7 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 0.31mL(2.3 mmol)を添加し、60℃にて18時間攪拌した。攪拌終了後、さらにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 0.65 mL(4.9mmol)を添加し、60℃にて24時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物にジエチルエーテルを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物を褐色液体として得た。
工程２；
4-(4-hexylphenyl)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol（本発明化合物No.4-90）の合成
ethyl 3-(dimethylamino)-2-(4-hexylphenyl)acrylateとtert-butyl 2-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylate 0.50 g(1.8 mmol)を酢酸 2 mLに溶解し、90℃にて24時間攪拌した。攪拌終了後、さらに酢酸 0.5 mLを添加し、48時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30 g、酢酸エチル: ヘキサン＝０：１００〜３５：６５) にて精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物164 mgを白色固体として得た。
融点149 - 151℃
合成例１４
tert-butyl 2-(2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
工程１；
1-(2-azido-2-methylpropyl)-4-(trifluoromethyl)benzeneの合成
4-トリフルオロメチルフェニル酢酸 25 g(0.12 mol)にエタノール 300 mL、濃硫酸(95%、5 mL)を添加し、40℃にて16時間攪拌した。反応終了後、減圧下にてエタノールを留去し、酢酸エチルで希釈した後、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetate 27.9gの粗物を得た。
ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetate 27.9 gを脱水テトラヒドロフラン 150 mLに溶解し、窒素雰囲気下氷冷下にて0.99Mのメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液280 mL(0.28 mol)を滴下し、室温にて2時間攪拌した。攪拌終了後、蒸留水を添加して反応を停止した。有機層を1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して、2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-ol 26.3 gの粗物を得た。
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-ol 26.3 gを塩化メチレン 400 mLに溶解し、氷冷下にてトリメチルシリルアジド 25 mL(0.19 mol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 24 mL(0.19 mol)の順に滴下し、室温にて20時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、目的物 25.4 gを得た。
工程２；
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amineの合成
1-(2-azido-2-methylpropyl)-4-(trifluoromethyl)benzene 25.4 gを酢酸エチル 210 mLに溶解し、20重量%水酸化パラジウム炭素 0.84 gを添加し、反応容器中を水素ガスで置換した後に、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、水酸化パラジウム炭素をろ別し、ろ液に3M塩酸を加えて分液した。水層を5M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を減圧下にて濃縮して、目的物 4.27 gを褐色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.2-1.5 (m, 2H), 1.32 (s, 6H)
工程３；
tert-butyl 2-(2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amine 4.2 gを塩化メチレン 30 mLに溶解し、氷冷下にて、別途調整したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 5.6 g (21 mmol)を添加した。室温にて30分攪拌した後、反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 減圧下塩化メチレンを除去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル100 g、酢酸エチル :ヘキサン) にて精製し、目的物1.38 gを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)
合成例１５
tert-butyl 2-(1-benzylcyclopropyl)hydrazinecarboxylateの合成
工程１；
1-benzylcyclopropanamineの合成
フェニルアセトニトリル 4.5 g(38 mmol)をテトラヒドロフラン 50 mLに溶解し、オルトチタン酸テトライソプロピル12.4 mL(41.9 mmol）、エチルマグネシウムブロミドの0.98Mテトラヒドロフラン溶液 78 mL(76 mmol）を順次添加し、室温にて1時間攪拌した。攪拌終了後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 9.6 mL(78 mmol)を添加し、さらに室温にて1時間攪拌を継続した。、反応終了後、2M 水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層に3M塩酸を添加し、分液した。得られた水層を5M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物3.28 gを得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.2-7.4 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 4H)
工程２；
tert-butyl 2-(1-benzylcyclopropyl)hydrazinecarboxylateの合成
1-benzylcyclopropanamine 10.6 g(72.0 mmol)を塩化メチレン 90 mLに溶解し、氷冷下にて、別途調製したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 14.3 g(54.5 mmol)を添加し、室温にて30分攪拌した。反応終了後、減圧下にて塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル350 g、酢酸エチル : ヘキサン = 1: 20)にて精製し、目的物 4.6 gを褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.2-7.4 (m, 5H), 5.8-6.0 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.75-0.85 (m, 2H), 0.5-0.55 (m, 2H)
合成例１６
tert-butyl 2-(3-benzylpentan-3-yl)hydrazinecarboxylateの合成
工程１
3-benzylpentan-3-amineの合成
フェニルアセトニトリル 3.0 g(26 mmol)をテトラヒドロフラン 50 mLに溶解し、チタンイソプロポキシド 8.3mL(28 mmol)を添加し、窒素雰囲気下、エチルマグネシウムブロミドの0.90Mテトラヒドロフラン 溶液 115 mL(104 mmol)を滴下した。1時間攪拌した後、氷冷下にて水を滴下し、反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液した。得られた有機層に1M塩酸を添加し、分液した。得られた水層を5M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた塩化メチレン層を、減圧下にて濃縮して、目的物(粗収量2.68 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.1-7.5 (m, 5H), 2.64 (s, 2H), 1.2-1.5 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H)
工程２；
tert-butyl 2-(3-benzylpentan-3-yl)hydrazinecarboxylateの合成
3-benzylpentan-3-amine 2.68 gを塩化メチレン 20 mLに溶解し、氷冷下にて、別途調製したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 4.8 g(18 mmol)を添加した。室温にて30分攪拌した後、反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 減圧下塩化メチレンを除去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30 g、酢酸エチル : ヘキサン＝０：１００〜２０：８０)にて精製し、目的物 1.62 gを薄褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.1-7.4 (m, 5H), 5.5-5.7 (br, 1H), 3.6-3.8 (Br, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.3-1.5 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H)
合成例１７
ethyl 2-(furan-2-yl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
工程１；
2-(furan-2-yl)acetic acidの合成
フルフリルアルコール 25 g(0.25 mmol)をテトラヒドロフラン 250 mLに溶解し、氷冷下にて三臭化リン 8.7 mLを添加し、同温度にて90分攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、蒸留水にて洗浄した後、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、2-(bromomethyl)furanの祖物を得た
2-(bromomethyl)furanをN,N-ジメチルホルムアミド 125 mLに溶解し、シアン化ナトリウム 13.7 g(0.280mmol)を添加し、室温にて11時間攪拌した。攪拌終了後、N,N-ジメチルホルムアミド 100 mL、シアン化ナトリウム 13.7 g(0.280 mmol)を添加し、更に8時間攪拌を継続した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、蒸留水にて洗浄した後、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、。2-(furan-2-yl)acetonitrileの祖物を得た。
2-(furan-2-yl)acetonitrileを蒸留水 300 mLに懸濁させ、水酸化カリウム 50 g（0.89 mmol)を添加し、4時間加熱還流した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加して分液した後、得られた水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルを加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物 25.2 gを得た。
工程２；
ethyl 2-(furan-2-yl)acetateの合成
2-(furan-2-yl)acetic acid 24.8 gをN,N-ジメチルホルムアミド 590 mLに溶解し、炭酸カリウム32.6 g(0.236 mol)、炭酸セシウム 6.42 g(19.7 mmol)の順に添加した。さらに氷冷下にて、ヨードエタン 19 mL(0.24mol)を添加し、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に蒸留水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して、目的物 17.0 gを褐色液体として得た。
工程３；
ethyl 2-(furan-2-yl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン 60 mL及びジイソプロピルアミン 9.3 mL(66 mmol)に、氷冷下にて1.57 M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液38 mL(60 mmol) を滴下し、室温まで昇温した後に、30分攪拌した。攪拌終了後、-78℃に冷却し、ethyl 2-(furan-2-yl)acetate 4.62 g(30.0 mmol)を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。攪拌終了後、-78℃にてイソブチリルクロリド3.8 mL(36 mmol)を添加し、徐々に昇温した後に、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30 g、酢酸エチル : ヘキサン＝１：１０) にて精製し、目的物 22gを橙色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ13.5 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 6.1-6.2 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
合成例１８
O-hexylhydroxylamineの合成
工程１
2-(hexyloxy)isoindoline-1,3-dioneの合成
N-ヒドロキシスクシイミド 3.0 g(18 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド 30 mLに溶解し、氷冷下にて60重量%水素化ナトリウム（鉱油中に分散）0.81 g(20 mmol)を添加し、室温にて30分攪拌した。攪拌終了後、氷冷下にてブロモヘキサン2.8 mL(20 mmol)、ヨウ化ナトリウム 35 mg(0.23 mmol)を順次滴下し、70℃にて20時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を氷水に投入し、反応混合物中に析出した固体をろ過により取り出し、、乾燥することにより、目的物5.82 gを白色固体として得た。
工程２；
O-hexylhydroxylamineの合成
2-(hexyloxy)isoindoline-1,3-dione 5.82 gをメタノール 95 mLに溶解させ、ヒドラジン・一水和物 3.0mL(62 mmol)を添加し、65℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応混合物中に析出した固体をろ過により取り出し、得られた固体を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶液とろ液を併せ、減圧下にて濃縮し、単蒸留 (塔頂110℃)することで、目的物とヒドラジンの混合物を得た。得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、蒸留水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮することで、目的物0.76 gを無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ5.84 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
上記以外の本発明化合物は、前記製造法及び実施例に準じて製造することができる。合成例１及び２と同様に製造した本発明化合物の構造を、前記実施例に記載された化合物と共に第１６表乃至第２０表に示すが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
尚、表中Etとの記載はエチル基を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプロピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を、c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、n-Bu及びBu-nはノルマルブチル基を、s-Bu及びBu-sはセカンダリーブチル基を、i-Bu及びBu-iはイソブチル基を、t-Bu及びBu-tはt-ブチル基を、c-Bu及びBu-cはシクロブチル基を、n-Pen及びPen-nはノルマルペンチル基を、c-Pen及びPen-cはシクロペンチル基を、n-Hex及びHex-nはノルマルヘキシル基を、c-Hex及びHex-cはシクロヘキシル基を、Phはフェニル基をそれぞれ表す。
表１６、表１７、表１８、表１９及び表２０中の「Ｎｏ.」は、本発明化合物のＮｏ.である。
第１６表
Figure 0005946775
―――――――――――――――――――――――――――――――
No. R1 R2 R3 R81
―――――――――――――――――――――――――――――――
1-01 CH3 H H H
1-02 CH3 CH3 H H
1-03 CH3 n-Hex H H
1-04 CH3 PhCH2 H H
1-06 Ph Ph H H
1-07 n-Pr Ph H H
1-11 CH3 Ph H H
3-01 4-(OCH3)Ph H H H
3-02 i-Pr H H H
3-03 Ph H H H
3-04 1,1-(CH3)2-2-Ph-Et H H H
3-08 i-Pr (4-n-Hex)Ph H H
3-13 Ph H CH3 H
3-14 Ph CH3 CH3 H
3-27 c-Pr (4-n-Hex)Ph H H
3-28 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-29 c-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-30 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-31 (4-Ph)Ph n-Hex H 4-Cl
3-32 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
4-01 CH2C(O)OCH3 H H H
4-12 i-Pr n-Pr H H
4-13 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H H
4-14 (4-Ph)Ph n-Hex H H
4-15 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H H
4-16 (4-t-Bu)Ph n-Hex H H
4-17 (4-t-Bu)Ph n-Hex H 4-Cl
4-27 i-Pr C(O)OEt H H
――――――――――――――――――――――――――――――
第１７表
Figure 0005946775
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. R1 R2 R3 R81
―――――――――――――――――――――――――――――――――
1-12 CH3 Ph H H
2-01 CH3 H H H
2-02 CH3 CH3 H H
2-03 CH3 n-Hex H H
2-04 CH3 PhCH2 H H
2-05 CF3 Ph H H
2-06 Ph Ph H H
2-07 n-Pr Ph H H
2-09 i-Pr Ph H H
2-10 c-Pr Ph H H
2-12 n-Bu Ph H H
2-14 (4-CH3)Ph Ph H H
2-15 (4-Cl)Ph Ph H H
2-16 (3,4-(OCH3)2)Ph Ph H H
2-18 pyridin-2-yl Ph H H
2-19 CH3 (4-CH3)Ph H H
2-20 CH3 (2-CH3)Ph H H
2-21 CH3 {3,4-(CH3)2}Ph H H
2-22 CH3 (4-Ph)Ph H H
2-23 CH3 (4-t-Bu)Ph H H
2-24 CH3 naphthalen-1-yl H H
2-25 CH3 (4-n-Hex)Ph H H
2-28 CH3 (4-OCH3)Ph H H
2-29 CH3 benzo[d][1,3]dioxol-5-yl H H
2-30 CH3 {4-O(CH2)2OEt}Ph H H
2-31 CH3 (4-Cl)Ph H H
2-32 CH3 (3,4-Cl2)Ph H H
2-33 CH3 thiophen-2-yl H H
2-34 i-Pr (4-CH3)Ph H H
2-35 i-Pr (2-CH3)Ph H H
2-36 i-Pr {3,4-(CH3)2}Ph H H
2-37 i-Pr (4-Ph)Ph H H
2-38 i-Pr (4-t-Bu)Ph H H
2-39 i-Pr naphthalen-1-yl H H
2-40 i-Pr (4-n-Hex)Ph H H
2-43 i-Pr (4-OCH3)Ph H H
2-44 i-Pr benzo[d][1,3]dioxol-5-yl H H
2-45 i-Pr {4-O(CH2)2OEt}Ph H H
2-46 i-Pr (4-Cl)Ph H H
2-47 i-Pr (3,4-Cl2)Ph H H
2-48 i-Pr thiophen-2-yl H H
2-49 CH3 (4-CF3)Ph H H
2-50 i-Pr (4-CF3)Ph H H
3-05 i-Pr H H 4-CH3
3-06 (4-OCH3)Ph H H 4-CH3
3-07 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
第１７表（続き）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
No. R1 R2 R3 R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――
3-09 CF3 H H 4-CH3
3-10 1,1-(CH3)2-2-Ph-Et H H 4-CH3
3-11 Ph H H 4-CH3
3-12 i-Pr H H 4-Br
3-16 Ph H H H
3-17 i-Pr H H H
3-18 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 2-CH3
3-19 i-Pr H H 3-CH3
3-20 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 3-CH3
3-21 i-Pr (4-n-Hex)Ph PhC(O) 3-CH3
3-22 i-Pr H H 4-t-Bu
3-23 i-Pr (4-n-Hex)Ph PhC(O) 4-t-Bu
3-33 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-34 c-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-35 i-Pr n-Pr H 4-Cl
3-36 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-37 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-38 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-39 c-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-40 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-41 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-43 i-Pr H PhC(O) 4-t-Bu
3-44 i-Pr n-Pr H H
3-45 (4-t-Bu)Ph n-Hex H H
3-46 i-Pr Br H 3-CH3
3-47 i-Pr Br H H
3-48 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-n-Hex
3-49 i-Pr H PhC(O) H
4-03 i-Pr (4-n-Hex)Ph CH3 4-n-Hex
4-18 (4-Ph)Ph n-Hex H 4-Cl
4-19 (4-t-Bu)Ph n-Hex H 4-Cl
4-20 (4-Ph)Ph n-Hex H 4-OCH3
4-21 (4-t-Bu)Ph n-Hex H 4-OCH3
4-22 i-Pr n-Pr H 4-OCH3
4-23 i-Pr (4-C(O)OMe)Ph CH3 H
4-56 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H 4-CH3
4-57 i-Pr (4-c-Hex)Ph H 4-CH3
4-58 i-Pr furan-2-yl H 4-CH3
4-59 n-Hex (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-60 c-Hex (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-61 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-62 i-Pr (4-n-Hex)Ph H C(O)OEt
4-71 i-Pr C(O)Ph H H
4-72 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-73 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-74 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-CF3
4-75 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-CF3
4-76 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 4-CF3
4-83 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 2,4-F2
4-84 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 2,4-F2
4-85 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 2,4-F2
4-86 CN (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-88 i-Pr C(O)CH3 H H
4-89 i-Pr C(NOCH3)CH3 H H
4-90 H (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-91 i-Pr C(NO-n-Hex)CH3 H H
――――――――――――――――――――――――――――――――――
第１８表
Figure 0005946775
――――――――――――――――――――――――――――――――――
No. R1 R2 R3 R6 R7 R81
――――――――――――――――――――――――――――――――――
3-24 i-Pr H H CH3 H H
3-25 i-Pr (4-n-Hex)Ph H CH3 H H
――――――――――――――――――――――――――――――――――
第１９表
Figure 0005946775
 ――――――――――――――――――――――――――――――――――
No. R1 R2 R3 R8
――――――――――――――――――――――――――――――――――
4-28 i-Pr (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-29 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H naphthalen-1-yl
4-30 i-Pr (4-c-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-31 i-Pr furan-2-yl H naphthalen-1-yl
4-32 n-Hex (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-33 c-Hex (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-34 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-35 i-Pr (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-36 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H thiophen-2-yl
4-37 i-Pr (4-c-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-38 i-Pr furan-2-yl H thiophen-2-yl
4-39 n-Hex (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-40 c-Hex (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-41 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-42 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-43 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H 1-adamantyl
4-44 i-Pr (4-c-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-45 i-Pr furan-2-yl H 1-adamantyl
4-46 n-Hex (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-47 c-Hex (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-48 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-80 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl
4-81 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl
4-82 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl
――――――――――――――――――――――――――――――――――

第２０表
Figure 0005946775
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. R1 R2 R3 R4 R5
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-49 i-Pr (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-50 i-Pr (4-n-Oct)Ph H -CH2CH2-
4-51 i-Pr (4-c-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-52 i-Pr furan-2-yl H -CH2CH2-
4-53 n-Hex (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-54 c-Hex (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-55 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-87 i-Pr (4-n-Hex)Ph H C2H5 C2H5
―――――――――――――――――――――――――――――――――
次に第１６表乃至第２０表中の本発明化合物の物性値を第２１表に示す。物性値としてプロトン核磁気共鳴（1H NMR）ケミカルシフト値又は融点を記載する。
但しR3が水素原子の場合、1H NMR測定時、化合物の構造が測定条件によって互変異性体構造P-1, P-2又はP-3をとることが分かっている。第２１表には物性値に加え1H NMR測定条件、互変異性体の構造、互変異性体の混合物の場合その混合比、を記載する。
1H NMR測定は基準物質としてテトラメチルシラン（Me4Si）を用い、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の条件により行った。
（ｉ）；測定溶媒CDCl3, 300MHz。
（ｉｉ）；測定溶媒DMSO-d6, 300MHz。
（ｉｉｉ）；測定溶媒DMSO-d6, 400MHz。
Figure 0005946775
第２１表
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
1-01 （ｉ） P-2
δ7.2-7.4 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)
1-02 （ｉ） P-2
δ7.2-7.4 (m, 5H), 3.00 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.30 (d, J = 7.7 Hz, 3H)
1-03 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 6：4
δ 9.33 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.80 (s, 6H) , 1.1-1.4(m, 8H), 0.8-0.9(m, 3H)
δ 9.4-9.5 (br, 1H), 6.8-7.5 (m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.74(s, 6H), 1.1-1.4(m, 8H), 0.8-0.9(m, 3H)
1-04 （ｉ） P-2
δ 6.8-7.4 (m, 10H), 2.9-3.7 (m, 3H), 1.4-2.2(m, 9H)
1-06 （ｉｉ） P-1
δ 9.89 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 15H), 1.96 (s, 6H)
1-07 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ 9.66 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 10H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.4-1.7 (m, 2H), 0.8-1.0 (m, 3H)
δ 10.27 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 10H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.4-1.7 (m, 2H), 0.8-1.0 (m, 3H)
1-11 融点 224〜225℃
1-12 融点 188〜189℃
2-01 （ｉ） P-2
δ 7.1-7.3 (m, 5H), 3.17(s, 2H), 3.11(s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)
2-02 （ｉ） P-2
δ 7.0-7.3 (m, 5H), 2.8-3.3 (m, 3H) ,1.2-2.1 (m, 12H)
2-03 （ｉ） P-2
δ 7.0-7.3 (m, 5H), 3.19(d, Ｊ＝13.2 Ｈｚ，1Ｈ), 3.06(d, Ｊ＝13.2 Ｈｚ，1Ｈ), 2.97(t, Ｊ＝5.7 Ｈｚ，1Ｈ）, 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 0.8-1.4 (m, 13H)
2-04 （ｉｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 10.04 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 8H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.15(s, 2H), 1.77(s, 3H), 1.48(s, 6H)
δ 9.43 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 8H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.46(s, 2H), 3.21(s, 2H), 1.90(s, 3H), , 1.40(s, 6H)
2-05 （ｉｉ） P-1
δ 10.96 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 5H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.23 (ｓ, 2H), 1.59 (s, 6H)
2-06 （ｉｉ） P-1
δ 10.14 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 13H), 6.9-7.1 (m, 2H), 3.24 (ｓ, 2H), 1.61 (s, 6H)
2-07 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 9.89(s, 1H), 6.8-7.6 (m, 10H), 3.26(s, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.52(s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ 9.84 (s, 1H), 6.8-7.6 (m, 10H), 3.17(s, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 0.7-0.9 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-09 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ 9.79(s, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.1-7.3(m, 4H), 6.8-6.9(m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.87(sep, Ｊ＝6.9 Ｈｚ，1Ｈ）, 1.53(s, 6H), 1.02(d, Ｊ＝6.8 Ｈｚ，6Ｈ）
δ 9.39 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.0-7.1(m, 2H), 3.20(s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.06(d, Ｊ＝7.1 Ｈｚ，6Ｈ）
2-10 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ 9.95(s, 1H), 7.51(d, Ｊ＝6.9 Ｈｚ，2Ｈ）, 7.3-7.5 (m, 3H), 7.1-7.3(m, 3H), 6.8-6.9(m, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.49(s, 6H), 0.6-0.7 (m, 4H)
δ 9.19 (s, 1H), 7.75(d, Ｊ＝7.4 Ｈｚ，2Ｈ）, 7.3-7.5 (m, 3H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.0-7.1(m, 2H), 3.21(s, 2H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.46(s，6Ｈ）0.8-0.9 (m, 4H)
2-12 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 9.90(s, 1H), 6.8-7.6(m, 10Ｈ）, 3.25(s, 2H), 2.42(t, Ｊ＝7.6 Ｈｚ，2Ｈ）, 1.52(s, 6H), ,1.1-1.5 (m, 4H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ 9.84 (s, 1H), 6.8-7.6(m, 10Ｈ）, 3.17 (s, 2H), 2.42(t, Ｊ＝7.6 Ｈｚ，2Ｈ）, 1.49(s，6Ｈ）, 1.1-1.5 (m, 4H), 0.7-0.9 (m, 3H)
2-14 （ｉｉ） P-1
δ 9.9-10.2 (br, 1H), 6.9-7.4 (m, 14H), 3.24 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
2-15 （ｉｉ） P-1
δ 10.25(s, 1H), 7.1-7.5 (m, 12H), 6.9-7.1 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.60 (s, 6H)
2-16 （ｉｉ） P-1
δ 10.11(s, 1H), 6.6-7.4 (m, 13H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
2-18 （ｉｉ） P-1
δ 10.22 (s, 1H), 8.36(d, Ｊ＝4.7 Ｈｚ，1Ｈ）, 7.69(t, Ｊ＝7.8 Ｈｚ，1Ｈ）, 7.42(d, Ｊ＝8.0 Ｈｚ，1Ｈ）, 7.1-7.4 (m, 9H), 6.99(d, Ｊ＝7.7 Ｈｚ，2Ｈ）3.27 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)
2-19 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 9.97 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.19 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)
δ 9.89 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.28 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.46.(s, 6H)
2-20 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ 9.97 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.0-3.4(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.79(s, 3H), 1.51(s, 6H)
δ 9.83 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.0-3.4(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.45(s, 6H)
2-21 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 9.84(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.0-7.3 (m, 6H), 6.95(d, Ｊ＝7.1 Ｈｚ，2Ｈ）, 3.28(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)
δ 9.94(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.0-7.3 (m, 6H), 6.95(d, Ｊ＝7.1 Ｈｚ，2Ｈ）, 3.18(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.50 (s, 6H),
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-22 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ 10.08(s, 1H), 6.9-7.8(m, 14H), 3.31(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.48 (s, 6H)
δ 10.15 (s, 1H), 6.9-7.8(m, 14H), 3.21(s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)
2-23 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ 9.88(s, 1H), 6.9-7.6(m, 9H), 3.28(s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (s, 18H)
δ 9.97(s, 1H), 6.9-7.6(m, 9H), 3.18(s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.30 (s, 18H)
2-24 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ 10.00 (s, 1H), 6.9-8.0(m, 12Ｈ）, 3.29(d , Ｊ＝14.0 Ｈｚ，1Ｈ）, 3.13(d , Ｊ＝12.7 Ｈｚ，1Ｈ）, 1.77 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)
δ 10.06 (s, 1H), 6.9-8.0(m, 12Ｈ）, 3.1-3.4(m , 2Ｈ）, 1.90 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)
2-25 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ 9.88(s, 1H), 6.9-7.7(m, 9Ｈ）, 3.29(s, 2H), 3.57(t, Ｊ＝7.5 Ｈｚ，2Ｈ）,2.16(s, 3H), 1.4-1.7 (m, 8H), 1.30 (s, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
δ 9.96 (s, 1H), 6.9-7.7(m, 9Ｈ）, 3.18(s, 2H), 3.57(t, Ｊ＝7.5 Ｈｚ，2Ｈ）, 2.04(s, 3H), 1.4-1.7 (m, 8H), 1.30 (s, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
2-28 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 9.90 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
δ 9.80 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
2-29 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ 9.94 (s, 1H), 6.8-7.4(m, 8H), 6.00(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.15(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.44 (s, 6H)
δ 9.89(s, 1H), 6.8-7.4(m, 8H), 6.01(s, 2H), 3.17(s, 2H), 2.02(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.49 (s, 6H)
2-30 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ 9.80 (s, 1H), 7.52(d, Ｊ＝8.5 Ｈｚ，2Ｈ）7.1-7.4(m, 5H), 6.9-7.1(m, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51(q, Ｊ＝7.0 Ｈｚ，2H), 3.29(s, 2H), 2.14(s, 3H), 1.44(s, 6H), 1.14(t, Ｊ＝7.0 Ｈｚ，6Ｈ)
δ 9.90(s, 1H), 7.52(d, Ｊ＝8.5 Ｈｚ，2Ｈ）7.1-7.4(m, 5H), 6.9-7.1(m, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51(q, Ｊ＝7.0 Ｈｚ，2H), 3.19(s, 2H), 2.02(s, 3H), 1.50(s, 6H), 1.14(t, Ｊ＝7.0 Ｈｚ，3Ｈ)
2-31 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.16(s, 1H), 6.9-7.8 (m, 9H), 3.29 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)
δ10.16(s, 1H), 6.9-7.8 (m, 9H), 3.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)
2-32 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.4-10.5 (m, 1H), 6.8-8.2 (m, 8H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 3H), 1.48 (s, 6H)
δ10.3-10.4 (m, 1H), 6.8-8.2 (m, 8H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.48 (s, 6H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-33 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ10.3 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
δ10.2 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 8H), 3.18 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)
2-34 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.73 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.84 (sep, J = 7.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.31 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
2-35 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.76 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.9Hz, 3H)
δ9.41 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.86 (d, J = 6.9Hz, 3H)
2-36 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.70 (s, 1H), 6.8-7.3 (m, 8H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (sep, J = 7.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.28 (s, 1H), 6.8-7.3 (m, 8H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
2-37 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.91 (s, 1H), 6.8-7.8 (m, 14H), 3.16 (s, 2H), 2.93 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.48 (s, 1H), 6.8-7.8 (m, 14H), 3.22 (s, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
2-38 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.7-9.8 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.3-9.4 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-39 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.76 (s, 1H), 7.2-8.1 (m, 10H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.1-3.3(m, 2H), 2.4-2.8 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.6-9.7 (m, 1H), 7.2-8.1 (m, 10H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-40 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ9.72 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (sep, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
δ9.3-9.4 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-43 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.68 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
δ9.27 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
2-44 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.73 (s, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H), 6.02 (s 2H), 3.12 (s, 2H), 2.83(sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
δ9.33 (s, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H), 6.02 (s 2H), 3.19 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.0-1.2 (m, 6H)
2-45 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.68 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.27 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.94 (sep, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
2-46 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.91 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.02(d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.55 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H),7.0-7.1 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.06(d, J = 6.9 Hz, 6H)
2-47 （ｉｉ） P-1
δ10.0-10.2 (br, 1H), 7.4-7.8 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 4H), 6.8-7.1 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-48 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ10.05 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 8H), 3.14 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.61(s, 1H), 6.8-7.5 (m, 8H), 3.22 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
2-49 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.41 (s, 1H), 6.9-8.1 (m, 9H), 3.29 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
δ10.3-10.4 (br, 1H), 6.9-8.1 (m, 9H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
2-50 （ｉｉ） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ10.09 (s, 1H), 6.8-7.9 (m, 9H), 3.15 (s, 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.05 (s, 6H)
δ9.7-9.8 (br, 1H), 6.8-7.9 (m, 9H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.03 (s, 6H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-01 （ｉ） P-2
δ7.60 (dd, J = 6.8, 2,1Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 6.8, 2,4Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.94 (s, 6H)
3-02 （ｉ） P-2
δ7.15-7.35 (m. 5H), 3.20 (s, 2H), 2.68 (sep, J = 6.8Hz, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8Hz, 6H)
3-03 （ｉ） P-2
δ7.62-7.70 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 8H), 3.63 (s, 2H), 1.95 (s, 6H)
3-04 （ｉ） P-2
δ7.15-7.34 (m, 8H), 6.98-7.10 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79 (s, 2H)., 1.84 (s, 6H), 1.18 (s, 6H)
3-05 （ｉ） P-2
δ7.04 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 6.8Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.09 (d, 6.8Hz, 6H)
3-06 （ｉ） P-2
δ7.55 (dd, J = 6.8, 2.1Hz, 2H), 7.03 (s, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
3-07 （ｉ） P-2
δ7.18〜7.42 (m, 4H), 7.00 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.16 (sep, J = 7.2Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.54〜1.58 (m, 2H), 1.26〜1.36 (m, 6H), 1.07 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.87〜0.92 (m, 3H)
3-08 （ｉ） P-2
δ6.91〜7.42 (m, 9H), 3.22 (sep, J = 7.2Hz, 1H),2.4〜2.7 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.53〜1.57 (m, 2H), 1.23〜1.35 (m, 6H), 1.12 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.8〜0.9 (m, 3H)
3-09
融点 144.6〜145.5℃
3-10 （ｉ） P-2
δ6.91-7.33 (m, 9H), 3.06 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)
3-11 （ｉ） P-2
δ7.55-7.66 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 3H), 7.03 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)
3-12 （ｉ） P-2
δ7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
3-13 （ｉ） P-1
δ7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
3-14 （ｉ） P-1
δ7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16-7.36 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
3-16 （ｉ） P-2
δ7.12〜7.62 (m, 10H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-17 （ｉ） P-2
δ7.09-7.25 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.58 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
3-18 （ｉ） P-1とP-2の混合物 ４：６
δ6.94-7.46 (m, 8H), 6.17 (br, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.13-3.17 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95-1.20 (m, 6H), 0.75-0.95 (m, 3H)
δ6.94-7.46 (m, 8H), 4.17 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.95-1.20 (m, 6H), 0.75-0.95 (m, 3H)
3-19 （ｉ） P-2
δ7.25-7.15 (m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
3-20 （ｉ） P-1とP-2の混合物 ５：５
δ6.88-7.47 (m, 8H), 6.14 (br, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H), 0.82-0.93 (m, 3H)
δ6.88-7.47 (m, 8H), 4.12 (s, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 6H), 1.05-1.15 (m, 6H), 0.82-0.93 (m, 3H)
3-21 （ｉ） P-1
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.95-8.0 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6 6.03 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.92 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (d, J 6.9 Hz, 6H)
3-22 （ｉ） P-2
δ7.2-7.3 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.9 Hz, 6H)
3-23 （ｉ） P-1とP-2の混合物 ５：５
δ6.90-7.47 (m, 8H), 6.13 (br, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.94-1.09 (m, 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)
δ6.90-7.47 (m, 8H), 4.13 (s, 1H), 3.05-3.19 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.39-2.51 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 0.94-1.09 (m, 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-24 （ｉ） P-2
δ7.12-7.30 (m, 5H), 3.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
3-25 （ｉ） P-1とP-2の混合物 ５：５
δ6.88-7.45 (m, 9H), 6.07 (br, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.11 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 1.81-1.20 (m, 8H), 1.59 (s, 6H), 0.83-1.20 (m, 12H)
δ6.88-7.45 (m, 9H), 4.11 (s, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.35-2.52 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 8H), 1.59 (s, 6H), 0.83-1.20 (m, 12H)
3-27 （ii） P-1とP-3の混合物 ９：１
δ9.63 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.4Hz, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.7-1.9(m, 1H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.05 (m, 7H)
δ9.45-9.55 (br, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.05-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.4Hz, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.7-1.9(m, 1H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.05 (m, 7H)
3-28 （ii） P-1とP-3の混合物 １：９
δ9.7-9.8 (br, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.05-3.2 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75-0.9 (m, 3H)
δ9.56 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75-0.9 (m, 3H)
3-29 （ii） P-1とP-3の混合物 ９：１
δ9.67 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.7-1.9(m, 1H) 1.83 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.1 (m, 7H)
δ9.45-9.55 (br, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.7-1.9(m, 1H) 1.83 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.1 (m, 7H)
3-30 （ii） P-1
δ9.88 (br, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.3-7.55 (m, 7H), 7.1-7.2 (m, 6H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
3-31 （ii） P-1
δ9.70 (s, 1H), 7.65-8.05 (m, 6H), 7.0-7.6 (m, 7H), 2.4-2.55 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.3-1.55 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
3-32 （ii） P-1
δ9.80 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H), 7.05-7.15 (m, 6H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 3H)
3-33 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.75 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 6H) 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.84 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz 2H), 1.53 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.31 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 6H) 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz 2H), 1.51 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H),1.2-1.4 (m, 6H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-34 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.3 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.55-0.75 (m, 4H)
δ9.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.3 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.55-0.75 (m, 4H)
3-35 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ9.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.69 (sep, J = 6.9Hz, 1H), 2.15-2.3 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
δ8.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.69 (sep, J = 6.9Hz, 1H),, 2.05-2.15 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
3-36 （ii） P-1
δ10.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 11H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
3-37 （ii） P-1とP-3の混合物 ９：１
δ10.04 (s, 1H), 7.0-7.65 (m, 10H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.8-0.95 (m, 3H)
δ9.85-9.95 (m, 1H), 6.9-7.65 (m, 10H), 3.21 (s, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 0.8-0.95 (m, 3H)
3-38 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.66 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H) 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.75-2.9 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.87 (t J = 6.9 Hz, 3H)
δ9.25-9.35 (br, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.85-6.95 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.9-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.87 (t J = 6.9 Hz, 3H)
3-39 （ii） P-2
δ7.4-7.55 (m, 2H) 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.5-2.6 (m,2H), 1.65-1.8 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H), 0.7-0.8 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 2H)
3-40 （ii） P-1
δ10.0-10.1 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85-7.7 (m, 13H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 8H), 1.15-1.35 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-41 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.85 (s, 1H), 6.75-7.3 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.9-10.0 (m, 1H), 6.75-7.65 (m, 12H), 3.67 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 3H)
3-43 （ｉ） P-1
δ7.9-8.0 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.83-3.00 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
3-44 （ｉ） P-1とP-2の混合物 １：９
δ7.01-7.40 (m, 5H), 5.84 (br, 1H), 3.0-3.25 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.45-1.91 (m, 2H), 1.01-1.44 (m, 6H), 0.83-1.01 (m, 3H)
δ7.01-7.40 (m, 5H), 3.00-3.28 (m, 3H), 2.45-2.65 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.45-1.91 (m, 2H), 1.01-1.44 (m, 6H), 0.83-1.01 (m, 3H)
3-45 （ｉ） P-1
δ7.85-7.95 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H), 3.94 (br, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.95-1.19 (m, 8h), 0.74-0.82 (m, 3H)
3-46 （ｉ） P-2
δ7.05-7.2 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 2.92-3.13 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.46-1.61 (m, 6H), 1.06-1.19 (m, 6H)
3-47 （ｉ） P-2
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.06-7.29 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
3-48 （ｉ） P-1とP-2の混合物 ５：５
δ6.89-7.47 (m, 8H), 6.13 (br, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.45-1.62 (m, 4H), 1.20-1.43 (m, 12H), 0.96-1.19 (m, 6H), 0.81-0.93 (m, 6H)
δ6.89-7.47 (m, 8H), 4.11 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.49-2.65 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.62 (m, 4H), 1.20-1.43 (m, 12H), 0.96-1.19 (m, 6H), 0.81-0.93 (m, 6H)
3-49 （ｉ） P-1
δ7,13-7.19 (m, 3H), 6.73-6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.87 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
4-01 （ｉ） P-2
δ7.18-7.34 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.87 (s, 6H)
4-03 （ｉ） P-1
δ7.08-7.30 (m, 7H), 6.87-6.76 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.95 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51-1.70 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-12 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.26 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.89 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.82 (sep, J = 6.9Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.37 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.23 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.0-2.15 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.37 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-13 （ii） P-1
δ9.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 10H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-14 （ii） P-1とP-2の混合物 ６：４
δ9.68 (s, 1H), 7.0-8.0 (m, 14H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9(m, 3H)
δ7.0-8.0 (m, 14H), 3.31 (s, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9(m, 3H)
4-15 （ii） P-1
δ9.78 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 13H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-16 （ii） P-1
δ9.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.1-7.35 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-17 （ii） P-1とP-3の混合物 １：６
δ9.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 0.7-0.8 (m, 3H)
δ9.7-9.8 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.1-7.6 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 0.7-0.8 (m, 3H)
4-18 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.96 (s, 1H), 7.3-7.7 (m, 9H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.45 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1-7.7 (m, 11H), 3.26 (s, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-19 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.87 (s, 1H), 6.8-7.9 (m, 8H), 3.17 (s, 2H), 2.4-2.55 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ9.3-9.4 (m, 1H), 6.8-7.9 (m, 8H), 3.23 (s, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-20 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ9.90 (s, 1H), 7.3-7.7 (m, 9H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ9.4-9.5 (m, 1H), 6.6-7.8 (m, 13H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-21 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.80 (s, 1H), 6.6-7.9 (m, 8H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.0-1.6 (m, 8H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ9.35 (m, 1H), 6.6-7.9 (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 1.25 (s, 9H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-22 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ9.43 (s, 1H), 6.66 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3Hz, 3H)
δ8.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.0-2.2(m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3Hz, 3H)
4-23 （ｉ） P-1とP-2の混合物 ９：１
δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H)
4-27 （ｉ） P-1
δ9.71 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H)., 7.05-7.12 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.36 (t, 7.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
4-28 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ9.66 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.60 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.7Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
δ9.29 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.95 (sep, J = 6.6Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
4-29 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.66 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.60 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.5Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
δ9.29 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.85-3.0 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-30 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.68 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.59 (s, 2H), 2.82 (sep, J = 6.7Hz, 1H), 1.65-1.8 (m, 5H), 1.59 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 6H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.29 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.85-3.0 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 5H), 1.59 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
4-31 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.17 (s, 1H), 6.3-8.3 (m, 10H), 3.62 (s, 2H), 2.95 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.03 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
δ9.69 (s, 1H), 6.3-8.3 (m, 10H), 3.71 (s, 2H), 3.24 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.09 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
4-32 （ii） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ9.81 (s, 1H), 8.0-8.15 (m, 1H), 7.7-7.85 (m, 2H), 6.9-7.6 (m, 8H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2,3-2.45 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.85-1.0 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
δ9.72 (s, 1H), 8.25-8.35 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 6.9-7.6 (m, 8H), 3.72 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2,3-2.45 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.85-1.0 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
4-33 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.61 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.59 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.0-1.7 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.28 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.0-1.7 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-34 （ii） P-1
δ10.25 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.35 (t J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45-1.7 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-35 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.74 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.89(sep, J = 6.5Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.41 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-36 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.74 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
δ9.45-9.55 (m, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-37 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.76 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.89 (sep, J = 6.5 Hz, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 5H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.41 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 5H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
4-38 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.6-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.02 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.12 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
δ9.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.6-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.19 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
4-39 （ii） P-1
δ9.84 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2,3-2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.05-1.65 (m, 16H), 0.75-0.9 (m, 6H)
4-40 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.70 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05-1.75 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.34 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05-1.75 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-41 （ii） P-1
δ10.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.90 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-42 （ii） P-1とP-3の混合物 ９：１
δ9.57 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H), 2.87 (sep, J = 7.1 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.45-1.85 (m, 13H), 1.25-1.4 (m, 12H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.60 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H), 3.0-3.15 (m, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.45-1.85 (m, 13H), 1.25-1.4 (m, 12H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-43 （ii） P-1
δ9.57 (s, 1H), 7.17(s, 4H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.2-1.9 (m, 29H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
4-44 （ii） P-1
δ9.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2 Hz, 13.4 Hz, 4H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.15-1.9 (m, 27H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
4-45 （ii） P-1とP-3の混合物 ８：２
δ9.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 6.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.02 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.3-1.85 (m, 17H), 1.13 (d, J = 5.1 Hz, 6H)
δ9.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.3-1.85 (m, 17H), 1.26 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
4-46 （ii） P-1
δ9.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.45-2.65 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.05-1.85 (m, 33H), 0.7-0.9 (m, 6H)
4-47 （ii） P-1
δ9.53 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.1-1.8 (m, 35H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
4-48 （ii） P-1
δ10.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75-1.9 (m, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.2-1.7 (m, 19H), 0.8-0.95 (m, 3H)
4-49 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ10.21 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.8-2.9(m,1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 16H), 0.86 (t, J = 5.3 Hz, 3H)
δ9.73 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.9-3.05 (m,1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 16H), 0.86 (t, J = 5.3 Hz, 3H)
4-50 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ10.21 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 20H), 0.86 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
δ9.72 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.95 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 20H), 0.86 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
4-51 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ10.21 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 4H), 0.95-1.5 (m, 16H)
δ9.74 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 4H), 0.95-1.5 (m, 16H)
4-52 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ10.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 5H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45-6.5 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.9-3.05 (m, 1H), 1.0-1.25 (m, 8H), 0.85-1.0 (m, 2H)
δ10.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 5H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.0-1.25 (m, 8H), 0.85-1.0 (m, 2H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-53 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.41 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.75-0.95 (m, 8H)
δ9.80 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.75-0.95 (m, 8H)
4-54 （ii） P-1とP-3の混合物 ６：４
δ10.22 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45-2.7 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 8H), 1.25-1.5 (m, 8H), 1.0-1.25 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 5H))
δ9.69 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45-2.7 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 8H), 1.25-1.5 (m, 8H), 1.0-1.25 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 5H))
4-55 （ii） P-1
δ10.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 9H), 6.40 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.9-1.0 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 5H)
4-56 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.68 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 4H), 6.85-7.1 (m, 2H), 6.65-6.85 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.86 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 10H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.8-0.95 (m, 3H)
δ9.29 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 4H), 6.85-7.1 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 10H), 1.0-1.1 (m, 6H), 0.8-0.95 (m, 3H)
4-57 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.69 (s, 1H), 7.15-7.2 (m, 4H), 6.85-7.0 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.85 (sep, J = 6.7Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.50 (s, 6H), 1.15-1.5 (m, 5H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
δ9.29 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.2 (m, 2H), 6.85-7.0 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.50 (s, 6H), 1.15-1.5 (m, 5H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
4-58 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ10.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.98 (sep, J = 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.07 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
δ9.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.98 (sep, J = 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.15 (d, J = 4.6 Hz, 6H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-59 （ii） P-1とP-3の混合物 ５：５
δ9.79 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 6.9-7.05 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2,35-2.5 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 8H), 1.05-1.2 (m, 6H), 0.85-0.9 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
δ9.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 6.9-7.05 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2,35-2.5 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 8H), 1.05-1.2 (m, 6H), 0.85-0.9 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
4-60 （ii） P-1とP-3の混合物 ７：３
δ9.64 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 6.85-7.05 (m, 2H), 6.65-6.8 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.4-2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 8H), 1.50 (s, 6H), 1.25-1.4 (m, 8H), 1.05-1.25 (m, 2H), 0.8-0.95 (m, 3H)
δ9.2-9.3 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 6.85-7.05 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.4-2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 8H), 1.50 (s, 6H), 1.25-1.4 (m, 8H), 1.05-1.25 (m, 2H), 0.8-0.95 (m, 3H)
4-61 （ii） P-1
δ10.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.82 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.7 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-62 （ii） P-1
δ7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 0.8-0.9 (m, 3H)
第２１表（続き）
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-71 （ｉ） P-1
δ7.15-7.63 (m, 8H), 6.90-6.98 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
4-72
融点 117〜119℃
4-73
融点 69〜71℃
4-74
融点 113〜115℃
4-75
融点 102〜104℃
4-76
融点 101〜103℃
4-80
融点 88〜90℃
4-81
融点 58〜60℃
4-82
融点 133〜135℃
4-83
融点 109〜111℃
4-84
融点 108〜110℃
4-85
融点 88〜90℃
4-86
融点 140〜142℃
4-87
融点 108〜110℃
4-88 （ｉ） P-1
δ12.7-13.1 (br, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 6.84-6.94 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
4-89 （ｉ） P-1
δ10.7-11.4 (br, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.98-3.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (s, 6H),. 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
4-90
融点 149〜151℃
4-91 （ii） P-1
δ9.6-9.9 (br, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H), 6.8-6.9 (m, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.07 (sep, J = 7.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
以下に試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
なお、ＣＯ２インキュベーターにおけるＣＯ２の濃度（％）は、雰囲気中のＣＯ２の体積％で示した。またＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水（シグマアルドリッチジャパン社製）を意味し、ＦＢＳは牛胎児血清（ハナ・ネスコバイオ社製）を意味する。
（試験例１：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
Ｌｏｎｚａ社より購入したヒト臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）及び最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解した化合物Ｎｏ．２−４０を最終濃度０．１乃至１μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。この際、陰性対照としては０．１％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドを用いた。
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、以下の通りに算出した。まず、液体培養後の細胞をＣＤ３４抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）及びＣＤ３８抗体（ＰＥ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞を、ＢＤ ＦＡＣＳＣＡＮＴＯＴＭ（登録商標）II フローサイトメーター（ベクトンディッキンソン社製）で解析して、ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞比率を求め、生細胞数にその比率を乗じることにより、ＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を算出した。
その結果、本発明における化合物は優れたＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。化合物無添加時のＣＤ３４陽性細胞数を１としたときの、０．１乃至１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．２−４０添加時の増幅率を示した結果を図１に示す。また、化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、０．１乃至１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．２−４０添加時の増幅率を示した結果を図２に示す。
（試験例２：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
試験例１と同様に購入したヒト臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）を添加したものであり、さらに、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔ３−リガンド（ＦＬ、和光純薬工業社製）或いは最終濃度１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．２−４０を組み合わせて添加した。
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、試験例１と同様の方法にて算出した。
その結果、本発明における化合物はＳＣＦ単独、ＳＣＦ及びＴＰＯの共存下或いはＳＣＦ、ＴＰＯ及びＦＬの共存下で無添加条件よりも優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示すことが確認された。
最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ存在下で化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、化合物Ｎｏ．２−４０並びに各種サイトカイン添加時の増幅率を示した結果を図３に示す。
（試験例３：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
試験例１と同様に購入したヒト由来臍帯血のＣＤ３４陽性細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）及び最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解した化合物Ｎｏ．１−０１乃至４−９１を最終濃度０．０１乃至１０μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。この際、陰性対照としては０．１％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドを用いた。
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、試験例１と同様の方法にて算出した。
その結果、本発明における化合物は優れたＣＤ３４陽性細胞及びＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、０．０１乃至１０μｇ／ｍＬの化合物添加時の増幅率を示した結果を第２２表に示す。なお、表中の増幅率は、化合物添加時の増幅率が４倍以上をＡ、増幅率３倍以上４倍未満をＢ、増幅率１．５倍以上３倍未満をＣとして表す。
第２２表
―――――――
化合物
No. 増幅率
―――――――
1-01 C
1-02 A
1-03 C
1-04 A
1-07 A
2-01 B
2-02 B
2-03 C
2-04 B
2-06 A
2-07 A
2-09 B
2-10 A
2-12 A
2-14 A
2-15 A
2-16 A
2-18 C
2-19 B
2-20 A
2-21 A
2-22 A
2-23 B
2-24 B
2-25 A
2-28 A
2-29 A
2-30 B
2-31 A
2-32 B
2-33 B
2-49 B
2-34 A
2-35 A
2-36 A
2-37 A
2-38 B
2-39 B
2-40 A
2-43 A
2-44 B
2-45 B
2-46 B
2-47 A
第２２表（続き）
―――――――
化合物
No. 増幅率
―――――――
2-48 A
2-50 B
3-01 A
3-02 A
3-03 A
3-05 B
3-06 A
3-07 A
3-08 A
3-09 C
3-10 A
3-11 A
3-12 B
3-16 A
3-17 C
3-18 A
3-19 C
3-20 A
3-21 C
3-22 A
3-23 A
3-24 C
3-25 A
3-27 A
3-28 A
3-29 A
3-30 A
3-32 A
3-33 A
3-34 A
3-35 C
3-36 A
3-37 A
3-38 A
3-39 A
3-40 B
3-41 A
3-43 B
3-46 C
3-47 C
3-48 B
3-49 C
4-01 C
4-12 C
第２２表（続き）
―――――――
化合物
No. 増幅率
―――――――
4-13 B
4-14 C
4-15 B
4-16 B
4-23 A
4-28 A
4-29 A
4-30 A
4-32 B
4-33 A
4-34 C
4-35 B
4-36 A
4-37 C
4-39 C
4-40 C
4-41 A
4-42 A
4-43 A
4-44 A
4-45 C
4-46 B
4-47 B
4-48 A
4-49 B
4-50 C
4-51 C
4-53 A
4-54 A
4-55 C
4-56 A
4-57 B
4-59 B
4-60 B
4-61 C
4-62 A
第２２表（続き）
―――――――
化合物
No. 増幅率
―――――――
4-72 B
4-73 B
4-74 A
4-75 B
4-76 C
4-80 B
4-81 B
4-82 C
4-83 B
4-84 B
4-85 C
4-86 C
4-87 A
4-88 C
4-89 C
4-91 B
―――――――
（試験例４：ヒト臍帯血由来ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞を用いたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅試験）
試験例１と同様に購入したヒト臍帯血由来のＣＤ３４陽性細胞をＣＤ３４抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）及びＣＤ３８抗体（ＰＥ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色した細胞からフローサイトメトリーＪＳＡＮ（Ｂａｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）にて、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞を分取した。ここで分取した細胞を、２４ウエルプレート（コーニング社製）にプレーティングした（１００００細胞／１ｍＬ／ウエル）。用いた培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭ（ステムセルテクノロジー社製）に、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（和光純薬工業社製）及び最終濃度２０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社製）を添加したものであり、さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解した化合物Ｎｏ．２−４０を最終濃度１μｇ／ｍＬとなるように０．１％（ｖ／ｖ）添加した。この際、陰性対照としては０．１％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドを用いた。
３７℃で７日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）内で液体培養した後、生細胞数をトリパンブルー法にて測定した。ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数は、試験例１と同様の方法にて算出した。
その結果、本発明における化合物は優れたＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞の増幅活性を示し、造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。化合物無添加時のＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞数を１としたときの、１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．２−４０添加時の増幅率を示した結果を第４図に示す。
（試験例５：ヒト臍帯血ＣＤ３４陽性細胞を用いたＨＰＰ−ＣＦＵ及びＣＦＵ−ＧＥＭＭの増幅試験）
本発明における化合物Ｎｏ．２−４０の造血前駆細胞に関する作用を、血球コロニー形成法により測定した。試験例１にて調製した細胞培養液を、メソカルトＧＦ Ｈ４４３５培地（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）とともに３．５ｃｍシャーレに５００個細胞／シャーレとなる様に添加し、１２日間、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２、３７℃）内で培養した。定法に従って、１シャーレあたりのＨＰＰ−ＣＦＣ及びＣＦＵ−ＧＥＭＭコロニー数を顕微鏡にて測定した。試験は２回以上行い、その平均値をＨＰＰ−ＣＦＣ及びＣＦＵ−ＧＥＭＭコロニー数として評価した。
その結果、本発明における化合物は、優れたＨＰＰ−ＣＦＣ及びＣＦＵ−ＧＥＭＭコロニー形成促進作用を有し、造血前駆細胞の増幅活性を有することが確認された。その結果を第２３表に示す。
第２３表
――――――――――――――――――――――――――――――――――
特定化合物 ＨＰＰ−ＣＦＣコロニー数 ＣＦＵ−ＧＥＭＭコロニー数
――――――――――――――――――――――――――――――――――
無添加 ３０ ３
化合物Ｎｏ．２−４０ ３７ ７
――――――――――――――――――――――――――――――――――
（試験例６：免疫不全（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスへの培養細胞の移植試験）
試験例１と同様の方法にて最終濃度１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．２−９、２−３７或いは２−４０を添加した条件又は化合物を添加せず０．１％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドを添加した条件で培養した細胞を、致死量以下の放射線照射（２．７５乃至３Ｇｙ）した７乃至８週齢ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに尾静脈内注射にて初期のＣＤ３４陽性細胞数で換算して３×１０４個／匹あたりで５匹以上に移植した。移植後８週目に当該マウスを屠殺し、左右の大腿骨から骨髄細胞を採取した。引き続き、骨髄細胞をヒトＣＤ４５抗体（ＡＰＣ、ベクトンディッキンソン社製）にて染色した。染色された細胞を、２％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ含有ＰＢＳ（−）溶液で洗浄した後、ヨウ化プロピジウム（シグマアルドリッチジャパン社製）を最終濃度５μｇ／ｍＬになるように加えて染色した。染色された細胞をフローサイトメトリーで解析して、骨髄細胞中に含まれるヒトＣＤ４５陽性細胞率を算出した。その結果、本発明における特定化合物は優れたＳＲＣ増幅作用を有し、造血幹細胞の増幅活性を有することが確認された。
化合物無添加の条件で培養したＣＤ３４陽性細胞を免疫不全マウスに移植した際のヒトＣＤ４５陽性細胞生着率を１としたときの、最終濃度１μｇ／ｍＬの化合物Ｎｏ．２−９、２−３７或いは２−４０を添加して培養したＣＤ３４陽性細胞を移植した際のヒトＣＤ４５陽性細胞生着率を第５図に示す。
本発明における特定化合物は、生体外培養での有効成分として用いることにより、ヒトの造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を、無添加に比べてより未分化の状態で増幅できる。本発明の化合物を利用して増幅或いは遺伝子導入された細胞は、造血機能不全、虚血や免疫機能障害を伴う疾患に対する移植用造血幹細胞として有用であるため、細胞治療、遺伝子治療への応用が期待できる。

なお、２０１０年１２月１日に出願された日本特許出願２０１０−２６８７７５号及び２０１１年９月３０日に出願された日本特許出願２０１１−２１７８２７号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (24)

  1. 式（１）
    Figure 0005946775
     ［式中、Ｒ１は、C1〜C10アルキル、Ｒ１７で置換されたC1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C３〜C10シクロアルキル、−C(O)OR12 、Ｄ１、Ｄ５、シアノ、フェニル又はａ個のＲ１１によって置換されたフェニルを表し、ａが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、−C(O)R12 、−C(R12)＝NOR13 、Ｄ２、ベンジル、フェニル又はｅ個のＲ２１で任意に置換されたフェニルを表し、ｅが２以上の整数を表すとき、各々のＲ２１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのＲ２１が隣接する場合には、隣接する２つのＲ２１ は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ２１のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素原子、C1〜C6アルキル、又は−C(O)R12 を表し、
    Ｘは、単結合又は-(CR6R7)n-を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してC1〜C6アルキルを表し、さらにＲ４とＲ５が-CH2CH2 -を形成することによりＲ４とＲ５がそれぞれ結合する炭素原子と共に３員環を形成してもよく、
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキルを表し、
    Ｒ８は、Ｄ２、Ｆ１、フェニル又はｋ個のＲ８１で任意に置換されたフェニルを表し、ｋが２以上の整数を表すとき、各々のＲ８１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのＲ８１が隣接する場合には、隣接する２つのＲ８１は-CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ８１のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、
    Ｄ１、Ｄ２及びＤ５は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
    Figure 0005946775
     Ｆ１は、下記の構造式で表される環を表し、
    Figure 0005946775
     Ｒ１１は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又はフェニルを表し、
    Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、C1〜C10アルキル、フェニル又はｂ個のＲ１４で任意に置換されていても良いフェニルを表し、ｂが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１４は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ１７は、−C(O)OR12 又はフェニルを表し、
    Ｒ２１は、ハロゲン原子、C 1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−OR23 、−C(O)OR24 、又はフェニルを表し、
    Ｒ２３は、C1〜C10アルキル、又はC1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルキルを表し、
    Ｒ２４ は、C1〜C10アルキルを表し、
    Ｒ８１は、ハロゲン原子、C 1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、−OR23 又は−C(O)OR24 を表し、
    ａ、ｅ及びｋは１〜５の整数を表し、
    ｎは１の整数を表す。]
    で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下、造血幹細胞を生体外で培養して造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞を増幅させることを特徴とする造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  2. Ｘは-(CR6R7)n-を表す、請求項１記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  3. Ｒ１は、C1〜C10アルキル、Ｒ１７で置換されたC1〜C10アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)OR12 、Ｄ１、Ｄ５、フェニル又はａ個のＲ１１によって置換されたフェニルを表し、ａが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、Ｄ２、−C(O)R12 、ベンジル、フェニル又はｅ個のＲ２１で任意に置換されたフェニルを表し、ｅが２以上の整数を表すとき、各々のＲ２１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのＲ２１が隣接する場合には、隣接する２つのＲ２１は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ２１のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素原子、C1〜C4アルキル又は−C(O)R12 を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してC1〜C4アルキルを表し
    Ｒ６及びＲ７は、水素原子を表し
    Ｒ８は、Ｄ２、Ｆ１、フェニル又はｋ個のＲ８１で任意に置換されたフェニルを表し、ｋが２以上の整数を表すとき、各々のＲ８１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのＲ８１が隣接する場合には、隣接する２つのＲ８１ は-CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ８１のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、
    Ｒ１１は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又はフェニルを表し、
    Ｒ１２ は、C1〜C6アルキル又はフェニルを表し、
    Ｒ２１は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C6アルコキシ（C1〜C6）アルコキシ、C1〜C10ハロアルキル又はフェニルを表し、
    Ｒ８１は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル又はC1〜C6アルコキシを表す、請求項２記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  4. Ｒ１は、C1〜C6アルキル、Ｒ１７で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)OR12 、Ｄ５、フェニル又はａ個のＲ１１によって置換されたフェニルを表し、ａが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、Ｄ２、ベンジル、フェニル又はｅ個のＲ２１で任意に置換されたフェニルを表し、ｅが２以上の整数を表すとき、各々のＲ２１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのＲ２１が隣接する場合には、隣接する２つのＲ２１は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ２１のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、
    Ｒ１２ は、C1〜C6アルキルを表す、請求項３記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  5. Ｒ１は、C1〜C6アルキル、Ｒ１７で置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はａ個のＲ１１によって置換されたフェニルを表し、ａが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、Ｄ２、ベンジル、フェニル又はｅ個のＲ２１で任意に置換されたフェニルを表し、ｅが２以上の整数を表すとき、各々のＲ２１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、２つのＲ２１が隣接する場合には、隣接する２つのＲ２１は-OCH2O-,又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、２つのＲ２１のそれぞれが結合する炭素原子と共に５員環又は６員環を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素原子を表し、
    Ｒ１１は、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシを表し、
    Ｒ２１は、ハロゲン原子、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C2アルコキシ（C1〜C2）アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル又はフェニルを表す、請求項４記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  6. Ｒ２は、水素原子、C1〜C10アルキル、ベンジル、フェニル又はｅ個のＲ２１で任意に置換されたフェニルを表し、ｅが２以上の整数を表すとき、各々のＲ２１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｘは単結合を表す、請求項１記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  7. Ｒ１は、C1〜C10アルキル、Ｒ１７で置換されたC1〜C10アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はａ個のＲ１１によって置換されたフェニルを表し、ａが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ２は、C1〜C6アルキル、ベンジル、フェニル又はｅ個のＲ２１で任意に置換されたフェニルを表し、ｅが２以上の整数を表すとき、各々のＲ２１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ３は、水素原子を表し、
    Ｒ４及びＲ５は、各々独立してC1〜C4アルキルを表し、
    Ｒ８は、フェニル又はｋ個のＲ８１で任意に置換されたフェニルを表し、ｋが２以上の整数を表すとき、各々のＲ８１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ１１は、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ又はフェニルを表し、
    Ｒ１２ は、C1〜C6アルキルを表し、
    Ｒ２１は、C1〜C10アルキルを表し、
    Ｒ８１は、ハロゲン原子を表す、請求項６記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  8. Ｒ１は、C1〜C6アルキル、Ｒ１７で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニル又はａ個のＲ１１によって置換されたフェニルを表し、ａが２以上の整数を表すとき、各々のＲ１１は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
    Ｒ１７は、−C(O)OR12 を表す、請求項７記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  9. Ｒ １１は、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシを表す、請求項８記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  10. 生体外で増幅された細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  11. 生体外で増幅された細胞が、ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞である、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  12. 生体外で増幅された細胞が、ＨＰＰ−ＣＦＣコロニー形成細胞である、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  13. 生体外で増幅された細胞が、ＳＣＩＤ−ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ（ＳＲＣ）である、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  14. １種以上の血液細胞刺激因子を含む培地を使用する、請求項１〜請求項１３の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  15. 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１４に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  16. 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１５に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  17. 造血幹細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項１〜請求項１６の何れか１項に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  18. 造血幹細胞の由来が臍帯血である、請求項１７に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  19. 幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）からなる群より選ばれる少なくとも１種との共存下で臍帯血由来の造血幹細胞を培養する、請求項１８に記載の造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の製造方法。
  20. 請求項１に記載の式（１）で表される化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、造血幹細胞及び／又は造血前駆細胞の増幅用試薬又は試薬キット。
  21. 請求項１に記載の式（１）で表される化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物の存在下で、造血幹細胞を生体外で培養しながら当該細胞に遺伝子を導入する、又は遺伝子を導入した造血幹細胞に対し前記培養を行い増幅することを特徴とする形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  22. １種以上の血液細胞刺激因子を含む培地を使用する、請求項２１に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  23. 血液細胞刺激因子が、幹細胞因子（ＳＣＦ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、ｆｌｋ２／ｆｌｔ３リガンド（ＦＬ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２２に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
  24. 造血幹細胞の由来が骨髄、肝臓、脾臓、末梢血或いは臍帯血である、請求項２１〜請求項２３の何れか１項に記載の形質転換された造血幹細胞の製造方法。
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