KR101556808B1 - 비씨클로-치환된 피라졸론 아조 유도체, 그 제조 방법 및 약학적 용도 - Google Patents

비씨클로-치환된 피라졸론 아조 유도체, 그 제조 방법 및 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

하기 식 (I)의 비씨클로-치환된 피라졸론-아조 유도체, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학적 조성물, 및 약학적 제제로서, 특히 트롬보포이에틴 (TPO) 모방제로서 이들의 용도 및 트롬보포이에틴 수용체의 작용제로서 이들의 용도를 기재한다. 하기 식 (I)의 치환체의 정의는 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

비씨클로-치환된 피라졸론 아조 유도체, 그 제조 방법 및 약학적 용도{BICYCLO-SUBSTITUTED PYRAZOLON AZO DERIVATIVES, PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 문헌은 식 (I)로 나타낸 신규 비씨클로-치환된 피라졸론-아조 유도체, 그 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 약학적 제제로서, 특히 트롬보포이에틴(TPO) 모방제로서 이들의 용도, 및 트롬보포이에틴 수용체의 작용제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
거핵구 성장 및 발달 인자((MGDF)로도 불리우는 트롬보포이에틴 (TPO), 혈소판신생 자극 인자(TSF), c-골수증식 백혈병 리간드(c-Mpl), mpl 리간드, 또는 메가포이에틴은, 혈소판의 생성과 관련된 것으로 밝혀진 당단백질이다. Wendling, F., 등의, Biotherapy 10(4): 269-77 (1998); Kuter D.l. 등의, The Oncologist, 1: 98-106 (1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994)을 참조한다.
어떠한 환경 하에서, TPO의 활성은 TPO 수용체(MPL로도 불림)와 TPO의 결합에 기인한다. TPO 수용체는 클로닝되었고, 그 아미노산 서열이 기재되어 있다. Vigon 등의, Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992)를 참조한다.
TPO는 거핵구생성의 조절에서, 및 골수 거핵구에 의해 혈소판이 생성되는 프로세스에서 핵심 역할을 하는 332-아미노산 당화된 폴리펩티드이다. Kuter 등의, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley 등의, Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky 등의, Nature 369:568-571 (1994); Wendling 등의, Nature 369: 571-574 (1994); 및 Sauvage 등의, Nature 369: 533-538 (1994)를 참조한다. TPO는 간에서 생성되지만, 주로 골수에서 작용하며, 여기에서 이는 거핵구 전구 세포로 줄기 세포의 분화를 자극하고, 거핵구 증식, 배수화(polyploidization)를 자극하고, 궁극적으로 체내에서 혈소판 순환에 들어간다. TPO는 또한 혈소판감소증과 관련된 상황에서 주요 조절제이며, 다수의 연구에서 이는 증가하는 혈소판 수, 혈소판 크기 및 수용 동물의 혈소판으로의 동위원소 도입을 포함한다. Metcalf Nature 369: 519-520 (1994)를 참조한다. 구체적으로, TPO는 몇가지 방법으로 거핵구생성에 영향을 주는 것으로 여겨진다 : (1) 이는 거핵구 크기 및 수의 증가를 가져온다; (2) 이는 DNA 함량, 다배수의 형태, 및 거핵구의 수를 증가시킨다; (3) 이는 거핵구 핵내분열을 증가시킨다; (4) 이는 성숙 거핵구의 수를 증가시킨다; (5) 이는 전구체 세포의 백분율, 작은 아세틸콜린에스테라아제 양성 세포의 수, 골수 세포의 수를 향상시킨다.
혈소판은 혈액 응고를 위해 필수이다. 혈소판 수가 매우 적으면, 환자는 파국적인 출혈(catastrophic hemorrhage)에 기인하여 사망의 위험에 처한다. 따라서, TPO는 다양한 혈액성 질환, 예를 들어, 혈소판 결함에 주로 기인한 질환의 진단 및 치료 양자에 사용되어 왔다. 마찬가지로, TPO는 특히 암 또는 림프종의 치료를 위한 골수 이식, 방사선 요법, 또는 화학요법으로부터 유도된, 혈소판감소성 병태의 치료에 유용할 수 있다.
혈소판감소증으로 고통받는 환자에서 혈소판 수준의 느린 회복은 심각한 문제이기 때문에, TPO 모방제로서 작용하는 것에 의해 혈소판감소증을 치료하기 위한 화합물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수 년 전에, TPO 펩티드 모방제의 개발이 보고되었다(WO96/40750, WO98/25965). 이들 펩티드는 TPO 수용체(TPO-R)에 결합하고 활성화하도록 디자인되었지만, 천연 TPO에 대한 서열 상동성은 갖지 않는다. 최근, 1,4-벤조디아제핀-2-온(JP11001477), Schiff 염기 리간드로부터 유도된 금속 복합물(WO99/11262), 싸이클릭 폴리아민 유도체(WO00/28987), 티아졸-2-일-벤즈아미드(WO01/07423, WO01/53267), 아조-아릴 유도체(WO00/35446, WO01/17349), 2-아릴-나프트이미다졸(WO01/39773, WO01/53267), 및 세미카르바존 유도체(WO01/34585)를 포함하는 다수의 활성 저-분자 TPO 모방제가 보고되어왔다. 세포-기반 시스템에서, 이들 분자들 모두는 세포막 상 TPO 수용체의 존재에 의존하는 신호 전달 경로를 활성화할 수 있다. 일부 타입의 화합물은 TPO 수용체 그 자체 상에서 직접적으로 작용할 수 있다. 일부 치환된 티오세미카르바존 유도체는 실제로 TPO 수용체의 효과적인 작용제인 것으로 보고되었다. 이들 시리즈의 가장 바람직한 화합물의 일부는, 100 nM 미만의 농도를 가지는 인간 골수 배양에서 TPO 및 TPO 반응성 인간 세포주의 증식 및 분화를 자극하는 것으로 밝혀졌다.
GlaxoSmithKline으로 양도된 몇몇 특허는, 우수한 활성을 나타내는 트롬보포이에틴 유사체, 엘트롬보패그(eltrombopag)(WO00/189457, WO01/089457, WO2006/064957)를 기재하고 있다.
본 발명은 TPO 수용체 작용제 및 TPO 모방제인 화합물을 기재하고 있다.
종래 기술의 불완전성을 극복하기 위하여, 본 발명은 식 (I)의 비씨클로-치환된 피라졸론-아조 유도체 화합물, 및 이들의 호변체, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물 뿐 아니라, 이들의 대사물, 대사성 전구체 또는 전구약물에 관한 것으로,
Figure 112010050985822-pct00001
여기서 :
A는 탄소 및 산소로 구성된 군에서 선택되고;
R은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 히드록실, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 디히드로이미다졸릴, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 군으로 각각 임의로 치환되고;
R5, R6 및 R7 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명 기재의 일부 바람직한 구현예에서,
A는 탄소 및 산소로 구성된 군에서 선택되고;
R은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 히드록실, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 디히드로이미다졸릴, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 군으로 각각 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 수소, 알킬, 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R5, R6 및 R7 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는, 하기 화합물:
Figure 112010050985822-pct00002
Figure 112010052533205-pct00246
Figure 112010052533205-pct00247
Figure 112010052533205-pct00248
Figure 112010052533205-pct00006
Figure 112010050985822-pct00007
Figure 112010052533205-pct00249
또는, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 식 (I)를 갖는 화합물의 합성의 중간체로서, 식 (IA)의 화합물을 제공하며,
Figure 112010050985822-pct00009
여기서,
A는 탄소 및 산소로 구성된 군에서 선택되고;
R5, R6 및 R7 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시산 및 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 식 (IA)의 화합물은, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 하기를 포함한다.
Figure 112010050985822-pct00010
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계 :
Figure 112010050985822-pct00011
디아조 반응을 통해 산 용액 중 아미노 치환된 벤조싸이클 및 질산나트륨을 반응시키는 단계; 주석(II) 염화물에 의해 결과로 얻어진 중간체를 환원시켜 히드라진을 얻는 단계; 커플링 반응을 통해, 아세트산, 에탄올 등과 같은 적절한 용매 중, 에틸 아세토아세테이트와 같은 친전자성 카르보닐 화합물 및 히드라진을 가열하여 식 (IA)의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 식 (IA)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계 :
Figure 112010050985822-pct00012
디아조 반응을 통해, 질산, 황산, 염산과 같은 적절한 산 중 치환된 아닐린 화합물 및 질산나트륨을 반응시키는 단계; 커플링 반응을 통해, 중탄산나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 적절한 염기 중, 결과로 얻어진 중간체 및 식 (IA)의 화합물을 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 TPO 수용체 작용제의 제조에서 식 (I) 및 식 (IA)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 혈소판감소증 치료용 약제의 제조에서 식 (I) 및 식 (IA)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기 약제는 콜로니 자극 인자, 사이토카인, 케모카인, 인터루킨 또는 사이토카인 수용체 작용제 또는 길항제, 가용성 수용체, 수용체 작용제 또는 길항제 항체로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약물, 또는 상기 약물과 동일한 메커니즘을 갖는 하나 이상의 펩티드 또는 저분자 화합물의 약학적 유효량과 함께, 공동투여될 수 있다.
본 발명은 약학적 유효량의 식 (I) 및 (IA)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 상기 조성물은 콜로니 자극 인자, 사이토카인, 케모카인, 인터루킨 또는 사이토카인 수용체 작용제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 약물의 약학적 유효량과 함께, 공동투여될 수 있다. 본 발명은 또한 혈소판감소증 치료용 약제의 제조에서 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
용어 "공동투여(co-administering)”는 본 발명의 화합물의 동시 투여(simultaneous administration) 또는 별개의 순차적 투여 모두를 의미한다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와, 약학적 유효량의 식 (I) 및 식 (IA)의 화합물, 뿐 아니라 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 담체 및 희석제와 식 (I) 및 식 (IA)의 화합물을 조합하는 것을 포함한다.
다른 언급이 없다면, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 하기 단어는 다음과 같이 정의된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함하는 포화 지방족 라디칼을 의미한다. 알킬기는 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸 또는 펜틸 등이다. 알킬기는 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸 또는 tert-부틸 등이다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환시, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 군이다.
용어 "아릴"은, 모두-탄소인 싸이클릭 아릴, 헤테로아릴 및 바이아릴을 포함하는, 하나 이상의 방향족 고리를 가지는, 즉, 컨주게이트된 pi-전자 시스템을 가지는 라디칼을 의미한다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환시, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 군이다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 원자로서 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴기를 의미하며, 나머지 고리 원자는 C이다. 상기 고리는 5- 또는 6-원 고리일 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이마다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환시, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 군이다.
용어 “히드록시”는 -OH 라디칼을 의미한다.
용어“알콕실"은 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 싸이클로알킬) 라디칼 모두를 의미한다. 대표적인 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 싸이클로프로필옥시, 싸이클로부틸옥시, 싸이클로펜틸옥시, 싸이클로헥실옥시 등을 포함한다. 알콕실기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환시, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시산 또는 카르복실릭 에스테르로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 군이다.
용어 "할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
용어 "아미노”는 -NH2 라디칼을 의미한다.
용어 "시아노”는 -CN 라디칼을 의미한다.
용어 "니트로”는 -NO2 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕실”은 -O-(알킬)을 의미한다.
용어 "카르복시산”은 (알킬) C(=O)OH 라디칼을 의미한다.
용어 "카르복실릭 에스테르”는 (알킬) C(=O)O (알킬)을 의미한다.
용어 "약학적 조성물”은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과, 다른 화학적 성분, 예컨대 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물의 목적은 생물체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
기재된 화합물의 합성법
스킴 Ⅰ
Figure 112010050985822-pct00013
디아조 반응을 통해 산 용액 중 아미노 치환된 벤조싸이클 및 질산나트륨을 반응시키는 단계; 주석(II) 염화물에 의해 결과로 얻어진 중간체를 환원시켜 히드라진을 얻는 단계; 커플링 반응을 통해, 아세트산, 에탄올 등과 같은 적절한 용매 중, 에틸 아세토아세테이트와 같은 친전자성 카르보닐 화합물 및 히드라진을 가열하여 식 (IA)의 화합물을 얻는 단계.
스킴 Ⅱ
Figure 112010050985822-pct00014
질화나트륨에 의해 치환된 2-브로모페놀을 질화하여 니트로페놀을 얻는 단계로서, 니트로페놀이 요오드화메틸과 같은 할로알킬의 존재 중, 적절한 온도에서 알킬화 반응을 통해 히드록실 보호된 니트로페놀로 변환되는 것인 단계; 촉매 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 중 스즈키 커플링 반응을 통해 히드록실 보호된 니트로페놀 및 치환된 아릴보론산을 반응시키는 단계; 또는 히드록실 보호된 니트로페놀 및 보론산 유도체를 반응시켜 아릴보론산 화합물을 얻는 단계로서, 아릴보론산 화합물이 스즈키 커플링 반응을 통해 할로겐화된 화합물 R1X와 반응하여, R1 치환된 아릴 화합물을 얻는 것인 단계; 수소 분위기 하에서 탄소상 팔라듐에 의해 R1 치환된 아릴 화합물을 환원하여 아릴아닐린을 얻는 단계; 브롬화수소산의 존재 중 알킬 보호기를 제거하여 비보호된 아닐린을 얻는 단계; 또는 브롬화수소산의 존재 중 치환된 아릴 화합물의 알킬 보호기를 제거하여 니트로 화합물을 얻는 단계로서, 니트로 화합물이 수소 분위기 하에서 탄소상 팔라듐에 의해 환원되어 비보호된 아릴아닐린을 얻는 것인 단계.
디아조 반응을 통해, 질산, 황산, 염산과 같은 적절한 산 중 치환된 아닐린 화합물 및 질산나트륨을 반응시키는 단계; 커플링 반응을 통해, 중탄산나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 적절한 염기 중, 결과로 얻어진 중간체 및 식 (IA)의 화합물을 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실시예
모든 화합물의 구조는 핵 자기 공명(1H NMR) 또는 질량 분석(MS)에 의해 확인하였다. 1H NMR 화학적 시프트는 ppm(10-6)으로 기록하였다. 1H NMR은 Bruker AVANCE-400 분광계로 수행하였다. 적절한 용매는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께, 동위원소표지된-메탄올(CD3OD), 동위원소표지된-클로로포름(CDCl3) 및 동위원소표지된-디메틸 술폭시드(DMSO-d 6)였고, 화학적 시프트는 ppm(10-6)으로 기록하였다.
MS를 FINNIGAN LCQ Ad(ESI) 질량 분광계(Thermo, Model: Finnigan LCQ advantage MAX)로 측정하였다.
IC50 을 NovoStar ELIASA (BMG Co. German)로 측정하였다.
박층 실리카 겔의 타입은 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트였다.
컬럼 크로마토그래피 연구는 보통 담체로서 일반적으로 Yantai Huanghai 200~300 메쉬 실리카 겔을 사용하였다.
HPLC는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Sunfire C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(Gimini C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)로 측정하였다.
감압 하 수소화 반응은 Pau 3916EKX 수소화 분광계 및 QL 수소 발생기로 수행하였다. 마이크로파 반응은 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기로 수행하였다.
다른 언급이 없다면, 하기 반응들은 질소 분위기 하에서 수행되었다.
용어 "질소 분위기”는 반응 플라스크에 약 1 L 질소 벌룬이 장착된 것을 의미한다.
용어 "수소 분위기”는 반응 플라스크에 약 1 L 수소 벌룬이 장착된 것을 의미한다.
다른 언급이 없다면, 하기 반응에서 사용된 용액은 수용액을 의미한다.
용어 "TLC”는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
실시예 1
2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00015
단계 1
2-브로모-6-니트로-페놀
186 mL의 물로 희석된 60 mL의 농축된 황산 용액을 실온으로 냉각하였다. 질화나트륨 (79.2 g, 0.932 mol)을 상기 용액에 가하였다. 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하는 비율로 2-브로모-페놀 1a (60 mL, 0.516 mol)를 적가하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 침전물을 320 mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 혼합물을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-브로모-6-니트로-페놀 1b (48.2 g, 수율 42.8%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00016
단계 2
1-브로모-2-메톡시-3-니트로-벤젠
2-브로모-6-니트로-페놀 1b (46.55 g, 0.214 mol)를 500 mL의 아세톤에 용해하고, 이어서 탄산칼륨 (35.36 g, 0.256 mol) 및 요오드메탄 (20.1 mL, 0.32 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 70℃에서 40시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 1300 mL의 에틸 아세테이트 및 500 mL의 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (300 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 4 N 염산 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-브로모-2-메톡시-3-니트로-벤젠 1c (44.59 g, 수율 90.0%)를 갈색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00017
단계 3
2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산
1-브로모-2-메톡시-3-니트로-벤젠 1c (23.25 g, 0.10 mol), 3-카르복시페닐보론산 (19.5 g, 0.117 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8.86 g, 7.7 mol)을 100 mL의 2 N 수성 탄산나트륨 및 500 mL의 1,4-디옥산의 용매 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 105℃에서 43시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 이어서 300 mL 의 6 N 염산 및 400 mL 의 에틸 아세테이트를 가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 1d (53.93 g)를 밝은 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00018
단계 4
2'-메톡시-3'-아미노-비페닐-3-카르복시산
2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 1d (0.48 g, 1.74 mmol)를 60 mL의 에탄올에 용해하고, 탄소상 0.5 g의 팔라듐 및 포름산 암모늄(1.1 g, 17.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 80℃에서 20분 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하고 건조하여, 표제 화합물 2'-메톡시-3'-아미노-비페닐-3-카르복시산 1e (0.42 g, 수율 93.3%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00019
단계 5
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드
2'-메톡시-3'-아미노-비페닐-3-카르복시산 1e (2.5 g, 10.3 mmol)를 100 mL 의 브롬화수소산 (40%)에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 120℃에서 밤새 환류하고, 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (2.4 g, 88.8%)를 카키색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00020
[참조 : WO01/89547]
단계 6
인단-5-일-히드라진
인단-5-일아민 1g (3.59 g, 27.0 mmol)을 빙수 욕조(ice-water bath)에 의해 냉각하면서 20 mL의 농축된 염산에 용해하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 10 mL의 수성 질산나트륨 (1.86 g, 27.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 다시 15분 동안 교반하고, 다음 반응에 사용하였다.
빙-염(ice-salt) 욕조에 의해 냉각하면서, 염화제1주석 2수화물 (24.4 g, 108.0 mmol)을 10 mL의 농축된 염산에 용해하고, 이어서 전술한 여분의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 1.5 시간 동안 반응시켰다. 이어서 혼합물을 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 40% 수성 수산화나트륨으로 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 400 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 감압 하 농축하고, 건조하여 표제 화합물 인단-5-일-히드라진 1h (2.05 g, 수율 51.3%)를 적갈색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00021
단계 7
2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
인단-5-일-히드라진 1h (2.05 g, 13.8 mmol)를 50 mL의 아세트산에 용해하고, 이어서 에틸 아세토아세테이트 (1.76 mL, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (1.84 g, 수율 62.3%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00022
단계 8
2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-비페닐-3-카르복시산
빙-염 욕조에 의해 냉각하면서, 3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (267 mg, 1.16 mmol)을 10 mL의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 10 mL의 수성 질산나트륨 (88 mg, 1.28 mmol) 및 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (249 mg, 1.16 mmol)을 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 10 mL의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 건조하고 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-비페닐-3-카르복시산 1 (60 mg, 수율 11.4%)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00023

실시예 2
5'-플루오로-2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00024
Figure 112010050985822-pct00025
단계 1
2-브로모-4-플루오로-6-니트로-페놀
2-브로모-4-플루오로-페놀 2a (8.0 g, 41.9 mmol)를 10 mL의 황산 (50%)에 용해하고, 이어서 냉수 욕조로 냉각하면서, 24 mL의 황산 (25%) 중 질화나트륨 (7.1 g, 83.5 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간동안 실온에서 반응시키고, 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 50 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 표제 화합물 2-브로모-4-플루오로-6-니트로-페놀 2b (8.0 g, 수율 80.8%)을 적색 고체로 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로-벤젠
2-브로모-4-플루오로-6-니트로-페놀 2b (24.7 g, 104.7 mmol) 및 탄산칼륨 (17.34 g, 125.6 mmol)을 300 mL의 아세톤에 용해하고, 이어서 요오드메탄 (9.8 mL, 157.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 80℃에서 22시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 200 mL의 에틸 아세테이트 및 200 mL의 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL ×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 4 N 염산 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로-벤젠 2c (16.18 g, 수율 61.8%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00026
단계 3
5'-플루오로-2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산
1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로-벤젠 2c (16.18 g, 64.7 mmol), 3-카르복시페닐보론산 (13.88 g, 77.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.73 g, 3.2 mmol)을, 65 mL의 수성 탄산나트륨 (2 N) 및 300 mL의 1,4-디옥산의 용매 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 120℃에서 24시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 150 mL의 염산 (6 N) 및 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL ×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 표제 화합물 5'-플루오로-2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 2d (7.86 g, 수율 41.7%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00027
단계 4
3'-니트로-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
5'-플루오로-2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 2d (2.91 g, 10.0 mmol)를 10 mL의 브롬화수소산 (40%)에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 120℃에서 밤새 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3'-니트로-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 2e (2.38 g, 수율 85.7%)를 황색 고체로 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112010050985822-pct00028
단계 5
3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
3'-니트로-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 2e (417 mg, 1.5 mmol)를 60 mL 의 에탄올에 용해하고, 이어서, 탄소상 0.5 g의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (0.95 g, 1.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 80℃에서 20분 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하고 건조하여 표제 화합물 3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 2f (339 mg, 수율 91.5%)를 자주색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00029
단계 6
5'-플루오로-2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-비페닐-3-카르복시산
빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 2f (296 mg, 1.20 mmol)를 10 mL의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 10 mL의 수성 질산나트륨 (91 mg, 1.32 mmol) 및 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (257 mg, 1.20 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 10 mL의 에탄올을 가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과, 건조 및 메탄올로 재결정하여 표제 화합물 5'-플루오로-2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-비페닐-3-카르복시산 2 (87 mg, 수율 14.1%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00030

실시예 3
2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00031
단계 1
(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-히드라진
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아민 3g (3.68 g, 25.0 mmol)을 20 mL 의 농축된 염산에 용해하고, 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 혼합물을 10분간 교반하였다. 10 mL의 수성 질산나트륨 (1.72 g, 25.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 다시 15분 동안 교반하고, 다음 반응에 사용하였다.
빙-염(ice-salt) 욕조에 의해 냉각하면서, 염화제1주석 2수화물 (22.6 g, 100 mmol)을 10 mL의 농축된 염산에 용해하고, 이어서 전술한 여분의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1.5 시간 동안 반응시켰다. 이어서 혼합물을 40% 수성 수산화나트륨으로 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 400 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 감압 하 농축하고, 건조하여 표제 화합물 (5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-히드라진 3h (2.19 g, 수율 53.7%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00032
단계 2
5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온
(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-히드라진 3h (2.0 g, 12.3 mmol)를 50 mL의 아세트산에 용해하고 이어서 에틸 아세토아세테이트 (1.57 mL, 12.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (1.58 g, 수율 56.2%)를 무색 오일로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00250
단계 3
2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (250 mg, 1.09 mmol)를 10 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 10 mL 의 수성 질산나트륨 (82 mg, 1.2 mmol) 및 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (249 mg, 1.09 mmol)를 가하였다. 이어서 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 10 mL의 에탄올을 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과, 건조 및 메탄올로 재결정하여 표제 화합물 2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 3 (59 mg, 수율 11.6%)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00034

실시예 4
5'-플루오로-2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00035
빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 2f (250 mg, 1.01 mmol)를 10 mL의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 10 mL의 수성 질산나트륨 (77 mg, 1.12 mmol) 및 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 4i (230 mg, 1.01 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 10 mL의 에탄올을 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 데우고, 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과, 건조 및 메탄올로 재결정하여 표제 화합물 5'-플루오로-2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 4 (64 mg, 수율 13.1%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00036

실시예 5
3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00037
단계 1
3-브로모-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔
비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔 5a (7.9 g,76 mmol)를 실온에서 80 mL의 물에 용해하였다. 빙수에 의해 냉각하면서, 3.9 mL의 브롬을 적가하였다. 첨가 완료 후, 빙수 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 50 mL의 n-헥산으로 희석하고, 아황산나트륨 (3 g, 23.8 mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하여 표제 화합물 3-브로모-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔 5b (13.53 g)를 무색 오일로 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112010050985822-pct00038
단계 2
N-(비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일)-N'-(tert-
부톡시카르보닐-히드라지노)-tert-부틸-카보네이트
3-브로모-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔 5b (13.5 g,73.8 mmol)를 100 mL 의 건조 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 혼합물을 건조 빙-에탄올 욕조에서 -78℃로 냉각하고, 이어서 n-부틸리튬 (66 mL, 165 mmol)을 가하였다. 80 mL 의 건조 테트라히드로퓨란 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (20.1 g, 87.4 mmol) 용액을 동 온도에서 교반 하 적가하였다. 첨가의 완료 후, 건조 빙-에탄올 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 100 mL의 물로 퀀치(quenched)하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인 (150 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-(비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일)-N'-(tert-부톡시카르보닐-히드라지노)-tert-부틸-카보네이트 5c (4.07 g, 16.5%) 을 황색 오일로 얻었다.
단계 3
2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
N-(비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일)-N'-(tert-부톡시카르보닐-히드라지노)-tert-부틸-카보네이트 5c (4.0 g,12 mmol)를 30 mL의 아세트산에 용해하고, 이어서 30 mL 의 트리플루오로아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 3-옥소-부탄산 메틸 에스테르 (1.6 mL, 15 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 오일 욕조로 데우면서 1.5시간 동안 100℃로 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용매를 감압 하 증발시켜 건조하였다. 이어서, 100 mL 의 물, 60 mL 의 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨 (3 g)을 배치에 가하였다. 첨가 완료 후, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인 (100 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (910 mg, 37.9%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00039
단계 4
3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (258 mg, 0.83 mmol)를 10 mL의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 10 mL 의 수성 질산나트륨 (63 mg, 0.92 mmol) 및 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (150 mg, 0.75 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 10 mL의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데우고 출발 물질이 사라질 때까지 TLC로 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 30 mL의 물에 용해하고, 농축된 염산으로 pH를 약 3~4로 조정하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(8 mL)으로 세척하였다. 잔류물을 건조하여 표제 화합물 3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 5 (198 mg, 60%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00040
실시예 6
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-1,2,4-트리메틸-1 H -피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르
Figure 112010050985822-pct00041
Figure 112010050985822-pct00042
단계 1
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란
1-브로모-2-메톡시-3-니트로-벤젠 1c (67 g, 0.289 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi-1,3,2-디옥사보로란 (110 g, 0.433 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11.80 g, 14.44 mmol) 및 아세트산칼륨 (71 g, 0.724 mol)을 600 mL 의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르에 용해하였다. 혼합물을 가열하여 17시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 6a (50.5 g, 61.9% )를 황색 결정으로 얻었다.
단계 2
3,5-디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복시산 4-에틸 에스테르
3,5-디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복시산 2-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 6b (5.34 g, 20 mmol)를 트리플루오로아세트산 (7.4 mL, 100 mmol)에 용해하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 40 mL의 물을 가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 3,5-디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복시산 4-에틸 에스테르 6c (3.65 g, 수율 86.5%)를 핑크색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00043
단계 3
5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르
3,5-디메틸-1H-피롤-2,4-디카르복시산 4-에틸 에스테르 6c (3.65 g, 17.3 mmol)를 100 mL 디클로로메탄 및 10 mL 물의 용매 혼합물에 용해하고, 이어서 요오드화칼륨 (11.5 g, 69.2 mmol) 및 요오드 (4.39 g, 17.3 mmol)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 20 mL 물 및 10 mL의 티오황산나트륨(2 M)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6d (4.1 g, 수율 80.8%)를 오렌지색 고체로 얻었다.
단계 4
5-요오드-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르
5-요오드-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6d (4.1 g, 13.99 mmol)를 80 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해하고, 이어서 4-메틸-벤젠술폰산 메틸 에스테르 (2.73 g, 14.69 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (2.02 g, 20.99 mmol)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로퓨란으로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-요오드-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6e (3.8 g, 수율 88.6%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00044
단계 5
5-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸
에스테르
5-요오드-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6e (2.88 g, 9.38 mmol)를 25 mL의 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서, 2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 6a (3.6 g, 10.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (270 mg, 0.234 mmol), 탄산나트륨 (1.99 g, 18.77 mmol) 및 10 mL 의 물을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 30 mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6f (1.25 g, 수율 40.4%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00045
단계 6
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸
에스테르
5-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6f (300 mg, 0.9 mmol)를 5 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 포름아미드 (227 mg,1.61 mmol) 및 탄소 상 60 mg 의 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6g (234 mg, 수율 86%) 를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00046
단계 7
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6g (210 mg, 0.69 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (1.39 mL, 2.78 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 반응시키고, 출발 물질들이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 메탄올로 퀀치하고, 혼합물을 감압 하 농축하고, 이어서 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 포화된 수성 중탄산나트륨을 가하였다. 혼합물을 잘 혼합하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드 6h (165 mg, 수율 82.5%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00047
단계 8
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드 6h (140 mg, 0.51 mmol)를 1.76 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1 mL 의 수성 질산나트륨 (39 mg, 0.56 mmol)을 가하고, 혼합물을 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 20분 동안 교반하였다. 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (105 mg, 0.46 mmol)를 이어서 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 1 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하고 이어서 디클로로메탄에 용해하였다. 이어서 혼합물을 포화된 브라인으로 세척하고, 유기 층을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 6 (120 mg, 50.8% )을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00048

실시예 7
3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-
피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00049
단계 1
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
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2,3-디히드로-벤조퓨란 7a (0.6 mL, 5.32 mmol), 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 히드라진-1,2-디카르복실레이트 (1.96 g, 5.15 mmol) 및 염화아연(920 mg, 6.76 mmol)을 40 mL 의 디클로로메탄에 용해하였다. 반응을 실온에서 밤새 반응시키고 출발 물질들이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 7b (2.5 g, 수율 96.6%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 2
2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
비스(2,2,2-트리클로로에틸) 1-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 7b (2.9 g, 5.8 mmol)를 50 mL 에탄올 및 5 mL 메탄올에 용해하고, 이어서 아연 분말(10.8 g, 166 mmol) 및 수성 암모늄 아세테이트 (15 mL, 1 mol/L)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 에틸 아세토아세테이트 (0.75 mL, 5.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하였고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 7c (706 mg, 수율 56.5%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00050
단계 3
3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-
피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (155 mg, 0.5 mmol)를 1.7 mL의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 0.6 mL의 수성 질산나트륨 (36 mg, 0.53 mmol)을 적가하고, 혼합물을 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 10분 동안 교반하였다. 이어서 2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 7c (97 mg, 0.45 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 (630 mg, 7.5 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH < 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 7 (131 mg, 수율 63.9%)을 갈색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00051
실시예 8
2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-4-{[2-히드록시-3'-(1 H -테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
Figure 112010050985822-pct00052
단계 1
5-(3-브로모-페닐)-1H-테트라졸
3-브로모-벤조니트릴 8a (18.2 g, 0.1 mol) 및 염화암모늄 (5.9 g, 0.11 mol)을 80 mL의 N,N'-디메틸포름아미드에 용해하고, 이어서 아르곤 분위기 하 소듐 아지드 (7.16 g, 0.11 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. 이어서 혼합물을 60℃로 냉각하고 감압 하 농축하여 N,N'-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 100 mL 물 및 4 mL 농축된 염산으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 5-(3-브로모-페닐)-1H-테트라졸 8b (23 g)를 백색 고체로 얻었다.
단계 2
5-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-테트라졸
5-(3-브로모-페닐)-1H-테트라졸 8b (20 g, 89 mmol) 및 2-메톡시벤젠보론산 (14.2 g, 93.3 mmol)을 530 mL의 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 아르곤 분위기 하 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.84 g) 및 탄산나트륨 (18.9 g, 178 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여 1,4-디옥산을 제거하고, 이어서 염산 (200 mL, 6 mol/L)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉각하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 500 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 250 mL의 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 25 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 밤새 방치하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물 5-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-테트라졸 8c (15 g, 수율 68.2%)를 연한 황색 고체로 얻었다.
단계 3
3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올
5-(2'-메톡시-비페닐-3-일)-1H-테트라졸 8c (15.5 g, 61.5 mol)를 195 mL의 아세트산에 용해하고, 이어서 아르곤 분위기 하 195 mL의 브롬화수소산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 500 mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 혼합물을 물(500 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조시키고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 8d (12 g, 수율 82.8%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 4
3-니트로-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올
3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 8d (3.5 g, 14.7 mmol)를 아르곤 분위기 하 145 mL의 에탄올에 용해하였다. 발연 질산 (0.565 mL, 13.2 mmol)을 35℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 150 mL 의 물을 가하였다. 밤새 방치한 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 100 mL의 물로 세척하고, 500 mL의 에틸 아세테이트 및 250 mL의 물에 용해하였다. 분리된 유기 층을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3-니트로-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 8e (1 g, 수율 27.0%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00053
단계 5
3-아미노-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 하이드로클로라이드
3-니트로-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 8e (2.5 g, 8.83 mmol)를 118 mL의 에탄올 및 78.6 mL의 물에 용해하고, 이어서 수성 수산화나트륨(2.95 mL, 3 mol/L) 및 탄소상 313 mg의 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 3 atm의 수소 하에서 수소화기(hydrogenator)로 수소화하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 이어서 염산 (60 mL, 3 mol/L)을 여과물에 가하였다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 소량의 물로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 n-헥산으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 3-아미노-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 하이드로클로라이드 8f (2.33 g)를 갈색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00054
단계 6
디-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
6-브로모-1,1-디메틸-인단 (WO2005066115) 8g (4.32 g, 19.27 mmol)을 40 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해하고, 이어서 부틸리튬 (15.67 mL, 1.6mol/L, 25.05 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 반응시킨 후, 이어서 30 mL의 테트라히드로퓨란 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (5.32 g, 23.12 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 다시 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 5 mL 의 메탄올로 반응을 퀀치하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 실리카 겔에 의해 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 디-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 8h (2.70 g, 수율 37.2%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 7
2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
디-tert-부틸 1-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 8h (2.70 g, 7.18 mmol)를 100 mL의 아세트산에 용해하고, 이어서 20 mL의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 에틸 아세토아세테이트 (0.98 g, 7.54 mmol) 를 가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하 농축하여 아세트산을 제거하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (1.0 g, 수율 47.7%) 를 갈색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00055
단계 8
2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-4-{[2-히드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
3-아미노-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 하이드로클로라이드 8f (290 mg, 1.0 mmol)를 염산 (3.4 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (73 mg, 1.05 mmol)을 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (218 mg, 0.9 mmol), 중탄산나트륨 (1.26 g, 15 mmol) 및 4.4 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 10시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL의 물로 세척하고, 이어서 20 mL의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 농축된 염산으로 혼합물을 pH < 5 로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-4-{[2-히드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8 (336 mg, 수율 73.8%)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00056
Figure 112010050985822-pct00057

실시예 9
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-페닐}-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00058
단계 1
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)퓨란-2-카르복시산
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 6a (10 g, 35.85 mmol), 5-브로모퓨란-2-카르복시산 (5.47 g, 28.66 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.07 g, 1.79 mmol) 및 탄산나트륨 (7.60 g, 71.66 mmol)을 200 mL의 1,4-디옥산 및 30 mL의 물로 된 용매 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 2.5시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 150 mL의 물로 희석하고 1 N 염산으로 pH 3으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (V/V = 1:1)의 용매 혼합물 50 mL로 세척하였다. 잔류물을 건조하여 표제 화합물 5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)퓨란-2-카르복시산 9a (4.23 g, 수율 56.1%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00059
단계 2
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)퓨란-2-카르복시산 9a (4.23 g, 16.09 mmol)를 125 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소 상 423 mg의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (4.054 g, 64.35 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 3.5시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합눌을 감압 하 농축하고 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 9b (2.79 g, 수율 74.4%)를 연한 녹색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00060
단계 3
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 9b (2.79 g, 11.97 mmol)를 25 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (23.9 mL, 2.0 mol/L)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 5 mL의 메탄올을 가한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (1.24 g, 수율 47.2%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00061
단계 4
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (300 mg, 1.0 mmol)를 염산 (3.4 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (73 mg, 1.05 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (193 mg, 0.9 mmol), 중탄산나트륨 (1.26 g, 15 mmol) 및 4.4 mL의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL의 물로 세척하고, 이어서 20 mL의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH < 5로 조정하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물 5-{2-히드록시-3-[N’-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-퓨란-2-카르복시산 9 (287 mg, 수율 71.8%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00062

실시예 10
4-{[2-히드록시-3'-(1 H -테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온
Figure 112010050985822-pct00063
Figure 112010050985822-pct00064
3-아미노-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 하이드로클로라이드 8f (340 mg, 1.34 mmol)를 3 mL의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3 mL 의 수성 질산나트륨 (98 mg, 1.41 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (276 mg, 1.21 mmol), 중탄산나트륨 (1.69 g, 20 mmol) 및 3 mL의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL의 물로 세척하고, 이어서 20 mL의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 이어서 혼합물을 여과 및 건조하여 표제 화합물 4-{[2-히드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 10 (208 mg, 31.6% )을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00065

실시예 11
2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00066
Figure 112010050985822-pct00067
단계 1
2-브로모-4-메틸-6-니트로-페놀
질화나트륨 (28 g, 0.33 mmol)을 -5℃에서 70 mL의 농축된 황산 및 210 mL의 물의 용매 혼합물에 용해하고, 이어서 2-브로모-4-메틸-페놀 11a (30.8 g, 0.165 mol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 데우고 추가 1시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 200 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출을 물(100 mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-브로모-4-메틸-6-니트로-페놀 11b (22.24 g, 수율 58.1%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00068
단계 2
1-브로모-2-메톡시-5-메틸-3-니트로-벤젠
2-브로모-4-메틸-6-니트로-페놀 11b (22.24 g, 95.9 mmol)를 150 mL의 아세톤에 용해하고, 이어서 탄산칼륨 (15.9 g, 115 mmol) 및 요오드메탄 (13.7 mL, 220.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 1-브로모-2-메톡시-5-메틸-3-니트로-벤젠 11c (23.1 g, 수율 97.9%) 를 오렌지색 고체로 얻었다.
단계 3
2'-메톡시-5'-메틸-3-니트로-비페닐-3-카르복시산
1-브로모-2-메톡시-5-메틸-3-니트로-벤젠 11c (15.0 g, 61 mmol) 및 3-카르복시페닐보론산 (11.6 g, 70.1 mmol)을 200 mL 의 1,4-디옥산에 용해하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.8 g, 2.44 mmol) 및 61 mL 의 수성 탄산나트륨 (12.9 g, 122 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 500 mL 의 물로 희석하였다. 혼합물을 150 mL 의 n-헥산 및 150 mL 의 에틸 아세테이트의 용매 혼합물에 이어 에틸 아세테이트 (300 mL×2)로 세척하였다. 수성 층을 농축된 염산으로 pH 1~2로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 2'-메톡시-5'-메틸-3-니트로-비페닐-3-카르복시산 11d (15.4 g, 88.1% )를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00069
단계 4
2'-히드록시 -5'-메틸-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산
2'-메톡시-5'-메틸-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 11d (11.2 g, 39.0 mmol)를 브롬화수소산 (250 mL, 40%)에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 2'-히드록시-5'-메틸-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 11e (9.15 g, 수율 85.9%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00070
단계 5
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드
2'-히드록시-5'-메틸-3'-니트로-비페닐-3-카르복시산 11e (9.15 g, 33.5 mmol)를 200 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소상 2 g의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (8.45 g, 134 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 30분 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 여과 및 건조하여 표제 화합물 3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (6.65 g, 수율 71.0%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00071
단계 6
2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (272 mg, 0.97 mmol)를 염산 (3.3 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.3 mL 의 수성 질산나트륨 (74 mg, 1.07 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (200 mg, 0.88 mmol), 중탄산나트륨 (1.22 g, 14.6 mmol) 및 2.1 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물로 세척하고 이어서 20 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH < 5 로 조정하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물 2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 11 (170 mg, 수율 40.2%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00072

실시예 12
5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00073
단계 1
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)티오펜-2-카르복시산
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 6a (10 g, 35.85 mmol), 5-브로모티오펜-2-카르복시산 (6.68 g, 32.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.07 g, 1.79 mmol) 및 탄산나트륨 (7.59 g, 71.6 mmol)을 200 mL 의 1,4-디옥산 및 30 mL 의 물의 용매 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 150 mL 의 물로 희석하고, 1 N 염산으로 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 n-헥산/에틸 아세테이트 (V:V = 1/1)의 용매 혼합물 50 mL로 세척 및 건조하여 표제 화합물 5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)티오펜-2-카르복시산 12a (7.7 g, 수율 77%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00074
단계 2
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)티오펜-2-카르복시산 12a (7.7 g, 27.6 mmol)를 300 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소상 500 mg의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (6.96 g, 110 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 12b (6.2 g, 수율 90.1%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00075
단계 3
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 12b (2.2 g, 8.83 mmol)를 20 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (35 mL, 35.32 mmol/L)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서 5 mL 의 메탄올을 가하고 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 100 mL 의 에틸 아세테이트 로 희석하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 12c (1.2 g, 수율 57.1%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00076
단계 4
5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 12c (171 mg, 0.62 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1 mL 의 수성 질산나트륨 (47 mg, 0.68 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (150 mg, 0.62 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (781 mg, 9.3 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하고, 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물(crude product)을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 12 (48 mg, 수율 15.9%)를 오렌지색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00077

실시예 13
3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00078
Figure 112010050985822-pct00079
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (287 mg, 1.03 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.5 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (78 mg, 1.13 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 7c (200 mg, 0.93 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (1.298 g, 15.45 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 이어서 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (V:V = 1:1)의 용매 혼합물 10 mL로 세척하고, 이어서 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 13 (100 mg, 수율 23.0%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00080

실시예 14
3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00081
3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 2f (219 mg, 0.772 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1 mL 의 수성 질산나트륨 (59 mg, 0.85 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 7c (150 mg, 0.69 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (1.007 g, 11.57 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 15 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(2,3-디히드로-벤조퓨란-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 14 (65 mg, 수율 20.0%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00082

실시예 15
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00083
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (292 mg, 0.975 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.3 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.3 mL 의 수성 질산나트륨 (74 mg, 1.07 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (200 mg, 0.88 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (1.226 g, 14.6 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 15 (160 mg, 수율 39.8%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00084
Figure 112010050985822-pct00085

실시예 16
3'-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00086
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (257 mg, 0.92 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.1 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (70 mg, 1.01 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (200 mg, 0.83 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (1.157 g, 13.8 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 30 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 16 (160 mg, 수율 39.0%)을 오렌지색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00087
실시예 17
3'-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴]-히드라지노}-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00088
3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 2f (200 mg, 0.71 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2.4 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서, 1 mL 의 수성 질산나트륨 (54 mg, 0.78 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (153 mg, 0.64 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (889 mg, 10.6 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 17 (120 mg, 수율 38.0%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00089
실시예 18
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00090
Figure 112010050985822-pct00091
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 12c (380 mg, 1.2 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.9 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (90 mg, 1.32 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (210 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (1.51 g, 18 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 5% 수성 수산화나트륨에 용해하였다. 층들을 분리하고 이어서 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 수성 층을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-티오펜-2-카르복시산 18 (15 mg, 수율 3.3%) 을 오렌지색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00092
실시예 19
2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00093
단계 1
5-브로모-3,3-디메틸-인단-1-온
6-브로모-1,1-디메틸-인단 8g (4g, 17.8 mmol)를 40 mL 의 무수 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 산화크롬 (280 mg, 1.8 mmol)을 가하고 tert-부틸 히드로과산화물 (19 mL, 190 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 계를 시일하고, 반응 용액이 진홍색이 된 후 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 가스를 배출하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 50 mL 의 물로 희석하고, 디클로로메탄 (100 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-브로모-3,3-디메틸-인단-1-온 19a (3.5 g, 82.3%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00094
단계 2
5-브로모-1,1,3,3-테트라메틸-인단
드라이아이스-아세토니트릴 욕조에 의해 냉각하면서, 40 mL 의 디클로로메탄 을 -40℃로 냉각하고, 이어서 주사기를 통해 티타늄 테트라클로라이드(2.7 mL, 24.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 동 온도에서 20분간 교반하고, 톨루엔 중 디메틸 아연(29.3 mL, 35.1 mmol) 용액을, 반응 온도가 -30℃ 아래로 유지되는 속도로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 동 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 10 mL 의 디클로로메탄 중 5-브로모-3,3-디메틸-인단-1-온 19a (2.8 g, 11.7 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-브로모-1,1,3,3-테트라메틸-인단 19b (1.55g, 52.3%)를 무색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00095
단계 3
디-tert-부틸 1-(1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
5-브로모-1,1,3,3-테트라메틸-인단 19b (1.4g, 5.53 mmol)를 10 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해하고, 드라이아이스-아세톤 욕조에서 -78℃로 냉각하였다. t-부틸리튬 (4.4 mL, 11.1 mmol)을 동 온도에서 적가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 10 mL 의 테트라히드로퓨란 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.59g, 6.92 mmol) 용액을 일정-압력 첨가 펀넬에 의해 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 5 mL 의 메탄올로 퀀치하고, 실온으로 데웠다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 디-tert-부틸 1-(1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 19c (1.326 g, 수율 59.3%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00096
단계 4
5-메틸-2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온
디-tert-부틸 1-(1,1,3,3-테트라메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 19c (2.70 g, 7.18 mmol)를 10 mL 의 아세트산에 용해하고, 이어서 13 mL 의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시킨 후, 에틸 아세토아세테이트 (502 mg, 3.86 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하 농축하여 아세트산을 제거하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-메틸-2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 19d (130 mg, 수율 13.6%)를 연한 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00097
단계 5
2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (172 mg, 0.56 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.9 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 0.7 mL 의 수성 질산나트륨 (42 mg, 0.61 mmol) 및 5-메틸-2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 19d (135 mg, 0.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (700 mg, 8.33 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 19 (75 mg, 수율 29.4%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00098

실시예 20
2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00099
Figure 112010050985822-pct00100
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (155 mg, 0.56 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.9 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (42 mg, 0.61 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 19d (135 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 (700 mg, 8.33 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하였다. 생성된 버블은 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4 로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 20 (50 mg, 수율 19.1%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00101
실시예 21
3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00102
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (311 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서, 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (84 mg, 1.22 mmol) 및 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (200 mg, 1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (1.4 g, 16.7 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4 로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 21 (330 mg, 수율 72.7%)을 오렌지색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00103
실시예 22
5-{3-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2-히드록시-페닐}-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00104
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (333 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (84 mg, 1.22 mmol) 및 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (200 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (1.4 g, 16.7 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4 로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 5-{3-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2-히드록시-페닐}-퓨란-2-카르복시산 22 (275 mg, 수율 63.9%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00105
실시예 23
2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-4-{[2-히드록시-3'-(1 H -테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
Figure 112010050985822-pct00106
3-아미노-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 하이드로클로라이드 8f (321 mg, 1.11mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (200 mg, 1 mmol), 중탄산나트륨 (1.69 g, 20 mmol) 및 3 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물로 세척하고, 이어서 20 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-4-{[2-히드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 23 (150 mg, 수율 32.3%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00107

실시예 24
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5-메틸-페닐}-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00108
Figure 112010050985822-pct00109
단계 1
2-(2-메톡시-5-메틸-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
3-브로모-2-메톡시-5-메틸-니트로벤젠 11c (20 g, 81.3 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi-1,3,2-디옥사보로란 (30.9 g, 112 mmol)을 400 mL의 디메틸 에테르에 용해하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (3.3 g, 4.06 mmol) 및 아세트산칼륨 (19.9 g, 203 mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하여 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2-메톡시-5-메틸-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 24a (13.1 g, 57.1%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00110
단계 2
5-(3-니트로-2-메톡시-5-메틸-페닐)티오펜-2-카르복시산
2-(2-메톡시-5-메틸-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 24a (4.0 g, 14.5 mmol), 5-브로모티오펜-2-카르복시산 (1.0 g, 4.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.276 g,0.24 mmol) 및 탄산나트륨 (1.01 g, 9.6 mmol)을 30 mL 의 1,4-디옥산 및 10 mL 의 물에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 물에 용해하였다. 혼합물을 여과하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 산성화화여 침전물을 형성하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-(3-니트로-2-메톡시-5-메틸-페닐)티오펜-2-카르복시산 24b (1.03 g, 73.6%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00251
단계 3
5-(3-아미노-2-메톡시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산
5-(3-니트로-2-메톡시-5-메틸-페닐)티오펜-2-카르복시산 24b (0.29 g, 1 mmol)를 30 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 탄소상 0.06 g의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (0.25 g, 4 mmol)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 45분 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소 상 팔라듐을 제거하였다. 여과물을 감압 하 농축하고 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-메톡시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 24c (0.26 g, 수율 99%) 를 녹색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00112
단계 4
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드
5-(3-아미노-2-메톡시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 24c (0.26 g, 1 mmol)를 20 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (5 mL, 35.32 mmol/L)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 30 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 24d (0.15 g, 수율 45.5%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00113
단계 5
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-5-메틸-페닐}-티오펜-2-카르복시산
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 24d (138 mg, 0.42 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.5 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (81 mg, 0.38 mmol), 중탄산나트륨 (527 mg, 6.27 mmol) 및 2 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물로 세척하고, 이어서 10 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과하고 건조하여 표제 화합물 5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5-메틸-페닐}-티오펜-2-카르복시산 24 (30 mg, 수율 16.7%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00114

실시예 25
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00115
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (124 mg, 0.41 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.4 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 0.5 mL 의 수성 질산나트륨 (32 mg, 0.45 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 19d (100 mg, 0.37 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데우고 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 10 mL 의 물에 용해하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 25 (22 mg, 수율 11.9%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00116

실시예 26
3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00117
Figure 112010050985822-pct00118
단계 1
3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
하이드로브로마이드
실시예 2의 단계 5에서 얻어진 3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 2f (500 mg, 1.92 mmol)에 20 mL 의 브롬화수소산을 적가하여 백색 침전물을 형성하였다. 반응 용액을 가열하여 밤새 환류하고, 이어서 이를 투명해지게 하였다. 반응 용액의 색상은 최종적으로 갈색이었다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여 갈색 고체를 얻어, 이를 20 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 여과하여 표제 화합물 3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 26a (344 mg, 수율 54.8%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00119
단계 2
3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 26a (328 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (84 mg, 1.22 mmol) 및 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (200 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (1.4 g, 16.7 mmol)의 배치 첨가에 의해 pH 8~9로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 이어서 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과 및 건조하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3'-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5'-플루오로-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 26 (335 mg, 수율 73.1%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00120

실시예 27
4-{[2-히드록시-3'-(1 H -테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
Figure 112010050985822-pct00121
3-아미노-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-2-올 하이드로클로라이드 8f (188 mg, 0.74 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 4 mL 의 2 N 염산에 용해하고, 이어서 1 mL 의 수성 질산나트륨 (57 mg, 0.82 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (159 mg, 0.74 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 0.5 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수성 수산화나트륨(3 N)에 용해하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 층들을 분리하고, 이어서 수성 층을 2 N 염산으로 pH 3으로 조정하여 막대한 양의 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-{[2-히드록시-3'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-3-일]-히드라조노}-2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 27 (67 mg, 수율 18.8%)을 오렌지색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00122
실시예 28
4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00123
Figure 112010050985822-pct00124
단계 1
4-브로모-퓨란-2-카르복시산
4,5-디브로모-퓨란-2-카르복시산 28a (5.5 g, 20.3 mmol) 및 18 mL 의 수산화암모늄의 혼합물을 63 mL 의 물에 가하고, 이어서 아연 분말(1.46 g, 22.33 mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 염산 (1 N) 으로 pH 3으로 조정하여 막대한 양의 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 n-헥산 (15 mL×4)으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 4-브로모-퓨란-2-카르복시산 28b (3.2 g, 수율 83.1%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00125
단계 2
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 6a (4 g, 14.34 mmol), 4-브로모-퓨란-2-카르복시산 28b (2.18 g, 11.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (829 mg, 0.717 mmol) 및 탄산칼륨 (3.96 g, 28.68 mmol)을 80 mL 의 1,4-디옥산 및 30 mL 의 물의 용매 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 2.5시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 pH 3으로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (80 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 28c (3.42 g, 수율 90.7%)를 갈색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00126
단계 3
4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 28c (500 mg, 1.9 mmol)를 15 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 탄소상 100 mg 의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (429 mg, 7.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 28d (325 mg, 수율 73.4%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00127
단계 4
4-(3-아미노-2- 히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드
4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 28d (325 mg, 1.4 mmol)를 5 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (2.8 mL, 5.6 mmol))를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 5 mL 의 메탄올을 가하고, 이어서 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 4-(3-아미노-2- 히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 28e (174 mg, 수율 57.1%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00128
단계 5
4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산
4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 28e (170 mg, 0.57 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (1.9 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 0.7 mL 의 수성 질산나트륨 (43 mg, 0.63 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (116 mg, 0.51 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 이어서 15 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 2~3으로 조정하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물 4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 28 (13 mg, 수율 5.5%) 을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00129
실시예 29
2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00130
Figure 112010050985822-pct00131
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (346 mg, 1.07 mmol)를 빙수에 의해 냉각하면서 염산 (5 mL, 2 mol/L)에 용해하고, 이어서 2 mL 의 수성 질산나트륨 (81 mg, 1.17 mmol)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 반응시키고, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (229 mg, 1.07 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 5 mL 의 에탄올을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 물 및 얼음의 혼합물에 부었다. 결과로 얻어진 혼합물을 농축된 염산으로 pH 4로 조정하여 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크롤 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 이어서 건조하여 표제 화합물 2'-히드록시-3'-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 29 (75 mg, 수율 15%) 를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00132
실시예 30
3'-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00133
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (310 mg, 1.0 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (3.4 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (73 mg, 1.05 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 반응시킨 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (218 mg, 0.9 mmol), 중탄산나트륨 (1.26 g, 15 mmol) 및 4.4 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물로 세척하고, 이어서 20 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH < 5로 조정하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 30 (500 mg, 수율 94%)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00134

실시예 31
4-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-페닐}-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00135
4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 28e (170 mg, 0.57 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (1.9 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 0.7 mL 의 수성 질산나트륨 (43 mg, 0.63 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (109 mg, 0.51 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 15 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 2~3으로 조정하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 건조하여 표제 화합물 4-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-퓨란-2-카르복시산 31 (83 mg, 수율 36.7%)을 검은색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00136

실시예 32
4-{[4'-(4,5-디히드로-1 H- 이미다졸-2-일)-2-히드록시-비페닐-3-일]-히드라조노}-2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
Figure 112010050985822-pct00137
Figure 112010050985822-pct00138
단계 1
3'-니트로-2'-메톡시-비페닐-4-카르발데히드
60 mL 의 1,4-디옥산 및 10 mL 의 물로 된 용액에 4-포르밀페닐보론산 (3.0 g, 0.02 mol)을 가하고, 이어서 1-브로모-2-메톡시-3-니트로-벤젠 1c (4.64 g, 0.02 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.15 g, 1 mmol) 및 탄산나트륨 (4.24 g, 0.04 mol)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3'-니트로-2'-메톡시-비페닐-4-카르발데히드 32a (4.1 g, 80.4%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 2
2-(2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
40 mL 의 디클로로메탄 중 3'-니트로-2'-메톡시-비페닐-4-카르발데히드 32a (4.0 g, 15.5 mmol) 용액에 교반하면서, 빙수 욕조에 의해 냉각하면서, 1,2-디아미노에탄 (981 mg, 16.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반한 후, 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온 (2.91 g, 16.33 mmol)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 빙수 욕조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-[(2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-4-일]-4,5-디히드로-1H-이미다졸 32b (4.0 g, 86.9%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00252
단계 3
2-(2'-메톡시-3'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸
30 mL 의 메탄올 중 2-[(2'-메톡시-3'-니트로-비페닐-4-일]-4,5-디히드로-1H-이미다졸 32b (1.5 g, 5.05 mmol) 용액에 교반하면서, 포름산 암모늄 (1.28 g, 20.2 mmol)을 가하고, 이어서 탄소 상 팔라듐(200 mg)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 2-(2'-메톡시-3'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 32c (1.1 g, 81.5%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00140
Figure 112010052533205-pct00253
단계 4
2-(2'-히드록시-3'-아미노-비페닐-4-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸
2-(2'-메톡시-3'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 32c (1.1 g, 4.1 mmol)를 실온에서 50 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 디클로로메탄 (1 N, 16.5 mL) 중 보론 트리브로마이드 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 이어서 메탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL×2)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 2-(2'-히드록시-3'-아미노-비페닐-4-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 32d (900 mg, 89.6%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00254
단계 5
4-{[4'-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-비페닐-3-일]-히드라조노}-2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
2-(2'-히드록시-3'-아미노-비페닐-4-일-4,5-디히드로-1H-이미다졸 32d (334 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (3.7 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (214 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 5 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 30 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 4로 조정하여 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-{[4'-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-히드록시-비페닐-3-일]-히드라조노}-2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 32 (145 mg, 수율 30.3%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00143

실시예 33
5-(2-히드록시-5-메틸-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00144
Figure 112010050985822-pct00145
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 24d (366 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (228 mg, 1 mmol), 중탄산나트륨 (1.4 g, 16.67 mmol) 및 2 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-5-메틸-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산 33 (88 mg, 수율 18.09%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00146

실시예 34
5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00147
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 24d (366 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (242 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 첨가의 완료 후, 빙수 욕조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 34 (308 mg, 수율 61.4%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00148

실시예 35
5-{3-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2-히드록시-5-메틸-페닐}-티오펜-2-
카르복시산
Figure 112010050985822-pct00149
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 24d (366 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (200 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8 로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 이어서 빙수 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 30 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 6 mL 의 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 5-{3-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2-히드록시-5-메틸-페닐}-티오펜-2-카르복시산 35 (306 mg, 수율 66.5%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00150
실시예 36
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00151
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 12c (351 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (228 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응을 실온으로 데우고 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 30 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산 36 (30 mg, 수율 6.3%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00152
실시예 37
5-{3-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2-히드록시-페닐}-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00153
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 12c (298 mg, 0.94 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.1 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.3 mL 의 수성 질산나트륨 (72 mg, 1.04 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐-3-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 5d (170 mg, 0.85 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 30 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-{3-[N'-(1-비씨클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-3-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-2-히드록시-페닐}-티오펜-2-카르복시산 37 (57 mg, 수율 15.01%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00154
실시예 38
2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-
피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00155
단계 1
6-브로모-인단-1-온
250 mL 의 플라스크에 3-(4-브로모-페닐)-프로피온산 38a (20.6 g, 90 mmol, ABCR)를 가하고 진공 중 20분 동안 건조하고, 이어서 질소 분위기 하 110 mL 의 무수 디클로로메탄을 가하고, 이어서 티오닐 클로라이드 (20 mL, 276 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 이어서 100 mL 의 디클로로메탄을 가하고, 이어서, 알루미늄 트리클로라이드(24.5 g, 25.8 mmol)를 가하였다. 생성된 가스를 배출하였다. 혼합물을 데워서 환류하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 200 g의 얼음을 부어 막대한 양의 침전물을 형성하고 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 6-브로모-인단-1-온 38b (18.34 g, 수율 96.6%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00156
단계 2
6-브로모-1-메틸렌-인단
메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (4.56 g, 12.76 mmol)를 25 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해하고, 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (1.5g, 13.4 mmol)를 가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하고 다음 반응에 사용하였다.
6-브로모-인단-1-온 38b (898 mg, 4.25 mmol)를 5 mL 의 테트라히드로퓨란에 교반 하 용해하고, 이어서 전술한 혼합물을 가하였다. 25 mL 의 물의 첨가에 의해 퀀치하기에 앞서 1시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL×4)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인 (10 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-1-메틸렌-인단 38c (830 mg, 수율 93.4%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00157
단계 3
6-브로모-1-메틸-인단
6-브로모-1-메틸렌-인단 38c (4.91 g, 23.5 mmol)를 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소 상(0.98 g) 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하 4시간 동안 실온에서 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-1-메틸-인단 38d (3.11g, 수율 62.7%) 를 무색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00158
단계 4
디-tert-부틸 1-(3-메틸-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
n-부틸리튬 (8.6 mL, 13.76 mmol)을 아르곤 분위기 하 3구 플라스크에 가하였다. 드라이 아이스-아세톤 욕조에 의해 냉각하면서, 8 mL 의 테트라히드로퓨란, 6-브로모-1-메틸-인단 38d (1.32 g, 6.26 mmol)를 교반 하 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 드라이 아이스-아세톤 욕조에서 반응시키고, 이어서 10 mL 의 테트라히드로퓨란 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.87 g, 8.14 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 아이스-아세톤 욕조를 제거하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 20시간 동안 교반하였다. 20 mL 의 포화된 염화암모늄의 첨가에 의해 반응을 퀀치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인 (10 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 디-tert-부틸 1-(3-메틸-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 38e (1.05 g, 수율 46.7%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00159
단계 5
5-메틸-2-(3-메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온
디-tert-부틸 1-(3-메틸-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 38e (1.05 g, 2.9 mmol)를 교반 하 에탄올 및 물 (V:V=5:3)의 용매 혼합물 16 mL에 용해하고, 이어서 에틸 아세토아세테이트 (0.377 mL, 2.9 mmol) 및 1.45 mL 의 6 N 염산을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고, 1.5시간 동안 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 감압 하 농축하여 에탄올을 제거하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (15 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과 및 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-메틸-2-(3-메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 38f (103 mg, 수율 15.6%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00160
단계 6
2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (344 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol) 및 5-메틸-2-(3-메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 38f (228 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 30 mL 의 물을 필터 케이스에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조하고, 이어서 디클로로메탄/메탄올 (V:V = 50:1)의 용매 혼합물 10 mL를 가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디클로로메탄 (2 mL×3)으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 2'-히드록시-3'-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 38 (300 mg, 수율 64.1%)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00161

실시예 39
2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00162
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (360 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(3-메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 38f (228 mg, 1.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2mL 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 30 mL 의 물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조한 후, 이어서 10 mL 디클로로메탄을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 2'-히드록시-5'-메틸-3'-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-비페닐-3-카르복시산 39 (240 mg, 수율 49.8%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00163

실시예 40
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00164
Figure 112010050985822-pct00165
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 12c (351 mg, 1.11 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.7 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(3-메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 38f (228 mg, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 이어서 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데우고 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 30 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산 40 (90 mg, 수율 19.0%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00166
실시예 41
3'-{N'-[1-(3-에틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00167
단계 1
6-브로모-1-에틸리덴-인단
(에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (14.5 g, 39.1 mmol)를 75 mL 의 테트라히드로퓨란에 용해하고, 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (5.29 g, 47.3 mmol)를 실온에서 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 25 mL 의 테트라히드로퓨란 중 6-브로모-인단-1-온 38b (3.39 g, 18.6 mmol) 용액을 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 150 mL 의 물로 퀀치하고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL×4)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인 (45 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-1-에틸리덴-인단 41a ( 3.07 g, 74%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00168
단계 2
6-브로모-1-에틸-인단
6-브로모-1-에틸리덴-인단 41a (3.07 g,13.7 mmol)를 80 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소(0.61 g) 상 팔라듐을 실온에서 가하였다. 혼합물을 수소 3기압 하 수소화기에서 5시간 동안 수소화하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-1-에틸-인단 41b (2.75 g, 88.7%)를 연한 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00169
단계 3
디-tert-부틸 1-(3-에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-
디카르복실레이트
드라이 아이스-아세톤 욕조에 의해 냉각하면서, 15 mL 의 테트라히드로퓨란 중 6-브로모-1-에틸-인단 41b (2.52 g, 11.2 mmol)를, 아르곤 분위기 하에서 싸이클로헥산 (18.1 mL, 1.3 N) 중 t-부틸리튬 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 욕조에서 2시간 동안 교반하였다. 15 mL 의 테트라히드로퓨란 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 용액을 동 온도에서 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 욕조에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 드라이 아이스-에탄올 욕조를 제거하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 25 mL 의 포화된 염화암모늄을 가하여 퀀치하였다. 혼합물을 에틸 아세이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 디-tert-부틸 1-(3-에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 41c (3.43 g, 81.5%)를 갈색 오일로 얻었다.
단계 4
2-(3-에틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
디-tert-부틸 1-(3-에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 41c (3.43 g, 9.1 mmol)를 에탄올/물 (V:V=3:2) 의 용매 혼합물 50 mL에 용해하고, 이어서 3-옥소-부탄산 에틸 에스테르 (1.18 g, 9.1 mmol) 및 4.55 mL 의 염산 (6 N)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 1시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여 에탄올을 제거하고, 이어서 디클로로메탄 (15 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(3-에틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 41d (0.712 g, 39.8%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00170
단계 5
3'-{N'-[1-(3-에틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (285 mg, 0.92 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.1 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (70 mg, 1.01 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(3-에틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 41d (200 mg, 0.83 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(3-에틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 41 (145 mg, 수율 36.4%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00171

실시예 42
3'-{N'-[1-(3-에틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00172
3'-아미노-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 하이드로클로라이드 11f (298 mg, 0.92 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3.1 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.2 mL 의 수성 질산나트륨 (70 mg, 1.01 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-(3-에틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 41d (200 mg, 0.83 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데웠다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 20 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(3-에틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-5'-메틸-비페닐-3-카르복시산 42 (290 mg, 수율 70.7%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00173

실시예 43
5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00174
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (333 mg, 1.1 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (3.7 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-(3,3-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 8i (242 mg, 1.0 mmol), 중탄산나트륨 (1.4 g,16.67 mmol) 및 3 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 20 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(3-{N'-[1-(3,3-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 43 (190 mg, 수율 40.3%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00175

실시예 44
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-
피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00176
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (333 mg, 1.1 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (3.7 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 1.5 mL 의 수성 질산나트륨 (85 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(3-메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 38c (228mg, 1.0 mmol), 중탄산나트륨 (1.4 g, 16.67 mmol) 및 3 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 20 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-1-(3-메틸-인단-5-일)-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 44 (110 mg, 수율 24.0%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00177

실시예 45
5-(3-{N'-[1-(2,2-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00178
Figure 112010050985822-pct00179
단계 1
6-브로모-2,2-디메틸-인단-1-온
6-브로모-인단-1-온 38b (6.02 g, 28.5 mmol) 및 요오드메탄 (4.4 mL, 70 mmol)을 200 mL 의 드라이 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 수소화나트륨 (2.73 g, 68.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 150 mL 의 물로 퀀치하고, 이어서 에틸 아세테이트 (150 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-2,2-디메틸-인단-1-온 45a (5.36 g, 수율 78.6%)를 갈색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00180
단계 2
5-브로모-2,2-디메틸-인단
6-브로모-2,2-디메틸-인단-1-온 45a (7.23 g, 30.3 mmol)를 150 mL 의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 이어서, 트리에틸실란 (12.1 mL, 75.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 이어서 물을 가하여 퀀치하였다. 혼합물을 감압 하 농축하여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 염기성으로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-브로모-2,2-디메틸-인단 45b (14 g)를 무색 오일로 얻었으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112010050985822-pct00181
단계 3
디-tert-부틸 1-(2,2-디메틸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
5-브로모-2,2-디메틸-인단 45b (2.4 g, 10.7 mmol)를 20 mL 의 건조 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 건조 빙-에탄올 욕조에 의해 -78℃로 냉각하면서, n-부틸리튬 (12.1 mL, 30.2 mmol)을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 20 mL 의 건조 테트라히드로퓨란 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (3.27 g, 14.2 mmol) 용액을 상기 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 동 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 50 mL 의 물을 가하여 퀀치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL×2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 디-tert-부틸 1-(2,2-디메틸-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 45c (2.68 g, 수율 66.8%)를 황색 오일로 얻었다.
단계 4
2-(2,2-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온
디-tert-부틸 1-(2,2-디메틸-1H-인덴-5-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 45c (3.3 g, 8.78 mmol)를 12 mL 의 아세트산에 용해하고, 6 mL 의 트리플루오로아세트산 및 3-옥소-부탄산 메틸 에스테르 (1.5 mL, 13.8 mmol)를 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 30 mL 의 물 및 30 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 잘 혼합한 후, 분리된 유기 층을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2,2-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 45d (464 mg, 수율 22.1%)를 황색 오일로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00182
단계 5
5-(3-{N'-[1-(2,2-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 9c (150 mg, 0.5 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (1.7 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 0.6 mL 의 수성 질산나트륨 (38 mg, 0.55 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-(2,2-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 45d (109 mg, 0.45 mmol), 중탄산나트륨 (630 mg, 7.5 mmol) 및 1 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 15 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (1 mL×3)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 5-(3-{N'-[1-(2,2-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 45 (67 mg, 수율 31.6%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00183

실시예 46
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-5-메틸-페닐}-퓨란-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00184
단계 1
5-(3-니트로-2-메톡시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산
30 mL 의 1,4-디옥산 및 15 mL 의 물의 용매 혼합물의 용액에, 2-(2-메톡시-5-메틸-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 24a (3.1 g, 7.5 mmol)를 가하고, 이어서 5-브로모퓨란-2-카르복시산 (1.3 g, 6.8 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0.43 g, 0.4 mmol) 및 탄산나트륨 (1.6 g, 15.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 50 mL 의 물로 희석하고, 농축된 염산으로 pH 3으로 조정하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 5-(3-니트로-2-메톡시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 46a (522 mg, 29%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00185
단계 2
5-(3-아미노-2-메톡시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산
5-(3-니트로-2-메톡시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 46a (410 mg, 1.48 mmol)를 28 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소 상 61 mg 의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (658 mg, 10.44 mmol)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하였다. 여과물을 감압 하 농축하고 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-메톡시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 46b (356 mg, 수율 97.3%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00186
단계 3
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산
하이드로브로마이드
5-(3-아미노-2-메톡시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 46b (248 mg, 1 mmol)를 20 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 디클로로메탄 (3 mL, 1 mmol/L) 중 보론 트리브로마이드 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 세척하고 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 46c (172 mg, 수율 54.7%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00187
단계 4
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-5-메틸-페닐}-퓨란-2-카르복시산
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 46c (219 mg, 0.70 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2.3 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 1.0 mL 의 수성 질산나트륨 (53 mg, 0.77 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (134 mg, 0.63 mmol), 중탄산나트륨 (878 mg, 10.45 mmol) 및 2 mL 의 에탄올을 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 가하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 6 mL 의 디클로로메탄으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-5-메틸-페닐}-퓨란-2-카르복시산 46 (170 mg, 수율 59.2%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00188

실시예 47
2-{2-히드록시-3-[ N' -(1-인단-5-일-3- 메틸 -5-옥소-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4-
일리덴 )- 히드라지노 ]- 페닐 }-5- 메틸 -티아졸-4-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00189
Figure 112010050985822-pct00190
단계 1
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 6a (1.7 g, 6.08 mmol), 2-브로모-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 (900 mg, 4.05 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (233 mg, 0.2 mmol) 및 탄산나트륨 (1.29 g, 12.16 mmol)을 30 mL 의 1,4-디옥산에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 20 mL 의 염산 (1 N) 및 30 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 용매 혼합물로부터 재결정하여 표제 화합물 2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 47a (310 mg, 수율 26%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00255
단계 2
2-(2-메톡시-3-아미노-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 47a (300 mg, 1.02 mmol)를 15 mL 의 메탄올에 용해하고, 이어서 탄소상 30 mg의 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하 24시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소 상 팔라듐을 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 2-(2-메톡시-3-아미노-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 47b (250 mg, 수율 92%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00192
단계 3
2-(2-히드록시-3-아미노-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산
하이드로브로마이드
2-(2-메톡시-3-아미노-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 47b (280 mg, 0.94 mmol)를 5 mL 의 브로민화수소에 용해하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물 2-(2-히드록시-3-아미노-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 하이드로브로마이드 47c (200 mg, 수율 64%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00193
Figure 112010052533205-pct00256
단계 4
2-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-
일리덴)-히드라지노]-페닐}-5-메틸-티아졸-4-카르복시산
2-(2-히드록시-3-아미노-페닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 하이드로브로마이드 47c (200 mg, 0.60 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 0.82 mL 의 수성 질산나트륨 (46 mg, 0.66 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (116 mg, 0.544 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 (781 mg, 9.3 mmol)의 배치 첨가로 pH 8~9로 조정하였다. 이어서 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데우고, 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 물에 용해하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 2-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-5-메틸-티아졸-4-카르복시산 47 (195 mg, 수율 75.9%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00195

실시예 48
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)- 히드라지노 ]- 페닐 }-1,2,4- 트리메틸 -1 H -피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르
Figure 112010050985822-pct00196
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드 6h (180 mg, 0.66 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2.2 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 0.8 mL 의 수성 질산나트륨 (50 mg, 0.72 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (126 mg, 0.59 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 이어서 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데우고, 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 20 mL 의 클로로메탄 및 20 mL 의 물의 혼합물에 용해하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 분리된 유기 층을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-1,2,4-트리메틸-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 48 (80 mg, 수율 25.8%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00197

실시예 49
5-(2-히드록시-3-{ N' -[3- 메틸 -5-옥소-1-(1,1,3,3- 테트라메틸 -인단-5-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4- 일리덴 ]- 히드라지노 }- 페닐 )-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00198
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 12c (260 mg, 0.823 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2.7 mL 의 염산 (1 N)에 용해하고, 이어서 1.1 mL 의 수성 질산나트륨 (62 mg, 0.91 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 5-메틸-2-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 19d (200 mg, 0.74 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 이어서 생성된 버블을 2 mL 의 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 데우고, 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 20 mL 의 물을 필터 케이크에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고 여과하였다. 필터 케이크를 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(1,1,3,3-테트라메틸-인단-5-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산 49 (216 mg, 수율 56.5%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00199
실시예 50
5-(2-히드록시-5- 메틸 -3-{ N' -[3- 메틸 -5-옥소-1-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4- 일리덴 ]- 히드라지노 }- 페닐 )- 퓨란 -2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00200
5-(3-아미노-2-히드록시-5-메틸-페닐)-퓨란-2-카르복시산 하이드로브로마이드 46c (120 mg, 0.38 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1.3 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 0.5 mL 의 수성 질산나트륨 (29 mg, 0.42 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (78 mg, 0.34 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-5-메틸-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 50 (56 mg, 수율 34.8%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00201
실시예 51
4-(2-히드록시-3-{ N' -[3- 메틸 -5-옥소-1-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4- 일리덴 ]- 히드라지노 }- 페닐 )-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00202
Figure 112010050985822-pct00203
단계 1
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 6a (0.81 g, 2.9 mmol), 4-브로모-티오펜-2-카르복시산 (0.3 g, 1.45 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (80 mg, 0.073 mmol) 및 탄산나트륨 (0.31 g, 2.9 mmol)을 20 mL 의 1,4-디옥산 및 10 mL 의 물의 용매 혼합물에 용해하였다. 반응을 가열하여 0.5시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 1 N 염산으로 pH 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 51a (0.54 g)를 갈색 오일로 얻어, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112010050985822-pct00204
단계 2
4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 51a (400 mg, 1.45 mmol)를 30 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 탄소상 100 mg의 팔라듐 및 포름산 암모늄 (360 mg, 5.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 51b (410 mg)를 갈색 오일로 얻어, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112010050985822-pct00205
단계 3
4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드
4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 51b (360 mg, 1.45 mmol)를 5 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (2.8 mL, 5.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 5 mL 의 메탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 51c (80 mg, 수율 17.5%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00206
단계 4
4-(2-히드록시-3-{ N' -[3- 메틸 -5-옥소-1-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4- 일리덴 ]- 히드라지노 }- 페닐 )-티오펜-2-카르복시산
4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 51c (80 mg, 0.25 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 1 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 0.3 mL 의 수성 질산나트륨 (19 mg, 0.28 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (52 mg, 0.23 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 4 mL 의 에틸 아세테이트를 필터 케이크에 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-티오펜-2-카르복시산 51 (11 mg, 수율 10.2%)을 검은색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00207

실시예 52
4-{2-히드록시-3-[ N' -(1-인단-5-일-3- 메틸 -5-옥소-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4-
일리덴 )- 히드라지노 ]- 페닐 }-티오펜-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00208
4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-티오펜-2-카르복시산 하이드로브로마이드 51c (120 mg, 0.38 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2.7 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 0.45 mL 의 수성 질산나트륨 (29 mg, 0.42 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (73 mg, 0.34 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 의 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고 여과하였다. 이어서 5 mL 의 에틸 아세테이트를 필터 케이크에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 4-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-티오펜-2-카르복시산 52 (45 mg, 수율 28.7%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00209
Figure 112010050985822-pct00210
실시예 53
5-(2-히드록시-3-{ N' -[3- 메틸 -5-옥소-1-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)-1,5- 디히드로 - 피라졸 -4- 일리덴 ]- 히드라지노 }- 페닐 )-2- 메틸 - 퓨란 -3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00211
단계 1
5-브로모-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 메틸 에스테르
2-메틸-퓨란-3-카르복시산 메틸 에스테르 (2.0 g, 14.3 mmol)를 톨루엔에 용해하고, 이어서 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온니트릴) (10 mg, 0.06 mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙수 욕조에 의해 0℃로 냉각하고, 이어서 N-브로모숙신이미드 (2.8 g, 15.7 mmol)를 가하였다. 첨가의 완료 후, 빙수 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-브로모-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 메틸 에스테르 53a (1.9 g, 수율 61%) 를 무색 오일로 얻었다.
단계 2
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-2-메틸-퓨란-3- 카르복시산 메틸 에스테르
5-브로모-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 메틸 에스테르 53a (0.65 g, 3.0 mmol) 및 2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 6a (1.0 g, 3.58 mmol)를 1,4-디옥산 (15 mL)에 용해하고, 이어서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (173 mg, 0.15 mmol) 및 탄산나트륨 (636 mg, 6.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 100℃에서 3시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 메틸 에스테르 53b (659 mg, 수율 75%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 3
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-2-메틸-퓨란-3- 카르복시산 메틸 에스테르 53b (650 mg, 2.23 mmol)를 메탄올에 용해하고, 이어서 수산화나트륨(268 mg, 6.7 mmol)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 1 N 염산으로 pH 3~4로 조정하여 막대한 양의 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 헥산/에틸 아세테이트 (V:V=5:1)의 용매 혼합물로부터 재결정하여 표제 화합물 5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 53c (450 mg, 수율 84%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00257
단계 4
5-(2-메톡시-3-아미노-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 53c (450 mg, 1.62 mmol)를 메탄올에 용해하고, 이어서 탄소상 45 mg의 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 수소 분위기 하 4시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 5-(2-메톡시-3-아미노-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 53d (370 mg, 수율 92%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00213
단계 5
5-(2-히드록시-3-아미노-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산
하이드로브로마이드
5-(2-메톡시-3-아미노-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 53d (370 mg, 1.5 mmol)를 디클로로메탄에 용해하였다. 혼합물을 빙수 욕조에 의해 0℃로 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 (1 N, 3.6 mL) 중 보론 트리브로마이드 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 0.5 mL 의 메탄올을 가하여 퀀치하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 10 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-아미노-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 하이드로브로마이드 53e (240 mg, 수율 46%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00214
단계 6
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산
5-(2-히드록시-3-아미노-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 하이드로브로마이드 53e (200 mg, 0.64 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 2.2 mL 의 1 N 염산에 용해하고, 이어서 0.9 mL 의 수성 질산나트륨 (48 mg, 0.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (131 mg, 0.57 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8로 조정하고, 이어서 2 mL 에탄올을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 8 mL 의 에틸 아세테이트를 필터 케이크에 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카르복시산 53 (200 mg, 수율 73.8%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00215
실시예 54
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르
삭제
Figure 112010050985822-pct00216
단계 1
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르
2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 6a (3.6 g, 12 mmol), 5-브로모퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 (2.05 g, 10 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (1.55 g, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (2.12 g, 20 mmol)을 1,4-디옥산에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 30 mL 의 물 및 50 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리된 유기 층을 감압 하 농축하고, 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 용매 혼합물로부터 재결정하여 표제 화합물 5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54a (500 mg, 수율 18%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00258
단계 2
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54a (500 mg, 1.8 mmol)를 메탄올에 용해하고, 이어서 탄소상 50 mg의 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 수소 분위기 하 4시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 결과로 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산 (V:V=1:5)의 용매 혼합물로부터 재결정하고, 건조하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54b (370 mg, 수율 83%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 3
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르
5-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54b (350 mg, 1.42 mmol)를 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 보론 트리브로마이드 (3.3 mL, 2.0 mol/L)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 메탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 5~6 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 이어서 결과로 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54c (170 mg, 수율 45.1%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00259
단계 4
5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산
메틸 에스테르
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54c (110 mg, 0.47 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (1.6 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 0.6 mL 의 수성 질산나트륨 (36 mg, 0.52 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (97 mg, 0.43 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 15 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54 (48 mg, 수율 23.9%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00219
실시예 55
5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르
Figure 112010050985822-pct00220
5-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 54c (110 mg, 0.47 mmol)를 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 염산 (1.6 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 0.6 mL 의 수성 질산나트륨 (36 mg, 0.52 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (91 mg, 0.43 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 에탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 15 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-퓨란-2-카르복시산 메틸 에스테르 55 (137 mg, 수율 70.3%)를 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00221
실시예 56
3'-{N'-[1-(2,2-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00222
빙수 욕조에 의해 냉각하면서 3'-아미노-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 하이드로브로마이드 1f (150 mg, 0.5 mmol)를 염산 (1.7 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 0.6 mL 의 수성 질산나트륨 (38 mg, 0.55 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-(2,2-디메틸-인단-5-일)-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 45d (109 mg, 0.45 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 이어서 생성된 버블을 에탄올로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 15 mL 의 물에 가하였다. 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (1 mL×3)로 세척하고, 이어서 건조하여 표제 화합물 3'-{N'-[1-(2,2-디메틸-인단-5-일)-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-2'-히드록시-비페닐-3-카르복시산 56 (16 mg, 수율 7.6%)을 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00223
실시예 57
4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-1 H -피롤-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00224
단계 1
2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤-2-일)-에탄온
트리클로로아세틸 클로라이드 (45 g, 247 mmol)를 100 mL의 에테르에 용해하고, 이어서 100 mL의 에테르 및 200 mL의 수성 탄산칼륨 (20 g, 145 mmol) 중 1H-피롤 (15.4 g, 230 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤-2-일)-에탄온 57b (38 g, 수율 77.8%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00225
단계 2
2,2,2-트리클로로-1-(4-요오드-1H-피롤-2-일)-에탄온
2,2,2-트리클로로-1-(1H-피롤-2-일)-에탄온 57b (32 g, 151.8 mmol)를 250 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 125 mL 의 디클로로메탄 중 요오드 모노클로라이드 (25 g, 153 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 포화된 수성 탄산나트륨, 수성 소듐 티오설페이트 (2 M) 및 포화된 브라인으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2,2,2-트리클로로-1-(4-요오드-1H-피롤-2-일)-에탄온 57c (47 g, 수율 92%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00226
단계 3
4-요오드-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르
2,2,2-트리클로로-1-(4-요오드-1H-피롤-2-일)-에탄온 57c (47 g, 136 mmol)를 265 mL 의 메탄올에 용해하고, 이어서 200 mL 의 메탄올 중 소듐 메톡시드 (17.23 g, 163 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 20 mL 의 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물 4-요오드-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 57d (32.2 g, 수율 92.5%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00227
단계 4
4-요오드-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르
4-요오드-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 57d (25.1 g, 100 mmol)를 150 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 트리에틸아민 (30.6 mL, 220 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (1.22 g, 10 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (21 g, 110 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 30 mL 의 염산 (1 N)을 가하여 퀀치하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL×3)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 수성 탄산나트륨 및 포화된 브라인으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-요오드-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 57e (32.5 g, 수율 80.2%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00228
단계 5
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1-(p-톨일술포닐)-1H-피롤-2-카르복시산
메틸 에스테르
15 mL 의 1,4-디옥산 및 5 mL 의 물의 용액에 2-(2-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 6a (2.05 g, 5.5 mmol)를 가하고, 이어서 4-요오드-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 57e (2.03 g, 5 mmol), 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (144 mg, 0.125 mmol)을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 80℃에서 마이크로파 하에서 30분 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 20 mL 의 물로 희석하였다. 잘 혼합한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화된 브라인으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 하 건조하고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1-(p-톨일술포닐)-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 57f (1.04 g, 수율 48%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00229
단계 6
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1-(p-톨일술포닐)-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 57f (1.04 g, 2.42 mmol) 및 수산화리튬 모노하이드레이트 (1.01 g, 24.19 mmol)를 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드 및 5 mL 의 물의 용매 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 염산 (1 N)으로 pH 3으로 조정하여 많은 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57g (350 mg, 수율 50%)를 황색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00230
단계 7
4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산
4-(3-니트로-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57g (633 mg, 2.41 mmol)를 15 mL 의 에틸 아세테이트에 용해하고, 이어서 포름산 암모늄 (609 mg, 9.66 mmol) 및 탄소 상 127 mg 의 팔라듐을 가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하여 탄소상 팔라듐을 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57h (130 mg, 수율 23.2%)를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00231
단계 8
4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산
2 mL 의 디클로로메탄 중 4-(3-아미노-2-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57h (130 mg, 0.56 mmol)의 용액에 보론 트리브로마이드 (1.12 mL, 2.24 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 메탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57i (140 mg, 수율 99%) 를 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010050985822-pct00232
단계 9
4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산
빙수 욕조에 의해 냉각하면서 4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57i (130 mg, 0.43 mmol)를 염산 (1.5 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 0.6 mL 의 수성 질산나트륨 (33 mg, 0.47 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 반응시킨 후, 5-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-2,4-디히드로-피라졸-3-온 3i (89 mg, 0.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 15 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 4-(2-히드록시-3-{N'-[3-메틸-5-옥소-1-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴]-히드라지노}-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57 (38 mg, 수율 21.3%)을 회색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00260
실시예 58
4-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-1 H -피롤-2-카르복시산
Figure 112010050985822-pct00234
빙수 욕조에 의해 냉각하면서 4-(3-아미노-2-히드록시-페닐)-1H-피롤-2-카르복시산 57i (240 mg, 0.8 mmol)를 염산 (3 mL, 1 mol/L)에 용해하고, 이어서 1.1 mL 의 수성 질산나트륨 (61 mg, 0.88 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후, 2-인단-5-일-5-메틸-2,4-디히드로-피라졸-3-온 1i (154 mg, 0.72 mmol)를 가하였다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH 8~9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 출발 물질들이 사라질 때까지 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 에탄올로 퀀치하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 15 mL 의 물에 용해하였다. 빙수 욕조에 의해 냉각하면서 혼합물을 농축된 염산으로 pH 3~4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-{2-히드록시-3-[N'-(1-인단-5-일-3-메틸-5-옥소-1,5-디히드로-피라졸-4-일리덴)-히드라지노]-페닐}-1H-피롤-2-카르복시산 58 (101 mg, 수율 28.4%)을 적색 고체로 얻었다.
Figure 112010052533205-pct00261

생물학적 분석
실험 실시예 1: BAF3-TPOR 세포에서 TPO 화합물 시리즈의 증식 작용
1. 재료 및 시약.
a) RPMI Medium 1640, 분말, 10*1L, HEPES (Gibco Catalog No. 23400021) 함유.
b) 우태아혈청 (Gibco Catalog No. 10099-141).
c) 페니실린 스트렙토마이신 졸 (Gibco Catalog No. 15140-122).
d) 제네티신 (G418) (Gibco Catalog No. 11811-098).
e) 재조합 마우스 IL-3 (chemicon Catalog No. IL015).
f) 인간 트롬보포이에틴 R Mab (TPO) (R&D Catalog No. MAB1016).
g) DMSO, (AppliChem Catalog No. A3672).
h) QuikChange® 다중 부위 지향 돌연변이유발 키트, 10 Runs (Stratagene ST200515).
i) 셀 카운팅 키트-8 (Dojindo, Catalog No. CK04-13)
j) BaF3 세포 (Union cell culture center, Catalog No. 0095)
k) EX-EGFP-M02 (FulenGen Catalog No. EX- EGFP-M02 Control)
l) EX-B0010-M02 (FulenGen Catalog No. EX-B0010-M02)
2. 작업 과정:
(1) 플라스미드 구성 : Entrez로부터의 TPOR 서열 정보에 기반하여(Gene ID: 4325, Refseq: NM_005373), QuikChange® 다중 부위 지향 돌연변이유발 키트 (Stratagene)를 사용하여 EX-B0010-M02 상에서 2중-부위 돌연변이를 수행하였다. 다중-부위 돌연변이를 포함하는 프라이머의 서열은 하기와 같이 지정되었다:
g491a: 5'-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3'
g491a_안티센스 : 5'-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3';
c965t: 5'-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3',
c965t_안티센스: 5'-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3'.
E.coil.DH5α 적격 세포를 돌연변이된 플라스미드로 트랜스폼하고, 양성 콜로니를 암피실린 선택을 통해 골라냈다. 돌연변이 결과는 서열 분석에 의해 확인하였다.
(2) BAF3-TPOR 안정화된 트랜스펙트된 세포주 : 하기 방법을 사용하여, 안정적으로 과발현된 기능성 인간 TPO 수용체인 BaF3 세포를 구성하였다. 전기 펄스 제너레이터(Electro Square Porator ECM830, BTX Division of Genetronic, Inc. US)를 사용하여 18 ms 동안 250V에서 전기천공에 의해, 스크리닝 유전자 네오마이신 및 인간 TPO 수용체를 발현하는 성공적으로 돌연변이된 EX-B0010-M02 플라스미드 (25μg)를 야생형 BaF3 세포(1X107)로 트랜스펙트하였다. 안정한 트랜스펙트된 세포 BAF3-TPOR를 G418 (Gibco, US)로 선택하고, 이어서 RPMI1640 배지에 10% FBS (Gibco, US), 800 ng/mL G418, 5 ng/mL，rmIL-3 (Chemicon, US)을 더한 것으로 인큐베이션하였다.
3. 스크리닝 화합물 분석
(1) 원심분리에 의해 세포 세척 : 안정한 양의 세포 서스펜션을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. IL-3을 함유하지 않는 10 mL 의 세포 배양 배지를 가하였다. 이어서, 결과로 얻어진 세포 서스펜션을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다.
(2) IL-3을 함유하지 않는 1 mL 의 세포 배양 배지를 가하고, 이를 균질하게 휘젓고, 희석 후 안정한 양의 세포 서스펜션의 수를 세었다.
(3) 세포 카운팅의 결과에 따라, 100,000 세포/mL 농도의 세포 서스펜션을 제조하였다.
(4) 100 μL의 세포 서스펜션을 96-웰 배양 플레이트의 각각의 웰로 옮기고, 3개의 평행 웰, 즉, 테스트 화합물 그룹(S) 및 TPO의 양성 대조군(P), 음성 대조군(N), 및 블랭크 대조군(B)으로 하였다.
(5) 테스트 화합물을 DMSO에 용해하여 10 mM 원액을 만들고, 이어서 상기 용액을 RPMI 1640 배지로, 상이한 농도의 테스트 샘플의 시리즈로 희석하였다 : 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM.
(6) 10 μL의 테스트 화합물 용액을 각각의 웰로 각각 옮기고; 1 μL의 rhTPO (10 μg/mL)를 양성 대조군 웰에 가하였다.
(7) 플레이트를 인큐베이터에서 5% CO2 및 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
(8) 인큐베이션 후, 10 μL의 CCK-8 용액을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
(9) VICTOR3 (Perkin Elmer 1420-120) 플레이트 리더로 450 nm에서 OD 값을 검출하였다.
4. 분석적 계산
(1) 증식 속도는 하기와 같이 계산하였다 :
속도 = [(S-B)/ (P-B)] * 100%
S：테스트 화합물을 포함하는 웰의 OD 값
B：블랭크 대조군 웰의 OD 값
P：양성 대조군 웰의 OD 값
(2) 값을 Origin 7.0 소프트웨어로 계산하였다.
5. 결과
본 명세서의 화합물의 TPO 활성의 EC50
Figure 112010050985822-pct00236
약동학 분석
시험 실시예 1: 본 명세서의 화합물의 약동학 분석
1. 목적
실시예 1, 실시예 15 및 실시예 29의 화합물을 Sprague-Dawley(SD) 랫트에 위내 투여하여 상이한 시간 포인트에서 혈장 중 약물 농도를 측정하였다. 랫트에서 본 명세서의 화합물의 약동학을 연구 및 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 1, 실시예 15 및 실시예 29의 화합물
2.2 실험 동물
24마리의 건강한 성체 SD 랫트(암수 반반)를 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB.ANIMAL LTD., CO, 라이센스 번호 : SCXK (Shanghai) 2003-0002으로부터 구입하였다.
2.3 도구
TSQ 양자 울트라 AM 트리플 4중극자 질량 분광계, Thermo Finnigan Corp., USA;
Agilent 1200 고성능 액체 크로마토그래피, Agilent Corp., USA;
2.3 테스트 화합물의 제조
사용 전 1% 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈로 0.5 mg/mL(유리 산의 형태로 계산)의 서스펜션으로 테스트 화합물을 희석하였다.
2.5 투여
24마리의 건강한 성체 SD 랫트(암수 반반)을 5군으로 나누었다. 밤새 공복으로 한 후, 10 mL / kg의 부피로, 5.0 mg / kg(유리 산의 형태로 계산)의 투여량으로 랫트에게 위내 투여하였다.
2.6 샘플 체집
밤새 공복으로 한 후 24마리의 건강한 성체 SD 랫트(암수 반반)에 5.0 mg / kg의 투여량으로 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 11.0, 14.0, 24.0, 36.0 및 48.0 시간에 안와로부터 혈액 샘플(0.2 mL)을 취하고, 이들을 헤파린첨가 튜브에 보관하고 3,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 분석시까지 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다.
2.7 분석 방법
투여 후 다양한 시간 포인트에서 수득한 50 μL의 랫트 혈장, 20 μL의 내부 표준 용액 및 메탄올 및 물(80:20, v/v)의 용매 혼합물 20 μL를 잘 혼합하고, 이어서, 150 μL의 메탄올을 가하여 단백질 침전물을 얻었다. 이어서 혼합물을 보텍서(vortexer)를 사용하여 1분 동안 혼합하고, 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 20 μL의 상청액을 LC/MS/MS로 분석하였다.
2.8 보정 곡선의 제작
50 μL of의 블랭크 혈장에 표준 용액 시리즈를 타서 최종 농도 1.0, 5.0, 25.0, 50.0, 100.0, 250.0, 500.0 ng/mL로 만들고, 이어서 20 μL의 내부 표준 용액을 가하고, 이를 혈장 샘플 전처리 프로토콜에 따라 처리하였다. 선형 회귀를 위해 가중 최소제곱법(w = 1/x2)을 사용하여, 가로 좌표로서 혈장 농도 및 세로 좌표로서 샘플 대 내부 표준의 크로마토그래피 피크 면적 비율로 된 전형적인 보정 곡선 식을 얻었다.
2.9 약동학 파라미터의 계산
약동학의 구획화 모형을 테스트 화합물에 대해 맞추고, 주요 약동학 파라미터를 계산하였으며, 여기에서 Cmax 및 tmax 는 실제로 측정된 값들이다.
3. 약동학 파라미터의 결과
본 명세서의 화합물의 약동학 파라미터는 하기와 같이 나타낸다.
Figure 112010050985822-pct00237
본 연구의 결과는 본 명세서의 상기 테스트 화합물이 랫트에 위내로 투여된 후 잘 흡수된다는 것을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물:
    Figure 112015043535785-pct00269

    여기서,
    A는 탄소 및 산소로 구성된 군에서 선택되고;
    R은 수소이고;
    R1은 페닐, 및 고리 원자로서 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자로서 C를 갖는 5-원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 페닐 또는 5-원 헤테로아릴은 C1-4알킬, 테트라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 카르복시산 및 -C(=O)OC1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 각각 독립적으로 치환되고;
    R2 및 R4은 수소이고;
    R3은 수소, C1-4알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 수소이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, A는 탄소인 것인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물.
  3. 청구항 1에 기재된 상기 식 (I)의 화합물, 또는 상기 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물 또는 그 호변체로서,
    R1은 -COOR12 치환된 페닐, 또는 -COOR12 치환되고 고리 원자로서 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자로서 C를 갖는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R12는 수소 또는 C1-4알킬인 것인, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 상기 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물 또는 그 호변체.
  4. 청구항 3에 있어서, R1은 하기로 구성된 군에서 선택되고:
    Figure 112015043535785-pct00263
    및
    Figure 112015043535785-pct00264
    ;
    여기서 R12는 청구항 3에서 정의된 것과 같은 것인, 상기 식 (I)의 화합물, 또는 상기 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물 또는 그 호변체.
  5. 하기 식 (Ⅱ)로 된, 청구항 1에 기재된 상기 식 (I)의 화합물, 또는 상기 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물 또는 그 호변체:
    Figure 112015043535785-pct00270
    ,
    여기서 R, R1, R3, R5 내지 R11, A 및 n은 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 화합물이 하기로 구성된 군에서 선택된 것인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물:
    Figure 112015043535785-pct00239

    Figure 112015043535785-pct00240
  7. 하기 식 (IA)의 화합물:
    Figure 112015043535785-pct00271

    여기서,
    A는 탄소 및 산소로 구성된 군에서 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 수소이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 또는 1이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화합물이 하기로 구성된 군에서 선택된 것인, 화합물:
    Figure 112015043535785-pct00272
  9. 하기 단계를 포함하는, 청구항 7에 기재된 식 (IA)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112015043535785-pct00267

    상기 식 (IA_a)의 아미노 치환된 벤조사이클을 상응하는 디아조-치환된 벤조사이클로 변환하는 단계;
    상기 디아조-치환된 벤조사이클을 환원시켜 상기 식 (IA_b)의 히드라진을 얻는 단계; 및
    상기 식 (IA_b)의 히드라진을 카르보닐 화합물과 커플링하여 상기 식 (IA)의 화합물을 얻는 단계;
    여기서 R5 내지 R11, A 및 n은 청구항 7에서 정의된 것과 같다.
  10. 하기 단계를 포함하는 청구항 1에 기재된 식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112015043535785-pct00268

    (I)
    상기 식 (IA_c)의 치환된 아닐린 화합물을 상응하는 디아조-치환된 화합물로 변환하는 단계; 및
    상기 디아조-치환된 화합물을 상기 식 (IA)의 화합물과 반응시켜 상기 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
    여기서 R, R1 내지 R11, A 및 n은 청구항 1에서 정의된 것과 같다.
  11. 약학적 유효량의 청구항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 혈소판감소증 치료용 약학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 조성물이 콜로니 자극 인자, 사이토카인, 케모카인, 인터루킨 및 사이토카인 수용체 작용제로 구성된 군에서 선택된 약물과 함께, 공동투여되는 것인, 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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