CN102448949A - 杂环化合物及造血干细胞的扩增剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用作针对各种疾病的治疗方法、可用于提高基因治疗时的向造血干细胞的基因导入效率的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂。造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂及医药品，其特征在于，包含以式(Ⅰ)表示的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分，扩增造血干细胞和/或造血祖细胞；式中的X、Y、Z、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在正文中定义。
Figure DPA00001479907700011

Description

杂环化合物及造血干细胞的扩增剂
技术领域
本发明涉及以采用具有血细胞扩增作用的低分子化合物为特征的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂。更具体来说，本发明涉及包含使造血干细胞和/或造血祖细胞扩增的化合物作为有效成分并使用扩增得到的造血干细胞和/或造血祖细胞治疗各种疾病的细胞治疗用材料、使用该化合物将基因导入造血干细胞和/或造血祖细胞来治疗各种疾病的基因治疗用材料以及医药品。
背景技术
血液中存在作为承担身体机能的血细胞的下述各细胞系列：与氧运输相关的红细胞系，产生血小板的巨核细胞系，与感染防御相关的粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞等骨髓白细胞系，负责免疫的T细胞和B细胞等淋巴细胞系。这些血细胞都通过由共同的起源、即造血干细胞分化并成熟，从而在个体的一生中始终维持、产生。在这里，造血干细胞定义为兼具可分化为淋巴细胞、红细胞、血小板等功能细胞的多能性和在维持这样的多能性的状态下自我增殖的能力(自我复制能力)的细胞。
根据至今为止的研究，已知造血干细胞首先定向为骨髓白细胞系和淋巴细胞系这2个系列，分别分化为骨髓系祖细胞(混合集落形成细胞，CFU-GEMM)和淋巴细胞系祖细胞，进而骨髓系祖细胞经过成红细胞爆式集落形成细胞(BFU-E)、红细胞集落形成细胞(CFU-E)而形成红细胞，经巨核细胞集落形成细胞(CFU-MEG)而形成血小板，经粒细胞-巨噬细胞集落形成细胞(CFU-GM)而形成单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞，经嗜酸性粒细胞集落形成细胞(CFU-EO)而形成嗜酸性粒细胞；而淋巴细胞系祖细胞经前T细胞而形成T细胞，经前B细胞而形成B细胞。还有，这些细胞中，形成直径1mm以上的高分化能力集落的细胞被称为HPP-CFU集落形成细胞，已知与混合集落形成细胞(CFU-GEMM)同为分化程度最低的造血祖细胞。这些骨髓系祖细胞及由其衍生的各种造血祖细胞可以根据在各种细胞因子的存在下于软琼脂或甲基纤维素等的半固体培养基中形成的各种集落的性状来确定(参照非专利文献1)。
近年来，作为源自造血或免疫的功能障碍的各种血液疾病、癌症、免疫缺陷症、自身免疫疾病、先天性代谢异常症等多种治疗困难的疾病的根治性治疗方法，采用自体或同种的造血干细胞移植。此外，最近报道了包括造血干细胞移植在内的CD34阳性细胞移植作为脑梗塞或心肌梗塞及闭塞性动脉硬化症等的治疗方法的有效性(参照非专利文献2、3、4、5)。另外，还尝试采用造血干细胞移植来进行神经和肌肉的再生。作为其例子，可例举将来源于脐带血的CD34阳性细胞移植入小鼠脑梗塞模型来借由血管新生使神经再生的报道(非专利文献2)和可通过CD34阳性细胞实现肌肉损伤的修复的报道(非专利文献5、专利文献1)。其中，骨髓移植的治疗实际案例多，被最多地确立为标准的造血干细胞移植治疗法。但是，为了骨髓移植，提供骨髓的供者和接受移植的受者的人白细胞抗原(HLA)的一致率必须高，来自供者的骨髓的供给不足成为问题。此外，供者必须入院4天左右，还有伴随大量采集骨髓的疼痛、发热和出血，对供者的负担大。
作为替代骨髓的造血干细胞源，现在也使用外周血。如果对人给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，则造血干细胞被从骨髓动员至外周血，因此将该动员的造血干细胞用血液成分分离装置浓缩后，用于移植。但是，外周血干细胞移植必须连续4～6天对供者给予G-CSF，还可能会伴随给药而产生的副作用(血液凝固、脾脏肥大)，对供者的负担大。另外，虽然造血干细胞通过给予G-CSF而被从骨髓动员至外周血，但其效率因供者而异，也有时无法获得足够的造血干细胞。
另外，最近明确了脐带血含有与骨髓同等程度的造血干细胞，对造血干细胞移植是有效的(参照非专利文献6)。脐带血即使HLA型不完全一致也可移植，重度的急性移植物抗宿主病(GVHD)的发病率比骨髓和外周血低，其使用价值得到确认，因此使用频率不断增加。但是，平均从一名提供者所采集的脐带血的量少，脐带血所含的造血干细胞数也少，因此其应用主要局限于儿童。
此外，在对于目前没有有效的治疗法的致死性遗传疾病或HIV感染症、慢性肉芽肿病、生殖细胞肿瘤的基因治疗中，造血干细胞也被认为是有效的细胞。但是，为了使插入有目标基因的逆转录病毒载体高效地转染到造血干细胞中，通常要求使处于静止期的造血干细胞进入细胞周期，人为地促进自我增殖。另外，对于经转导的造血干细胞，为了使其后的移植成功并长期维持基因的表达，需要在体外的培养体系中维持未分化的状态。因此，为了更高效地导入基因而使其后的移植成功，期待导入基因时的细胞培养方法的改善(例如参照非专利文献7)。
另一方面，造血祖细胞被认为在移植骨髓或脐带血后的初期血细胞恢复中非常重要，是在防止移植后的初期感染症方面特别有效的细胞。因此，移植时的造血祖细胞的数量少的情况下，初期的血细胞恢复变慢，也可能会导致移植后的存活率下降(例如参照非专利文献8)。
为了解决以上的使用造血干细胞和/或造血祖细胞的移植和基因治疗的课题，需要在体外(ex vivo)扩增造血干细胞和/或造血祖细胞的技术，至今为止已尝试了各种培养方法。
在这里，对培养的造血干细胞以及造血祖细胞进行说明。对于人类，造血干细胞及由其衍生的各种造血祖细胞已知包含于表达细胞表面抗原CD34分子的CD34阳性细胞群，因此造血干细胞可作为CD34阳性细胞群浓缩(参照非专利文献9)。作为具体的浓缩方法，通常采用使以磁珠标记的CD34抗体与要分离的细胞群混合、再通过磁石回收CD34阳性细胞的方法(参照非专利文献10、11)。此外，CD34阳性细胞群中以不到10％的比例存在未表达细胞表面抗原CD38分子的CD34阳性CD38阴性细胞群。这些CD34阳性CD38阴性细胞群可认为是与CD34阳性细胞相比造血干细胞被进一步浓缩而得的细胞群(例如参照非专利文献12、13)。此外，为了判断细胞群中的未分化的造血祖细胞的比例，一般采用测定所述的HPP-CFU集落形成细胞的方法(例如参照非专利文献14)。近年来，作为通过实验检验人造血干细胞的方法，可以使用使糖尿病小鼠和免疫缺陷小鼠交配而获得的NOD/SCID小鼠来考察具有骨髓重建能力的人造血干细胞的存在。通过该方法测定的细胞被称为SCID再植细胞(SCID-repopulating cells，SRC)，被认为是最接近人造血干细胞的细胞(例如参照非专利文献15)。
下面，对造血干细胞和/或造血祖细胞的增殖方法的现有技术进行说明。如上所述，造血干细胞和造血祖细胞大多包含于CD34阳性细胞，因此扩增时的起始细胞主要采用CD34阳性细胞。作为由CD34阳性细胞扩增造血干细胞和造血祖细胞的例子，报道了在干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素6(IL-6)/可溶性白细胞介素6受体(soluble IL-6 receptor)复合物、白细胞介素11(IL-11)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、flk2/flt3配体(FL)、血小板生成素(TPO)、Notch配体(Delta1等)等细胞因子或生长因子的存在下进行培养的方法(参照专利文献2、3和非专利文献8、14、16、17)。其中，TPO的造血干细胞的扩增效果特别好，几乎所有的扩增例中都采用(参照非专利文献18)。通过与所述各种细胞因子和生长因子一起培养，造血干细胞和造血祖细胞可扩增，但造血干细胞的扩增幅度为数倍左右。另外，所述各种细胞因子和生长因子全都是通过基因重组技术制成的蛋白质，因此有时扩增时稳定、大量、低价且迅速地获得它们成为课题。
此外，作为使造血干细胞在体外扩增的方法，报道了在各种细胞因子的存在下将其他种类的细胞用作支持细胞的共培养体系的方法。例如，进行了通过与来源于人骨髓的基质细胞的共培养扩增造血干细胞的尝试(参照非专利文献19)。此外，还有以来源于小鼠骨髓的HESS-5细胞为支持细胞在TPO、FL、SCF的共存下尝试CD34阳性细胞的扩增的报道(参照非专利文献20)。但是，这些方法采用使外来的细胞共存的培养体系，所以存在将感染了无法确认存在的未知的病原体的细胞移植给患者的危险。此外，基质细胞采用来源于异种动物的细胞时，存在移植后在受者体内发生免疫反应的危险，因此必须将基质细胞与CD34阳性细胞完全分离。
另外，不仅是各种细胞因子，还报道了将低分子化合物与TPO等细胞因子一起添加于培养体系来使造血干细胞在体外扩增的方法。作为该低分子化合物的例子，可以例举铜螯合剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂与DNA甲基化抑制剂的并用、全反式视黄酸、醛脱氢酶抑制剂等(参照非专利文献21、22、23和专利文献4)。但是，不论是通过添加哪种化合物，造血干细胞的扩增幅度都为数倍左右，或者培养时间需要3周左右，不能说十分有效。
另一方面，已知用于使实施造血干细胞移植后的造血和免疫恢复加速的处置对排除感染的危险性、缩短入院时间非常有效。作为这样的处置，临床上采用在移植后给予作为造血类细胞因子的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等方法(非专利文献24)。但是，其效果仅限于白细胞，希望能有扩增造血干细胞和/或造血祖细胞而改善所有的血细胞系细胞的恢复的有效的处置方法。此外，伴有造血干细胞/造血祖细胞的减少的疾病和功能障碍需要有效的治疗手段，不应局限于造血干细胞移植。
专利文献1：日本专利特开2009-40692
专利文献2：日本专利特开2001-161350
专利文献3：日本专利特开2000-23674
专利文献4：日本专利特表2002-502617
非专利文献1：Lu，L.等；Exp.Hematol.，11，721-9，1983
非专利文献2：Taguchi，A等；J Clin Invest.，114，330-8.2004
非专利文献3：Orlic，D等；Nature，410，701-5.2001
非专利文献4：Tateishi-Yuyama，E等；Lancet，360，427-35.2002
非专利文献5：Iwasaki，H等；Circulation，113，1275-7.2006
非专利文献6：Kurtzberg，J.等；New Eng.J.Med.，335，157-66，1996
非专利文献7：Nathwani，AC.等；Br J.Haematol.，128，3-17，2005
非专利文献8：Delaney，C.等；Nat.Med.，16，232-6，2010
非专利文献9：Ema，H.等；Blood，75，1941-6，1990
非专利文献10：Ishizawa，L.等；J Hematother.，2，333-8，1993
非专利文献11：Cassel，A.等；Exp.Hematol.，21，585-91，1993
非专利文献12：Bhatia，M.等；Proc.Nat l.Acad.Sc i.USA 94：5320-25，1997
非专利文献13：Larochelle，A.等；Nat.Med.，2，1329-37，1996
非专利文献14：Shah，AJ等；Blood.，87，3563-3570，1996
非专利文献15：Dick，JE等；Stem Cells.，15，199-203，1997
非专利文献16：Suzuki，T等；Stem Cells.，24，2456-2465，2006
非专利文献17：McNiece等；Blood.，96，3001-3007，2000
非专利文献18：Kaushansky，K等；Ann NY Acad Sci.，1044，139-141，2005
非专利文献19：Kawano，Y等；Exp Hematol.，34，150-8，2006
非专利文献20：Kawada，H等；Exp Hematol.，27，904-15，1999
非专利文献21：Chute，JP等；Proc Natl Acad Sci USA.，103，11707-12，2006
非专利文献22：Milhem，M等；Blood.，103，4102-10，2004
非专利文献23：Leung，AY等；Exp Hematol.，33，422-7.2005
非专利文献24：Appelbaum，FR.；Cancer.，72，3387-92.1993
发明的概要
本发明的课题在于利用生物学上安全且可低成本地制造的化合物，使造血干细胞和/或造血祖细胞在体外比以往更高效地在更短时间内扩增。此外，本发明的课题在于在判断该化合物对造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增效果方面使用比以往更有效的指标。本发明的课题进一步在于提供可用作为造血干细胞和/或造血祖细胞的功能障碍所伴随的各种造血系统疾病和组织损伤所伴随的肌肉或神经疾病的治疗方法、可用于提高基因治疗时的向造血干细胞的基因导入效率的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂。另外，本发明的课题还在于提供对于可通过使造血干细胞和/或造血祖细胞在机体内扩增来预防、治疗、改善的疾病有效的医药品。
本发明人为了找出使人造血干细胞和/或造血祖细胞扩增的化合物而进行了认真研究，结果发现以下述通式表示的化合物即使在不存在TPO的条件下也具有良好的CD34阳性、CD34阳性CD38阴性细胞、HPP-CFU集落形成细胞或SRC的扩增活性，作为人造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂显示出高有效性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述技术内容。
(1)以式(Ⅰ)
Figure BPA00001479908000061
表示的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物；式中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示氢原子或可被卤素原子任意地取代的C1-10烷基；
R5表示C2-14芳基，所述C2-14芳基被-V1、-V2、-V3或-V4取代；式中的V1表示-(CH2)m1M1NR8R9，式中的M1表示-(C＝O)-或-(SO2)-，m1表示0、1、2中的任一整数，R8表示氢原子或C1-3烷基，m1＝0时R9表示-(CH2)m2OR10、-(CH2)m4NR11R12，m1＝1或2时R9除上述基团以外还可以是氢原子，式-(CH2)m2OR10中的m2表示1或2的整数，R10表示氢原子、C1-3烷基或-(CH2)m3T，式-(CH2)m3T中的m3表示1或2的整数，T表示羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，式-(CH2)m4NR11R12中的m4表示1或2的整数，R11和R12分别独立地表示氢原子、-(CH2)m5Q或者R11和R12一起作为-NR11R12表示以式(Ⅱ)表示的取代基或以式(Ⅲ)表示的取代基，式-(CH2)m5Q中的m5表示1或2的整数，Q表示羟基、C1-3烷氧基、-NR13R14，式-NR13R14中的R13和R14分别独立地表示氢原子、C1-3烷基，式(Ⅲ)中的R15表示氢原子、C1-3烷基或氨基的保护基；式中的V2表示-(CH2)m6NR16R17，式中的m6表示1或2的整数，R16、R17分别独立地表示氢原子、C1-3烷基羰基或C1-3烷基磺酰基；式中的V3表示M2NR18(CH2)m7R19，式中的M2表示-(C＝O)-或-(SO2)-，m7表示1或2的整数，R18表示氢原子或C1-3烷基，R19表示C2-9杂环基或C2-14芳基；式中的V4表示-(C＝O)-(哌嗪-1，4-二基)-U，式中的U表示除氢原子以外的与R9同样的基团，R9表示与前述同样的含义；
Figure BPA00001479908000071
R6表示氢原子或可被卤素原子任意地取代的C1-10烷基；
R7表示C2-14芳基，所述C2-14芳基被以-V5分别独立地表示的取代基取代，式中的V5表示氢原子、羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、巯基、被保护的巯基、硝基、氰基、卤素原子、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基、可被卤素原子任意地取代的C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氨基、单C1-10烷基氨基或二C1-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、C1-10烷基磺酰基氨基或C1-10硫代烷基；
Ar1表示被以-V6分别独立地表示的取代基取代的C2-14亚芳基，式中的V6表示与V5同样的含义，V5表示与前述同样的含义；
X表示OR20，式中的R20表示氢原子、C1-10烷基或C1-10烷基羰基，其中的C1-10烷基和C1-10烷基羰基被以-V7分别独立地表示的取代基任意地取代，式中的V7表示与V5同样的含义，V5表示与前述同样的含义；Y和Z分别独立地表示氧原子或硫原子。
(2)如(1)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，
R1为氢原子或可被卤素原子任意地取代的C1-6烷基；
R2、R3、R4和R6为氢原子；
Ar1为式(Ⅳ)
Figure BPA00001479908000081
R7为苯基，该苯基被可被卤素原子取代的C1-10烷基、卤素原子、C1-10烷氧基或被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基任意地取代，X为OH，Y和Z为氧原子。
(3)如(2)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被下式(Ⅴ)～(ⅩⅫ)
Figure BPA00001479908000082
Figure BPA00001479908000091
中的任一个表示的取代基取代的苯基。
(4)如(3)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R7为被甲基、叔丁基、卤素原子、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。
(5)如(4)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R1为甲基。
(6)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅴ)
Figure BPA00001479908000092
表示的取代基取代的苯基。
(7)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅵ)
Figure BPA00001479908000101
表示的取代基取代的苯基。
(8)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅶ)
Figure BPA00001479908000102
表示的取代基取代的苯基。
(9)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅷ)
Figure BPA00001479908000103
表示的取代基取代的苯基。
(10)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅸ)
Figure BPA00001479908000104
表示的取代基取代的苯基。
(11)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅹ)
Figure BPA00001479908000111
表示的取代基取代的苯基。
(12)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅺ)
Figure BPA00001479908000112
表示的取代基取代的苯基。
(13)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(Ⅻ)
Figure BPA00001479908000113
表示的取代基取代的苯基。
(14)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(ⅩⅢ)
Figure BPA00001479908000114
表示的取代基取代的苯基。
(15)如(5)所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，R5为被以下式(ⅩⅧ)
Figure BPA00001479908000121
表示的取代基取代的苯基。
(16)造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂，其中，包含(1)～(15)中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
(17)造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，在(1)～(15)中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物的存在下，将造血干细胞和/或造血祖细胞在体外进行培养。
(18)如(17)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为CD34阳性细胞。
(19)如(17)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为CD34阳性CD38阴性细胞。
(20)如(17)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为HPP-CFU集落形成细胞。
(21)如(17)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为SRC。
(22)如(17)～(21)中的任一项所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，伴有1种或2种以上的血液细胞刺激因子的添加。
(23)如(22)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，血液细胞刺激因子选自干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)、flk2/flt3配体(FL)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板生成素(TPO)和红细胞生成素(EPO)。
(24)如(23)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，血液细胞刺激因子为干细胞因子(SCF)和/或flk2/flt3配体(FL)。
(25)如(17)～(24)中的任一项所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，造血干细胞和/或造血祖细胞来源于骨髓、肝脏、脾脏、外周血或脐带血。
(26)如(25)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，造血干细胞和/或造血祖细胞来源于脐带血。
(27)如(26)所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其中，在与干细胞因子(SCF)和/或flk2/flt3配体(FL)的共存下培养来源于脐带血的造血干细胞和/或造血祖细胞。
(28)一种造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增用试剂或试剂盒，其中，包含(1)～(15)中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
(29)经转化的造血干细胞的制造方法，其特征在于，在(1)～(15)中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物的存在下，将造血干细胞和/或造血祖细胞在体外进行培养的同时导入基因，或者对导入了基因的造血干细胞和/造血祖细胞进行所述培养来扩增。
(30)如(29)所述的经转化的造血干细胞的制造方法，其中，伴有1种或2种以上的血液细胞刺激因子的添加。
(31)如(30)所述的经转化的造血干细胞的制造方法，其中，血液细胞刺激因子选自干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)、flk2/flt3配体(FL)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板生成素(TPO)和红细胞生成素(EPO)。
(32)如(29)～(31)中的任一项所述的经转化的造血干细胞的制造方法，其中，造血干细胞和/或造血祖细胞来源于骨髓、肝脏、脾脏、外周血或脐带血。
(33)通过(17)～(27)中的任一项所述的方法扩增而得的造血干细胞。
(34)通过(29)～(32)中的任一项所述的方法制成的经转化的造血干细胞。
(35)细胞治疗用材料，该材料用于将通过(17)～(27)中的任一项所述的方法扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞移植给人来治疗疾病。
(36)细胞治疗用材料，该材料用于将通过(29)～(32)中的任一项所述的方法制成的经转化的造血干细胞移植给人来治疗疾病。
(37)医药品，其中，包含(1)～(15)中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
(38)如(35)或(36)所述的细胞治疗用材料或者(37)所述的医药品，所治疗的疾病为白血病、再生障碍性贫血、骨髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、遗传性血液疾病、实体肿瘤、自身免疫疾病、免疫缺陷症、糖尿病、神经损伤、肌肉损伤、脑梗塞、心肌梗塞、闭塞性动脉硬化症中的任一种。
通过本发明的化合物，可以通过体外的培养来扩增造血干细胞和/或造血祖细胞。通过本发明的化合物制成的造血干细胞和/或造血祖细胞可用作用于疾病治疗的移植用细胞。另外，即使是采集量受到特别限定的移植源，本发明的化合物也可以容易地扩增造血干细胞和/或造血祖细胞，因此可根据需要迅速制备移植用细胞(移植物)。此外，本发明的化合物具有扩增造血干细胞和/或造血祖细胞的效果，因此也可用作机体内使用的医药品，可用作对于造血干细胞和/或造血祖细胞在机体内的扩增有效的疾病的预防、治疗、改善的药物。
本发明的化合物可通过通常的有机合成工艺制造，因此可在不使用来源于人以外的动物或微生物的材料的情况下制造。因此，与使用通过基因重组技术制成的细胞因子或生长因子等蛋白质在体外扩增造血干细胞的情况相比，可防止未知病原菌和来源于人以外的动物或微生物的机体物质的混入。即，通过本发明的化合物制成的造血干细胞和/或造血祖细胞可避免感染和外源基因的混入、由外源蛋白质引起的免疫反应。此外，细胞因子和生长因子是蛋白质，因此保存和使用时的对于pH和热量、离子强度的最适区域狭窄，而本发明的化合物可在较宽松的条件下进行使用和保存。另外，本发明的化合物与蛋白质相比可更低成本且持续性地制造，能够降低最终的治疗成本。
附图的简单说明
图1是表示在添加有本发明化合物的条件下培养CD34阳性细胞时，CD34阳性CD38阴性细胞比作为阳性对照的添加TPO的条件更显著地得到扩增的图。
图2是表示将在添加有本发明化合物的条件下培养了的CD34阳性细胞用于免疫缺陷小鼠移植试验时，SRC比未进行培养的CD34阳性细胞更显著地得到扩增的图。
实施发明的方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
关于本说明书中使用的术语，定义如下。
造血干细胞是指具有可分化为血细胞的所有血液细胞分化系列的多分化能力且可在维持该多分化能力的状态下自我复制的细胞。多能性造血祖细胞是指可分化为多种血液细胞分化系列但非全部的细胞。单能性造血祖细胞是指可分化为单一的血液细胞分化系列的细胞。造血祖细胞是指包括多能性造血祖细胞和单能性造血祖细胞这两者的细胞群。例如，本发明中的造血祖细胞中包括粒细胞-巨噬细胞集落形成细胞(CFU-GM)、嗜酸性粒细胞集落形成细胞(EO-CFC)、作为成红细胞系祖细胞的成红细胞爆式形成细胞(BFU-E)、巨核细胞集落形成细胞(CFU-MEG)和骨髓系祖细胞(混合集落形成细胞，CFU-GEMM)等。这些细胞中，形成直径1mm以上的高分化能力集落的细胞被称为HPP-CFU集落形成细胞(HPP-CFC)，与混合集落形成细胞(CFU-GEMM)一起被定义为分化程度最低的造血祖细胞(McNiece，I.K.，等1989.《具有高增殖潜能的人CFC的检测(Detection of a human CFC with ahigh proliferative potential)》.Blood.74：609-612.)。
CD34阳性是指细胞表面上表达有CD(cluster of differentiation，分化群)34抗原。该抗原是造血干细胞和造血祖细胞的标记物，随着分化而消失。CD34阳性细胞是包括更多的造血干细胞和造血祖细胞的细胞群。
CD38阴性是指细胞表面上未表达CD38抗原。该抗原的表达随着血液系细胞的分化而增强。CD34阳性CD38阴性细胞是指表达有CD34抗原但未表达CD38抗原的细胞。CD34阳性CD38阴性细胞被作为比CD34阳性细胞包括更多的造血干细胞的细胞群的特征。
此外，作为通过实验检验人造血干细胞的方法，可以使用使糖尿病小鼠和免疫缺陷小鼠交配而获得的NOD/SCID小鼠，考察具有骨髓重建能力的人造血干细胞的存在。通过该方法测定的细胞被称为SCID再植细胞(SRC)，被认为是与仅由人造血干细胞形成的细胞群最接近的细胞群。
本发明中，造血干细胞和/或造血祖细胞的分化是指造血干细胞转变为造血祖细胞，多能性造血祖细胞转变为单能性造血祖细胞，造血祖细胞转变为具有特有的功能的细胞，即红细胞、白细胞、巨核细胞等成熟血液细胞的过程。
本发明中，造血干细胞的扩增是指培养后造血干细胞的数量较培养之前增加。造血祖细胞的扩增是指培养后造血祖细胞的数量较培养之前增加。
因此，本发明的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增活性是指使具有上述的功能的造血干细胞和/或造血祖细胞增殖，增加具有相同功能的造血干细胞和/或造血祖细胞的活性。此外，本发明的造血干细胞和/或造血祖细胞的分化促进活性是指使造血干细胞和/或造血祖细胞分化，转变为具有上述的功能的造血祖细胞和/或成熟血液细胞(红细胞、白细胞、巨核细胞等)的活性。
本发明中使用的化合物作用于造血干细胞和/或造血祖细胞，显示出支持其增殖或存活的活性。在这里，该化合物能够使造血干细胞不分化并使其增殖。外周血干细胞移植、脐带血干细胞移植等造血干细胞移植疗法中，有时无法获得足够数量的用于移植的造血干细胞和造血祖细胞而无法实施移植。但即使在这样的情况下，也可以通过利用该化合物将采集的造血干细胞和造血祖细胞在体外进行扩增，获得必需量的造血干细胞和造血祖细胞来进行移植。具体来说，通过用含该化合物的培养基培养造血干细胞，可以使造血干细胞不分化并使其增殖，从而进行移植。这时，还可以通过在培养基中进一步添加各种细胞因子或生长因子，或者与基质细胞共培养，或者进一步添加作用于造血干细胞和/或造血祖细胞的其他化合物，从而更高效地扩增造血干细胞。
通过采用本发明的化合物的方法培养为移植而采集的细胞时，造血干细胞或造血祖细胞可以采用分离其中的任一方而得的细胞，也可以采用包含这两者的细胞。作为这些细胞的例子，可例举CD34阳性细胞、CD34阳性CD38阴性细胞、CD90阳性细胞、CD133阳性细胞等。此外，可以包含造血干细胞或造血祖细胞的至少一方或同时包含，并且包含其他成熟血液细胞。
作为采用本发明的化合物的方法中的造血干细胞和/或造血祖细胞的采集源，只要是包含造血干细胞的组织即可，可以是任意的采集源。可优选例举人的骨髓、外周血、通过给予细胞因子等而动员了造血干细胞的外周血、脾脏、肝脏、脐带血等。
培养造血干细胞和/或造血祖细胞时，可以使用动物细胞的培养中常用的培养皿、烧瓶、塑料袋、特富龙(注册商标)袋等来进行培养。对于这些培养器材，可以预先涂覆细胞外基质或细胞粘附分子等。作为这样的涂覆材料，可以例举胶原Ⅰ～Ⅻ、纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白-1～12、巢蛋白、生腱蛋白、血小板反应蛋白、冯维勒布兰德(von Willebrand)因子、骨桥蛋白、血纤蛋白原、各种弹性蛋白、各种蛋白聚糖、各种钙粘着蛋白、桥粒芯胶粘蛋白、桥粒芯糖蛋白、各种整联蛋白、E-选择蛋白、P-选择蛋白、L-选择蛋白、免疫球蛋白超家族、基质胶、聚-D-赖氨酸、聚-L-赖氨酸、壳多糖、壳聚糖、琼脂糖凝胶、褐藻酸凝胶、水凝胶以及它们的剪切片段等。这些涂覆材料还可以使用通过基因重组技术人为地改变氨基酸序列而得的材料。此外，造血干细胞和/或造血祖细胞的培养还可以利用通过机械方式控制培养基组成、pH等并可实现高密度的培养的生物反应器来进行(Schwartz RM，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88：6760，1991；Koller，MR，Bone Marrow Transplant，21：653，1998；Koller，MR，Blood，82：378，1993；Astori G，Bone Marrow Transplant，35：1101，2005)。
作为采用本发明的化合物培养造血干细胞和/造血祖细胞时所用的营养培养基，根据组成分类可例举天然培养基、半合成培养基、合成培养基，根据形态分类可例举固体培养基、半固体培养基、液体培养基等。其中，只要是可用于动物细胞的培养、特别是造血干细胞和/或造血祖细胞的培养的营养培养基即可，可以任意使用。作为这样的营养培养基，可以例举例如Dulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagles’sMedium；DMEM)、Ham F12培养基(Ham’s Nutrient Mixture F12)、McCoy 5A培养基(McCoy’s 5A medium)、Eagle MEM培养基(Eagles’s MinimumEssent ial Medium；EMEM)、αMEM培养基(alpha Modifi ed Eagles’s MinimumEssential Medium；αMEM)、RPMI1640培养基、Iscove改进的Dulbecco培养基(Isocove’s Modified Dulbecco’s Medium；IMDM)、StemPro34(英杰公司(インビトロジエン社)制)、X-VIVO 10(肯布莱克思公司(ケンブレツクス社)制)、X-VIVO 15(肯布莱克思公司制)、HPGM(肯布莱克思公司制)、StemSpan H3000(干细胞技术公司(ステムセルテクノロジ一社)制)、StemSpanSFEM(干细胞技术公司制)、StemlineII(西格玛奥德里奇公司(シグマアルドリツチ社)制)或QBSF-60(品质生物科技公司(クオリテイバイオロジカル社)制)等。
这些培养基可以含有钠、钾、钙、镁、磷、氯、氨基酸、维生素、细胞因子、激素、抗生素、血清、脂肪酸、糖等。培养时，还可以根据需要组合添加一种以上其他化学成分或生物成分。作为培养基中所添加的成分，可以例举胎牛血清、人血清、马血清、胰岛素、转铁蛋白、乳铁蛋白、胆固醇、乙醇胺、亚硒酸钠、一硫代甘油、2-巯基乙醇、牛血清白蛋白、丙酮酸钠、聚乙二醇、各种维生素、各种氨基酸、琼脂、琼脂糖、胶原、甲基纤维素、各种细胞因子、各种生长因子等。作为培养基中所添加的细胞因子，可以例举例如白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素7(IL-7)、白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素9(IL-9)、白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素11(IL-11)、白细胞介素12(IL-12)、白细胞介素13(IL-13)、白细胞介素14(IL-14)、白细胞介素15(IL-15)、白细胞介素18(IL-18)、白细胞介素21(IL-21)、干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素γ(IFN-γ)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干细胞因子(SCF)、flk2/flt3配体(FL)、白血病细胞抑制因子(LIF)、抑瘤蛋白M(OM)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)等，但并不限于这些因子。作为培养基中所添加的生长因子，可以例举转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经细胞生长因子(NGF)、肝细胞生长因子(HGF)、蛋白酶连结素(protease nexin)Ⅰ、蛋白酶连结素Ⅱ、血小板衍生生长因子(PDGF)、胆碱能分化因子(CDF)、趋化因子、Notch配体(Delta1等)、Wnt蛋白、促血管生成素样蛋白2、3、5或7(Angpt2、3、5或7)、胰岛素样生长因子(IGF)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)、多效营养因子(Pleiotrophin)等，但并不限于这些因子。此外，还可以添加通过基因重组技术人为地改变这些细胞因子或生长因子的氨基酸序列而得的材料。作为其例子，可以例举IL-6/可溶性IL-6受体复合物或超级IL-6(IL-6和可溶性IL-6受体的融合蛋白)等。
以上的细胞因子和生长因子中，可优选例举干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)、flk2/flt3配体(FL)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板生成素(TPO)、红细胞生成素(EPO)、Notch配体(Delta1)、多效营养因子(Pleiotrophin)等，更优选干细胞因子(SCF)、flk2/flt3配体(FL)、血小板生成素(TPO)等。作为培养时添加细胞因子或生长因子时的浓度，通常可以例举0.1ng/mL～1000ng/mL，较好是1ng/mL～100ng/mL。
另外，可以组合一种以上被认为对造血干细胞的扩增有效的化学物质添加至培养基中。作为这样的例子，可以例举以四亚乙基五胺为代表的铜螯合剂、以制毛癣素A为代表的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂、以5-氮杂-2’-脱氧胞苷为代表的DNA甲基化抑制剂、以全反式视黄酸为代表的视黄酸受体配体、以二甲基氨基苯甲醛为代表的醛脱氢酶抑制剂、以6-溴靛玉红-3′-肟(6-bromoindirubin-3’-oxime，6BIO)为代表的糖原合成酶激酶-3抑制剂、前列腺素E2等，但并不限于这些物质。
以上的化学成分或生物成分不仅可以添加至培养基中使用，还可以固定化于培养时的基板或载体表面上使用。具体来说，可通过将目标成分用适当的溶剂溶解，涂覆于基板或载体表面上后清洗多余的成分来实现。此外，也可以预先在基板或载体表面涂覆与目标成分特异性地结合的物质，再在该基板上添加目标成分。
将本发明的化合物添加于以上所述的培养基中的情况下，首先在使用时用适当的溶剂溶解本发明的化合物后，以培养基中的化合物浓度达到1ng/mL～100μg/mL、较好是3ng/mL～30μg/mL、更好是30ng/mL～10μg/mL、进一步更好是300ng/mL～3μg/mL的条件将本发明的化合物添加至培养基中即可。在这里，作为适当的溶剂的例子，可以例举二甲亚砜(DMSO)、各种醇等，但并不限于这些溶剂。此外，还可以将本发明的化合物固定化于培养时的基板或载体表面上使用。本发明的化合物在提供时或保存时可以是任意的形态。本发明的化合物可以是如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等制剂化的固体，如以适当的溶剂和溶解剂溶解而得的溶液或混悬液等液体，或者结合于基板或载体的状态。作为制剂化时的添加物，可以例举对羟基苯甲酸酯类等防腐剂，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等赋形剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂等。这些添加物并不限于上述的例子，本领域的技术人员可自由地选择任意可采用的添加物。
培养造血干细胞和/或造血祖细胞时的温度通常为25～39℃，较好是33～39℃。CO2浓度通常在培养的气氛中为4～10体积％，较好是4～6体积％。培养时间通常设定为3～35天、较好是5～21天、更好是7～14天即可。
使用本发明的化合物将造血干细胞和/或造血祖细胞与基质细胞共培养时，可在采集骨髓细胞后直接进行培养。此外，也可以在采集骨髓后，将基质细胞、造血干细胞和/或造血祖细胞、其他细胞群等分离，以采集了骨髓的个体以外的基质细胞与造血干细胞和/或造血祖细胞的组合实施共培养。此外，还可以仅培养基质细胞而使其增殖后添加造血干细胞和/或造血祖细胞来实施共培养。这时的培养条件和培养基组成可以使用上述中记载的条件和组成。
通过本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞可用作移植用细胞。此外，造血干细胞可分化为所有的血细胞系的分化系列，所以可以在体外使其分化为各种血细胞种类来进行移植。另外，通过本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞可以直接移植，也可以细胞表面的抗原为指标使用例如磁珠法或细胞分选法等分别浓缩造血干细胞、造血祖细胞或血细胞后来进行移植。作为这样的细胞表面的抗原分子，可以例举CD2、CD3、CD4、CD8、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD24、CD33、CD34、CD38、CD41、CD45、CD56、CD66、CD90、CD133、血型糖蛋白A等，但并不限于这些抗原分子。此外，这时，扩增得到的造血干细胞和/或造血祖细胞可以移植给与采集源相同的个体，也可以移植给其他个体。
即，使用本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞可以用作替代以往的骨髓移植和脐带血移植的造血干细胞治疗用的移植物。除了使用的细胞以外，采用使用本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞的移植法与以往所进行的骨髓移植和脐带血移植同样地实施即可。此外，使用本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞可以用作促进由外伤或血管损伤引发的神经或肌肉损伤的再生的移植物。移植物可以制成除了通过本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞之外还包含缓冲液和抗生素、医药品等的组合物。
通过本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞的移植物除了可用于针对各种白血病的治疗之外，还对多种疾病的治疗有效。例如，由于对实体癌患者实施的化学疗法、放射线疗法等而作为副作用产生骨髓抑制的情况下，通过在实施前预先采集骨髓或外周血，将造血干细胞和/或造血祖细胞在体外进行扩增，实施后植回患者体内，从而可以使患者尽早从造血系统的损伤中恢复。通过该方法，可以实施更强力的化学疗法，能够改善化学疗法的治疗效果。此外，通过使以本发明的化合物得到的造血干细胞和/或造血祖细胞分化为各种血液细胞并将它们植回患者的体内，可以实现缺乏各种血液细胞的患者的改善。另外，通过本发明的化合物制成的移植物对于下述疾病有效：伴有造血细胞减少和/或造血功能下降的疾病，伴有造血细胞增大的疾病，伴有造血功能障碍的疾病，伴有免疫细胞减少、免疫细胞增大、自身免疫的疾病，免疫功能障碍，伴有神经损伤的疾病，伴有肌肉损伤的疾病或缺血性疾病。
作为具体的例子，可以例举慢性肉芽肿病、重症联合免疫缺陷综合征、腺苷脱氨酶(ADA)缺损症、无丙种球蛋白血症、威-奥(Wiskott-Aldrich)综合征、切-东(Chediak-Higashi)综合征、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等免疫缺陷综合征，C3缺损症、地中海贫血、酶缺失导致的溶血性贫血、镰刀状血细胞症等先天性贫血，高歇(Gaucher)病、粘多糖症等溶酶体贮积症，肾上腺脑白质变性症，各种癌症或肿瘤、特别是急性或慢性白血病等血液癌，范康尼(Fanconi)综合征、再生障碍性贫血、恶性淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、慢性肝损伤、肾功能衰竭、手术时或保存血的大量输血患者、乙型肝炎、丙型肝炎、重症感染症、全身性红斑狼疮、风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、全身性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、混合性结缔组织病、结节性多发性动脉炎、桥本病、巴塞多病、重症肌无力、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、毒蛇咬伤、溶血性尿毒症综合征、脾功能亢进症、出血、伯-索(Bernard-Soulier)综合征、遗传性血小板功能不全、尿毒症、骨髓发育不良综合征、真性红细胞增多症、红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生性疾病、外伤等引起的脊髓损伤、神经损伤、神经断裂、骨骼肌损伤、瘢痕、糖尿病、脑梗塞、心肌梗塞、闭塞性动脉硬化症等。
此外，通过本发明的化合物扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞可用作基因治疗用细胞。针对造血干细胞的基因治疗由于因干细胞处于静止期而目标基因的导入效率低、造血干细胞在用于基因导入的培养中分化等原因而难以实现，但通过在培养时使用本发明的化合物，可以尽可能抑制造血干细胞的分化来扩增，能够期待基因导入效率有大幅的改善。该基因治疗通过使用本发明的化合物将治疗用基因导入造血干细胞，将所得的导入有基因的细胞移植给患者来进行。这时，所导入的治疗用基因根据疾病而适当选择激素、细胞因子、受体、酶、多肽等的基因(参照《高级药理学(Advanced in Pharmacology)》40，学术出版社(Academic Press)，1997)。作为具体的基因，可以例举胰岛素、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原、羧肽酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、磷脂酶A2、酯酶、α1-抗胰蛋白酶、凝血因子(例如第Ⅶ因子、第Ⅷ因子、第Ⅸ因子等)、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶、UDP葡萄糖醛酸基转移酶、鸟氨酸转氨甲酰酶、血红蛋白、NADPH氧化酶、葡糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶、α-葡糖苷酶、α-艾杜糖苷酸酶、细胞色素P450酶、腺苷脱氨酶、Bruton酪氨酸激酶、补体C1～C4、JAK3、细胞因子受体共有γ链、共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)、囊性纤维化(CF)、肌纤蛋白、胸腺激素因子、胸腺生成素、胃泌素、促胰液素酶、缩胆囊肽、血清紧张素、P物质、主要组织相容性复合体(MHC)、多药耐药性因子(MDR-1)等的基因。
除此之外，抑制致病基因的表达的RNA基因作为治疗用基因也有效，可以用于采用本发明的化合物的基因导入。作为其例子，可以例举反义RNA、siRNA、shRNA、诱杀RNA、核酶等。
为了将治疗用基因导入造血干细胞，可以使用通常动物细胞的基因导入所用的方法，例如采用小鼠干细胞病毒(MSCV)或莫洛尼(Moloney)鼠白血病病毒(MmoLV)等逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺伴随病毒(AAV)载体、单纯疱疹病毒载体、慢病毒载体等来源于病毒的用于基因治疗的动物细胞用载体(关于基因治疗用载体，参照Verma、I.M.，Nature，389：239，1997)的方法，磷酸钙共沉淀法、DEAE-葡聚糖法、电穿孔法、脂质体法、脂质转染法、显微注射法等。其中，因为整合至靶细胞的染色体DNA中而可以期待永久的基因表达，所以较好是逆转录病毒载体、腺伴随病毒载体或慢病毒载体。
例如，腺伴随病毒(AAV)载体可以如下制成。首先，将在野生型腺伴随病毒载体DNA的两端的ITR(inverted terminal repeat，末端反向重复序列)之间插入有治疗用基因的载体质粒和用于补充病毒蛋白的辅助质粒转染至293细胞中。接着，使其感染辅助病毒的腺病毒，产生含AAV载体的病毒颗粒。或者，可以转染表达承担辅助功能的腺病毒基因的质粒来代替腺病毒。接着，使所得的病毒粒子感染造血干细胞。载体DNA中，较好是在目标基因的上游插入适当的启动子、增强子、绝缘子等，通过它们调节基因的表达。另外，如果除治疗用基因外还导入耐药性基因等标记基因，则导入有治疗用基因的细胞的筛选容易。治疗用基因可以是有义基因，也可以是反义基因。
将治疗用基因导入造血干细胞时的培养法由当事人基于上述的方法适当选择，从而扩增造血干细胞和/或造血祖细胞。基因的导入效率可以通过该领域的标准方法进行评价。
基因治疗用移植物可以制成除了通过本发明的方法扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞之外还包含缓冲液和抗生素、医药品等的组合物。
作为以血液细胞为靶细胞的基因治疗的对象的疾病可以例举慢性肉芽肿病、重症联合免疫缺陷综合征、腺苷脱氨酶(ADA)缺损症、无丙种球蛋白血症、威-奥(Wiskott-Aldrich)综合征、切-东(Chediak-Higashi)综合征、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等免疫缺陷综合征，乙型肝炎、丙型肝炎，地中海贫血、酶缺失导致的溶血性贫血、范康尼(Fanconi)贫血、镰刀状血细胞症等先天性贫血，高歇(Gaucher)病、粘多糖症等溶酶体贮积症，肾上腺脑白质变性症，各种癌症、肿瘤等。
此外，本发明的化合物可用作使造血干细胞和/或造血祖细胞在机体内扩增而对预防、治疗及改善有效的疾病的药剂。包含本发明的化合物作为有效成分的药剂通常可以下述形式给予：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂等口服剂，直肠给药剂，经皮吸收剂或注射剂。该药剂可作为1个治疗剂给药，或者作为与其他治疗剂的混合物给药。它们可以单独给药，但一般以药物组合物的形态给药。作为混合的其他治疗剂，可例举选自集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或者细胞因子受体激动剂或对抗剂、可溶性受体、受体激动剂或对抗剂抗体、或者1个或多个以与所述作用物质相同的机理作用的小分子或肽的治疗有效量的作用物质。这些制剂可添加药理学、制剂学上允许的添加物，通过常规方法制造。即，口服剂中可以使用通常的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、增塑剂、被覆剂等添加物。口服用液剂可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆、酏剂等形态，或者供作使用前用水或其他适当的溶剂调制的干糖浆。所述的液剂可包含如悬浮剂、香料、稀释剂或乳化剂等通常的添加剂。直肠内给药的情况下，可作为栓剂给药。栓剂可使用可可脂、月桂酸酯、聚乙二醇、甘油明胶、Witepsol、硬脂酸钠或它们的混合物等适当的物质作为基剂，根据需要加入乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。对于注射剂，为了形成水性剂型或用时溶解型剂型，使用注射用蒸馏水、生理盐水、5％葡萄糖液、丙二醇等溶解剂或溶解助剂、pH调节剂、等渗剂、稳定剂等制剂成分。
将包含本发明的化合物的药剂对人进行给药的情况下，其给药量根据患者的年龄、状态决定，但通常对于成人在口服剂或直肠给药时为0.1～1000mg/人/天左右，注射剂为0.05mg～500mg/人/天左右。这些数值仅仅是示例，给药量根据患者的症状决定。
本发明在通过使用具有扩增造血干细胞和/或造血祖细胞的活性的化合物可期待病情的改善时使用。作为可成为包含本发明的化合物的药剂的对象的疾病，可例举伴有造血干细胞的减少的疾病、变性疾病和损伤。具体来说，可例举先天性贫血、自体免疫性贫血、各种癌症或肿瘤所伴随的造血干细胞和/或造血祖细胞的减少症、癌症化学疗法或放射线疗法所伴随的造血干细胞和/或造血祖细胞的减少症、急性放射性综合征、骨髓·脐带血·外周血移植后的造血干细胞或/或造血祖细胞的恢复迟缓、输血所伴随的造血干细胞和/或造血祖细胞的减少症、横贯性脊髓炎、多发性硬化症、对脑或脊髓的外伤后产生的髓鞘脱失、急性脑损伤、头部外伤、脊髓损伤、外周神经损伤、缺血性脑损伤、遗传性中枢神经系统髓鞘疾病、癫痫、围产期窒息、窒息、缺氧症、癫痫持续状态、脑中风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、脱发、肌肉萎缩性侧索硬化症、心血管疾病、心肌梗塞、心脏血管疾病、肝病、肠胃病、肾病、轻伤、老化损伤细胞、老化损伤组织、红斑狼疮、糖尿病、骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症、佩吉特病、骨代谢异常亢进、牙周炎、牙龈炎、牙齿脱落、骨折、关节炎、风湿性关节炎、变形性关节炎、假体周围的骨溶解、成骨不全症、转移性骨病、黄斑变性、干眼症、白内障、糖尿病性视网膜症、青光眼、玻璃体疾病或视网膜变性等。
以下，例示基于本发明的化合物的造血干细胞和/或造血祖细胞的优选的扩增方法、基因导入方法以及经扩增或基因导入的造血干细胞和/或造血祖细胞的移植方法。
首先，造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增通过采集例如脐带血、骨髓、外周血等并从中分离富含造血干细胞和/或造血祖细胞的细胞群来进行。作为这样的细胞群，可例举CD34阳性细胞、CD34阳性CD38阴性细胞、CD90阳性细胞、CD133阳性细胞等。例如，CD34阳性细胞可以通过组合比重离心法和磁细胞分离(Magnetic Cell Sorting；MACS)系统或流式细胞术来进行分离。例如，通过比重离心法等分离添加有CPD液(柠檬酸-磷酸-葡聚糖)的血液，分离回收含大量单核细胞的部分(以下称为有核细胞部分)。作为比重离心法，可以例举例如采用葡聚糖或菲可(Ficoll)液的比重离心法、菲可帕克(Ficoll-paque)密度梯度法、珀可(Percoll)不连续密度梯度比重离心法、采用Lymphoprep的密度梯度比重离心法等。接着，将固定有抗人CD34单克隆抗体的磁珠(美天旎生物技术公司(ミルテニ一·バイオテク社)制；以下称为CD34抗体磁珠)与上述分离回收而得的有核细胞部分混合，再在约2～8℃进行孵育(约30分钟)，使有核细胞部分中的CD34阳性细胞结合于该CD34抗体磁珠。将结合而成的CD34抗体磁珠/CD34阳性细胞使用专用磁细胞分离装置、例如自动MACS系统(美天旎生物技术公司制)等来分离回收。对于这样得到的CD34阳性细胞，进行采用本发明的化合物的培养。培养CD34阳性细胞时的条件、培养装置、培养基的种类、本发明化合物的种类、本发明化合物的含量、添加物的种类、添加物的含量、培养时间、培养温度等由当事人从本说明书记载的范围中适当选择，但并不限于这些范围。将基因导入CD34阳性细胞时，预先通过该领域的标准方法将目标基因克隆至载体，将该载体与CD34阳性细胞和本发明的化合物一起培养即可。这时的目标基因的种类、载体的种类、基因导入方法、培养方法由当事人从本说明书记载的范围中适当选择，但并不限于这些范围。
培养后，通过台盼蓝法等测定总细胞数的同时，通过以FITC(异硫氰酸荧光素)、PE(藻红蛋白)、APC(别藻蓝蛋白)等荧光染料标记的抗CD34抗体和抗CD38抗体对培养得到的细胞进行染色，以流式细胞术分析CD34阳性CD38阴性细胞的比例，从而可以判断培养得到的细胞中的造血干细胞和造血祖细胞的扩增幅度。另外，通过将其培养液的一部分供于集落形成试验，测定所形成的HPP-CFC集落数，从而可以判断分化程度最低的造血祖细胞的比例。导入细胞的基因可以通过从细胞中提取DNA或RNA，以DNA印迹法、RNA印迹法、RT-PCR法(反转录-聚合酶链式反应(Reverse TranseriptasePolymerase Chain Reaction)法)等检测。此外，可以使用特异性抗体以ELISA(Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay，酶联免疫吸附测定)或流式细胞术检测由所导入的基因表达的蛋白质，或者以各种酶试验检测其功能活性，从而判断目标基因的导入效率。
例如治疗白血病等的情况下，对于接受了以杀灭癌细胞或促进供体细胞的附着生长为目的的采用抗癌剂、全身放射线照射或免疫抑制剂的预先处置的患者，通过点滴注射经扩增或基因导入的造血干细胞和/或造血祖细胞即可。此外，例如治疗心肌梗塞、神经或肌肉损伤的情况下，通过向疾病或损伤部位局部、缝合部位或脊髓腔内的注入或者填充于无抗原性的去端肽胶原凝胶等载体并注入局部的方法来进行移植即可。它们的移植中，作为治疗对象的疾病的种类、预先处置方法以及细胞移植方法由当事人适当选择。所移植的造血干细胞和/或造血祖细胞向受者的附着生长和造血的恢复或者伴随移植的副作用的有无、治疗的效果可以通过移植治疗中的一般方法适当检查来进行判断。
如上所述，通过本发明，可以进行造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增，还可以使用扩增得到的细胞安全、简便地在短时间内进行移植治疗以及基因治疗。
另外，由于通过本发明的化合物可高效地扩增造血干细胞和/或造血祖细胞，因此本发明的化合物可用作造血干细胞和/或造血祖细胞的研究用试剂。例如，要弄清调节造血干细胞的分化或增殖的因子时，分析使造血干细胞与目标因子共存进行培养时的集落形成细胞的种类、细胞表面分化标记物和表达基因的变化。这时，通过添加本化合物，可以高效地扩增要分析的造血干细胞和/或造血祖细胞的数量。分析目标基因时的培养条件、培养装置、培养基的种类、本发明化合物的种类、本发明化合物的含量、添加物的种类、添加物的含量、培养时间、培养温度等由当事人从本说明书记载的范围中适当选择。通过培养而出现的集落形成细胞可以使用该领域中标准的显微镜进行观察。这时，可以对集落形成细胞用特异性抗体进行染色。根据目标因子而变化的表达基因可以通过从细胞中提取DNA或RNA，以DNA印迹法、RNA印迹法、RT-PCR法等检测。此外，细胞表面分化标记物可以使用特异性抗体以ELISA或流式细胞术检测，观察目标因子对于分化和增殖的效果。
以下，对于本发明中使用的化合物说明所用的术语的定义和最佳的形态。
本发明中使用的化合物中，“n”表示正，“i”表示异，“s”表示仲，“t”表示叔，“c”表示环，“o”表示邻位，“m”表示间位，“p”表示对位，“Ph”表示苯基，“Py”表示吡啶基，“Naphthyl”表示萘基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基。
首先，对取代基R1～R20和V1～V7等说明书中记载的各取代基中的语句进行说明。
作为卤素原子，可例举氟、氯、溴、碘。
作为C1-3烷基，可以包括直链、支链或者C3环烷基，可例举甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基等。
作为C1-6烷基，可以包括直链、支链或者C3-6环烷基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、2-甲基-c-戊基、3-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基、2-乙基-c-丁基、3-乙基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-三甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基等。
作为C1-10烷基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举1-甲基-1-乙基-n-戊基、1-庚基、2-庚基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基、1-辛基、3-辛基、4-甲基-3-n-庚基、6-甲基-2-n-庚基、2-丙基-1-n-庚基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基、1-壬基、2-壬基、2，6-二甲基-4-n-庚基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基、3，5，5-三甲基-1-n-己基、1-癸基、2-癸基、4-癸基、3，7-二甲基-1-n-辛基、3，7-二甲基-3-n-辛基等。
作为C2-6炔基，可例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-n-丙基-2-丙炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-甲基-1-乙基-2-丙炔基、1-i-丙基-2-丙炔基等。
作为C2-6烯基，可以包括直链、支链或者C3-6环烯基。作为其具体例子，可例举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-n-丙基乙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-i-丙基乙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-c-戊烯基、2-c-戊烯基、3-c-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-n-丁基乙烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-n-丙基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、3-乙基-3-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基、1-s-丁基乙烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1-i-丁基乙烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、2-i-丙基-2-丙烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-n-丙基-1-丙烯基、1-n-丙基-2-丙烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-t-丁基乙烯基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-i-丙基-1-丙烯基、1-i-丙基-2-丙烯基、1-甲基-2-c-戊烯基、1-甲基-3-c-戊烯基、2-甲基-1-c-戊烯基、2-甲基-2-c-戊烯基、2-甲基-3-c-戊烯基、2-甲基-4-c-戊烯基、2-甲基-5-c-戊烯基、2-亚甲基-c-戊基、3-甲基-1-c-戊烯基、3-甲基-2-c-戊烯基、3-甲基-3-c-戊烯基、3-甲基-4-c-戊烯基、3-甲基-5-c-戊烯基、3-亚甲基-c-戊基、1-c-己烯基、2-c-己烯基、3-c-己烯基等。
C2-14芳基包括不含作为成环原子的杂原子的C6-14芳基、C2-9芳香族杂环基和C2-14稠环基。C2-9芳香族杂环基包括可单独或组合含有1～3个氧原子、氮原子、硫原子的五～七元环的C2-6单环杂环基和成环原子数为8～10的C5-9稠合二环杂环基。
作为不含杂原子的C6-14芳基，可例举苯基、1-茚基、2-茚基、3-茚基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、α-萘基、β-萘基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、o-联苯基、m-联苯基、p-联苯基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等。
作为五～七元环的C2-6单环杂环基，可例举2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-1，2，4-三唑基、3-1，2，4-三唑基、5-1，2，4-三唑基、1-1，2，3-三唑基、4-1，2，3-三唑基、5-1，2，3-三唑基、2-
Figure BPA00001479908000301
唑基、4-唑基、5-
Figure BPA00001479908000303
唑基、3-异
Figure BPA00001479908000304
唑基、4-异
Figure BPA00001479908000305
唑基、5-异
Figure BPA00001479908000306
唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1，3，4-二唑基、2-1，3，4-噻二唑基、3-1，2，4-二唑基、5-1，2，4-
Figure BPA00001479908000309
二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-
Figure BPA000014799080003010
二唑基、3-1，2，5-噻二唑基等。
作为成环原子数为8～10的C5-9稠合二环杂环基，可例举2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-异苯并噻吩基、4-异苯并噻吩基、5-异苯并噻吩基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基、8-吲哚嗪基、1-异吲哚基、2-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、1-2，7-萘啶基、3-2，7-萘啶基、4-2，7-萘啶基、1-2，6-萘啶基、3-2，6-萘啶基、4-2，6-萘啶基、2-1，8-萘啶基、3-1，8-萘啶基、4-1，8-萘啶基、2-1，7-萘啶基、3-1，7-萘啶基、4-1，7-萘啶基、5-1，7-萘啶基、6-1，7-萘啶基、8-1，7-萘啶基、2-1，6-萘啶基、3-1，6-萘啶基、4-1，6-萘啶基、5-1，6-萘啶基、7-1，6-萘啶基、8-1，6-萘啶基、2-1，5-萘啶基、3-1，5-萘啶基、4-1，5-萘啶基、6-1，5-萘啶基、7-1，5-萘啶基、8-1，5-萘啶基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基等。
此外，C2-14稠环基是指上述的不含杂原子的C6-14芳基中的构成碳数在12个以下的基团或C2-9芳香族杂环基上稠合C2-9杂环基而得的稠合二环基或稠合三环基，具体可例举以下的基团。
此外，作为含氮原子的C2-14芳基的情况下的它的N-氧化体，可例举上述的C2-14芳基所含的氮原子被氧氧化而得的基团，具体可例举1-N-氧化吡咯基、2-N-氧化吡咯基、3-N-氧化吡咯基、1-N-氧化咪唑基、2-N-氧化咪唑基、4-N-氧化咪唑基、1-N-氧化吡唑基、3-N-氧化吡唑基、4-N-氧化吡唑基、2-N-氧化噻唑基、4-N-氧化噻唑基、5-N-氧化噻唑基、3-N-氧化异噻唑基、4-N-氧化异噻唑基、5-N-氧化异噻唑基、2-N-氧化
Figure BPA00001479908000312
唑基、4-N-氧化唑基、5-N-氧化
Figure BPA00001479908000314
唑基、3-N-氧化异
Figure BPA00001479908000315
唑基、4-N-氧化异唑基、5-N-氧化异唑基、2-N-氧化吡啶基、3-N-氧化吡啶基、4-N-氧化吡啶基等。
作为C1-10硫代烷基，可以包括直链、支链或者C3-10硫代环烷基。作为其具体例子，可例举甲硫基、乙硫基、n-丙基硫基、i-丙基硫基、c-丙基硫基、n-丁基硫基、i-丁基硫基、s-丁基硫基、t-丁基硫基、c-丁基硫基、1-甲基-c-丙基硫基、2-甲基-c-丙基硫基、n-戊基硫基、1-甲基-n-丁基硫基、2-甲基-n-丁基硫基、3-甲基-n-丁基硫基、1，1-二甲基-n-丙基硫基、1，2-二甲基-n-丙基硫基、2，2-二甲基-n-丙基硫基、1-乙基-n-丙基硫基、c-戊基硫基、1-甲基-c-丁基硫基、2-甲基-c-丁基硫基、3-甲基-c-丁基硫基、1，2-二甲基-c-丙基硫基、2，3-二甲基-c-丙基硫基、1-乙基-c-丙基硫基、2-乙基-c-丙基硫基、n-己基硫基、1-甲基-n-戊基硫基、2-甲基-n-戊基硫基、3-甲基-n-戊基硫基、4-甲基-n-戊基硫基、1，1-二甲基-n-丁基硫基、1，2-二甲基-n-丁基硫基、1，3-二甲基-n-丁基硫基、2，2-二甲基-n-丁基硫基、2，3-二甲基-n-丁基硫基、3，3-二甲基-n-丁基硫基、1-乙基-n-丁基硫基、2-乙基-n-丁基硫基、1，1，2-三甲基-n-丙基硫基、1，2，2-三甲基-n-丙基硫基、1-乙基-1-甲基-n-丙基硫基、1-乙基-2-甲基-n-丙基硫基、c-己基硫基、1-甲基-c-戊基硫基、2-甲基-c-戊基硫基、3-甲基-c-戊基硫基、1-乙基-c-丁基硫基、2-乙基-c-丁基硫基、3-乙基-c-丁基硫基、1，2-二甲基-c-丁基硫基、1，3-二甲基-c-丁基硫基、2，2-二甲基-c-丁基硫基、2，3-二甲基-c-丁基硫基、2，4-二甲基-c-丁基硫基、3，3-二甲基-c-丁基硫基、1-n-丙基-c-丙基硫基、2-n-丙基-c-丙基硫基、1-i-丙基-c-丙基硫基、2-i-丙基-c-丙基硫基、1，2，2-三甲基-c-丙基硫基、1，2，3-三甲基-c-丙基硫基、2，2，3-三甲基-c-丙基硫基、1-乙基-2-甲基-c-丙基硫基、2-乙基-1-甲基-c-丙基硫基、2-乙基-2-甲基-c-丙基硫基、2-乙基-3-甲基-c-丙基硫基、1-甲基-1-乙基-n-戊基硫基、1-庚基硫基、2-庚基硫基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基硫基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基硫基、1-辛基硫基、3-辛基硫基、4-甲基-3-n-庚基硫基、6-甲基-2-n-庚基硫基、2-丙基-1-n-庚基硫基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基硫基、1-壬基硫基、2-壬基硫基、2，6-二甲基-4-n-庚基硫基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基硫基、3，5，5-三甲基-1-n-己基硫基、1-癸基硫基、2-癸基硫基、4-癸基硫基、3，7-二甲基-1-n-辛基硫基、3，7-二甲基-3-n-辛基硫基等。
作为C1-3烷基磺酰基，可以包括直链、支链或者C3-6环烷基磺酰基。作为其具体例子，可例举甲磺酰基、乙磺酰基、n-丙基磺酰基、i-丙基磺酰基、c-丙基磺酰基等。
作为C1-10烷基磺酰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基磺酰基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举n-丁基磺酰基、i-丁基磺酰基、s-丁基磺酰基、t-丁基磺酰基、c-丁基磺酰基、1-甲基-c-丙基磺酰基、2-甲基-c-丙基磺酰基、n-戊基磺酰基、1-甲基-n-丁基磺酰基、2-甲基-n-丁基磺酰基、3-甲基-n-丁基磺酰基、1，1-二甲基-n-丙基磺酰基、1，2-二甲基-n-丙基磺酰基、2，2-二甲基-n-丙基磺酰基、1-乙基-n-丙基磺酰基、c-戊基磺酰基、1-甲基-c-丁基磺酰基、2-甲基-c-丁基磺酰基、3-甲基-c-丁基磺酰基、1，2-二甲基-c-丙基磺酰基、2，3-二甲基-c-丙基磺酰基、1-乙基-c-丙基磺酰基、2-乙基-c-丙基磺酰基、n-己基磺酰基、1-甲基-n-戊基磺酰基、2-甲基-n-戊基磺酰基、3-甲基-n-戊基磺酰基、4-甲基-n-戊基磺酰基、1，1-二甲基-n-丁基磺酰基、1，2-二甲基-n-丁基磺酰基、1，3-二甲基-n-丁基磺酰基、2，2-二甲基-n-丁基磺酰基、2，3-二甲基-n-丁基磺酰基、3，3-二甲基-n-丁基磺酰基、1-乙基-n-丁基磺酰基、2-乙基-n-丁基磺酰基、1，1，2-三甲基-n-丙基磺酰基、1，2，2-三甲基-n-丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基-n-丙基磺酰基、1-乙基-2-甲基-n-丙基磺酰基、c-己基磺酰基、1-甲基-c-戊基磺酰基、2-甲基-c-戊基磺酰基、3-甲基-c-戊基磺酰基、1-乙基-c-丁基磺酰基、2-乙基-c-丁基磺酰基、3-乙基-c-丁基磺酰基、1，2-二甲基-c-丁基磺酰基、1，3-二甲基-c-丁基磺酰基、2，2-二甲基-c-丁基磺酰基、2，3-二甲基-c-丁基磺酰基、2，4-二甲基-c-丁基磺酰基、3，3-二甲基-c-丁基磺酰基、1-n-丙基-c-丙基磺酰基、2-n-丙基-c-丙基磺酰基、1-i-丙基-c-丙基磺酰基、2-i-丙基-c-丙基磺酰基、1，2，2-三甲基-c-丙基磺酰基、1，2，3-三甲基-c-丙基磺酰基、2，2，3-三甲基-c-丙基磺酰基、1-乙基-2-甲基-c-丙基磺酰基、2-乙基-1-甲基-c-丙基磺酰基、2-乙基-2-甲基-c-丙基磺酰基、2-乙基-3-甲基-c-丙基磺酰基、1-甲基-1-乙基-n-戊基磺酰基、1-庚基磺酰基、2-庚基磺酰基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基磺酰基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基磺酰基、1-辛基磺酰基、3-辛基磺酰基、4-甲基-3-n-庚基磺酰基、6-甲基-2-n-庚基磺酰基、2-丙基-1-n-庚基磺酰基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基磺酰基、1-壬基磺酰基、2-壬基磺酰基、2，6-二甲基-4-n-庚基磺酰基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基磺酰基、3，5，5-三甲基-1-n-己基磺酰基、1-癸基磺酰基、2-癸基磺酰基、4-癸基磺酰基、3，7-二甲基-1-n-辛基磺酰基、3，7-二甲基-3-n-辛基磺酰基等。
作为C1-10烷基磺酰基氨基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基磺酰基氨基。作为其具体例子，可例举甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、n-丙基磺酰基氨基、i-丙基磺酰基氨基、c-丙基磺酰基氨基、n-丁基磺酰基氨基、i-丁基磺酰基氨基、s-丁基磺酰基氨基、t-丁基磺酰基氨基、c-丁基磺酰基氨基、1-甲基-c-丙基磺酰基氨基、2-甲基-c-丙基磺酰基氨基、n-戊基磺酰基氨基、1-甲基-n-丁基磺酰基氨基、2-甲基-n-丁基磺酰基氨基、3-甲基-n-丁基磺酰基氨基、1，1-二甲基-n-丙基磺酰基氨基、1，2-二甲基-n-丙基磺酰基氨基、2，2-二甲基-n-丙基磺酰基氨基、1-乙基-n-丙基磺酰基氨基、c-戊基磺酰基氨基、1-甲基-c-丁基磺酰基氨基、2-甲基-c-丁基磺酰基氨基、3-甲基-c-丁基磺酰基氨基、1，2-二甲基-c-丙基磺酰基氨基、2，3-二甲基-c-丙基磺酰基氨基、1-乙基-c-丙基磺酰基氨基、2-乙基-c-丙基磺酰基氨基、n-己基磺酰基氨基、1-甲基-n-戊基磺酰基氨基、2-甲基-n-戊基磺酰基氨基、3-甲基-n-戊基磺酰基氨基、4-甲基-n-戊基磺酰基氨基、1，1-二甲基-n-丁基磺酰基氨基、1，2-二甲基-n-丁基磺酰基氨基、1，3-二甲基-n-丁基磺酰基氨基、2，2-二甲基-n-丁基磺酰基氨基、2，3-二甲基-n-丁基磺酰基氨基、3，3-二甲基-n-丁基磺酰基氨基、1-乙基-n-丁基磺酰基氨基、2-乙基-n-丁基磺酰基氨基、1，1，2-三甲基-n-丙基磺酰基氨基、1，2，2-三甲基-n-丙基磺酰基氨基、1-乙基-1-甲基-n-丙基磺酰基氨基、1-乙基-2-甲基-n-丙基磺酰基氨基、c-己基磺酰基氨基、1-甲基-c-戊基磺酰基氨基、2-甲基-c-戊基磺酰基氨基、3-甲基-c-戊基磺酰基氨基、1-乙基-c-丁基磺酰基氨基、2-乙基-c-丁基磺酰基氨基、3-乙基-c-丁基磺酰基氨基、1，2-二甲基-c-丁基磺酰基氨基、1，3-二甲基-c-丁基磺酰基氨基、2，2-二甲基-c-丁基磺酰基氨基、2，3-二甲基-c-丁基磺酰基氨基、2，4-二甲基-c-丁基磺酰基氨基、3，3-二甲基-c-丁基磺酰基氨基、1-n-丙基-c-丙基磺酰基氨基、2-n-丙基-c-丙基磺酰基氨基、1-i-丙基-c-丙基磺酰基氨基、2-i-丙基-c-丙基磺酰基氨基、1，2，2-三甲基-c-丙基磺酰基氨基、1，2，3-三甲基-c-丙基磺酰基氨基、2，2，3-三甲基-c-丙基磺酰基氨基、1-乙基-2-甲基-c-丙基磺酰基氨基、2-乙基-1-甲基-c-丙基磺酰基氨基、2-乙基-2-甲基-c-丙基磺酰基氨基、2-乙基-3-甲基-c-丙基磺酰基氨基、1-甲基-1-乙基-n-戊基磺酰基氨基、1-庚基磺酰基氨基、2-庚基磺酰基氨基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基磺酰基氨基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基磺酰基氨基、1-辛基磺酰基氨基、3-辛基磺酰基氨基、4-甲基-3-n-庚基磺酰基氨基、6-甲基-2-n-庚基磺酰基氨基、2-丙基-1-n-庚基磺酰基氨基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基磺酰基氨基、1-壬基磺酰基氨基、2-壬基磺酰基氨基、2，6-二甲基-4-n-庚基磺酰基氨基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基磺酰基氨基、3，5，5-三甲基-1-n-己基磺酰基氨基、1-癸基磺酰基氨基、2-癸基磺酰基氨基、4-癸基磺酰基氨基、3，7-二甲基-1-n-辛基磺酰基氨基、3，7-二甲基-3-n-辛基磺酰基氨基、c-庚基磺酰基氨基、c-辛基磺酰基氨基、1-甲基-c-己基磺酰基氨基、2-甲基-c-己基磺酰基氨基、3-甲基-c-己基磺酰基氨基、1，2-二甲基-c-己基磺酰基氨基、1-乙基-c-己基磺酰基氨基、1-甲基-c-戊基磺酰基氨基、2-甲基-c-戊基磺酰基氨基、3-甲基-c-戊基磺酰基氨基等。
作为C1-3烷氧基，可以包括直链、支链或者C3-6环烷氧基。作为其具体例子，可例举甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基等。
作为C1-6烷氧基，可以包括直链、支链或者C3-6环烷氧基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、1-甲基-c-丙氧基、2-甲基-c-丙氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、1，2-二甲基-n-丙氧基、2，2-二甲基-n-丙氧基、1-乙基-n-丙氧基、c-戊氧基、1-甲基-c-丁氧基、2-甲基-c-丁氧基、3-甲基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丙氧基、2，3-二甲基-c-丙氧基、1-乙基-c-丙氧基、2-乙基-c-丙氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、3-甲基-n-戊氧基、4-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1，2-二甲基-n-丁氧基、1，3-二甲基-n-丁氧基、2，2-二甲基-n-丁氧基、2，3-二甲基-n-丁氧基、3，3-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、2-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、2-甲基-c-戊氧基、3-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基、2-乙基-c-丁氧基、3-乙基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丁氧基、1，3-二甲基-c-丁氧基、2，2-二甲基-c-丁氧基、2，3-二甲基-c-丁氧基、2，4-二甲基-c-丁氧基、3，3-二甲基-c-丁氧基、1-n-丙基-c-丙氧基、2-n-丙基-c-丙氧基、1-i-丙基-c-丙氧基、2-i-丙基-c-丙氧基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基、2-乙基-3-甲基-c-丙氧基等。
作为C1-10烷氧基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷氧基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举1-甲基-1-乙基-n-戊氧基、1-庚氧基、2-庚氧基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙氧基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙氧基、1-辛氧基、3-辛氧基、4-甲基-3-n-庚氧基、6-甲基-2-n-庚氧基、2-丙基-1-n-庚氧基、2，4，4-三甲基-1-n-戊氧基、1-壬氧基、2-壬氧基、2，6-二甲基-4-n-庚氧基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊氧基、3，5，5-三甲基-1-n-己氧基、1-癸氧基、2-癸氧基、4-癸氧基、3，7-二甲基-1-n-辛氧基、3，7-二甲基-3-n-辛氧基等。
作为C1-10烷氧基羰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷氧基羰基。作为其具体例子，可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、c-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、c-丁氧基羰基、1-甲基-c-丙氧基羰基、2-甲基-c-丙氧基羰基、n-戊氧基羰基、1-甲基-n-丁氧基羰基、2-甲基-n-丁氧基羰基、3-甲基-n-丁氧基羰基、1，1-二甲基-n-丙氧基羰基、1，2-二甲基-n-丙氧基羰基、2，2-二甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-n-丙氧基羰基、c-戊氧基羰基、1-甲基-c-丁氧基羰基、2-甲基-c-丁氧基羰基、3-甲基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丙氧基羰基、2，3-二甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-c-丙氧基羰基、2-乙基-c-丙氧基羰基、n-己氧基羰基、1-甲基-n-戊氧基羰基、2-甲基-n-戊氧基羰基、3-甲基-n-戊氧基羰基、4-甲基-n-戊氧基羰基、1，1-二甲基-n-丁氧基羰基、1，2-二甲基-n-丁氧基羰基、1，3-二甲基-n-丁氧基羰基、2，2-二甲基-n-丁氧基羰基、2，3-二甲基-n-丁氧基羰基、3，3-二甲基-n-丁氧基羰基、1-乙基-n-丁氧基羰基、2-乙基-n-丁氧基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙氧基羰基、c-己氧基羰基、1-甲基-c-戊氧基羰基、2-甲基-c-戊氧基羰基、3-甲基-c-戊氧基羰基、1-乙基-c-丁氧基羰基、2-乙基-c-丁氧基羰基、3-乙基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丁氧基羰基、1，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，2-二甲基-c-丁氧基羰基、2，3-二甲基-c-丁氧基羰基、2，4-二甲基-c-丁氧基羰基、3，3-二甲基-c-丁氧基羰基、1-n-丙基-c-丙氧基羰基、2-n-丙基-c-丙氧基羰基、1-i-丙基-c-丙氧基羰基、2-i-丙基-c-丙氧基羰基、1，2，2-三甲基-c-丙氧基羰基、1，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、2，2，3-三甲基-c-丙氧基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙氧基羰基、2-乙基-3-甲基-c-丙氧基羰基、1-甲基-1-乙基-n-戊氧基羰基、1-庚氧基羰基、2-庚氧基羰基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙氧基羰基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙氧基羰基、1-辛氧基羰基、3-辛氧基羰基、4-甲基-3-n-庚氧基羰基、6-甲基-2-n-庚氧基羰基、2-丙基-1-n-庚氧基羰基、2，4，4-三甲基-1-n-戊氧基羰基、1-壬氧基羰基、2-壬氧基羰基、2，6-二甲基-4-n-庚氧基羰基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊氧基羰基、3，5，5-三甲基-1-n-己氧基羰基、1-癸氧基羰基、2-癸氧基羰基、4-癸氧基羰基、3，7-二甲基-1-n-辛氧基羰基、3，7-二甲基-3-n-辛氧基羰基等。
作为C1-3烷基羰基，可以包括直链、支链或者C3-6环烷基羰基。作为其具体例子，可例举甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、i-丙基羰基、c-丙基羰基等。
作为C1-10烷基羰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基羰基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举n-丁基羰基、i-丁基羰基、s-丁基羰基、t-丁基羰基、c-丁基羰基、1-甲基-c-丙基羰基、2-甲基-c-丙基羰基、n-戊基羰基、1-甲基-n-丁基羰基、2-甲基-n-丁基羰基、3-甲基-n-丁基羰基、1，1-二甲基-n-丙基羰基、1，2-二甲基-n-丙基羰基、2，2-二甲基-n-丙基羰基、1-乙基-n-丙基羰基、c-戊基羰基、1-甲基-c-丁基羰基、2-甲基-c-丁基羰基、3-甲基-c-丁基羰基、1，2-二甲基-c-丙基羰基、2，3-二甲基-c-丙基羰基、1-乙基-c-丙基羰基、2-乙基-c-丙基羰基、n-己基羰基、1-甲基-n-戊基羰基、2-甲基-n-戊基羰基、3-甲基-n-戊基羰基、4-甲基-n-戊基羰基、1，1-二甲基-n-丁基羰基、1，2-二甲基-n-丁基羰基、1，3-二甲基-n-丁基羰基、2，2-二甲基-n-丁基羰基、2，3-二甲基-n-丁基羰基、3，3-二甲基-n-丁基羰基、1-乙基-n-丁基羰基、2-乙基-n-丁基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙基羰基、1，2，2-三甲基-n-丙基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基、c-己基羰基、1-甲基-c-戊基羰基、2-甲基-c-戊基羰基、3-甲基-c-戊基羰基、1-乙基-c-丁基羰基、2-乙基-c-丁基羰基、3-乙基-c-丁基羰基、1，2-二甲基-c-丁基羰基、1，3-二甲基-c-丁基羰基、2，2-二甲基-c-丁基羰基、2，3-二甲基-c-丁基羰基、2，4-二甲基-c-丁基羰基、3，3-二甲基-c-丁基羰基、1-n-丙基-c-丙基羰基、2-n-丙基-c-丙基羰基、1-i-丙基-c-丙基羰基、2-i-丙基-c-丙基羰基、1，2，2-三甲基-c-丙基羰基、1，2，3-三甲基-c-丙基羰基、2，2，3-三甲基-c-丙基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙基羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基、2-乙基-3-甲基-c-丙基羰基、1-甲基-1-乙基-n-戊基羰基、1-庚基羰基、2-庚基羰基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基羰基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基羰基、1-辛基羰基、3-辛基羰基、4-甲基-3-n-庚基羰基、6-甲基-2-n-庚基羰基、2-丙基-1-n-庚基羰基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基羰基、1-壬基羰基、2-壬基羰基、2，6-二甲基-4-n-庚基羰基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基羰基、3，5，5-三甲基-1-n-己基羰基、1-癸基羰基、2-癸基羰基、4-癸基羰基、3，7-二甲基-1-n-辛基羰基、3，7-二甲基-3-n-辛基羰基等。
作为C1-10烷基羰基氧基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基羰基氧基。作为其具体例子，除了上述的例示之外，还可例举n-丁基羰基氧基、i-丁基羰基氧基、s-丁基羰基氧基、t-丁基羰基氧基、c-丁基羰基氧基、1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-甲基-c-丙基羰基氧基、n-戊基羰基氧基、1-甲基-n-丁基羰基氧基、2-甲基-n-丁基羰基氧基、3-甲基-n-丁基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丙基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-n-丙基羰基氧基、c-戊基羰基氧基、1-甲基-c-丁基羰基氧基、2-甲基-c-丁基羰基氧基、3-甲基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丙基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-c-丙基羰基氧基、n-己基羰基氧基、1-甲基-n-戊基羰基氧基、2-甲基-n-戊基羰基氧基、3-甲基-n-戊基羰基氧基、4-甲基-n-戊基羰基氧基、1，1-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-n-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-n-丁基羰基氧基、1-乙基-n-丁基羰基氧基、2-乙基-n-丁基羰基氧基、1，1，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基氧基、c-己基羰基氧基、1-甲基-c-戊基羰基氧基、2-甲基-c-戊基羰基氧基、3-甲基-c-戊基羰基氧基、1-乙基-c-丁基羰基氧基、2-乙基-c-丁基羰基氧基、3-乙基-c-丁基羰基氧基、1，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、1，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，2-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、2，4-二甲基-c-丁基羰基氧基、3，3-二甲基-c-丁基羰基氧基、1-n-丙基-c-丙基羰基氧基、2-n-丙基-c-丙基羰基氧基、1-i-丙基-c-丙基羰基氧基、2-i-丙基-c-丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-c-丙基羰基氧基、1，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、2，2，3-三甲基-c-丙基羰基氧基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-1-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氧基、2-乙基-3-甲基-c-丙基羰基氧基、1-甲基-1-乙基-n-戊基羰基氧基、1-庚基羰基氧基、2-庚基羰基氧基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基羰基氧基、1-辛基羰基氧基、3-辛基羰基氧基、4-甲基-3-n-庚基羰基氧基、6-甲基-2-n-庚基羰基氧基、2-丙基-1-n-庚基羰基氧基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基羰基氧基、1-壬基羰基氧基、2-壬基羰基氧基、2，6-二甲基-4-n-庚基羰基氧基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基羰基氧基、3，5，5-三甲基-1-n-己基羰基氧基、1-癸基羰基氧基、2-癸基羰基氧基、4-癸基羰基氧基、3，7-二甲基-1-n-辛基羰基氧基、3，7-二甲基-3-n-辛基羰基氧基等。
作为C1-10烷基羰基氨基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基羰基氨基。作为其具体例子，可例举甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、n-丙基羰基氨基、i-丙基羰基氨基、c-丙基羰基氨基、n-丁基羰基氨基、i-丁基羰基氨基、s-丁基羰基氨基、t-丁基羰基氨基、c-丁基羰基氨基、1-甲基-c-丙基羰基氨基、2-甲基-c-丙基羰基氨基、n-戊基羰基氨基、1-甲基-n-丁基羰基氨基、2-甲基-n-丁基羰基氨基、3-甲基-n-丁基羰基氨基、1，1-二甲基-n-丙基羰基氨基、1，2-二甲基-n-丙基羰基氨基、2，2-二甲基-n-丙基羰基氨基、1-乙基-n-丙基羰基氨基、c-戊基羰基氨基、1-甲基-c-丁基羰基氨基、2-甲基-c-丁基羰基氨基、3-甲基-c-丁基羰基氨基、1，2-二甲基-c-丙基羰基氨基、2，3-二甲基-c-丙基羰基氨基、1-乙基-c-丙基羰基氨基、2-乙基-c-丙基羰基氨基、n-己基羰基氨基、1-甲基-n-戊基羰基氨基、2-甲基-n-戊基羰基氨基、3-甲基-n-戊基羰基氨基、4-甲基-n-戊基羰基氨基、1，1-二甲基-n-丁基羰基氨基、1，2-二甲基-n-丁基羰基氨基、1，3-二甲基-n-丁基羰基氨基、2，2-二甲基-n-丁基羰基氨基、2，3-二甲基-n-丁基羰基氨基、3，3-二甲基-n-丁基羰基氨基、1-乙基-n-丁基羰基氨基、2-乙基-n-丁基羰基氨基、1，1，2-三甲基-n-丙基羰基氨基、1，2，2-三甲基-n-丙基羰基氨基、1-乙基-1-甲基-n-丙基羰基氨基、1-乙基-2-甲基-n-丙基羰基氨基、c-己基羰基氨基、1-甲基-c-戊基羰基氨基、2-甲基-c-戊基羰基氨基、3-甲基-c-戊基羰基氨基、1-乙基-c-丁基羰基氨基、2-乙基-c-丁基羰基氨基、3-乙基-c-丁基羰基氨基、1，2-二甲基-c-丁基羰基氨基、1，3-二甲基-c-丁基羰基氨基、2，2-二甲基-c-丁基羰基氨基、2，3-二甲基-c-丁基羰基氨基、2，4-二甲基-c-丁基羰基氨基、3，3-二甲基-c-丁基羰基氨基、1-n-丙基-c-丙基羰基氨基、2-n-丙基-c-丙基羰基氨基、1-i-丙基-c-丙基羰基氨基、2-i-丙基-c-丙基羰基氨基、1，2，2-三甲基-c-丙基羰基氨基、1，2，3-三甲基-c-丙基羰基氨基、2，2，3-三甲基-c-丙基羰基氨基、1-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氨基、2-乙基-1-甲基-c-丙基羰基氨基、2-乙基-2-甲基-c-丙基羰基氨基、2-乙基-3-甲基-c-丙基羰基氨基、1-甲基-1-乙基-n-戊基羰基氨基、1-庚基羰基氨基、2-庚基羰基氨基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基羰基氨基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基羰基氨基、1-辛基羰基氨基、3-辛基羰基氨基、4-甲基-3-n-庚基羰基氨基、6-甲基-2-n-庚基羰基氨基、2-丙基-1-n-庚基羰基氨基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基羰基氨基、1-壬基羰基氨基、2-壬基羰基氨基、2，6-二甲基-4-n-庚基羰基氨基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基羰基氨基、3，5，5-三甲基-1-n-己基羰基氨基、1-癸基羰基氨基、2-癸基羰基氨基、4-癸基羰基氨基、3，7-二甲基-1-n-辛基羰基氨基、3，7-二甲基-3-n-辛基羰基氨基等。
作为单C1-10烷基氨基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基。作为其具体例子，可例举甲氨基、乙氨基、n-丙基氨基、i-丙基氨基、c-丙基氨基、n-丁基氨基、i-丁基氨基、s-丁基氨基、t-丁基氨基、c-丁基氨基、1-甲基-c-丙基氨基、2-甲基-c-丙基氨基、n-戊基氨基、1-甲基-n-丁基氨基、2-甲基-n-丁基氨基、3-甲基-n-丁基氨基、1，1-二甲基-n-丙基氨基、1，2-二甲基-n-丙基氨基、2，2-二甲基-n-丙基氨基、1-乙基-n-丙基氨基、c-戊基氨基、1-甲基-c-丁基氨基、2-甲基-c-丁基氨基、3-甲基-c-丁基氨基、1，2-二甲基-c-丙基氨基、2，3-二甲基-c-丙基氨基、1-乙基-c-丙基氨基、2-乙基-c-丙基氨基、n-己基氨基、1-甲基-n-戊基氨基、2-甲基-n-戊基氨基、3-甲基-n-戊基氨基、4-甲基-n-戊基氨基、1，1-二甲基-n-丁基氨基、1，2-二甲基-n-丁基氨基、1，3-二甲基-n-丁基氨基、2，2-二甲基-n-丁基氨基、2，3-二甲基-n-丁基氨基、3，3-二甲基-n-丁基氨基、1-乙基-n-丁基氨基、2-乙基-n-丁基氨基、1，1，2-三甲基-n-丙基氨基、1，2，2-三甲基-n-丙基氨基、1-乙基-1-甲基-n-丙基氨基、1-乙基-2-甲基-n-丙基氨基、c-己基氨基、1-甲基-c-戊基氨基、2-甲基-c-戊基氨基、3-甲基-c-戊基氨基、1-乙基-c-丁基氨基、2-乙基-c-丁基氨基、3-乙基-c-丁基氨基、1，2-二甲基-c-丁基氨基、1，3-二甲基-c-丁基氨基、2，2-二甲基-c-丁基氨基、2，3-二甲基-c-丁基氨基、2，4-二甲基-c-丁基氨基、3，3-二甲基-c-丁基氨基、1-n-丙基-c-丙基氨基、2-n-丙基-c-丙基氨基、1-i-丙基-c-丙基氨基、2-i-丙基-c-丙基氨基、1，2，2-三甲基-c-丙基氨基、1，2，3-三甲基-c-丙基氨基、2，2，3-三甲基-c-丙基氨基、1-乙基-2-甲基-c-丙基氨基、2-乙基-1-甲基-c-丙基氨基、2-乙基-2-甲基-c-丙基氨基、2-乙基-3-甲基-c-丙基氨基、1-甲基-1-乙基-n-戊基氨基、1-庚基氨基、2-庚基氨基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基氨基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基氨基、1-辛基氨基、3-辛基氨基、4-甲基-3-n-庚基氨基、6-甲基-2-n-庚基氨基、2-丙基-1-n-庚基氨基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基氨基、1-壬基氨基、2-壬基氨基、2，6-二甲基-4-n-庚基氨基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基氨基、3，5，5-三甲基-1-n-己基氨基、1-癸基氨基、2-癸基氨基、4-癸基氨基、3，7-二甲基-1-n-辛基氨基、3，7-二甲基-3-n-辛基氨基等。
作为二C1-10烷基氨基，可以包括对称和不对称的基团。作为对称二C1-10烷基氨基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基。作为其具体例子，可例举二甲氨基、二乙氨基、二-n-丙基氨基、二-i-丙基氨基、二-c-丙基氨基、二-n-丁基氨基、二-i-丁基氨基、二-s-丁基氨基、二-t-丁基氨基、二-c-丁基氨基、二(1-甲基-c-丙基)氨基、二(2-甲基-c-丙基)氨基、二-n-戊基氨基、二(1-甲基-n-丁基)氨基、二(2-甲基-n-丁基)氨基、二(3-甲基-n-丁基)氨基、二(1，1-二甲基-n-丙基)氨基、二(1，2-二甲基-n-丙基)氨基、二(2，2-二甲基-n-丙基)氨基、二(1-乙基-n-丙基)氨基、二-c-戊基氨基、二(1-甲基-c-丁基)氨基、二(2-甲基-c-丁基)氨基、二(3-甲基-c-丁基)氨基、二(1，2-二甲基-c-丙基)氨基、二(2，3-二甲基-c-丙基)氨基、二(1-乙基-c-丙基)氨基、二(2-乙基-c-丙基)氨基、二-n-己基氨基、二(1-甲基-n-戊基)氨基、二(2-甲基-n-戊基)氨基、二(3-甲基-n-戊基)氨基、二(4-甲基-n-戊基)氨基、二(1，1-二甲基-n-丁基)氨基、二(1，2-二甲基-n-丁基)氨基、二(1，3-二甲基-n-丁基)氨基、二(2，2-二甲基-n-丁基)氨基、二(2，3-二甲基-n-丁基)氨基、二(3，3-二甲基-n-丁基)氨基、二(1-乙基-n-丁基)氨基、二(2-乙基-n-丁基)氨基、二(1，1，2-三甲基-n-丙基)氨基、二(1，2，2-三甲基-n-丙基)氨基、二(1-乙基-1-甲基-n-丙基)氨基、二(1-乙基-2-甲基-n-丙基)氨基、二-c-己基氨基、二(1-甲基-c-戊基)氨基、二(2-甲基-c-戊基)氨基、二(3-甲基-c-戊基)氨基、二(1-乙基-c-丁基)氨基、二(2-乙基-c-丁基)氨基、二(3-乙基-c-丁基)氨基、二(1，2-二甲基-c-丁基)氨基、二(1，3-二甲基-c-丁基)氨基、二(2，2-二甲基-c-丁基)氨基、二(2，3-二甲基-c-丁基)氨基、二(2，4-二甲基-c-丁基)氨基、二(3，3-二甲基-c-丁基)氨基、二(1-n-丙基-c-丙基)氨基、二(2-n-丙基-c-丙基)氨基、二(1-i-丙基-c-丙基)氨基、二(2-i-丙基-c-丙基)氨基、二(1，2，2-三甲基-c-丙基)氨基、二(1，2，3-三甲基-c-丙基)氨基、二(2，2，3-三甲基-c-丙基)氨基、二(1-乙基-2-甲基-c-丙基)氨基、二(2-乙基-1-甲基-c-丙基)氨基、二(2-乙基-2-甲基-c-丙基)氨基、二(2-乙基-3-甲基-c-丙基)氨基、二(1-甲基-1-乙基-n-戊基)氨基、二(1-庚基)氨基、二(2-庚基)氨基、二(1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基)氨基、二(1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基)氨基、二(1-辛基)氨基、二(3-辛基)氨基、二(4-甲基-3-n-庚基)氨基、二(6-甲基-2-n-庚基)氨基、二(2-丙基-1-n-庚基)氨基、二(2，4，4-三甲基-1-n-戊基)氨基、二(1-壬基)氨基、二(2-壬基)氨基、二(2，6-二甲基-4-n-庚基)氨基、二(3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基)氨基、二(3，5，5-三甲基-1-n-己基)氨基、二(1-癸基)氨基、二(2-癸基)氨基、二(4-癸基)氨基、二(3，7-二甲基-1-n-辛基)氨基、二(3，7-二甲基-3-n-辛基)氨基等。
作为不对称二C1-10烷基氨基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基。作为其具体例子，可例举(甲基、乙基)氨基、(甲基、n-丙基)氨基、(甲基、i-丙基)氨基、(甲基、c-丙基)氨基、(甲基、n-丁基)氨基、(甲基、i-丁基)氨基、(甲基、s-丁基)氨基、(甲基、t-丁基)氨基、(甲基、n-戊基)氨基、(甲基、c-戊基)氨基、(甲基、n-己基)氨基、(甲基、c-己基)氨基、(乙基、n-丙基)氨基、(乙基、i-丙基)氨基、(乙基、c-丙基)氨基、(乙基、n-丁基)氨基、(乙基、i-丁基)氨基、(乙基、s-丁基)氨基、(乙基、t-丁基)氨基、(乙基、n-戊基)氨基、(乙基、c-戊基)氨基、(乙基、n-己基)氨基、(乙基、c-己基)氨基、(n-丙基、i-丙基)氨基、(n-丙基、c-丙基)氨基、(n-丙基、n-丁基)氨基、(n-丙基、i-丁基)氨基、(n-丙基、s-丁基)氨基、(n-丙基、t-丁基)氨基、(n-丙基、n-戊基)氨基、(n-丙基、c-戊基)氨基、(n-丙基、n-己基)氨基、(n-丙基、c-己基)氨基、(i-丙基、c-丙基)氨基、(i-丙基、n-丁基)氨基、(i-丙基、i-丁基)氨基、(i-丙基、s-丁基)氨基、(i-丙基、t-丁基)氨基、(i-丙基、n-戊基)氨基、(i-丙基、c-戊基)氨基、(i-丙基、n-己基)氨基、(i-丙基、c-己基)氨基、(c-丙基、n-丁基)氨基、(c-丙基、i-丁基)氨基、(c-丙基、s-丁基)氨基、(c-丙基、t-丁基)氨基、(c-丙基、n-戊基)氨基、(c-丙基、c-戊基)氨基、(c-丙基、n-己基)氨基、(c-丙基、c-己基)氨基、(n-丁基、i-丁基)氨基、(n-丁基、s-丁基)氨基、(n-丁基、t-丁基)氨基、(n-丁基、n-戊基)氨基、(n-丁基、c-戊基)氨基、(n-丁基、n-己基)氨基、(n-丁基、c-己基)氨基、(i-丁基、s-丁基)氨基、(i-丁基、t-丁基)氨基、(i-丁基、n-戊基)氨基、(i-丁基、c-戊基)氨基、(i-丁基、n-己基)氨基、(i-丁基、c-己基)氨基、(s-丁基、t-丁基)氨基、(s-丁基、n-戊基)氨基、(s-丁基、c-戊基)氨基、(s-丁基、n-己基)氨基、(s-丁基、c-己基)氨基、(t-丁基、n-戊基)氨基、(t-丁基、c-戊基)氨基、(t-丁基、n-己基)氨基、(t-丁基、c-己基)氨基、(n-戊基、c-戊基)氨基、(n-戊基、n-己基)氨基、(n-戊基、c-己基)氨基、(c-戊基、n-己基)氨基、(c-戊基、c-己基)氨基、(n-己基、c-己基)氨基、(甲基、n-庚基)氨基、(甲基、n-辛基)氨基、(甲基、n-壬基)氨基、(甲基、n-癸基)氨基、(乙基、n-庚基)氨基、(乙基、n-辛基)氨基、(乙基、n-壬基)氨基、(乙基、n-癸基)氨基等。
作为C1-10烷基氨基羰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基羰基和二C1-10烷基氨基羰基。作为其具体例子，可例举甲氨基羰基、乙氨基羰基、n-丙基氨基羰基、i-丙基氨基羰基、c-丙基氨基羰基、n-丁基氨基羰基、i-丁基氨基羰基、s-丁基氨基羰基、t-丁基氨基羰基、c-丁基氨基羰基、1-甲基-c-丙基氨基羰基、2-甲基-c-丙基氨基羰基、n-戊基氨基羰基、1-甲基-n-丁基氨基羰基、2-甲基-n-丁基氨基羰基、3-甲基-n-丁基氨基羰基、1，1-二甲基-n-丙基氨基羰基、1，2-二甲基-n-丙基氨基羰基、2，2-二甲基-n-丙基氨基羰基、1-乙基-n-丙基氨基羰基、c-戊基氨基羰基、1-甲基-c-丁基氨基羰基、2-甲基-c-丁基氨基羰基、3-甲基-c-丁基氨基羰基、1，2-二甲基-c-丙基氨基羰基、2，3-二甲基-c-丙基氨基羰基、1-乙基-c-丙基氨基羰基、2-乙基-c-丙基氨基羰基、n-己基氨基羰基、1-甲基-n-戊基氨基羰基、2-甲基-n-戊基氨基羰基、3-甲基-n-戊基氨基羰基、4-甲基-n-戊基氨基羰基、1，1-二甲基-n-丁基氨基羰基、1，2-二甲基-n-丁基氨基羰基、1，3-二甲基-n-丁基氨基羰基、2，2-二甲基-n-丁基氨基羰基、2，3-二甲基-n-丁基氨基羰基、3，3-二甲基-n-丁基氨基羰基、1-乙基-n-丁基氨基羰基、2-乙基-n-丁基氨基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙基氨基羰基、1，2，2-三甲基-n-丙基氨基羰基、1-乙基-1-甲基-n-丙基氨基羰基、1-乙基-2-甲基-n-丙基氨基羰基、c-己基氨基羰基、1-甲基-c-戊基氨基羰基、2-甲基-c-戊基氨基羰基、3-甲基-c-戊基氨基羰基、1-乙基-c-丁基氨基羰基、2-乙基-c-丁基氨基羰基、3-乙基-c-丁基氨基羰基、1，2-二甲基-c-丁基氨基羰基、1，3-二甲基-c-丁基氨基羰基、2，2-二甲基-c-丁基氨基羰基、2，3-二甲基-c-丁基氨基羰基、2，4-二甲基-c-丁基氨基羰基、3，3-二甲基-c-丁基氨基羰基、1-n-丙基-c-丙基氨基羰基、2-n-丙基-c-丙基氨基羰基、1-i-丙基-c-丙基氨基羰基、2-i-丙基-c-丙基氨基羰基、1，2，2-三甲基-c-丙基氨基羰基、1，2，3-三甲基-c-丙基氨基羰基、2，2，3-三甲基-c-丙基氨基羰基、1-乙基-2-甲基-c-丙基氨基羰基、2-乙基-1-甲基-c-丙基氨基羰基、2-乙基-2-甲基-c-丙基氨基羰基、2-乙基-3-甲基-c-丙基氨基羰基、1-甲基-1-乙基-n-戊基氨基羰基、1-庚基氨基羰基、2-庚基氨基羰基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基氨基羰基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基氨基羰基、1-辛基氨基羰基、3-辛基氨基羰基、4-甲基-3-n-庚基氨基羰基、6-甲基-2-n-庚基氨基羰基、2-丙基-1-n-庚基氨基羰基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基氨基羰基、1-壬基氨基羰基、2-壬基氨基羰基、2，6-二甲基-4-n-庚基氨基羰基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基氨基羰基、3，5，5-三甲基-1-n-己基氨基羰基、1-癸基氨基羰基、2-癸基氨基羰基、4-癸基氨基羰基、3，7-二甲基-1-n-辛基氨基羰基、3，7-二甲基-3-n-辛基氨基羰基等。
作为二C1-10烷基氨基羰基，可以包括对称和不对称的基团。作为对称二C1-10烷基氨基羰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基羰基，作为其具体例子，可例举二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二-n-丙基氨基羰基、二-i-丙基氨基羰基、二-c-丙基氨基羰基、二-n-丁基氨基羰基、二-i-丁基氨基羰基、二-s-丁基氨基羰基、二-t-丁基氨基羰基、二-c-丁基氨基羰基、二(1-甲基-c-丙基)氨基羰基、二(2-甲基-c-丙基)氨基羰基、二-n-戊基氨基羰基、二(1-甲基-n-丁基)氨基羰基、二(2-甲基-n-丁基)氨基羰基、二(3-甲基-n-丁基)氨基羰基、二(1，1-二甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1，2-二甲基-n-丙基)氨基羰基、二(2，2-二甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1-乙基-n-丙基)氨基羰基、二-c-戊基氨基羰基、二(1-甲基-c-丁基)氨基羰基、二(2-甲基-c-丁基)氨基羰基、二(3-甲基-c-丁基)氨基羰基、二(1，2-二甲基-c-丙基)氨基羰基、二(2，3-二甲基-c-丙基)氨基羰基、二(1-乙基-c-丙基)氨基羰基、二(2-乙基-c-丙基)氨基羰基、二-n-己基氨基羰基、二(1-甲基-n-戊基)氨基羰基、二(2-甲基-n-戊基)氨基羰基、二(3-甲基-n-戊基)氨基羰基、二(4-甲基-n-戊基)氨基羰基、二(1，1-二甲基-n-丁基)氨基羰基、二(1，2-二甲基-n-丁基)氨基羰基、二(1，3-二甲基-n-丁基)氨基羰基、二(2，2-二甲基-n-丁基)氨基羰基、二(2，3-二甲基-n-丁基)氨基羰基、二(3，3-二甲基-n-丁基)氨基羰基、二(1-乙基-n-丁基)氨基羰基、二(2-乙基-n-丁基)氨基羰基、二(1，1，2-三甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1，2，2-三甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1-乙基-1-甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1-乙基-2-甲基-n-丙基)氨基羰基、二-c-己基氨基羰基、二(1-甲基-c-戊基)氨基羰基、二(2-甲基-c-戊基)氨基羰基、二(3-甲基-c-戊基)氨基羰基、二(1-乙基-c-丁基)氨基羰基、二(2-乙基-c-丁基)氨基羰基、二(3-乙基-c-丁基)氨基羰基、二(1，2-二甲基-c-丁基)氨基羰基、二(1，3-二甲基-c-丁基)氨基羰基、二(2，2-二甲基-c-丁基)氨基羰基、二(2，3-二甲基-c-丁基)氨基羰基、二(2，4-二甲基-c-丁基)氨基羰基、二(3，3-二甲基-c-丁基)氨基羰基、二(1-n-丙基-c-丙基)氨基羰基、二(2-n-丙基-c-丙基)氨基羰基、二(1-i-丙基-c-丙基)氨基羰基、二(2-i-丙基-c-丙基)氨基羰基、二(1，2，2-三甲基-c-丙基)氨基羰基、二(1，2，3-三甲基-c-丙基)氨基羰基、二(2，2，3-三甲基-c-丙基)氨基羰基、二(1-乙基-2-甲基-c-丙基)氨基羰基、二(2-乙基-1-甲基-c-丙基)氨基羰基、二(2-乙基-2-甲基-c-丙基)氨基羰基、二(2-乙基-3-甲基-c-丙基)氨基羰基、二(1-甲基-1-乙基-n-戊基)氨基羰基、二(1-庚基)氨基羰基、二(2-庚基)氨基羰基、二(1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基)氨基羰基、二(1-辛基)氨基羰基、二(3-辛基)氨基羰基、二(4-甲基-3-n-庚基)氨基羰基、二(6-甲基-2-n-庚基)氨基羰基、二(2-丙基-1-n-庚基)氨基羰基、二(2，4，4-三甲基-1-n-戊基)氨基羰基、二(1-壬基)氨基羰基、二(2-壬基)氨基羰基、二(2，6-二甲基-4-n-庚基)氨基羰基、二(3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基)氨基羰基、二(3，5，5-三甲基-1-n-己基)氨基羰基、二(1-癸基)氨基羰基、二(2-癸基)氨基羰基、二(4-癸基)氨基羰基、二(3，7-二甲基-1-n-辛基)氨基羰基、二(3，7-二甲基-3-n-辛基)氨基羰基等。
作为不对称二C1-10烷基氨基羰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基羰基，作为其具体例子，可例举(甲基、乙基)氨基羰基、(甲基、n-丙基)氨基羰基、(甲基、i-丙基)氨基羰基、(甲基、c-丙基)氨基羰基、(甲基、n-丁基)氨基羰基、(甲基、i-丁基)氨基羰基、(甲基、s-丁基)氨基羰基、(甲基、t-丁基)氨基羰基、(甲基、n-戊基)氨基羰基、(甲基、c-戊基)氨基羰基、(甲基、n-己基)氨基羰基、(甲基、c-己基)氨基羰基、(乙基、n-丙基)氨基羰基、(乙基、i-丙基)氨基羰基、(乙基、c-丙基)氨基羰基、(乙基、n-丁基)氨基羰基、(乙基、i-丁基)氨基羰基、(乙基、s-丁基)氨基羰基、(乙基、t-丁基)氨基羰基、(乙基、n-戊基)氨基羰基、(乙基、c-戊基)氨基羰基、(乙基、n-己基)氨基羰基、(乙基、c-己基)氨基羰基、(n-丙基、i-丙基)氨基羰基、(n-丙基、c-丙基)氨基羰基、(n-丙基、n-丁基)氨基羰基、(n-丙基、i-丁基)氨基羰基、(n-丙基、s-丁基)氨基羰基、(n-丙基、t-丁基)氨基羰基、(n-丙基、n-戊基)氨基羰基、(n-丙基、c-戊基)氨基羰基、(n-丙基、n-己基)氨基羰基、(n-丙基、c-己基)氨基羰基、(i-丙基、c-丙基)氨基羰基、(i-丙基、n-丁基)氨基羰基、(i-丙基、i-丁基)氨基羰基、(i-丙基、s-丁基)氨基羰基、(i-丙基、t-丁基)氨基羰基、(i-丙基、n-戊基)氨基羰基、(i-丙基、c-戊基)氨基羰基、(i-丙基、n-己基)氨基羰基、(i-丙基、c-己基)氨基羰基、(c-丙基、n-丁基)氨基羰基、(c-丙基、i-丁基)氨基羰基、(c-丙基、s-丁基)氨基羰基、(c-丙基、t-丁基)氨基羰基、(c-丙基、n-戊基)氨基羰基、(c-丙基、c-戊基)氨基羰基、(c-丙基、n-己基)氨基羰基、(c-丙基、c-己基)氨基羰基、(n-丁基、i-丁基)氨基羰基、(n-丁基、s-丁基)氨基羰基、(n-丁基、t-丁基)氨基羰基、(n-丁基、n-戊基)氨基羰基、(n-丁基、c-戊基)氨基羰基、(n-丁基、n-己基)氨基羰基、(n-丁基、c-己基)氨基羰基、(i-丁基、s-丁基)氨基羰基、(i-丁基、t-丁基)氨基羰基、(i-丁基、n-戊基)氨基羰基、(i-丁基、c-戊基)氨基羰基、(i-丁基、n-己基)氨基羰基、(i-丁基、c-己基)氨基羰基、(s-丁基、t-丁基)氨基羰基、(s-丁基、n-戊基)氨基羰基、(s-丁基、c-戊基)氨基羰基、(s-丁基、n-己基)氨基羰基、(s-丁基、c-己基)氨基羰基、(t-丁基、n-戊基)氨基羰基、(t-丁基、c-戊基)氨基羰基、(t-丁基、n-己基)氨基羰基、(t-丁基、c-己基)氨基羰基、(n-戊基、c-戊基)氨基羰基、(n-戊基、n-己基)氨基羰基、(n-戊基、c-己基)氨基羰基、(c-戊基、n-己基)氨基羰基、(c-戊基、c-己基)氨基羰基、(n-己基、c-己基)氨基羰基、(甲基、n-庚基)氨基羰基、(甲基、n-辛基)氨基羰基、(甲基、n-壬基)氨基羰基、(甲基、n-癸基)氨基羰基、(乙基、n-庚基)氨基羰基、(乙基、n-辛基)氨基羰基、(乙基、n-壬基)氨基羰基、(乙基、n-癸基)氨基羰基等。
作为C1-10烷基氨基磺酰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基磺酰基和二C1-10烷基氨基磺酰基。作为其具体例子，可例举甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、n-丙基氨基磺酰基、i-丙基氨基磺酰基、c-丙基氨基磺酰基、n-丁基氨基磺酰基、i-丁基氨基磺酰基、s-丁基氨基磺酰基、t-丁基氨基磺酰基、c-丁基氨基磺酰基、1-甲基-c-丙基氨基磺酰基、2-甲基-c-丙基氨基磺酰基、n-戊基氨基磺酰基、1-甲基-n-丁基氨基磺酰基、2-甲基-n-丁基氨基磺酰基、3-甲基-n-丁基氨基磺酰基、1，1-二甲基-n-丙基氨基磺酰基、1，2-二甲基-n-丙基氨基磺酰基、2，2-二甲基-n-丙基氨基磺酰基、1-乙基-n-丙基氨基磺酰基、c-戊基氨基磺酰基、1-甲基-c-丁基氨基磺酰基、2-甲基-c-丁基氨基磺酰基、3-甲基-c-丁基氨基磺酰基、1，2-二甲基-c-丙基氨基磺酰基、2，3-二甲基-c-丙基氨基磺酰基、1-乙基-c-丙基氨基磺酰基、2-乙基-c-丙基氨基磺酰基、n-己基氨基磺酰基、1-甲基-n-戊基氨基磺酰基、2-甲基-n-戊基氨基磺酰基、3-甲基-n-戊基氨基磺酰基、4-甲基-n-戊基氨基磺酰基、1，1-二甲基-n-丁基氨基磺酰基、1，2-二甲基-n-丁基氨基磺酰基、1，3-二甲基-n-丁基氨基磺酰基、2，2-二甲基-n-丁基氨基磺酰基、2，3-二甲基-n-丁基氨基磺酰基、3，3-二甲基-n-丁基氨基磺酰基、1-乙基-n-丁基氨基磺酰基、2-乙基-n-丁基氨基磺酰基、1，1，2-三甲基-n-丙基氨基磺酰基、1，2，2-三甲基-n-丙基氨基磺酰基、1-乙基-1-甲基-n-丙基氨基磺酰基、1-乙基-2-甲基-n-丙基氨基磺酰基、c-己基氨基磺酰基、1-甲基-c-戊基氨基磺酰基、2-甲基-c-戊基氨基磺酰基、3-甲基-c-戊基氨基磺酰基、1-乙基-c-丁基氨基磺酰基、2-乙基-c-丁基氨基磺酰基、3-乙基-c-丁基氨基磺酰基、1，2-二甲基-c-丁基氨基磺酰基、1，3-二甲基-c-丁基氨基磺酰基、2，2-二甲基-c-丁基氨基磺酰基、2，3-二甲基-c-丁基氨基磺酰基、2，4-二甲基-c-丁基氨基磺酰基、3，3-二甲基-c-丁基氨基磺酰基、1-n-丙基-c-丙基氨基磺酰基、2-n-丙基-c-丙基氨基磺酰基、1-i-丙基-c-丙基氨基磺酰基、2-i-丙基-c-丙基氨基磺酰基、1，2，2-三甲基-c-丙基氨基磺酰基、1，2，3-三甲基-c-丙基氨基磺酰基、2，2，3-三甲基-c-丙基氨基磺酰基、1-乙基-2-甲基-c-丙基氨基磺酰基、2-乙基-1-甲基-c-丙基氨基磺酰基、2-乙基-2-甲基-c-丙基氨基磺酰基、1-甲基-1-乙基-n-戊基氨基磺酰基、1-庚基氨基磺酰基、2-庚基氨基磺酰基、1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基氨基磺酰基、1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基氨基磺酰基、1-辛基氨基磺酰基、3-辛基氨基磺酰基、4-甲基-3-n-庚基氨基磺酰基、6-甲基-2-n-庚基氨基磺酰基、2-丙基-1-n-庚基氨基磺酰基、2，4，4-三甲基-1-n-戊基氨基磺酰基、1-壬基氨基磺酰基、2-壬基氨基磺酰基、2，6-二甲基-4-n-庚基氨基磺酰基、3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基氨基磺酰基、3，5，5-三甲基-1-n-己基氨基磺酰基、1-癸基氨基磺酰基、2-癸基氨基磺酰基、4-癸基氨基磺酰基、3，7-二甲基-1-n-辛基氨基磺酰基、3，7-二甲基-3-n-辛基氨基磺酰基、c-庚基氨基磺酰基、c-辛基氨基磺酰基、1-甲基-c-己基氨基磺酰基、2-甲基-c-己基氨基磺酰基、3-甲基-c-己基氨基磺酰基、1，2-二甲基-c-己基氨基磺酰基、1-乙基-c-己基氨基磺酰基、1-甲基-c-戊基氨基磺酰基、2-甲基-c-戊基氨基磺酰基、3-甲基-c-戊基氨基磺酰基等。
作为二C1-10烷基氨基磺酰基，可以包括对称和不对称的基团。作为对称二C1-10烷基氨基磺酰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基磺酰基，作为其具体例子，可例举二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、二-n-丙基氨基磺酰基、二-i-丙基氨基磺酰基、二-c-丙基氨基磺酰基、二-n-丁基氨基磺酰基、二-i-丁基氨基磺酰基、二-s-丁基氨基磺酰基、二-t-丁基氨基磺酰基、二-c-丁基氨基磺酰基、二(1-甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二-n-戊基氨基磺酰基、二(1-甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(2-甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(3-甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(1，1-二甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1，2-二甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(2，2-二甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1-乙基-n-丙基)氨基磺酰基、二-c-戊基氨基磺酰基、二(1-甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(2-甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(3-甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(1，2-二甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2，3-二甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(1-乙基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-乙基-c-丙基)氨基磺酰基、二-n-己基氨基磺酰基、二(1-甲基-n-戊基)氨基磺酰基、二(2-甲基-n-戊基)氨基磺酰基、二(3-甲基-n-戊基)氨基磺酰基、二(4-甲基-n-戊基)氨基磺酰基、二(1，1-二甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(1，2-二甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(1，3-二甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(2，2-二甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(2，3-二甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(3，3-二甲基-n-丁基)氨基磺酰基、二(1-乙基-n-丁基)氨基磺酰基、二(2-乙基-n-丁基)氨基磺酰基、二(1，1，2-三甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1，2，2-三甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1-乙基-1-甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1-乙基-2-甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二-c-己基氨基磺酰基、二(1-甲基-c-戊基)氨基磺酰基、二(2-甲基-c-戊基)氨基磺酰基、二(3-甲基-c-戊基)氨基磺酰基、二(1-乙基-c-丁基)氨基磺酰基、二(2-乙基-c-丁基)氨基磺酰基、二(3-乙基-c-丁基)氨基磺酰基、二(1，2-二甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(1，3-二甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(2，2-二甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(2，3-二甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(2，4-二甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(3，3-二甲基-c-丁基)氨基磺酰基、二(1-n-丙基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-n-丙基-c-丙基)氨基磺酰基、二(1-i-丙基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-i-丙基-c-丙基)氨基磺酰基、二(1，2，2-三甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(1，2，3-三甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2，2，3-三甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(1-乙基-2-甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-乙基-1-甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-乙基-2-甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(2-乙基-3-甲基-c-丙基)氨基磺酰基、二(1-甲基-1-乙基-n-戊基)氨基磺酰基、二(1-庚基)氨基磺酰基、二(2-庚基)氨基磺酰基、二(1-乙基-1，2-二甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1-乙基-2，2-二甲基-n-丙基)氨基磺酰基、二(1-辛基)氨基磺酰基、二(3-辛基)氨基磺酰基、二(4-甲基-3-n-庚基)氨基磺酰基、二(6-甲基-2-n-庚基)氨基磺酰基、二(2-丙基-1-n-庚基)氨基磺酰基、二(2，4，4-三甲基-1-n-戊基)氨基磺酰基、二(1-壬基)氨基磺酰基、二(2-壬基)氨基磺酰基、二(2，6-二甲基-4-n-庚基)氨基磺酰基、二(3-乙基-2，2-二甲基-3-n-戊基)氨基磺酰基、二(3，5，5-三甲基-1-n-己基)氨基磺酰基、二(1-癸基)氨基磺酰基、二(2-癸基)氨基磺酰基、二(4-癸基)氨基磺酰基、二(3，7-二甲基-1-n-辛基)氨基磺酰基、二(3，7-二甲基-3-n-辛基)氨基磺酰基等。
作为不对称二C1-10烷基氨基磺酰基，可以包括直链、支链或者C3-10环烷基氨基磺酰基，作为其具体例子，可例举(甲基、乙基)氨基磺酰基、(甲基、n-丙基)氨基磺酰基、(甲基、i-丙基)氨基磺酰基、(甲基、c-丙基)氨基磺酰基、(甲基、n-丁基)氨基磺酰基、(甲基、i-丁基)氨基磺酰基、(甲基、s-丁基)氨基磺酰基、(甲基、t-丁基)氨基磺酰基、(甲基、n-戊基)氨基磺酰基、(甲基、c-戊基)氨基磺酰基、(甲基、n-己基)氨基磺酰基、(甲基、c-己基)氨基磺酰基、(乙基、n-丙基)氨基磺酰基、(乙基、i-丙基)氨基磺酰基、(乙基、c-丙基)氨基磺酰基、(乙基、n-丁基)氨基磺酰基、(乙基、i-丁基)氨基磺酰基、(乙基、s-丁基)氨基磺酰基、(乙基、t-丁基)氨基磺酰基、(乙基、n-戊基)氨基磺酰基、(乙基、c-戊基)氨基磺酰基、(乙基、n-己基)氨基磺酰基、(乙基、c-己基)氨基磺酰基、(n-丙基、i-丙基)氨基磺酰基、(n-丙基、c-丙基)氨基磺酰基、(n-丙基、n-丁基)氨基磺酰基、(n-丙基、i-丁基)氨基磺酰基、(n-丙基、s-丁基)氨基磺酰基、(n-丙基、t-丁基)氨基磺酰基、(n-丙基、n-戊基)氨基磺酰基、(n-丙基、c-戊基)氨基磺酰基、(n-丙基、n-己基)氨基磺酰基、(n-丙基、c-己基)氨基磺酰基、(i-丙基、c-丙基)氨基磺酰基、(i-丙基、n-丁基)氨基磺酰基、(i-丙基、i-丁基)氨基磺酰基、(i-丙基、s-丁基)氨基磺酰基、(i-丙基、t-丁基)氨基磺酰基、(i-丙基、n-戊基)氨基磺酰基、(i-丙基、c-戊基)氨基磺酰基、(i-丙基、n-己基)氨基磺酰基、(i-丙基、c-己基)氨基磺酰基、(c-丙基、n-丁基)氨基磺酰基、(c-丙基、i-丁基)氨基磺酰基、(c-丙基、s-丁基)氨基磺酰基、(c-丙基、t-丁基)氨基磺酰基、(c-丙基、n-戊基)氨基磺酰基、(c-丙基、c-戊基)氨基磺酰基、(c-丙基、n-己基)氨基磺酰基、(c-丙基、c-己基)氨基磺酰基、(n-丁基、i-丁基)氨基磺酰基、(n-丁基、s-丁基)氨基磺酰基、(n-丁基、t-丁基)氨基磺酰基、(n-丁基、n-戊基)氨基磺酰基、(n-丁基、c-戊基)氨基磺酰基、(n-丁基、n-己基)氨基磺酰基、(n-丁基、c-己基)氨基磺酰基、(i-丁基、s-丁基)氨基磺酰基、(i-丁基、t-丁基)氨基磺酰基、(i-丁基、n-戊基)氨基磺酰基、(i-丁基、c-戊基)氨基磺酰基、(i-丁基、n-己基)氨基磺酰基、(i-丁基、c-己基)氨基磺酰基、(s-丁基、t-丁基)氨基磺酰基、(s-丁基、n-戊基)氨基磺酰基、(s-丁基、c-戊基)氨基磺酰基、(s-丁基、n-己基)氨基磺酰基、(s-丁基、c-己基)氨基磺酰基、(t-丁基、n-戊基)氨基磺酰基、(t-丁基、c-戊基)氨基磺酰基、(t-丁基、n-己基)氨基磺酰基、(t-丁基、c-己基)氨基磺酰基、(n-戊基、c-戊基)氨基磺酰基、(n-戊基、n-己基)氨基磺酰基、(n-戊基、c-己基)氨基磺酰基、(c-戊基、n-己基)氨基磺酰基、(c-戊基、c-己基)氨基磺酰基、(n-己基、c-己基)氨基磺酰基、(甲基、n-庚基)氨基磺酰基、(甲基、n-辛基)氨基磺酰基、(甲基、n-壬基)氨基磺酰基、(甲基、n-癸基)氨基磺酰基、(乙基、n-庚基)氨基磺酰基、(乙基、n-辛基)氨基磺酰基、(乙基、n-壬基)氨基磺酰基、(乙基、n-癸基)氨基磺酰基等。
C2-14亚芳基是指通过从C2-14芳基的1个成环原子除去1个氢原子所生成的2价基团。作为其具体例子，可例举
Figure BPA00001479908000511
Figure BPA00001479908000521
Figure BPA00001479908000531
Figure BPA00001479908000541
Figure BPA00001479908000551
Figure BPA00001479908000561
Figure BPA00001479908000571
Figure BPA00001479908000581
等。
作为C2-9杂环基，可例举由从氮原子、氧原子和硫原子中自由地选择的1个以上的原子和2～9个碳原子形成的单环或稠合二环性的杂环基，具体可例举
Figure BPA00001479908000591
等。
作为被保护的羟基、被保护的氨基、被保护的巯基及氨基的保护基中的保护基，可例举C1-4烷氧基甲基(例如，可例举MOM：甲氧基甲基、MEM：2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧基甲基、n-丙氧基甲基、i-丙氧基甲基、n-丁氧基甲基、iBM：异丁氧基甲基、BUM：t-丁氧基甲基、POM：新戊酰氧基甲基、SEM：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等，可优选例举C1-2烷氧基甲基等)、芳氧基甲基(例如，可例举BOM：苄氧基甲基、PMBM：p-甲氧基苄氧基甲基、p-AOM：P-茴香基氧基甲基等，可优选例举苄氧基甲基等)、C1-4烷基氨基甲基(例如，可例举二甲氨基甲基)、取代乙酰氨基甲基(例如，可例举Acm：乙酰氨基甲基、Tacm：三甲基乙酰氨基甲基等)、取代硫基甲基(例如，可例举MTM：甲硫基甲基、PTM：苯硫基甲基、Btm：苄硫基甲基等)、羧基、C1-7酰基(例如，可例举甲酰基、乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、Pv：新戊酰基、惕各酰基等)、芳基羰基(例如，可例举苯甲酰基、p-溴苯甲酰基、p-硝基苯甲酰基、2，4-二硝基苯甲酰基、苯甲酰基甲酰基、苯甲酰基丙酰基、苯丙酰基等)、C1-4烷氧基羰基(例如，可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、BOC：t-丁氧基羰基、AOC：t-戊氧基羰基、VOC：乙烯氧基羰基、AOC：烯丙氧基羰基、Teoc：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、Troc：2，2，2-三氯乙氧基羰基等，可优选例举BOC等)、芳氧基羰基(例如，可例举Z：苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基、MOZ：p-甲氧基苄氧基羰基等)、C1-4烷基氨基羰基(例如，可例举甲基氨基甲酰基、Ec：乙基氨基甲酰基、n-丙基氨基甲酰基等)、芳基氨基羰基(例如，可例举苯基氨基甲酰基等)、三烷基甲硅烷基(例如，可例举TMS：三甲基甲硅烷基、TES：三乙基甲硅烷基、TIPS：三异丙基丙基甲硅烷基、DEIPS：二乙基异丙基甲硅烷基、DMIPS：二甲基异丙基甲硅烷基、DTBMS：二-t-丁基甲基甲硅烷基、IPDMS：异丙基二甲基甲硅烷基、TBDMS：t-丁基二甲基甲硅烷基、TDS：1，1，2-三甲基丙基二甲基甲硅烷基等，可优选例举t-丁基二甲基甲硅烷基等)、三烷基芳基甲硅烷基(例如，可例举DPMS：二苯基甲基甲硅烷基、TBDPS：t-丁基二苯基甲硅烷基、TBMPS：t-丁基二甲氧基苯基甲硅烷基、TPS：三苯基甲硅烷基等)、烷基磺酰基(例如，可例举Ms：甲磺酰基、乙磺酰基等)、芳基磺酰基(例如，可例举苯磺酰基、Ts：p-甲苯磺酰基、p-氯苯磺酰基、MBS：p-甲氧基苯磺酰基、m-硝基苯磺酰基、o-硝基苯磺酰基、p-硝基苯磺酰基、2，4-硝基苯磺酰基、iMds：2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、Mds：2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、Mtb：2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、Mte：2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、Mtr：2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、Mts：2，4，6-三甲基苯磺酰基、Pme：五甲基苯磺酰基等)等。
除此之外，还可例举1-甲基-1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基、t-丁基、烯丙基、苄基、p-甲氧基苄基、2，4-二硝基苯基、p-氯苯基、p-甲氧基苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。
以下，例举本发明中使用的化合物的取代基的优选的例子。
作为R1的优选例子，可例举氢原子、可被卤素原子取代的C1-6烷基，作为更优选的例子，可例举氢原子、C1-3烷基，作为特别优选的例子，可例举甲基。
作为R2、R3和R6的优选例子，可例举氢原子、可被卤素原子取代的C1-3烷基，作为更优选的例子，可例举氢原子。
作为R4的优选例子，可例举氢原子、可被卤素原子取代的C1-6烷基，作为更优选的例子，可例举氢原子、C1-6烷基，作为特别优选的例子，可例举氢原子。
作为R5的优选例子，可例举苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-1，2，4-三唑基、3-1，2，4-三唑基、5-1，2，4-三唑基、1-1，2，3-三唑基、4-1，2，3-三唑基、5-1，2，3-三唑基、2-
Figure BPA00001479908000611
唑基、4-
Figure BPA00001479908000612
唑基、5-唑基、3-异
Figure BPA00001479908000614
唑基、4-异
Figure BPA00001479908000615
唑基、5-异
Figure BPA00001479908000616
唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1，3，4-
Figure BPA00001479908000617
二唑基、2-1，3，4-噻二唑基、3-1，2，4-
Figure BPA00001479908000618
二唑基、5-1，2，4-
Figure BPA00001479908000619
二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-
Figure BPA000014799080006110
二唑基、3-1，2，5-噻二唑基，所述的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-1，2，4-三唑基、3-1，2，4-三唑基、5-1，2，4-三唑基、1-1，2，3-三唑基、4-1，2，3-三唑基、5-1，2，3-三唑基、2-
Figure BPA000014799080006111
唑基、4-
Figure BPA000014799080006112
唑基、5-
Figure BPA000014799080006113
唑基、3-异
Figure BPA000014799080006114
唑基、4-异
Figure BPA000014799080006115
唑基、5-异
Figure BPA000014799080006116
唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-1，3，4-
Figure BPA000014799080006117
二唑基、2-1，3，4-噻二唑基、3-1，2，4-二唑基、5-1，2，4-
Figure BPA000014799080006119
二唑基、3-1，2，4-噻二唑基、5-1，2，4-噻二唑基、3-1，2，5-
Figure BPA000014799080006120
二唑基和3-1，2，5-噻二唑基被下式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)、(ⅩⅪ)或(ⅩⅫ)取代。
Figure BPA00001479908000621
作为R5的更优选的例子，可例举苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基等，所述的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基和4-哒嗪基被上式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)、(ⅩⅪ)或(ⅩⅫ)取代。
作为R5的特别优选的例子，可例举苯基，所述苯基被上式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)、(ⅩⅪ)或(ⅩⅫ)取代。
作为R7的优选例子，可例举可被C1-10烷基、卤素原子、C1-10烷氧基或被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基任意地取代的C2-14芳基，所述C1-10烷基可被卤素原子取代；作为更优选的例子，可例举可被C1-10烷基、卤素原子、C1-10烷氧基或被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基任意地取代的苯基，所述C1-10烷基可被卤素原子取代。
作为特别优选的例子，可例举可被C1-6烷基、被卤素原子任意地取代的C1-3烷基、卤素原子、C1-3烷氧基或被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基任意地取代的苯基。
更具体来说，特别优选的例子可例举被甲基、叔丁基、卤素原子、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基任意地取代的苯基。
作为Ar1的优选例子，可例举以下式(Ⅳ)表示的结构。
Figure BPA00001479908000631
作为X的优选例子，可例举OH。
作为Y的优选例子，可例举氧原子。
作为Z的优选例子，可例举氧原子。
作为本发明的优选的化合物，可例举以下的表1-1～表1-4所示的化合物。
Ra、A及Q’由以下所示的表1中记载的组合构成的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。表1-1～表1-4中的记号表示以下的取代基。
Figure BPA00001479908000641
表1-1
  Ra   A   Q’   Ra   A   Q’
  Ra1   A1   Q1   Ra2   A1   Q1
  Ra1   A1   Q2   Ra2   A1   Q2
  Ra1   A1   Q3   Ra2   A1   Q3
  Ra1   A1   Q4   Ra2   A1   Q4
  Ra1   A1   Q5   Ra2   A1   Q5
  Ra1   A1   Q6   Ra2   A1   Q6
  Ra1   A1   Q7   Ra2   A1   Q7
  Ra1   A1   Q8   Ra2   A1   Q8
  Ra1   A1   Q9   Ra2   A1   Q9
  Ra1   A1   Q10   Ra2   A1   Q10
  Ra1   A1   Q11   Ra2   A1   Q11
  Ra1   A1   Q12   Ra2   A1   Q12
  Ra1   A1   Q13   Ra2   A1   Q13
  Ra1   A1   Q14   Ra2   A1   Q14
  Ra1   A2   Q14   Ra2   A2   Q14
  Ra1   A3   Q14   Ra2   A3   Q14
  Ra1   A4   Q14   Ra2   A4   Q14
  Ra1   A5   Q14   Ra2   A5   Q14
  Ra1   A1   Q15   Ra2   A1   Q15
  Ra1   A1   Q16   Ra2   A1   Q16
表1-2
  Ra   A   Q’   Ra   A   Q’
  Ra3   A1   Q1   Ra4   A1   Q1
  Ra3   A1   Q2   Ra4   A1   Q2
  Ra3   A1   Q3   Ra4   A1   Q3
  Ra3   A1   Q4   Ra4   A1   Q4
  Ra3   A1   Q5   Ra4   A1   Q5
  Ra3   A1   Q6   Ra4   A1   Q6
  Ra3   A1   Q7   Ra4   A1   Q7
  Ra3   A1   Q8   Ra4   A1   Q8
  Ra3   A1   Q9   Ra4   A1   Q9
  Ra3   A1   Q10   Ra4   A1   Q10
  Ra3   A1   Q11   Ra4   A1   Q11
  Ra3   A1   Q12   Ra4   A1   Q12
  Ra3   A1   Q13   Ra4   A1   Q13
  Ra3   A1   Q14   Ra4   A1   Q14
  Ra3   A2   Q14   Ra4   A2   Q14
  Ra3   A3   Q14   Ra4   A3   Q14
  Ra3   A4   Q14   Ra4   A4   Q14
  Ra3   A5   Q14   Ra4   A5   Q14
  Ra3   A1   Q15   Ra4   A1   Q15
  Ra3   A1   Q16   Ra4   A1   Q16
表1-3
  Ra   A   Q’   Ra   A   Q’
  Ra5   A1   Q1   Ra6   A1   Q1
  Ra5   A1   Q2   Ra6   A1   Q2
  Ra5   A1   Q3   Ra6   A1   Q3
  Ra5   A1   Q4   Ra6   A1   Q4
  Ra5   A1   Q5   Ra6   A1   Q5
  Ra5   A1   Q6   Ra6   A1   Q6
  Ra5   A1   Q7   Ra6   A1   Q7
  Ra5   A1   Q8   Ra6   A1   Q8
  Ra5   A1   Q9   Ra6   A1   Q9
  Ra5   A1   Q10   Ra6   A1   Q10
  Ra5   A1   Q11   Ra6   A1   Q11
  Ra5   A1   Q12   Ra6   A1   Q12
  Ra5   A1   Q13   Ra6   A1   Q13
  Ra5   A1   Q14   Ra6   A1   Q14
  Ra5   A2   Q14   Ra6   A2   Q14
  Ra5   A3   Q14   Ra6   A3   Q14
  Ra5   A4   Q14   Ra6   A4   Q14
  Ra5   A5   Q14   Ra6   A5   Q14
  Ra5   A1   Q15   Ra6   A1   Q15
  Ra5   A1   Q16   Ra6   A1   Q16
表1-4
  Ra   A   Q’   Ra   A   Q’
  Ra7   A1   Q1   Ra7   A1   Q11
  Ra7   A1   Q2   Ra7   A1   Q12
  Ra7   A1   Q3   Ra7   A1   Q13
  Ra7   A1   Q4   Ra7   A1   Q14
  Ra7   A1   Q5   Ra7   A2   Q14
  Ra7   A1   Q6   Ra7   A3   Q14
  Ra7   A1   Q7   Ra7   A4   Q14
  Ra7   A1   Q8   Ra7   A5   Q14
  Ra7   A1   Q9   Ra7   A1   Q15
  Ra7   A1   Q10   Ra7   A1   Q16
本发明所用的以式(1)表示的化合物或其制药学上允许的盐可以根据制造条件以任意的结晶型存在，也可以作为任意的水合物存在。这些结晶型和水合物及它们的混合物也包含在本发明的范围内。此外，有时也作为含丙酮、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂的溶剂合物存在，这些形态也都包含在本发明的范围内。
本发明的以式(1)表示的化合物也可以根据需要转化为制药学上允许的盐，或者使其从生成的盐中游离。作为本发明的制药学上允许的盐，可以例举例如与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐等。此外，也可以是与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)和有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等)的盐。
本发明中，本发明的以式(1)表示的化合物可以通过环内或环外异构而生成的互变异构体、几何异构体、互变异构体或几何异构体的混合物或者它们的混合物的形式存在。本发明的化合物不受是否通过异构生成的限制，具有手性中心的情况下，可以经分离的光学异构体或以任意比例含有这些光学异构体的混合物的形式存在。
可用作前药的化合物是可通过加溶剂分解或在体内的生理条件下生成本发明的药理学上具有活性的化合物的具有可通过化学方式或代谢方式分解的基团的本发明的衍生物。选择适当的前药的方法及制造方法在例如《前药的设计(Design of Prodrugs)》(Elsevier，Amsterdam 1985)中有记载。本发明中，如果是具有羟基的化合物，作为前药可示例通过使该化合物与适当的酰卤或适当的酸酐反应而得到的酰氧基衍生物。作为前药特别优选的酰氧基可例举-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。形成本发明的化合物具有氨基的情况下，作为前药可示例通过使具有氨基的化合物与适当的酰卤或适当的混合酸酐反应而制成的酰胺衍生物。作为前药特别优选的酰胺可例举-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
[实施例]
以下，示出参考合成例、合成例、试验例、制剂例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
实施例中，LC/MS是指液相色谱-质谱分析，(v/v)是指(体积/体积)，THF是指四氢呋喃，DMSO是指二甲亚砜。此外，LC/MS以下述条件测定。
柱：沃特斯公司(Waters)ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm柱
洗脱液：0.1v/v％甲酸水溶液/0.1v/v％甲酸乙腈溶液＝(90/10→10/90)
洗脱液流速：0.4ml/分钟(固定)
参考合成例1
AD13-06的合成
1)AD13-03的合成
使1.0g(5mmol)4-氰基苯磺酰氯AD13-01溶解于25mL二氯甲烷，在室温下加入595μL(6mmol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇AD13-02和832μL(6mmol)三乙胺，搅拌一晚。将反应溶液用25mL水稀释后进行分配。用50mL二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用30mL 1mol/L盐酸清洗2次并用30mL水和30mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，减压下浓缩。将所得的残渣用中压硅胶色谱(30g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100)纯化，获得1.19g(4.4mmol，收率88％)的AD13-03。
2)AD13-04的合成
使920mg(3.4mmol)AD13-03溶解于17mL乙醇，加入3.4mL 28％氨水。在氩气气氛下，加入1.7mL阮内镍，在氢气气氛下于室温搅拌20小时。将体系中用氩气置换后，进行硅藻土过滤。将残渣用100mL乙醇清洗后，合并滤液和洗液，在减压下浓缩，获得AD13-04。
3)AD13-05的合成
使750mg(2.73mmol)AD13-04悬浮于10mL四氢呋喃(THF)，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和671mg(3.28mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌一晚。用5分钟将40mL 1mol/L盐酸加入反应溶液中后，用50mL乙酸乙酯萃取2次。合并有机层后，用20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣用中压硅胶色谱(30g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～95∶5)纯化，获得806mg(1.82mmol，收率67％)的AD13-05。
4)AD13-06的合成
使800mg(1.8mmol)AD13-05溶解于10mL乙醇，加入2.5mL水合肼，在70℃搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩后，用硅胶色谱(60g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～90∶10)纯化，将所得的固体用10mL乙酸乙酯清洗后，在减压下干燥，获得453mg(1.0mmol，收率57％)的AD13-06。
参考合成例2
AD14-06的合成
1)AD14-02的合成
使15g(100mmol)4-氨基甲基苯甲酸AD14-01悬浮于150mL水，加入30g碳酸钾，在冰冷下滴加28mL(120mmol)二碳酸二叔丁酯。在40℃搅拌3小时，在室温下搅拌一晚。加入50mL水、40g柠檬酸，滤取析出的结晶，用50mL水清洗，在减压下干燥，获得29.71g(定量)的AD14-02的粗生成物。
2)AD14-03的合成
使1.0g(4.0mmol)AD14-02悬浮于20mL二氯甲烷(肽合成用)，在室温下加入800mg(5.0mmol)羰基二咪唑(CDI)并搅拌40分钟后，加入1.0mL(10mmol)2-氨基甲基吡啶，再搅拌一晚。向反应溶液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和30mL二氯甲烷进行分配。将有机层用20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL二氯甲烷和5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，获得1.16g(3.4mmol，收率85％)的AD14-03。
3)AD14-05的合成
使1.16g(3.4mmol)AD14-03溶解于20mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000702
烷，在室温下加入20mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000703
烷，搅拌17小时后在减压下浓缩，获得AD14-04。向所得的AD14-04中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL四氢呋喃(THF)后，加入690mg(3.4mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌18小时。滤取析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得850mg(2.1mmol，收率62％)的AD14-05。
4)AD14-06的合成
使730mg(1.8mmol)AD14-05溶解于15mL乙醇，加入2.0mL水合肼，在80℃搅拌一晚。滤取析出的结晶，用40mL乙醇清洗后在减压下干燥。用10mL水清洗所得的结晶后，在减压下干燥，获得545mg(1.3mmol，收率72％)的AD14-06。
Figure BPA00001479908000711
参考合成例3
AD15-04的合成
1)AD15-01的合成
使1.0g(4.0mmol)AD14-02悬浮于20mL二氯甲烷(肽合成用)，在室温下加入800mg(5.0mmol)羰基二咪唑(CDI)并搅拌40分钟后，加入920μL(10mmol)糠胺，再搅拌一晚。向反应溶液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和30mL二氯甲烷进行分配。将有机层用20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL二氯甲烷和5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，获得1.05g(3.2mmol，收率80％)的AD15-01。
2)AD15-03的合成
使1.05g(3.2mmol)AD15-01溶解于20mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000712
烷，在室温下加入20mL 4M盐酸/1，4-二烷，搅拌17小时后在减压下浓缩，获得AD15-02。向所得的AD15-02中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL四氢呋喃(THF)后，加入650mg(3.2mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌18小时。滤取析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得960mg(2.4mmol，收率75％)的AD15-03。
3)AD15-04的合成
使840mg(2.1mmol)AD15-03溶解于15mL乙醇，加入2.0mL水合肼，在80℃搅拌两晚。滤取析出的结晶，用40mL乙醇清洗后在减压下干燥。用10mL水清洗所得的结晶后，在减压下干燥，获得644mg(1.6mmol，收率76％)的AD15-04。
Figure BPA00001479908000721
参考合成例4
AD16-04的合成
1)AD16-01的合成
使1.0g(4.0mmol)AD14-02悬浮于20mL二氯甲烷(肽合成用)，在室温下加入800mg(5.0mmol)羰基二咪唑(CDI)并搅拌40分钟后，加入1.0mL(10mmol)四氢糠基胺，再搅拌一晚。向反应溶液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和30mL二氯甲烷进行分配。将有机层用20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL二氯甲烷和5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，获得1.09g(3.3mmol，收率86％)的AD16-01。
2)AD16-03的合成
使1.0g(3.0mmol)AD16-01溶解于20mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000722
烷，在室温下加入20mL4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000723
烷，搅拌17小时后在减压下浓缩，获得AD16-02。向所得的AD16-02中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL四氢呋喃(THF)后，加入610mg(3.0mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌18小时。滤取析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得807mg(2.0mmol，收率67％)的AD16-03。
3)AD16-04的合成
使680mg(1.7mmol)AD16-03溶解于15mL乙醇，加入2.0mL水合肼，在80℃搅拌两晚。滤取析出的结晶，用40mL乙醇清洗后在减压下干燥。用10mL水清洗所得的结晶后，在减压下干燥，获得425mg(1.1mmol，收率65％)的AD16-04。
Figure BPA00001479908000731
参考合成例5
AD17-04的合成
1)AD17-01的合成
使2.0g(8.0mmol)AD14-02悬浮于40mL二氯甲烷，在室温下加入1.6g(10mmol)羰基二咪唑(CDI)并搅拌1小时。向反应溶液中加入1.8mL(30mmol)2-氨基乙醇，再搅拌一晚后，加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL水和200mL二氯甲烷进行分配。将有机层用40mL 2mol/L盐酸、40mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。然后，从分配得到的水层用200mL乙酸乙酯萃取，同样的清洗、干燥操作后浓缩。合并所得的残渣并溶解于5mL二氯甲烷和5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将所得的残渣分别散布于5g硅胶后，用柱色谱(50g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～10∶1)纯化，获得共计1.67g(5.7mmol，收率71％)的AD17-01。
2)AD17-03的合成
使1.67g(5.67mmol)AD17-01溶解于20mL 1，4-二烷，在室温下加入20mL 4M盐酸/1，4-二烷，搅拌一晚后在减压下浓缩，获得作为盐酸盐的AD17-02。
向其中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液、50mL四氢呋喃(THF)及1.16g(5.67mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入100mL水，滤取析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得1.37g(3.8mmol，2工序收率67％)的AD17-03。
3)AD17-04的合成
使1.35g(3.7mmol)AD17-03溶解于30mL乙醇，在室温下加入4mL(80mmol)水合肼，在80℃搅拌一晚。滤取将反应溶液冰冷后析出的结晶，用40mL乙醇清洗。将所得的结晶用20mL水清洗后，在减压下进行改造。将本反应和后续处理重复3次(共计4次)，获得1.11g(3.1mmol，收率84％)的AD17-04。
Figure BPA00001479908000741
参考合成例6
AD20-04的合成
1)AD20-01的合成
使1.0g(4.0mmol)AD14-02悬浮于20mL二氯甲烷(肽合成用)，在室温下加入800mg(5.0mmol)羰基二咪唑(CDI)并搅拌40分钟后，加入1.6mL(10mmol)1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，再搅拌一晚。向反应溶液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和30mL二氯甲烷进行分配。将有机层用20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL二氯甲烷和5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，获得947mg(2.3mmol，收率58％)的AD20-01。
2)AD20-03的合成
使940mg(2.31mmol)AD20-01溶解于20mL 1，4-二烷，在室温下加入20mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000743
烷，搅拌19小时后在减压下浓缩，获得AD20-02。向所得的AD20-02中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL四氢呋喃(THF)后，加入460mg(2.31mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌一晚。加入50mL水，滤取析出的结晶，用20mL水清洗后在减压下干燥。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(10g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，获得352mg(0.74mmol，收率32％)的AD20-03。
3)AD20-04的合成
使850mg(1.8mmol)AD20-03溶解于15mL乙醇，加入2.0mL水合肼，在80℃搅拌三晚。在减压下浓缩，将散布而得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0～10∶2∶0.2)纯化，获得585mg(1.2mmol，收率68％)的AD20-04。
Figure BPA00001479908000751
参考合成例7
AD21-04的合成
1)AD21-01的合成
使1.0g(4.0mmol)AD14-02悬浮于20mL二氯甲烷(肽合成用)，在室温下加入800mg(5.0mmol)羰基二咪唑(CDI)并搅拌40分钟后，加入1.3mL(10mmol)N-(2-氨基乙基)吗啉，再搅拌一晚。向反应溶液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和30mL二氯甲烷进行分配。将有机层用20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL二氯甲烷和5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)纯化，获得1.05g(2.9mmol，收率73％)的AD21-01。
2)AD21-03的合成
使1.0g(2.75mmol)AD21-01溶解于20mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000752
烷，在室温下加入20mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000753
烷，搅拌19小时后在减压下浓缩，获得AD21-02。向所得的AD21-02中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL四氢呋喃(THF)后，加入560mg(2.0mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌一晚。加入50mL水，滤取析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得843mg(2.0mmol，收率73％)的AD21-03。
3)AD21-04的合成
使827mg(1.9mmol)AD21-03溶解于15mL乙醇，加入2.0mL水合肼，在80℃搅拌两晚。滤取析出的结晶，用40mL乙醇清洗后在减压下干燥。用20mL水清洗所得的结晶后，在减压下干燥，获得429mg(1.0mmol，收率53％)的AD21-04。
Figure BPA00001479908000761
参考合成例8
AD22-04的合成
1)AD22-01的合成
将600mg(4.0mmol)N，N-双(2-羟基乙基)亚乙基二胺溶解于50mL DMF，加入另外合成的1.0g(4.0mmol)AD14-02和1.25g(4.0mmol)氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BPA00001479908000762
(DMT-MM)，在室温下搅拌16小时后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL甲醇后，加入5g硅胶，在减压下浓缩。将所得的硅胶用硅胶柱色谱(50g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～2∶1)纯化，获得732mg(1.9mmol，收率48％)的AD22-01。
2)AD22-03的合成
向630mg(1.6mmol)AD22-01中加入15mL三氟乙酸，在室温下搅拌1小时后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于5mL甲醇后，加入3g硅胶，在减压下浓缩。将散布而得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)纯化，获得565mg的AD22-02。使所得的AD22-02溶解于20mL DMF，加入另外合成的573mg(2.0mmol)AD18-03和628mg(2.0mmol)氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BPA00001479908000763
(DMT-MM)，在室温下搅拌一晚后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于50mL二氯甲烷和50mL甲醇后，加入5g硅胶，在减压下浓缩。将散布而得的硅胶用硅胶柱色谱(50g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～5∶1)纯化，获得595mg(1.1mmol，2阶段收率69％)的AD22-03。
3)AD22-04的合成
向360mg(0.7mmol)AD22-03中加入3mL三氟乙酸，在室温下搅拌2小时后，在减压下浓缩。将所得的残渣溶解于10mL甲醇后，加入1g硅胶，在减压下浓缩。将散布而得的硅胶用硅胶柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)纯化，获得243mg(0.5mmol，收率74％)的AD22-04。
Figure BPA00001479908000771
参考合成例9
AD23-04的合成
1)AD23-01的合成
向5.0g(17.5mmol)AD18-04中加入50mL亚硫酰氯，加热回流1小时。将反应溶液在减压下浓缩。该酰氯直接用于后续反应。使3.4g(15mmol)4-(2-氨基乙基)四氢-1(2H)-吡嗪羧酸叔丁基酯溶解于100mL二氯甲烷，加入100mL水、2g碳酸氢钠和合成的酰氯，在室温下搅拌1天。向反应溶液中加入100mL二氯甲烷后进行分配，将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤。将所得的残渣散布于10g硅胶后，用柱色谱(125g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～5∶1)纯化，获得4.24g(8.5mmol，收率49％)的AD23-01。
2)AD23-02的合成
使4.24g(8.5mmol)AD23-01溶解于100mL甲醇，在氩气气氛下加入2.0g的10％钯碳(50％湿重)后，在氢气气氛下搅拌一晚。对反应体系中进行氩气置换后过滤，将残渣用甲醇清洗后，合并滤液和洗液，在减压下浓缩。用柱色谱(50g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～20∶1)纯化，获得2.71g(7.5mmol，收率88％)的AD23-02。
3)AD23-03的合成
使AD23-02悬浮于50mL四氢呋喃(THF)，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和1.84g(9mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，搅拌一晚。向反应溶液中加入100mL水，滤取析出的结晶。用100mL水清洗所得的结晶后，在减压下干燥，获得3.02g(5.7mmol，76％)的AD23-03。
4)AD23-04的合成
使1g(1.9mmol)AD23-03溶解于20mL乙醇，在室温下加入2mL水合肼，在70℃搅拌20小时。进行冰冷，滤取析出的结晶，用20mL乙醇、30mL水清洗后在减压下干燥，获得540mg(1.0mmol，收率53％)的AD23-04。
参考合成例10
AD24-01的合成
向597mg(1.1mmol)参考合成例9合成的AD23-04中加入10mL三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。用氩气对反应溶液鼓泡后，在减压下浓缩。将残渣用10mL甲醇共沸3次。将所得的残渣散布于3g硅胶后，用柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)纯化后，用20mL二氯甲烷清洗，在减压下干燥，从而获得450mg(1.0mmol，收率91％)的AD24-01。
Figure BPA00001479908000782
参考合成例11
AD25-08的合成
1)AD25-02的合成
使11.8g(100mmol)二乙二醇单甲醚(AD25-01)溶解于100mL二氯甲烷，在室温下加入20mL(250mmol)吡啶和24g(125mmol)p-甲苯磺酰氯，搅拌3小时。将反应溶液用300mL二氯甲烷稀释后，用200mL水和200mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(300g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)纯化，获得22.8g(82.8mmol，收率83％)的AD25-02。
2)AD25-03的合成
使22.8g(82.8mmol)AD25-02溶解于150mL DMF后，加入6.5g叠氮化钠，在50℃搅拌23小时。将反应溶液放冷后，加入300mL水和150mL乙酸乙酯，进行分配。将水层用150mL乙酸乙酯萃取2次后，合并有机层，用100mL水清洗3次并用100mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，获得9.33g(64mmol，收率78％)的AD25-03。
3)AD25-04的合成
使1.0g(6.9mmol)AD25-03溶解于60mL四氢呋喃(THF)，加入0.5mL水和9g(10mmol)三苯膦聚苯乙烯，加热回流2.5小时。将反应溶液放冷后，过滤树脂。将树脂用100mL乙酸乙酯清洗后，合并滤液和洗液，在减压下浓缩，获得896mg的AD25-04。
4)AD25-05的合成
使896mg AD25-04溶解于35mL二氯甲烷，加入另外合成的2.08g(8.28mmol)AD14-02和1.59g(8.28mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，在室温下搅拌5小时。将反应溶液用70mL二氯甲烷稀释后，用20mL 1mol/L盐酸、20mL水、20mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL水和20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用中压硅胶色谱(100g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100)纯化，获得1.33g(3.8mmol，2工序收率55％)的AD25-05。
5)AD25-06的合成
使1.33g(3.8mmol)AD25-05溶解于20mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000791
烷后，加入20mL 4M盐酸/1，4-二烷，在室温下搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩，获得AD25-06。
6)AD25-07的合成
使AD25-06悬浮于18mL四氢呋喃(THF)，加入72mL饱和碳酸氢钠水溶液和1.13g(5.5mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，搅拌一晚。向反应溶液中加入100mL水，滤取析出的结晶。用100mL水清洗所得的结晶后，在减压下干燥，获得1.28g(3.06mmol，2工序收率81％)的AD25-07。
7)AD25-08的合成
使420mg(1mmol)AD25-07溶解于5mL乙醇，在室温下加入1mL水合肼，在70℃搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩后，加入20mL水。过滤析出的结晶，用30mL水清洗后在减压下干燥，获得316mg(0.75mmol，收率75％)的AD25-08。
Figure BPA00001479908000801
参考合成例12
AD26-08的合成
1)AD26-02的合成
使3.4g(20mmol)二乙二醇单丁醚(AD26-01)溶解于20mL二氯甲烷，在室温下加入4mL(50mmol)吡啶和4.8g(25mmol)p-甲苯磺酰氯，搅拌3小时。将反应溶液用100mL二氯甲烷稀释后，用50mL水和50mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(300g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)纯化，获得3.61g(11.4mmol，收率57％)的AD26-02。
2)AD26-03的合成
使3.6g(11.4mmol)AD26-02溶解于23mL DMF后，加入890mg(13.7mmol)叠氮化钠，在50℃搅拌1天。将反应溶液放冷后，加入56mL水和50mL乙醚，进行分配。将水层用50mL乙醚萃取2次后，合并有机层，用30mL水清洗3次并用30mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，获得2.05g(10.9mmol，收率96％)的AD26-03。
3)AD26-04的合成
使1.3g(6.9mmol)AD26-03溶解于50mL四氢呋喃(THF)，加入0.5mL水和9g(10mmol)三苯膦聚苯乙烯，加热回流2.5小时。将反应溶液放冷后，过滤树脂。将树脂用100mL乙酸乙酯清洗后，合并滤液和洗液，在减压下浓缩，获得1.52g的AD26-04。
4)AD26-05的合成
使1.52g AD26-04溶解于35mL二氯甲烷，加入另外合成的2.08g(8.28mmol)AD14-02和1.59g(8.28mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，在室温下搅拌4小时。将反应溶液用70mL二氯甲烷稀释后，用20mL 1mol/L盐酸、20mL水、20mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL水和20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用中压硅胶色谱(100g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～10∶90)纯化，获得1.93g(4.9mmol，2工序收率71％)的AD26-05。
5)AD26-06的合成
使1.93g(4.9mmol)AD26-05溶解于10mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000811
烷后，加入20mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000812
烷，在室温下搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩，获得AD26-06。
6)AD26-07的合成
使AD26-06悬浮于24mL四氢呋喃(THF)，加入96mL饱和碳酸氢钠水溶液和1.47g(7.2mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，搅拌一晚。向反应溶液中加入100mL水，滤取析出的结晶。将所得的结晶用100mL水清洗。将所得的结晶用50mL饱和碳酸氢钠水溶液清洗，过滤后将结晶用200mL水清洗，然后在减压下干燥，获得2.13g(4.8mmol，2工序收率94％)的AD26-07。
7)AD26-08的合成
使462mg(1.0mmol)AD26-07溶解于5mL乙醇，在室温下加入2mL水合肼，在70℃搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩后，加入20mL水。过滤析出的结晶，用40mL水清洗后在减压下干燥，获得400mg(0.87mmol，收率87％)的AD26-08。
Figure BPA00001479908000813
参考合成例13
AD27-08的合成
1)AD27-02的合成
使4.0g(20mmol)二乙二醇单己醚(AD27-01)溶解于20mL二氯甲烷，在室温下加入4mL(50mmol)吡啶和4.8g(25mmol)p-甲苯磺酰氯，搅拌3小时。将反应溶液用100mL二氯甲烷稀释后，用50mL水和50mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(150g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～2∶1)纯化，获得4.91g(14.2mmol，收率71％)的AD27-02。
2)AD27-03的合成
使4.9g(14.2mmol)AD27-02溶解于28mL DMF后，加入1.1g(17mmol)叠氮化钠，在50℃搅拌1天。将反应溶液放冷后，加入56mL水和50mL乙醚，进行分配。将水层用50mL乙醚萃取2次后，合并有机层，用30mL水清洗3次并用30mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，获得2.92g(13.5mmol，收率96％)的AD27-03。
3)AD27-04的合成
使1.5g(6.9mmol)AD27-03溶解于50mL四氢呋喃(THF)，加入0.5mL水和9g(10mmol)三苯膦聚苯乙烯，加热回流2.5小时。将反应溶液放冷后，过滤树脂。将树脂用100mL乙酸乙酯清洗后，合并滤液和洗液，在减压下浓缩，获得1.94g的AD27-04。
4)AD27-05的合成
使1.94g AD27-04溶解于35mL二氯甲烷，加入另外合成的2.08g(8.28mmol)AD14-02和1.59g(8.28mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，在室温下搅拌4小时。将反应溶液用70mL二氯甲烷稀释后，用20mL 1mol/L盐酸、20mL水、20mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL水和20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用中压硅胶色谱(100g硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～10∶90)纯化，获得2.16g(5.1mmol，2工序收率74％)的AD27-05。
5)AD27-06的合成
使2.16g(5.1mmol)AD27-05溶解于10mL 1，4-二烷后，加入20mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000822
烷，在室温下搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩，获得AD27-06。
6)AD27-07的合成
使AD27-06悬浮于25mL四氢呋喃(THF)，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液和1.56g(7.7mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，搅拌一晚。向反应溶液中加入100mL水，滤取析出的结晶。将所得的结晶用100mL水清洗。将所得的结晶用50mL饱和碳酸氢钠水溶液清洗，过滤后将结晶用200mL水清洗，然后在减压下干燥，获得1.91g(3.9mmol，2工序收率76％)的AD27-07。
7)AD27-08的合成
使490mg(1.0mmol)AD27-07溶解于5mL乙醇，在室温下加入2mL水合肼，在70℃搅拌15小时。将反应溶液放冷至室温后，加入20mL水。过滤析出的结晶，用40mL水清洗后在减压下干燥，获得400mg(0.86mmol，收率86％)的AD27-08。
Figure BPA00001479908000831
参考合成例14
AD28-05的合成
1)AD28-01的合成
使6.0g(22.8mmol)AD14-02悬浮于120mL二氯甲烷，在室温下加入4.8g(30mmol)羰基二咪唑。将反应溶液在上述温度下搅拌1小时后，加入6.0mL(60mmol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇，再搅拌1小时。向反应溶液中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液和400mL乙酸乙酯进行分配后，将有机层用200mL饱和食盐水清洗后用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(150g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～9∶1)纯化，获得7.9g(20.3mmol，收率89％)的AD28-01。
2)AD28-04的合成
使1.0g(2.96mmol)AD28-01溶解于20mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000832
烷，在室温下加入20mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000833
烷，搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，获得AD28-02。使所得的AD28-02溶解于20mL饱和碳酸氢钠水溶液和5mL四氢呋喃(THF)，使由间苯二甲酸单甲酯与亚硫酰氯合成的AD28-03溶解于15mL四氢呋喃(THF)加入。搅拌一晚，在减压下浓缩。冰冷，滤取析出的结晶。用硅胶柱色谱(10g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～10∶1)纯化，获得557mg(1.4mmol，收率47％，2步)的AD28-04。
3)AD28-05的合成
使557mg(1.0mmol)AD28-04溶解于15mL乙醇，在室温下加入2mL水合肼，在80℃搅拌15小时。将反应溶液放冷至室温后，在减压下浓缩，加入20mL水。过滤析出的结晶，用10mL水清洗后在减压下干燥，获得399mg(1.0mmol，定量)的AD28-05。
参考合成例15
AD29-02的合成
1)AD29-01的合成
使AD28-02(2.96mmol)溶解于20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL四氢呋喃(THF)，加入590mg(2.96mmol)对苯二甲酸单甲酯酰氯(テレフタル酸モノメチルクロリド)，在室温下搅拌一晚。向反应溶液中加入50mL水，在减压下浓缩。加入100mL二氯甲烷，滤取析出的结晶。将结晶用50mL水清洗，获得620mg(1.5mmol，收率51％)的AD29-01。
2)AD29-02的合成
使557mg(1.0mmol)AD29-01溶解于15mL乙醇，在室温下加入2mL水合肼，在80℃搅拌15小时。将反应溶液放冷至室温后，滤取析出的结晶，用40mL乙醇、20mL水清洗后在减压下干燥，获得394mg(1.0mmol，定量)的AD29-02。
参考合成例16
AD30-04的合成
1)AD30-03的合成
向1.0g(5.5mmol)5-甲氧基羰基-2-吡啶羧酸(AD30-01)(钥匙有机公司(KeyOrganics社))中加入10mL亚硫酰氯，在外部温度110℃的条件下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，获得AD30-02。使AD28-02(4.44mmol)悬浮于15mL四氢呋喃(THF)，加入75mL饱和碳酸氢钠水溶液和AD30-02后，在室温下搅拌2天。将反应溶液在减压下浓缩后，加入50mL和100mL乙酸乙酯进行分配后，将水层用50mL乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用50mL饱和碳酸氢钠水溶液、50mL水和50mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩，获得997mg(2.48mmol，收率45％)的AD30-03。
2)AD30-04的合成
使870mg(2.2mmol)AD30-03悬浮于15mL乙醇，在室温下加入2.5mL水合肼，在70℃搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩后，加入20mL水。过滤析出的结晶，用20mL水清洗后在减压下干燥，获得531mg(1.32mmol，收率60％)的AD30-04。
Figure BPA00001479908000852
参考合成例17
AD31-02的合成
1)AD31-01的合成
使AD28-02(2.96mmol)悬浮于15mL二氯甲烷，在室温下加入1mL(6mmol)二异丙基乙基胺、536mg(3.0mmol)6-甲氧基羰基-2-吡啶羧酸、370mg(4.5mmol)二甲基氨基吡啶和863mg(4.5mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，在上述温度下搅拌。将反应溶液用100mL二氯甲烷稀释后，用20mL饱和碳酸氢钠水溶液、20mL水和20mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。将所得的残渣用中压硅胶柱色谱(50g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1～90∶10)纯化，获得487mg(1.21mmol，收率41％)的AD31-01。
2)AD31-02的合成
使430mg(1.07mmol)AD31-01悬浮于10mL乙醇，在室温下加入2.0mL水合肼，在70℃搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩后，加入5mL水。过滤析出的结晶，用20mL水清洗后在减压下干燥，获得379mg(0.95mmol，收率61％)的AD31-02。
参考合成例18
AD09-05的合成
1)AD09-02的合成
将4g(16.8mmol)1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯溶解于80mL二氯甲烷，冰冷下加入5.6mL(40mmol)三乙胺、1.9mL(20mmol)乙酸酐，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用100mL二氯甲烷稀释，用100mL水、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩，获得AD09-02。
2)AD09-03的合成
使AD09-02溶解于50mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000871
烷，在室温下加入50mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000872
烷，搅拌2小时。滤取析出的结晶，用50mL二
Figure BPA00001479908000873
烷清洗后在减压下干燥，获得4.31g(19.2mmol，定量)的AD09-03。
3)AD09-04的合成
使1.3g(6.0mmol)AD09-03悬浮于50mL二氯甲烷，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和1g(4.9mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下2小时。滤取析出的结晶，用100mL二氯甲烷清洗后在减压下干燥，获得1.35g(3.8mmol，收率63％)的AD09-04。
4)AD09-05的合成
使1.35g(3.8mmol)AD09-04溶解于26mL乙醇，加入3.8mL水合肼，在70℃搅拌一晚。滤取析出的结晶，用30mL乙醇清洗后在减压下干燥，获得1.21g(3.4mmol，收率90％)的AD09-05。
Figure BPA00001479908000874
参考合成例19
AD10-02的合成
1)AD10-01的合成
使3.72g(15.6mmol)AD28-02悬浮于100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL四氢呋喃(THF)，加入3.3g(16mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)。搅拌30分钟，加入200mL水，滤取析出的结晶，用150mL水清洗后在减压下干燥，获得4.76g(11.7mmol，收率75％)的AD10-01。
2)AD10-02的合成
使4.76g(11.7mmol)AD10-01溶解于100mL乙醇，在室温下加入11mL水合肼，在80℃搅拌15小时。将反应溶液放冷至室温后，在减压下浓缩，加入100mL水。过滤析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得4.02g(9.9mmol，收率84％)的AD10-02。
Figure BPA00001479908000881
参考合成例20
AD11-07的合成
1)AD11-03的合成
向4.37g(19mmol)4-溴甲基苯基乙酸(AD11-01)中加入90mL 7M氨/甲醇，在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩后，加入60mL 1mol/L氢氧化钠。将混合物在减压下浓缩后，使其溶解于30mL 1，4-二
Figure BPA00001479908000882
烷和30mL水，冰冷下加入25mL 1mol/L氢氧化钠和4.4mL二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩后，慢慢加入42mL 10％柠檬酸水溶液，调整至pH3。将混合溶液用200mL二氯甲烷萃取3次后，合并有机层，用100mL饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)纯化，获得2.42g(9.1mmol，收率48％)的AD11-03。
2)AD11-04的合成
使1.86g(7.0mmol)AD11-03悬浮于18mL二氯甲烷，在室温下加入1.25g(7.7mmol)羰基二咪唑(CDI)，在上述温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入3.5mL 28％氨水，在上述温度下再搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩后，加入30mL甲醇，再一次在减压下浓缩。向残渣加入30mL水清洗后，在减压下干燥，获得1.76g(6.7mmol，收率95％)的AD11-04。
3)AD11-05的合成
向1.72g(6.5mmol)AD11-04加入60mL 4M盐酸/1，4-二
Figure BPA00001479908000883
烷，在室温下搅拌一晚。将反应溶液在减压下浓缩后，用乙酸乙酯-己烷清洗后，在减压下干燥，获得1.73g的AD11-05。
4)AD11-06的合成
使1.32g(6.6mmol)AD11-05悬浮于30mL四氢呋喃(THF)，加入120mL饱和碳酸氢钠水溶液和2.02g(9.9mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌一晚。在冰冷下向反应溶液中加入100mL 1mol/L盐酸，调整至pH2后，滤取析出的结晶。将结晶用200mL水清洗后，在减压下干燥。使所得的固体通过快速柱色谱(20g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，作为粗纯化产物获得2.37g的AD11-05。将所得的粗纯化产物用100mL饱和碳酸氢钠水溶液清洗，获得1.64g(4.9mmol，收率75％)的AD11-06。
5)AD11-07的合成
使1.58g(4.75mmol)AD11-06溶解于25mL乙醇，加入5mL水合肼，在80℃搅拌一晚后，追加5mL水合肼，并在上述温度下再搅拌一晚。再一次追加5mL水合肼，并在上述温度下搅拌一晚(水合肼共计15mL)。将反应溶液放冷至室温后，滤取析出的结晶，用20mL乙醇清洗后在减压下干燥，获得1.47g(4.42mmol，收率93％)的AD11-07。
Figure BPA00001479908000891
参考合成例21～27
下述的化合物(参考合成例21～27)按照WO2004/108683或US2006094694合成。
Figure BPA00001479908000901
参考合成例28
5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)的合成
使150g(749mmol)噻吩-2，5-二羧酸二甲酯的甲苯溶液1350mL在130℃共沸，馏去150mL。将内温冷却至70℃，加入300mL 2.5M氢氧化钾/甲醇溶液，搅拌40分钟。冷却至室温，将析出的固体用乙酸乙酯过滤、清洗，在减压下干燥，从而获得160g 5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-羧酸钾。向100g(446mmol)所得的5-(甲氧基羰基)-噻吩-2-羧酸钾的1，2-二氯乙烷溶液700mL中加入1.73mL N，N-二甲基甲酰胺后，加热至90℃，滴加68.9g(119mmol)亚硫酰氯。回流1小时后，冷却至室温，用300mL 1，2-二氯乙烷过滤分离生成的固体。将所得的滤液浓缩并干固，从而获得90.4g(收率99％)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)。
形状：淡紫固体
参考合成例29
AD18-03的合成
将5g(38mmol)肼基甲酸叔丁酯(AD18-01)溶解于100mL二氯甲烷，加入7mL(50mmol)三乙胺。在冰冷下向反应溶液中加入5g(24.5mmol)5-(氯羰基)噻吩-2-羧酸甲酯(TEC)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用250mL二氯甲烷稀释，用100mL 2mol/L盐酸、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在减压下浓缩，获得AD18-02。将所得的AD18-02溶解于100mL甲醇，加入100mL 2mol/L氢氧化钠水溶液，在50℃搅拌4小时。在减压下浓缩，冰冷并加入20g柠檬酸，滤取析出的结晶，用50mL水清洗后在减压下干燥，获得5.96g(21mmol，2阶段收率55％)的AD18-03。
Figure BPA00001479908000911
参考合成例30
AD18-04的合成
在室温下向17.23g(114mmol)4-氨基甲基苯甲酸的175mL水的悬浮溶液中逐次少量加入13.7g(342mmol)氢氧化钠后，用20分钟滴加17.7mL(125mmol)氯甲酸苄酯。将反应溶液搅拌1天后，用30分钟滴加175mL的2mol/L盐酸，调整至pH1。滤取析出的结晶，用150mL水清洗后在减压下干燥，获得38.8g(定量)的AD18-04。
Figure BPA00001479908000912
合成例1
TCA1-13的合成
向反应容器中加入66mg(0.15mmol)参考合成例1中合成的AD13-06、43mg(0.15mmol)参考合成例21中合成的BC-1和0.5mL DMSO，在外部温度100℃的条件下加热搅拌19小时。将反应溶液放冷至室温后，加入5mL水。滤取析出的固体，再用20mL水清洗后在减压下干燥，获得94mg(0.132mmol，收率88％)的TCA1-13。
形状：淡黄色固体
LC/MS(ESI+)m/z；711，713[M+1]
LC/MS(ESI-)m/z；709，711[M-1]
保留时间3.47(分)
合成例2～72通过与合成例1同样的方法合成。合成的化合物的形状和LC/MS的观测峰、保留时间示于表2-1～表2-6。
表2-1
Figure BPA00001479908000921
表2-2
Figure BPA00001479908000922
表2-3
Figure BPA00001479908000931
表2-4
Figure BPA00001479908000932
表2-5
Figure BPA00001479908000941
表2-6
Figure BPA00001479908000942
Figure BPA00001479908000951
Figure BPA00001479908000971
(试验例)
接着，对于基于本发明化合物的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增活性进行了以下的试验。CO2孵育箱中的CO2的浓度(％)以气氛中的CO2的体积％表示。
(试验例1：采用人脐带血CD34阳性细胞的CD34阳性细胞和CD34阳性CD38阴性细胞的扩增试验)
将从龙扎公司(Lonza社)购入的人脐带血的CD34阳性细胞铺于24孔板(康宁公司(コ一ニング社)制)(10000细胞/1mL/孔)。采用的培养基是在StemSpanSFEM(干细胞技术公司制)中添加100ng/mL的SCF(和光纯药工业株式会社(和光純薬工業社)制)而得的培养基，再添加0.1％(v/v)溶解于二甲亚砜的1号～72号中的任一化合物，使最终浓度达到1或3μg/mL。这时，作为阳性对照，采用最终浓度为10ng/mL的TPO(派普泰克公司(PeproTech社)制)。
在37℃于CO2孵育箱(5％CO2)内进行7天的液体培养后，通过台盼蓝法测定活细胞数。CD34阳性CD38阴性细胞数如下算出。首先，将液体培养后的细胞用CD34抗体(APC，碧迪公司(ベクトンデイツキンソン社)制)和CD38抗体(PE，碧迪公司制)进行染色。将经染色的细胞用含2％(v/v)FBS的PBS(-)溶液清洗后，以5μg/mL的最终浓度加入碘化丙啶(日本西格玛奥德里奇公司(シグマアルドリツチジヤパン社)制)进行染色。将经染色的细胞通过BDFACSCANTOTM II流式细胞仪(碧迪公司制)进行分析，求出CD34阳性细胞和CD34阳性CD38阴性细胞比例，活细胞数乘以该比例，从而算出CD34阳性细胞和CD34阳性CD38阴性细胞数。
其结果是，确认本发明化合物显示良好的CD34阳性细胞和CD34阳性CD38阴性细胞的扩增活性，具有造血干细胞和造血祖细胞的扩增活性。
表示未添加化合物时的CD34阳性细胞数设为1时的添加1或3μg/mL的化合物时的扩增率的结果示于表3-1和表3-2。还有，表3-1和表3-2中的扩增率中，添加化合物时的扩增率在6倍以上记作A，扩增率4倍以上且低于6倍记作B，扩增率2倍以上且低于4倍记作C。表示未添加化合物时的CD34阳性CD38阴性细胞数设为1时的添加1或3μg/mL的化合物时的扩增率的结果示于表4-1和表4-2。还有，表4-1和表4-2中的扩增率中，添加化合物时的扩增率在10倍以上记作A，扩增率5倍以上且低于10倍记作B，扩增率3倍以上且低于5倍记作C。另外，表3中，对于与作为阳性对照的TPO相比显示2倍以上的扩增率的化合物标记○记号。
表3-1
Figure BPA00001479908000981
表3-2
Figure BPA00001479908000991
表4-1
Figure BPA00001479908000992
表4-2
Figure BPA00001479908001001
(试验例2：采用人脐带血CD34阳性细胞的CD34阳性CD38阴性细胞的扩增试验)
与试验例1同样，将购入的人脐带血的CD34阳性细胞铺于24孔板(康宁公司制)(10000细胞/1mL/孔)。采用的培养基是在StemSpanSFEM(干细胞技术公司制)中添加最终浓度100ng/mL的SCF(和光纯药工业株式会社制)而得的培养基，再组合添加最终浓度10ng/mL的TPO(派普泰克公司制)、最终浓度100ng/mL的Flt-3配体(FL，和光纯药工业株式会社制)或最终浓度3μg/mL的60号化合物。
在37℃于CO2孵育箱(5％CO2)内进行7天的液体培养后，通过台盼蓝法测定活细胞数。CD34阳性CD38阴性细胞数通过与试验例1同样的方法算出。
其结果是，确认本发明化合物在SCF单独或SCF和FL共存的条件下显示比10ng/mL TPO更好的CD34阳性CD38阴性细胞的扩增活性。
表示将不添加化合物时的CD34阳性CD38阴性细胞数设为1时的添加3μg/mL的化合物以及各种细胞因子时的扩增率的结果示于图1。
(试验例3：采用人脐带血CD34阳性细胞的HPP-CFC的扩增试验)
通过血细胞集落形成法测定作为本发明化合物的60号和61号化合物对造血祖细胞的作用。将添加最终浓度3μg/mL的60号或61号化合物并与试验例1同样地进行培养而制成的细胞培养液以500个细胞/皿与MethoCult GFH4435培养基(干细胞技术公司制)一起添加至3.5cm培养皿，在CO2孵育箱(5％CO2，37℃)内培养12天。按照常规方法，通过显微镜测定平均1个培养皿的HPP-CFC集落数。试验进行3次以上，将其平均值作为HPP-CFC集落数进行了评价。
其结果是，确认本发明化合物与未添加的情况相比具有良好的HPP-CFC集落形成促进作用，具有造血祖细胞的扩增活性。
其结果示于表5。
表5
  化合物编号   HPP-CFC集落数
  未添加   6
  60   25
  61   14
(试验例4：对免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的培养细胞的移植试验)
通过与试验例1同样的方法，在向添加有最终浓度100ng/mL的SCF(派普泰克公司制)和最终浓度100ng/mL的Flt-3(和光纯药工业株式会社制)的StemSpanSFEM(干细胞技术公司制)再添加最终浓度20ng/mL的TPO(派普泰克公司制)或最终浓度3μg/mL的化合物60号的条件下，将人脐带血的CD34阳性细胞培养1周。将该培养细胞通过尾静脉内注射移植至5只以上经过致死量以下的放射线照射(2.5Gy)的7～8周龄NOD/SCID小鼠，移植量以初始的CD34阳性细胞数换算为4×104个/只。移植后第8周处死该小鼠，从左右的大腿骨采集骨髓细胞。接着，将骨髓细胞用人CD45抗体(APC，碧迪公司制)染色。将经染色的细胞用含2％(v/v)FBS的PBS(-)溶液清洗后，以5μg/mL的最终浓度加入碘化丙啶(日本西格玛奥德里奇公司制)进行染色。经染色的细胞通过流式细胞仪分析，算出小鼠骨髓细胞中所含的人CD45阳性细胞率。其结果是，确认本发明化合物具有良好的SRC扩增作用，具有造血干细胞的扩增活性。
移植未经培养的人脐带血的CD34阳性细胞时的小鼠骨髓中的人CD45阳性细胞率设为1时的移植添加3μg/mL的60号化合物进行了培养的CD34阳性细胞时的人CD45阳性细胞率示于图2。
制剂例1
制造包含以下的成分的颗粒剂。
成分
Figure BPA00001479908001021
将以式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低浓度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，进行捏合、造粒(挤出造粒，孔径0.5～1mm)后干燥。将所得的干燥颗粒过振动筛(12/60目)，获得颗粒剂。
制剂例2
制造包含以下的成分的胶囊填充用散剂。
成分
Figure BPA00001479908001022
将以式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们与硬脂酸镁用V型混合机混合。将100mg的10倍散剂填充于5号硬明胶胶囊。
制剂例3
制造包含以下的成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分
Figure BPA00001479908001023
将以式(Ⅰ)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低浓度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，进行捏合、造粒后干燥。将所得的干燥颗粒过振动筛(12/60目)整粒，将150mg该颗粒填充于4号硬明胶胶囊。
制剂例4
制造包含以下的成分的片剂。
成分
Figure BPA00001479908001031
将以式(Ⅰ)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛并混合。向混合粉末中添加硬脂酸镁，获得制剂用混合粉末。将该混合粉末压片而获得150mg的片剂。
制剂例5
静脉用制剂如下制造。
以式(Ⅰ)表示的化合物  100mg
饱和脂肪酸甘油酯      1000mL
上述成分的溶液通常以每1分钟1mL的速度对患者进行静脉内给药。
产业上利用的可能性
通过将本发明的化合物用作体外培养中的有效成分，从而与未添加的情况相比可以在分化水平更低的状态下扩增人的造血干细胞和/或造血祖细胞。利用本化合物扩增或导入基因的细胞可用作对于伴随造血功能障碍、缺血或免疫功能障碍的疾病的移植用造血干细胞，因此可以期待其在细胞治疗、基因治疗中的应用。
还有，在这里引用2009年6月4日提出申请的日本专利申请2009-135495号的说明书、权利要求书、附图和摘要的所有内容作为本发明说明书的揭示。

Claims (38)

1.以式(Ⅰ)
Figure FPA00001479907900011
表示的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物；式中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示氢原子或可被卤素原子任意地取代的C1-10烷基；
R5表示C2-14芳基，所述C2-14芳基被-V1、-V2、-V3或-V4取代；式中的-V1表示-(CH2)m1M1NR8R9，式中的M1表示-(C＝O)-或-(SO2)-，m1表示0、1、2中的任一整数，R8表示氢原子或C1-3烷基，m1＝0时R9表示-(CH2)m2OR10、-(CH2)m4NR11R12，m1＝1或2时R9除上述基团以外还可以是氢原子，式-(CH2)m2OR10中的m2表示1或2的整数，R10表示氢原子、C1-3烷基或-(CH2)m3T，式-(CH2)m3T中的m3表示1或2的整数，T表示羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，式-(CH2)m4NR11R12中的m4表示1或2的整数，R11和R12分别独立地表示氢原子、-(CH2)m5Q或者R11和R12一起作为-NR11R12表示以式(Ⅱ)表示的取代基或以式(Ⅲ)表示的取代基，式-(CH2)m5Q中的m5表示1或2的整数，Q表示羟基、C1-3烷氧基、-NR13R14，式-NR13R14中的R13和R14分别独立地表示氢原子、C1-3烷基，式(Ⅲ)中的R15表示氢原子、C1-3烷基或氨基的保护基；式中的-V2表示-(CH2)m6NR16R17，式中的m6表示1或2的整数，R16、R17分别独立地表示氢原子、C1-3烷基羰基或C1-3烷基磺酰基；式中的V3表示M2NR18(CH2)m7R19，式中的M2表示-(C＝O)-或-(SO2)-，m7表示1或2的整数，R18表示氢原子或C1-3烷基，R19表示C2-9杂环基或C2-14芳基；式中的V4表示-(C＝O)-(哌嗪-1，4-二基)-U，式中的U表示除氢原子以外的与R9同样的基团，R9表示与前述同样的含义；
Figure FPA00001479907900021
R6表示氢原子或可被卤素原子任意地取代的C1-10烷基；
R7表示C2-14芳基，所述C2-14芳基被分别独立地以-V5表示的取代基取代，式中的V5表示氢原子、羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、巯基、被保护的巯基、硝基、氰基、卤素原子、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基、可被卤素原子任意地取代的C1-10烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷基羰基、C1-10烷基羰基氨基、单C1-10烷基氨基或二C1-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基氨基磺酰基、C1-10烷基氨基羰基、C1-10烷基磺酰基氨基或C1-10硫代烷基；
Ar1表示被以-V6分别独立地表示的取代基取代的C2-14亚芳基，式中的V6表示与V5同样的含义，V5表示与前述同样的含义；
X表示OR20，式中的R20表示氢原子、C1-10烷基或C1-10烷基羰基，其中的C1-10烷基和C1-10烷基羰基被以-V7分别独立地表示的取代基任意地取代，式中的V7表示与V5同样的含义，V5表示与前述同样的含义；Y和Z分别独立地表示氧原子或硫原子。
2.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，
R1为氢原子或可被卤素原子任意地取代的C1-6烷基；
R2、R3、R4和R6为氢原子；
Ar1为式(Ⅳ)
Figure FPA00001479907900022
R7为苯基，该苯基被可被卤素原子取代的C1-10烷基、卤素原子、C1-10烷氧基或被卤素原子任意地取代的C1-3烷氧基任意地取代，X为OH，Y和Z为氧原子。
3.如权利要求2所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被下式(Ⅴ)～(ⅩⅫ)
Figure FPA00001479907900031
中的任一个表示的取代基取代的苯基。
4.如权利要求3所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R7为被甲基、叔丁基、卤素原子、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。
5.如权利要求4所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R1为甲基。
6.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅴ)
Figure FPA00001479907900041
表示的取代基取代的苯基。
7.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅵ)
Figure FPA00001479907900042
表示的取代基取代的苯基。
8.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅶ)
表示的取代基取代的苯基。
9.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅷ)
Figure FPA00001479907900051
表示的取代基取代的苯基。
10.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅸ)
Figure FPA00001479907900052
表示的取代基取代的苯基。
11.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅹ)
Figure FPA00001479907900053
表示的取代基取代的苯基。
12.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅺ)
Figure FPA00001479907900061
表示的取代基取代的苯基。
13.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(Ⅻ)
Figure FPA00001479907900062
表示的取代基取代的苯基。
14.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(ⅩⅢ)
Figure FPA00001479907900063
表示的取代基取代的苯基。
15.如权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体、前药或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R5为被以下式(ⅩⅧ)
Figure FPA00001479907900064
表示的取代基取代的苯基。
16.造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增剂，其特征在于，包含权利要求1～15中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
17.造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，在权利要求1～15中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物的存在下，将造血干细胞和/或造血祖细胞在体外进行培养。
18.如权利要求17所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为CD34阳性细胞。
19.如权利要求17所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为CD34阳性CD38阴性细胞。
20.如权利要求17所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为HPP-CFU集落形成细胞。
21.如权利要求17所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，所扩增的造血干细胞和/或造血祖细胞为SRC。
22.如权利要求17～21中的任一项所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，伴有1种或2种以上的血液细胞刺激因子的添加。
23.如权利要求22所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，血液细胞刺激因子选自干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)、flk2/flt3配体(FL)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板生成素(TPO)和红细胞生成素(EPO)。
24.如权利要求23所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，血液细胞刺激因子为干细胞因子(SCF)和/或flk2/flt3配体(FL)。
25.如权利要求17～24中的任一项所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，造血干细胞和/或造血祖细胞来源于骨髓、肝脏、脾脏、外周血或脐带血。
26.如权利要求25所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，造血干细胞和/或造血祖细胞来源于脐带血。
27.如权利要求26所述的造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增方法，其特征在于，在与干细胞因子(SCF)和/或flk2/flt3配体(FL)的共存下培养来源于脐带血的造血干细胞和/或造血祖细胞。
28.造血干细胞和/或造血祖细胞的扩增用试剂或试剂盒，其特征在于，包含权利要求1～15中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
29.经转化的造血干细胞的制造方法，其特征在于，在权利要求1～15中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物的存在下，将造血干细胞和/或造血祖细胞在体外进行培养的同时导入基因，或者对导入了基因的造血干细胞和/造血祖细胞进行所述培养来扩增。
30.如权利要求29所述的经转化的造血干细胞的制造方法，其特征在于，伴有1种或2种以上的血液细胞刺激因子的添加。
31.如权利要求30所述的经转化的造血干细胞的制造方法，其特征在于，血液细胞刺激因子选自干细胞因子(SCF)、白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素11(IL-11)、flk2/flt3配体(FL)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血小板生成素(TPO)和红细胞生成素(EPO)。
32.如权利要求29～31中的任一项所述的经转化的造血干细胞的制造方法，其特征在于，造血干细胞和/或造血祖细胞来源于骨髓、肝脏、脾脏、外周血或脐带血。
33.造血干细胞和/或造血祖细胞，其特征在于，通过权利要求17～27中的任一项所述的方法扩增而得。
34.经转化的造血干细胞，其特征在于，通过权利要求29～32中的任一项所述的方法制成。
35.细胞治疗用材料，其特征在于，用于将通过权利要求17～27中的任一项所述的方法扩增而得的造血干细胞和/或造血祖细胞移植给人来治疗疾病。
36.细胞治疗用材料，其特征在于，用于将通过权利要求29～32中的任一项所述的方法制成的经转化的造血干细胞移植给人来治疗疾病。
37.医药品，其特征在于，包含权利要求1～15中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药学上允许的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
38.如权利要求35或36所述的细胞治疗用材料或者权利要求37所述的医药品，其特征在于，所治疗的疾病为白血病、再生障碍性贫血、骨髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、遗传性血液疾病、实体肿瘤、自身免疫疾病、免疫缺陷症、糖尿病、神经损伤、肌肉损伤、脑梗塞、心肌梗塞、闭塞性动脉硬化症中的任一种。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019196816A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 诺未科技（北京）有限公司 丁酸钠的用途及含有丁酸钠的培养体系
WO2020057107A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其用途
CN114196632A (zh) * 2021-11-02 2022-03-18 济南赛尔生物科技股份有限公司 一种高效体外培养造血干细胞的培养基
CN114302882A (zh) * 2019-07-19 2022-04-08 威佛（国际）股份公司 用于治疗输血依赖型β-地中海贫血（tdt）的膜铁转运蛋白抑制剂

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435496B2 (en) * 2005-01-12 2008-10-14 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Anhydrous proton conductor based on heterocycle attached to a polymer backbone
WO2013051625A1 (ja) 2011-10-03 2013-04-11 日産化学工業株式会社 多能性幹細胞からの巨核球及び／又は血小板の製造方法
DE102012103405A1 (de) * 2012-04-18 2013-10-24 Heinrich-Pette-Institut Desoxyhypusin-Synthase-Inhibitoren
JP5511039B1 (ja) * 2013-05-22 2014-06-04 国立大学法人九州大学 Ｎｋ細胞の調製方法
CN115715203A (zh) 2020-05-06 2023-02-24 塞勒克提斯公司 对细胞进行基因修饰以递送治疗性蛋白质的方法
US20230212613A1 (en) 2020-05-06 2023-07-06 Cellectis S.A. Methods for targeted insertion of exogenous sequences in cellular genomes
WO2022085781A1 (ja) * 2020-10-23 2022-04-28 日産化学株式会社 造血障害の治療剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016535A2 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Novartis Ag METHODS FOR USE OF Mpl LIGANDS WITH PRIMITIVE HUMAN STEM CELLS
WO2006064957A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
CN101223154A (zh) * 2005-07-15 2008-07-16 日产化学工业株式会社 噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399493A (en) 1989-06-15 1995-03-21 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the optimization of human hematopoietic progenitor cell cultures
US5437994A (en) 1989-06-15 1995-08-01 Regents Of The University Of Michigan Method for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells
US5605822A (en) 1989-06-15 1997-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Methods, compositions and devices for growing human hematopoietic cells
US6326198B1 (en) 1990-06-14 2001-12-04 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells
US5199942A (en) 1991-06-07 1993-04-06 Immunex Corporation Method for improving autologous transplantation
ES2391055T3 (es) 1998-02-17 2012-11-21 Gamida Cell Ltd. Procedimiento para controlar la proliferación y diferenciación de células madre y progenitoras
JP2000023674A (ja) 1998-07-13 2000-01-25 Kirin Brewery Co Ltd 分化を抑制するペプチドと造血幹細胞増殖法
JP4453135B2 (ja) 1999-12-09 2010-04-21 東ソー株式会社 造血細胞の新規増幅剤
JP2004222502A (ja) * 2003-01-17 2004-08-12 Asahi Kasei Corp 造血幹細胞増幅法
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
JP4651282B2 (ja) 2004-01-21 2011-03-16 田辺三菱製薬株式会社 造血幹細胞及び造血前駆細胞の増幅方法
AU2006270801B2 (en) 2005-07-15 2011-12-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
US7960425B2 (en) * 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
JP2009522295A (ja) * 2005-12-30 2009-06-11 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 置換ビス−アミドメタロプロテアーゼ阻害剤
JP2009040692A (ja) 2007-08-06 2009-02-26 Hiroshima Univ ヒト末梢血由来ｃｄ１３３／ｃｄ３４陽性細胞移植による筋損傷の修復
US20090142482A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Xerox Corporation Methods of Printing Conductive Silver Features
US20100310536A1 (en) * 2007-12-05 2010-12-09 Nissan Chemical Industries Limited Method for expanding hematopoietic stem cells using heterocyclic compound
JP5573161B2 (ja) * 2007-12-05 2014-08-20 日産化学工業株式会社 ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
BRPI0820915A8 (pt) * 2007-12-06 2017-10-03 Reprocell Incorporated Método para expandir células-tronco hematopoéticas usando composto heterocíclico

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016535A2 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Novartis Ag METHODS FOR USE OF Mpl LIGANDS WITH PRIMITIVE HUMAN STEM CELLS
WO2006064957A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. アミド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
CN101223154A (zh) * 2005-07-15 2008-07-16 日产化学工业株式会社 噻吩化合物和血小板生成素受体激活剂

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019196816A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 诺未科技（北京）有限公司 丁酸钠的用途及含有丁酸钠的培养体系
WO2020057107A1 (zh) * 2018-09-17 2020-03-26 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其用途
CN110972481A (zh) * 2018-09-17 2020-04-07 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其用途
CN110972481B (zh) * 2018-09-17 2020-10-20 诺未科技（北京）有限公司 一种组合物及其用途
TWI785273B (zh) * 2018-09-17 2022-12-01 大陸商諾未科技(北京)有限公司 一種用於促進造血祖細胞向造血幹細胞轉變的組合物及其培養體系
CN114302882A (zh) * 2019-07-19 2022-04-08 威佛（国际）股份公司 用于治疗输血依赖型β-地中海贫血（tdt）的膜铁转运蛋白抑制剂
CN114196632A (zh) * 2021-11-02 2022-03-18 济南赛尔生物科技股份有限公司 一种高效体外培养造血干细胞的培养基

Also Published As

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