ES2558696T3 - Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno que comprende tratar 1-nitro-3-trifluoro-metilbenceno con el agente bromante 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, en presencia de un ácido fuerte, para obtener 1- bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno.
Description
DESCRIPCION
Proceso para la slntesis de compuestos organicos
5 La presente divulgacion proporciona un modo eficiente, seguro y rentable para preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il-3- (trifluorometil)-bencenamina de la siguiente formula (I):
10 que es un intermedio para la preparacion de pirimidinilaminobenzamidas sustituidas de formula (II):
Los compuestos de formula (II) se han desvelado en W. Breitenstein et al, documento WO 04/005281 A1. Estos 15 compuestos han mostrado inhibir una o mas tirosina quinasas, tales como c-Abl, Bcr-Abl, el receptor de tirosina quinasas PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R y c-Kit. Por ello, los compuestos de formula (II) pueden utilizarse para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplasicas, tales como leucemia.
Se describe la bromacion de algunos compuestos aromaticos desactivados en Duan et al, Synlett 1999, n.° 8, pags. 20 1245-1246; Eguchi et al, Bull. Chem. Soc. Jpn, 67, 1994, pags. 1918-1921 y Porwisiak et al, Chem. Ber. 1996, 129,
pags. 233-235.
La slntesis previa del compuesto (I) implica una ruta de slntesis de 4 etapas que se inicia con una reaccion de sustitucion aromatica del compuesto (III) con el compuesto (IV), que requiere el empleo de alta energla (150 °C) 25 (Esquema 1).
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Ademas, la transformacion del compuesto (VI) al compuesto (VII) mediante la transposition de Curtius utiliza un reactivo poco seguro, difenilfosforilazida. Esta reaction produce rendimientos y calidad del producto inconsistentes, y resulta diflcil eliminar el subproducto del acido difenilfosforico resultante. El producto de carbamato (VII) necesita purificarse por cromatografla, lo cual es caro y requiere mucho tiempo para las operaciones comerciales.
Es objetivo de la presente divulgation proporcionar procesos alternativos para fabricar el compuesto de formula (I) de manera eficiente y con altos rendimientos.
Es objetivo adicional de la presente divulgacion fabricar el compuesto (I) a partir de materiales de partida y reactivos de costo menor.
Es objetivo adicional de la presente divulgacion proporcionar un proceso para fabricar el compuesto de formula (I) utilizando reactivos mas seguros.
Es objetivo adicional utilizar un ciclo de calentamiento y enfriamiento mas rapido o intervalos de tiempo de reaccion mas cortos, por ejemplo, utilizando campos de microondas o mediante la capacidad del intercambiador de calor adicional en recipientes de lotes o utilizando un equipo de reaccion continua que dara lugar a una descomposicion menor y una reaccion mas llmpida.
La presente invention supera los problemas de la reaccion mostrada en el Esquema 1 previo.
La presente divulgacion tambien incluye un compuesto intermedio innovador (XVIII), y su preparation.
F
O
(XVIII)
Sumario de la invencion
5 La presente invencion proporciona un novedoso proceso de slntesis para la fabrication de 1-bromo-3-nitro-5- trifluoro-metil-benceno. Este compuesto es un intermedio en la preparation de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)-bencenamina que presenta la formula (I):
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El compuesto de formula (I) es un intermedio para la preparacion de pirimidinilamino-benzamidas sustituidas de formula (II):
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Los compuestos de formula (II) se han desvelado en W. Breitenstein et al., documento WO 04/005281, publicado el 15 de enero de 2004. Un compuesto preferente de formula (II) es 4-metil-3-[(4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida. Los compuestos de formula (II) pueden utilizarse para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplasicas, tales como leucemia.
La presente invencion proporciona un proceso para preparar 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno que
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comprende tratar 1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno con el agente bromante 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna, en presencia de un acido fuerte, para obtener 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno.
La presente invencion tambien proporciona un proceso que comprende tratar 1-nitro-3-trifluoro-metilbenceno con el agente bromante 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna, en presencia de un acido fuerte, en un disolvente inerte, a una temperatura de 25-40 °C, para obtener 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno.
El acido fuerte puede ser acido sulfurico
El disolvente inerte puede ser diclorometano.
Mas especlficamente, la presente divulgacion proporciona el proceso general de fabricacion de un compuesto (I) de la siguiente manera:
X es halogeno, sulfonato o NO2; e Y es NH2, NO2, halogeno o CN.
El esquema de reaccion general es hacer reaccionar (A) y (III) en condiciones de reaccion adecuadas para preparar (B). Cuando Y es NH2, entonces (B) ido Y es NO2 o CN, o X e Y son halogenos,
se necesitan etapas adicionales del proceso, como se expone a continuacion.
Descripcion detallada de la invencion
El esquema de reaccion general de la divulgacion puede ilustrarse en las siguientes realizaciones:
La primera realization de referencia se representa mediante el Esquema de reaccion 3:
en el que Y en el compuesto A es NO2:
5 En este caso, X puede ser halogeno, sulfonato o NO2.
Cuando X es Br, la etapa A comprende el uso de un catalizador de metal de transicion y una base suave a fuerte, y la etapa B comprende una etapa de reduccion que utiliza un catalizador de metal de transicion en un disolvente polar adecuado.
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Cuando X es hidrogeno, la reaccion se modifica por el Esquema 4. La presente invencion se representa en la primera etapa de reaccion del Esquema 4, en el que el reactivo bromante es 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantolna.
Este proceso comprende:
(i) tratar 1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (X) con un agente bromante, preferentemente con 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantolna (es decir, 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona), en presencia de un acido fuerte,
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preferentemente acido sulfurico concentrado, en un disolvente inerte, preferentemente diclorometano, a una temperatura de 25-40 °C, preferentemente 35 °C, para obtener 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno (XI) como producto principal,
(ii) hacer reaccionar una mezcla de 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XI) y 4-metil-1H-imidazol en presencia de un catalizador de metal de transicion, tal como un compuesto de cobre, paladio o nlquel, preferentemente una sal de cobre (I), y una base moderadamente fuerte a suave, preferentemente un carbonato, alcanoato o sal de hidrogenocarbonato, y opcionalmente un aditivo de coordinacion, tal como una 1,2-diamina, preferentemente etilendiamina, en un disolvente aprotico dipolar, preferentemente N,N-dimetilformamida o 1- metil-2-pirrolidinona, a temperatura elevada, preferentemente a 100-120 °C, para obtener 4-metil-1-(3-nitro-5- trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (IX) como el producto principal,
(iii) reducir 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (IX), preferentemente utilizando hidrogeno en presencia de un catalizador de metal de transicion, en un disolvente polar, preferentemente metanol o etanol, y preferentemente a temperatura elevada para obtener 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina (I). Los materiales de partida 1-Nitro-3-trifluorometil-benceno (X) y 4-metil-1H-imidazol se disponen comercialmente.
Cuando X es yodo, Esquema 3 previo, la etapa A comprende el uso de un catalizador de metal de transicion y una base suave a fuerte, y la etapa B comprende una etapa de reduccion que utiliza un catalizador de metal de transicion en un disolvente polar adecuado como se muestra a continuacion en el Esquema 5:
El compuesto (I) puede prepararse a partir de 1-yodo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XII) utilizando la metodologla de las etapas (ii) y (iii) que se han descrito previamente. La preparation de 1-yodo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XII) se describe en J Med Chem, vol. 44, pag. 4641 (2001).
Cuando X es F, en el Esquema 3 previo, la etapa A comprende el uso de una base fuerte a suave en un disolvente a una temperatura elevada (70-130 °C) y la etapa B comprende una etapa de reduccion que utiliza un catalizador de metal de transicion en un disolvente polar adecuado como se muestra a continuacion:
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Este proceso comprende:
(i) hacer reaccionar una mezcla de 1-fluoro-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno (XIII) y 4-metil-1H-imidazol en presencia de una base moderadamente fuerte a suave, preferentemente un carbonato o sal de hidrogenocarbonato, en un disolvente adecuado, preferentemente N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidinona, a 70-130 °C, preferentemente a 75-100 °C, para obtener 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil- fenil)-1H-imidazol (IX) como el producto principal; y
(ii) reducir 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (IX), preferentemente utilizando hidrogeno en presencia de un catalizador de metal de transicion, en un disolvente polar adecuado, preferentemente metanol o etanol, y preferentemente a una temperatura elevada para obtener 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)- bencenamina (I). Esta realization de referencia tambien puede ser una reaction de acoplamiento.
Ademas, cada uno de los procesos que se han descrito previamente, puede implicar opcionalmente la transformation del compuesto (IX) en una sal de formula (XV), por ejemplo, por razones de purification, como se ilustra mediante el siguiente esquema:
En este caso, se trata una solution del compuesto (IX) con un acido, o su solution en agua o un disolvente organico, seguido por aislamiento de la sal (XV), por ejemplo, por filtration. El compuesto (IX) puede obtenerse entonces tratando la sal (XV) con una base, preferentemente con solucion de hidroxido de sodio acuoso, y aislando la base libre (IX) mediante extraction o cristalizacion.
Para la primera realizacion de referencia, la base fuerte a suave es preferentemente un carbonato, alconato o hidrogenocarbonato; mas preferentemente alcoxido de potasio, alcoxido de sodio, alcoxido de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, o un carbonato de litio, sodio, potasio o cesio.
Una segunda realizacion de referencia del Esquema 2 es cuando Y es NH2. En este caso, una primera realizacion
de subreferencia es cuando X es halogeno. Cuando X es Br, la reaccion se representa por el Esquema 8:
5 Esta reaccion implica hacer reaccionar una mezcla de 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (XVI) y 4-metil-1H-imidazol en presencia de un catalizador de metal de transicion, tal como un compuesto de cobre, paladio o nlquel, preferentemente una sal de cobre (I), y una base fuerte a suave, preferentemente un carbonato, alcanoato o sal de hidrogenocarbonato, y opcionalmente un aditivo de coordinacion, tal como una 1,2-diamina, preferentemente ciclohexanodiamina, en un disolvente aprotico dipolar, preferentemente diglima, N,N-dimetilformamida o 1 -metil-2- 10 pirrolidinona, a temperatura elevada, preferentemente a 100-150 °C, para obtener 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)-bencenamina (I) como el producto principal.
Cuando X es F, se proporciona una slntesis alternativa de (XIX) y (I) utilizando un material de partida economico 2- bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII). Por lo tanto, un compuesto de formula (I) puede sintetizarse por el siguiente 15 esquema:
La nitracion del 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII) comercialmente disponible con nitrato de potasio y acido sulfurico da el novedoso compuesto 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (XVIII). La reduccion del 5 compuesto (XVIII) por hidrogenacion catalltica en paladio/carbon proporciona 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina [compuesto (XIX)], que se hace reaccionar con la sal sodica de 4-metil-imidazol para producir el compuesto (I). El compuesto crudo (I) comprende el producto deseado como el producto principal y al menos un regioisomero como un subproducto. El compuesto crudo (I) puede volverse a cristalizar a partir de tolueno y da un compuesto puro (I) con una pureza de area > al 99,8 % utilizando HPLC.
10
Cabe mencionar que 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) tambien se dispone comercialmente en pequenas cantidades, por ejemplo, en ABCR. La ruta de slntesis descrita en el presente documento proporciona una nueva ruta de slntesis para fabricar el compuesto (XIX) a parir del novedoso compuesto versatil (XVIII). 3-Fluoro-5- trifluorometil-fenilamina (XIX) preparado por esta ruta resulto ser identico a una muestra comercialmente adquirida 15 en ABCR (ABCR F01075).
El compuesto novedoso (XVIII) desvelado en el presente documento es un compuesto versatil y puede utilizarse como material de partida para la slntesis de varios derivados interesantes de trifluorometil-benceno, que son intermedios para la preparacion de pirimidinilaminobenzamidas sustituidas de formula (II) que han demostrado tener 20 actividades antileucemicas. Vease el documento WO 04/005281.
Una tercera realizacion de referencia del Esquema 2 es cuando X es F e Y es CN. La reaccion, por degradacion de Hofmann, se representa a continuacion por el Esquema 10:
En una cuarta realization de referencia del Esquema 2, X e Y son halogenos. Esta reaction se representa mediante el siguiente esquema:
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Esauema 11
(XXVIII)
1) HCl
2) KHCO_
H:tC
N
(I)
Segun este proceso comercialmente disponible, se hace reaccionar 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XXV) con 4- metilimidazol (III) a 25 °C en presencia de una base fuerte, tal como NaH, generando as! el compuesto crudo (XXVI) 5 [que contiene un regioisomero al 16 %]. El compuesto crudo (XXVI) puede volverse a cristalizar a partir de heptano y proporciona bromoareno puro (XXVI) sin cantidad detectable de regioisomero. La arilaminacion del compuesto (XXVI) y difenilimina (XXVII) en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, y una base, tal como la combinacion de Pd(OAc)2/Xantphos/NaOtBu o Pd(OAc)2/BINAP/NaOtBu, proporciona imina (XXVIII). Los contenidos
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residuales de paladio en el compuesto (XXVIII) pueden reducirse a 3,4 ppm despues del tratamiento con carbon PICA. La hidrolisis del compuesto (XXVIII) con solucion clorhidrica acuosa produce el compuesto (I) en forma de sal de HCl. La sal puede convertirse en su base libre [compuesto (I)] con bicarbonato de potasio y por consiguiente proporciona el compuesto puro (I) de alta calidad: pureza por HPLC > 99 %; contenido de paladio 0,5 ppm. El proceso de la presente divulgacion es mas seguro, mas practico y comercialmente aceptable que la ruta de sintesis que se ha utilizado previamente (Esquema 1). Otro catalizador de paladio util en la reaccion previa incluye tetraquis(trifenil)fosfina paladio (0); tris (dibencilidenacetona dipaladio (0) o cloruro de paladio, y otros catalizadores conocidos por un experto en la materia. Otros ligandos utiles en la reaccion previa incluyen trifenilfosfina o trialquil fosfinas.
Ejemplo de referencia 1 Sintesis de 1-[3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1H-imidazol (XXVI)
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l, equipado con un agitador mecanico, un termometro digital, capacidad de calentamiento/enfriamiento, un embudo de adicion, y una entrada/salida de nitrogeno se carga 1-metil- 2-pirrolidinona (113 g) e hidruro de sodio (8,0 g, 60 % en aceite) en purga de nitrogeno. La mezcla se agita a 2025 °C durante 15 minutos. Se anade gradualmente una solucion de 4-metilimidazol (17,6 g) y 1-metil-2-pirrolidinona (181 g) a la mezcla durante 30 minutos, manteniendo la temperatura del lote entre 20-25 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agita a 20-25 °C durante 2 horas. Una solucion de 3-bromo-5-fluorobenzotrifluoruro (XXV) (40 g) y 1- metil-2-pirrolidinona (76 g) se anade gradualmente a la mezcla durante 10 minutos, manteniendo la temperatura del lote entre 20-25 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agita a 20-25 °C durante 16 horas.
Se anade gradualmente agua (720 g) a la mezcla durante 3 horas, manteniendo la temperatura del lote entre 2025 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agita a 20-25 °C durante 1 hora. Cualquier solido se aisla por filtracion, se enjuaga con una solucion de 1 -metil-2-pirrolidinona (41 g) y agua (100 g), y a continuacion se enjuaga con agua (100 g). El solido se seca al aire en el embudo durante 1 hora.
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l en purga de nitrogeno se carga con el solido (-50 g) y acetato de etilo (361 g). La mezcla se agita durante 5 minutos a 20-25 °C hasta que se obtiene una solucion. La solucion se lava con agua (2 x 100 g). La capa organica se destila a 100 mm Hg a 40 °C hasta que se alcanza un volumen residual de 100 ml. Se anade heptano (342 g), y la mezcla se destila a 400 mm Hg a 60 °C hasta que se alcanza un volumen residual de 300 ml. Esta operacion se repite una vez mas. El residuo se enfria de 55 °C a 20 °C durante 5 horas, y se agita durante 1 hora adicional a 20 °C. La mezcla se enfria a 5 °C durante 1 hora y se agita durante 1 hora a 5 °C. Cualquier solido se aisla por filtracion y se enjuaga con heptano frio (5 °C) (68 g). La torta se seca a 5 mm Hg/20- 25 °C durante 4 horas para proporcionar (XXVI) (24,3 g, rendimiento del 48 %) como un solido blanco:
RMN 1H 300 MHz, DMSO-d6), 8 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 2 5-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina (I)
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Esauema 13
H.C
>—N
(XXVII)
PlKOA^.
Xantphos tolueno
100rC
XXVI)
(XXVIII)
1 ■ H c I
i) KHCO
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 l, equipado con un agitador mecanico, un termometro digital, capacidad de calentamiento/enfriamiento, un condensador, un embudo de adicion y una entrada/salida de nitrogeno, se carga con tolueno (400 ml) en purga de nitrogeno. El tolueno se calienta a 113 °C, se agita a esta temperatura durante 1 hora adicional, y se enfrla a 20-25 °C. Un matraz de 1 l distinto, equipado con un agitador mecanico, un termometro digital, capacidad de calentamiento/enfriamiento, un condensador, un embudo de adicion y una entrada/salida de nitrogeno se carga con (XXVI) (40 g) y el tolueno desgasificado previamente (240 ml). La suspension se agita a 20-25 °C durante 5 minutos para obtener una solucion llmpida. Se anade f-butoxido de sodio (17,6 g) a la mezcla, seguido de una mezcla de 4,5-b/s(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,5 g), acetato de paladio (II) (0,3 g), y tolueno desgasificado (120 ml). Se anade una solucion de benzofenona imina (XXVII) (26,4 g) y tolueno desgasificado (40 ml). La mezcla se calienta a 97-103 °C y se agita a esta temperatura durante 3 horas adicionales. La mezcla se enfrla a 60 °C. Se anade agua (200 ml), mientras se mantiene la temperatura a 20-40 °C. La capa organica se separa.
Una suspension de carbono activado PICA P1400 (8 g) en tolueno (80 ml) se anade a la capa organica. La suspension resultante se calienta a 80-85°C y se agita durante 5 horas adicionales. La mezcla se enfrla a 20-25 °C y se agita a 20-25 °C durante 1 hora adicional. La mezcla se filtra a traves de un lecho de Hyflo Super Celite (4 g) y se enjuaga con tolueno (160 ml). Se repiten una vez mas las mismas operaciones del parrafo previo. La solucion organica se concentra al vaclo hasta que se alcanza un volumen de 200 ml. Se anade acetona (600 ml) y la mezcla se calienta a 35 ± 3 °C. Se anade acido clorhldrico concentrado (37 %) (14,2 g), mientras se mantiene la temperatura por debajo de 40 °C. La mezcla se agita a 35-40 °C durante 2 horas, se enfrla a 20-25 °C, y se agita durante 1 hora adicional. Cualquier solido se recoge por filtracion, se enjuaga con acetona (40 ml), y se seca a 60 °C/5 mm Hg durante 8 horas para proporcionar sal de HCI (I) (31,2 g) como un solido blanco. El solido se disuelve en metanol (312 ml) a 40 °C. Se anade una solucion de hidrogenocarbonato de potasio (15,7 g) y agua (936 ml) durante 2 horas, mientras se mantiene la temperatura del lote a 30 °C. La mezcla se enfrla a 20 °C y se agita a 20 °C durante 1 hora. Cualquier solido se recoge por filtracion, se enjuaga con agua (80 g), y se seca a 60-75 °C/5 mm Hg durante 16 horas para proporcionar (I) (23,5 g, rendimiento del 74 %) como un solido blanco:
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RMN 1H (300 MHz, DMSO-da, 5 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo de referenda 3 Preparacion de 2-Bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluorometil-benceno, compuesto de formula (XVIII)
Se disuelve 2-Bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII) (50 g, adquirido en ABCR, F01421) en 750 ml de diclorometano. Se anade nitrato de potasio (60,54 g) con agitacion, seguido de la adicion lenta de acido sulfurico (587,3 g, SO3 al 20 %, Riedel de Haen 30736). La temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene a 25-30 °C por enfriamiento de manera suave durante la adicion del acido sulfurico. La mezcla de reaccion se agita durante 25 horas adicionales a temperatura ambiente, tras lo cual un IPC indico una conversion > 97 %. Para el tratamiento final, las capas se separan y la capa acida se extrae por agitacion con diclorometano (2 x 300 ml). Las fases de diclorometano se combinan y se lavan secuencialmente con 1000 ml de solucion NaHCO3 acuoso saturado, 1000 ml de solucion de acido sulfamico acuoso (5 % m/m), 1000 ml de solucion NaHCO3 acuoso saturado y 1000 ml de agua. La solucion de diclorometano se seca en MgSO4 anhidro y el disolvente se evapora a presion reducida para obtener 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluorometil-benceno (XVIII) como un llquido amarillo. gC-MS: m/z: 287, 268, 257, 241, 229. Estos picos de masa se acompanan por los correspondientes picos de isotopos caracterlsticos para los compuestos que contienen bromo. IR (pellcula): 3101, 1618, 1591, 1554, 1454, 1423, 1365, 1319, 1232, 1186, 1153, 1113, 883 cm'1.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,13 (dd, J = 8,5 y J = 2,5 Hz), 8,42 (dd, J = 7,6 y J = 3,0 Hz).
Ejemplo de referencia 4 3-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamina, compuesto de formula (XIX)
Se disuelve 2-Bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluorometil-benceno (XVIII) (55,5 g) en 500 ml de etanol. Se anaden trietilamina (19,63 g) y paladio en carbon (6 g, Pd/C al 10 %, Engelhard 4505) y la mezcla se somete a hidrogenacion a 20-25 °C. Tras 20 horas de tiempo de reaccion, el consumo de hidrogeno habla cesado. La presion de hidrogeno se libera y la solucion se separa del catalizador por filtracion en Cellflock. El residuo del filtro que comprende el catalizador se lava con etanol (2 x 100 ml). El filtrado y las fracciones del lavado se combinan y la solucion as! obtenida se concentra a 45 °C a presion reducida hasta un volumen final de aprox. 400 ml. Se anade tolueno (400 ml) y la solucion resultante se concentra hasta un volumen final de aprox. 250 ml para obtener una suspension. El precipitado se elimina por filtracion y la torta del filtro se lava con tolueno (2 x 100 ml). La solucion se concentra de nuevo hasta un volumen final de 200 ml y el precipitado formado se elimina de nuevo por filtracion. La torta del filtro se lava con tolueno (3 x 50 ml). El proceso de dilucion con tolueno, la concentracion y la filtracion se repiten hasta que no se produzca una precipitacion sustancial en la solucion de tolueno. Por ultimo, el disolvente se evapora a 45-50 °C a presion reducida y el residuo se seca al vaclo a 45 °C para obtener 3-fluoro-5-trifluorometil- fenilamina como un aceite amarillo. GC-MS: m/z: 179, 160, 151, 140, 132. El producto es identico en GC y HPLC a una muestra de 3-amino-5-fluoro-benzotrifluoruro, adquirida en ABCR (ABCR F01075). Tambien los espectros de RMN son identicos a la muestra adquirida en ABCR.
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Se suspende hidruro de sodio (12,18g, 55-65 % m/m, Fluka 71620) en tetrahidrofurano (60 ml) y se anade gradualmente una solucion de 4-metilimidazol (24,5 g) en tetrahidrofurano (65 ml) a la suspension agitada a 2025 °C. Es necesario un enfriamiento suave para mantener la temperatura a 20-25 °C durante la adicion. Tras la finalizacion de la adicion, la mezcla de reaccion se agita durante 15 minutos adicionales a 20-25 °C, hasta que haya cesado la evolucion de gas. Se anade gradualmente una solucion de 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) (25 g) en 1 -metil-2-pirrolidona (125 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agita durante 15 minutos adicionales a 2025 °C. A continuation, la mezcla de reaccion se calienta en un bano de aceite a una temperatura de 100 °C para destilar el disolvente volatil (tetrahidrofurano). Por ultimo, la temperatura se eleva a 165 °C (bano de aceite) y la mezcla de reaccion se agita durante 22 horas a esta temperatura. Para el tratamiento final, la mezcla de reaccion se vierte en agua (500 ml) y la fase acuosa se extrae con eter f-butil metllico (2 x 500 ml). Las fases de eter f-butil metllico se combinan y se extraen con agua (2 x 500 ml). La capa organica se seca en sulfato de magnesio anhidro (19 g) y el disolvente se evapora a 45 °C a presion reducida para obtener 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil- fenilamina cruda como un solido amarillento. El producto crudo se contamina con al menos 1 regioisomero. El producto crudo se disuelve en tolueno (93,4 g) a 80-90 °C y la solucion se deja enfriar a temperatura ambiente. La cristalizacion se produce a aprox. 35-40 °C. La suspension se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente y el producto se alsla por filtration. La torta del filtro se lava con tolueno enfriado con hielo (25 ml) y se seca al vaclo a 50 °C para obtener 5-(4-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina pura (I). GC- MS: m/z 241, 222, 213, 200, 186, 172, 160.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 2,15 (3H), 5,85 (2H), 6,79 (1H), 6,91 (1H), 6,95 (1H), 7,34 (1H), 8,04 (1H).
En particular, como se ha descrito previamente, el sustituyente de bromo puede eliminarse selectivamente por reduction para obtener 3-fluoro-5-nitro-benzotrifluoruro (XIII). La slntesis del compuesto (I) a partir del compuesto (XIII) se describe en el Esquema 6 previo.
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Se anade una solucion de 4-metil-1H-imidazol (1,98 g, 24,11 mmol) en N-metilpirrolidinona (NMP) (18 ml) a una solucion de hidruro de sodio (0,82 g, 60 %, 20,5 mmol) en NMP (18 ml) a 20-25 °C en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agita durante 1 hora, antes de anadir una solucion de 3-fluoro-5-trifluorometil benzonitrilo (XXI) (3,2 g, 16,4 mmol) a NMP (8 ml). La mezcla de reaccion se agita durante 2 horas a 20-25 °C y a continuacion se anade agua (120 ml) a los 20 minutos y la suspension resultante se agita durante 16 horas.
El precipitado se filtra, se lava con agua (20 ml), se disuelve en acetato de etilo (70 ml) y la capa organica se lava con agua (50 ml). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 40 ml) y las capas organicas combinadas se reducen a un volumen de 50 ml al vaclo. Despues de una adicion en heptano (68 ml), se produce la cristalizacion del producto. La suspension se enfrla a 0 °C y se agita durante 2 horas antes de filtrarse. La torta del filtro se lava con heptano frlo (2 x 15 ml) y se seca al vaclo para obtener 3,1 g del compuesto del tltulo (75,3 %) como cristales blancos (area al 73,7 % por HPLC).
Ejemplo de referencia 7 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida (XXIII)
Se trata una solucion de 5-(4-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-benzonitrilo (3,5 g, 13,93 mmol) en NMP (28 ml) con amoniaco acuoso (9,8 ml, 25 %) y peroxido de hidrogeno acuoso (3,5 ml, 30 %). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 20-25 °C y a continuacion se vierte en agua helada (420 ml). La suspension resultante se filtra y la torta del filtro se lava con agua (50 ml), y se seca al vaclo a 50 °C para obtener 3,2 g del compuesto del tltulo (xXiII) (85,4 %) como cristales blancos (area al 98 % por HPLC).
Ejemplo de referencia 8 5-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (I)
Una solucion de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida (XXIII) (1 g, 3,71 mmol) en f-butanol (10 ml) y agua (3,8 ml) se trata con soluciones acuosas de hipoclorito de sodio (3,7 ml, 9 %) e hidroxido sodico (1,5 ml, 30 %). La mezcla de reaccion se agita durante 16 horas a 60 °C y seguido por una adicion de una solucion de hidrogenosulfito de sodio (2 ml, 10 %). Las fases organicas se separan y se tratan con tolueno (5 ml) y agua (2,5 ml) y a continuacion se anade HCl acuoso (2 M, 5 ml). La suspension resultante se agita durante 1,5 horas, se enfrla a 0 °C y se filtra. La torta del filtro se lava con tolueno (3 ml) y se seca al vaclo para obtener 0,39 g del clorhidrato del compuesto del tltulo (43,2 %) como cristales naranjas, (area al 99,7 % por HPLC). Para la liberacion de la anilina, el producto se trata con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de potasio (2,2 ml, 5 %) en etanol (1 ml) a 45 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrla entonces a 0 °C durante 1 hora y se agita durante 2 horas. El producto se alsla por filtracion, se lava con etanol (2 x 0,75 ml) y se seca al vaclo a 50 °C para obtener 0,27 g del compuesto del tltulo (I) (32,8 %) como cristales blanquecinos (area > 99,9 % por HPLC).
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A un matraz de boca unica equipado con un condensador se anaden Cul (89,5 mg, 0,47 mmol), ciclohexanodiamina (107,3 mg, 0,94 mmol) y diglima (10 ml). La mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla heterogenea purpura, se anaden 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (XVI) (1,13 g, 4,7 mmol), 4-metil-1H- imidazol (0,77 g, 9,4 mmol) y CS2CO3 (1,53 g, 4,7 mmol). La mezcla se calienta a 150 °C y se agita durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfrla a 25 °C y se purifica por cromatografla en columna (gel de sllice; EtOAc/MeOH 95:5) para proporcionar (I) como el producto principal (840 mg).
Ejemplo de referencia 10 4-Metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (IX) (por acoplamiento catalizado)
A una suspension agitada de 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (4,05 g, 15 mmol), 4-metil-1H-imidazol (2,01 g, 24 mmol, 98 %) y carbonato de potasio (3,73 g, 27 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se anaden etilendiamina (0,141 ml, 2,1 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,204 g, 1,05 mmol). La mezcla agitada vigorosamente se calienta a 110 °C durante 23 horas. Tras esto, se convierte la mayor parte de 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno, y se deja que la suspension se enfrle a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con eter ferc-butil metllico (30 ml) y se anaden solucion de NaCl acuoso al 5 % (30 ml) y acetato de isopropilo (15 ml). La capa acuosa se separa y se extrae con una mezcla de eter ferc-butil metllico (10 ml) y acetato de isopropilo (5 ml). Las capas organicas se combinan y se filtran. El filtrado se lava con agua (10 ml), se trata durante 5 minutos con etilendiamina (0,303 ml), se lava con agua (10 ml), solucion de metabisulfito de sodio acuoso al 5 % (10 ml) y agua (10 ml) antes de que se trate con carbono activado (1,2 g) a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspension se filtra utilizando un auxiliar de filtro, y el filtrado se evapora a sequedad a presion reducida para obtener un aceite llmpido, marron rojizo que se solidifica al reposar a temperatura ambiente. El solido obtenido se purifica por cromatografla en columna en gel de sllice al eluirse con una mezcla 4:5 de acetato de etilo y hexano (en presencia de un volumen al 0,5 % de trietilamina) para proporcionar principalmente 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol como un solido amarillo palido. Rendimiento: 21,1 % (pureza por HPLC: area al 96,7 %). Punto de fusion: 118-119 °C.
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En un autoclave, se prehidrogena una suspension de paladio al 5 % en carbono activado (0,6 g) en etanol acuoso al 94 % (200 ml). Tras esto, se anade 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (6,0 g, 22,1 mmol), y la mezcla se hidrogena a 70 °C y a 4 bar de presion durante 3 horas. Posteriormente, se convierte la mayor parte del material de partida. La suspension se filtra en un auxiliar de filtro. El filtrado obtenido se anade gradualmente a agua (250 ml) de 0-5 °C. La mezcla resultante se concentra hasta un peso de 270 g, se agita, se enfrla a 0 °C y se agita adicionalmente durante casi 3 horas. El solido formado se filtra, se lava con agua (20 ml) y se seca a 50 °C a presion reducida para proporcionar 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina como un solido blanquecino. Rendimiento: 85,8 % (pureza por HPLC: area al 94 %). Intervalo de fusion: 123-124 °C.
Ejemplo de referencia 12 sal del acido 4-Metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol metanosulfonico (XXIX)
Se disuelve 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol crudo (IX) (1,85 g, 6 mmol, area al 88 %, pureza por HPLC) en acetato de etilo (6 ml) a aproximadamente 50 °C. A la solucion negra resultante agitada se anade gradualmente acido metanosulfonico (0,397 ml, 6 mmol) a aproximadamente 50 °C. Al final de la adicion, un solido brillante comienza a precipitarse. La mezcla se deja enfriar gradualmente a temperatura ambiente y se agita adicionalmente a aproximadamente 5 °C durante 75 minutos. El solido formado se filtra, se lava con acetato de etilo (4 ml) y se seca a temperatura ambiente y a presion reducida. Una suspension del material obtenido en 2-propanol (5 ml) se agita a 50 °C durante 90 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora y a 0-5 °C durante otra hora. El solido formado se filtra, se lava con 2-propanol frlo (5 ml) y se seca a temperatura ambiente y a presion reducida para proporcionar sal del acido 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol metanosulfonico como un solido beige. Rendimiento: 54,1 % (pureza por HPLC: area al 99,5 %). Punto de fusion: 208-213 °C.
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Se suspenden 4-Metilimidazol (10,5 g, 125,5 mmol) y carbonato de potasio (12,0 g, 119,6 mmol) en N,N- dimetilformamida (80 ml) y se agita a 100 °C durante 1 hora. Se anade una solucion de 1-fluoro-3-nitro-5- trifluorometil-benceno (12,5 g, 59,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agita a una temperatura interna de 108 °C durante 3 horas. El analisis por HPLC muestra el consumo completo del material de partida de fluor. La mezcla se enfrla a aproximadamente 20 °C y se anade agua (200 ml) durante 1 hora. La suspension resultante se filtra para obtener 17,5 g de solido humedo (HPLC: area al 88,8 % del isomero deseado, area al 8,9 % del isomero no deseado/subproducto). Una suspension de este material en agua (100 ml) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El solido se filtra, se lava con agua (100 ml) y se seca a 50 °C a presion reducida para obtener el producto crudo. El analisis por HPLC muestra mas del 90 % de area del producto deseado. Recristalizacion: Una solucion del producto crudo previo (9,5 g) en acetato de etilo (50 ml) se trata durante 2 horas a 70 °C con carbono activado (1 g) y auxiliar de filtro (1 g) y posteriormente, se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad para obtener 11,1 g de un residuo. Este material se disuelve en acetato de etilo (3,25 g) y heptano (50 ml) a reflujo. La solucion se siembra a 65 °C con 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol y se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche y despues se agita a 0 °C durante 3 horas. El solido formado se filtra, se lava con heptano (20 ml) y se seca a 50 °C a presion reducida para obtener 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol como un solido. Rendimiento total: 53,3 % (pureza por HPLC: area al 98,2 %). Punto de fusion: 117-118 °C.
Ejemplo 1 1-Bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XI)
A una solucion de 1-nitro-3-trifluorometil-benceno (41,1 ml, 300 mmol, 97 %, adquirida en Aldrich) en diclorometano (240 ml) se anade acido sulfurico al 98 % (45,7 ml, 840 mmol) durante 10 minutos. La mezcla bifasica resultante agitada vigorosamente se calienta a 35 °C y se anade 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (53,1 g en total, 180 mmol) en seis partes iguales durante cinco horas. La mezcla se agita a 35 °C durante 19 horas adicionales. Posteriormente, se convierte mas de 97 % del material de partida segun el analisis por HPLC. La mezcla de reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente y se anade durante 20 minutos a una solucion agitada de NaOH acuoso 2 M (210 ml) de 0-5 °C mientras se enfrla con un bano de agua helada. La temperatura interna se eleva temporalmente a aproximadamente 35 °C. Las dos capas se separan. La capa acuosa se extrae con hexano (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavan con agua (200 ml), solucion de metabisulfito de sodio acuoso al 5 % (2 x 200 ml), solucion de NaHCO3 acuoso al 8 % (200 ml) y solucion de NaCl acuoso al 10 % (200 ml) y posteriormente, se evaporan los disolventes a presion reducida y a 45 °C. El llquido obtenido se destila a 0,71 mbar y a una temperatura de bano de 70-80 °C para obtener 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno como un llquido amarillo palido. Rendimiento: 89,6 % (pureza por RMN 1H: aproximadamente 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8,11 ppm (m, 1 H), 8,45 ppm (m, 1 H), 8,58-8,59 ppm (m, 1 H). Punto de ebullicion: aproximadamente 68 °C a 0,71 mbar.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno que comprende tratar 1-nitro-3-trifluoro-metil- benceno con el agente bromante 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma, en presencia de un acido fuerte, para obtener 15 bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno.
- 2. Un proceso segun la reivindicacion 1, que comprende tratar 1-nitro-3-trifluoro-metilbenceno con el agente bromante 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma, en presencia de un acido fuerte, en un disolvente inerte, a una temperatura de 25-40 °C, para dar 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno.10
- 3. Un proceso segun la reivindicacion 2, en el que el acido fuerte es acido sulfurico.
- 4. Un proceso segun la reivindicacion 3, en el que el disolvente inerte es diclorometano.
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