KR101283109B1

KR101283109B1 - 유기 화합물의 합성을 위한 공정

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Publication number: KR101283109B1
Application number: KR1020127011979A
Authority: KR
Inventors: 스테판 아벨; 무라트 아체모글루; 베른하르트 에르브; 크리스토프 크렐; 조셉 스클라파니; 마르크 마이젠바흐; 마하비르 프라샤드; 웬-충 시에; 송 쉬에
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2013-07-05
Also published as: RU2007148238A; CA2833394A1; SI2292607T1; PT2266961E; US20080200692A1; PL1896426T3; ES2380489T3; AR057056A1; DK2266961T3; ES2380489T8; AU2010241374A1; AU2011201044A1; GT200600202AA; CA2611280A1; PL2292607T3; WO2006135640A2; IN2014DN08578A; ES2558696T3; PE20070109A1; CN102174021B

Abstract

본 발명은 화학식 II의 치환 피리미디닐아미노벤즈아미드의 제조를 위한 주요 중간체인 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민의 제조를 위한 효과적이며, 안전하고, 비용 효율적인 방법을 제공한다:
<화학식 II>

Description

유기 화합물의 합성을 위한 공정 {Process for the Synthesis of Organic Compounds}

본 발명은 화학식 II의 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드의 제조를 위한 중간체인, 하기 화학식 I의 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 제조하기 위한 효과적이며, 안전하고, 비용 효율적인 방법을 제공한다:

<화학식 I>

<화학식 II>

화학식 II의 화합물은 본원에 참고로 인용된 WO 제04/005281호 A1 (W. Breitenstein et al.)에 개시되어 있다. 이들 화합물은 하나 이상의 티로신 키나제, 예컨대 c-Abl, Bcr-Abl, 수용체 티로신 키나제 PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R 및 c-Kit를 억제하는 것으로 나타났다. 이와 같이, 화학식 II의 화합물은 특정 신생물질 질병, 예컨대 백혈병의 치료에 사용될 수 있다.

화합물 (I)의 이전 합성은 높은 에너지 (150℃)를 요구하는, 화합물 (III)과 화합물 (IV)의 방향족 치환 반응으로 출발하는 4단계 합성 경로를 포함한다 (반응식 1).

<반응식 1>

또한, 커티어스 재배열을 통한 화합물 (VI)에서 화합물 (VII)로의 변형은 위험한 시약 디페닐포스포릴아지드를 이용한다. 이 반응은 일관성없는 제조 수율 및 품질을 생성하며, 부산물로 생성된 디페닐인산의 제거가 어렵다. 카르바메이트 생성물 (VII)은 상업적 조작의 경우 고가이며 시간 소모적인 크로마토그래피에 의해 정제될 필요가 있다.

본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물을 효율적이며 고수율로 제조하는 대안적인 공정을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 더 저가의 출발 물질 및 시약으로부터 화합물 (I)을 제조하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 더 안전한 시약을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 예컨대, 전자파 장 (microwave field)을 사용하여, 또는 뱃치 용기 중에서 추가의 열 교환기 용량에 의해, 또는 연속적인 반응 장치를 사용하여, 더 빠른 가열 및 냉각 주기 또는 더 짧은 반응 시간 간격을 사용하는 것이며, 이는 적은 분해 및 더 깨끗한 반응을 일으킬 것이다.

본 발명은 상기 반응식 1에 도시된 반응의 문제를 극복한다.

본 발명은 또한 신규 중간체 화합물 (XVIII) 및 그의 제조를 포함한다.

<화학식 XVIII>

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민의 제조를 위한 신규 합성 방법을 제공한다:

<화학식 I>

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 치환 피리미디닐아미노-벤즈아미드의 제조를 위한 중간체이다:

<화학식 II>

화학식 II의 화합물은 그 개시가 본원에 참고로 인용된 WO 제04/005281호 (W. Breitenstein et al., 2004년 1월 15일 공개)에 개시되어 있다. 화학식 II의 바람직한 화합물은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드이다. 화학식 II의 화합물은 백혈병과 같은 특정 신생물질 질병의 치료에 사용될 수 있다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 하기와 같은 화합물 I의 일반적인 제조 방법을 제공한다:

<반응식 2>

식 중, X는 할로겐, 술포네이트 또는 NO₂이며; Y는 NH₂, NO₂, 할로겐 또는 CN이다.

일반적인 반응식은 화합물 (B)를 제조하기에 적절한 반응 조건 하에, 화합물 (A) 및 화합물 (III)을 반응시키는 것이다. Y가 NH₂이면, 화합물 (B)는 화학식 I의 화합물이다. Y가 NO₂ 또는 CN이거나, X 및 Y가 모두 할로겐이면, 하기 설명된 바와 같이 추가 공정 단계가 요구된다.

본 발명의 일반적인 반응식은 하기 실시양태에 예시될 수 있다.

제1 실시양태는 반응식 3으로 나타낸다:

<반응식 3>

식 중, 화합물 A의 Y는 NO₂이며; X는 할로겐, 술포네이트 또는 NO₂일 수 있다.

X가 Br이면, 단계 A는 전이 금속 촉매, 및 중간 내지 강 염기의 사용을 포함하며, 단계 B는 적절한 극성 용매 중 전이 금속 촉매를 사용하는 환원 단계를 포함한다.

X가 수소이면, 반응은 반응식 4로 변형된다:

<반응식 4>

이 공정은 (i) 강산, 바람직하게는 진한 황산의 존재 하에, 비활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서, 25 내지 40℃의 온도, 바람직하게는 35℃에서 1-니트로-3-트리플루오로-메틸-벤젠 (X)을 브롬화제, 바람직하게는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (즉, 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온)으로 처리하여, 주요 생성물로서 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로-메틸-벤젠 (XI)을 수득하고,

(ii) 전이 금속 촉매, 예컨대 구리, 팔라듐 또는 니켈 화합물, 바람직하게는 구리 (I) 염, 및 중간 강 내지 중간 염기, 바람직하게는 카르보네이트, 알카노에이트 또는 탄산수소염, 및 임의로 배위 첨가제, 예컨대 1,2-디아민, 바람직하게는 에틸렌-디아민의 존재 하에, 2극성 비양성자성 용매, 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 상승된 온도, 바람직하게는 100 내지 120℃에서, 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (XI) 및 4-메틸-1H-이미다졸의 혼합물을 반응시켜, 주요 생성물로서 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐-1H-이미다졸 (IX)를 수득하고,

(iii) 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서, 바람직하게는 상승된 온도에서, 전이 금속 촉매의 존재 하에, 바람직하게는 수소를 사용하여, 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (IX)를 환원하여, 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)을 수득하는 것을 포함한다. 출발 물질 1-니트로-3-트리플루오로메틸-벤젠 (X) 및 4-메틸-1H-이미다졸은 상업적으로 이용가능하다.

X가 요오드이면, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 상기 반응식 3의 단계 A는 전이 금속 촉매 및 중간 내지 강염기의 사용을 포함하며, 단계 B는 적절한 극성 용매 중에서 전이 금속 촉매를 사용하는 환원 단계를 포함한다:

<반응식 5>

화합물 (I)은 상기 기재된 단계 (ii) 및 (iii)의 방법학을 사용하여, 1-요오도-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (XII)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 1-요오도-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (XII)의 제조는 문헌 [J Med Chem, Vol.44, p.4641 (2001)]에 기재되어 있다.

상기 반응식 3에서 X가 F이면, 하기 반응식에 나타낸 것과 같이, 단계 A는 상승된 온도 (70 내지 130℃)에서 용매 중에서, 강 내지 중간 염기의 사용을 포함하며, 단계 B는 적절한 극성 용매 중에서 전이 금속 촉매를 사용하는 환원 단계를 포함한다:

<반응식 6>

이 공정은 (i) 중간 강 내지 중간 염기, 바람직하게는 카르보네이트 또는 탄산수소염의 존재 하에, 적절한 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 70 내지 130℃, 바람직하게는 75 내지 100℃에서, 1-플루오로-3-니트로-5-트리플루오로-메틸-벤젠 (XIII) 및 4-메틸-1H-이미다졸의 혼합물을 반응시켜, 주요 생성물로서 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (IX)를 수득하고;

(ii) 전이 금속 촉매의 존재 하에, 적절한 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서, 바람직하게는 상승된 온도에서, 바람직하게는 수소를 사용하여, 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (IX)를 환원하여, 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)을 수득하는 것을 포함한다. 이 실시양태는 또한 커플링 반응일 수 있다.

또한, 상기 기재된 각각의 공정은 하기 반응식으로 예시된 바와 같이, 예를 들어, 정제를 이유로 화합물 (IX)의 화학식 (XV)의 염으로의 변형을 임의로 포함할 수 있다:

<반응식 7>

여기서, 화합물 (IX)의 용액은 산, 또는 그의 물 또는 유기 용매 중의 용액으로 처리된 다음, 예를 들어, 여과에 의해 염 (XV)가 분리된다. 이어서, 화합물 (IX)가 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액으로 염 (XV)를 처리하고, 추출 또는 결정화에 의해 유리 염기 (IX)를 분리함으로써 수득될 수 있다.

제1 실시양태의 경우, 강 내지 중간 염기는 바람직하게는, 카르보네이트, 알카노네이트 또는 탄산수소염, 더욱 바람직하게는 칼륨 알콕시드, 나트륨 알콕시드, 리튬 알콕시드, 칼륨 히드리드, 나트륨 히드리드, 또는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘의 카르보네이트이다.

반응식 2의 제2 실시양태는 Y가 NH₂일 때이다. 여기서, 제1 하위 실시양태는 X가 할로겐일 때이다. X가 Br이면, 반응은 반응식 8로 나타낸다:

<반응식 8>

이 반응은 2극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디글라임, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서, 상승된 온도, 바람직하게는 100 내지 150℃에서, 전이 금속 촉매, 예컨대 구리, 팔라듐 또는 니켈 화합물, 바람직하게는 구리 (I) 염, 및 강 내지 중간 염기, 바람직하게는 카르보네이트, 알카노에이트 또는 탄산수소염, 및 임의로 배위 첨가제, 예컨대 1,2-디아민의 존재 하에, 3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (XVI) 및 4-메틸-1H-이미다졸의 혼합물을 반응시켜, 주요 생성물로서 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)을 수득하는 것을 포함한다.

X가 F일 때, 화합물 (XIX) 및 (I)의 대안적인 합성이 저가의 출발 물질 2-브로모-5-플루오로-벤조트리플루오라이드 (XVII)을 이용하여 제공된다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 하기 반응식에 의해 합성될 수 있다:

<반응식 9>

상업적으로 쉽게 구입가능한 2-브로모-5-플루오로-벤조트리플루오라이드 (XVII)을 칼륨 니트레이트 및 황산으로 니트레이트화하는 것은 신규 화합물 2-브로모-5-플루오로-1-니트로-3-트리플루오로-메틸-벤젠 (XVIII)을 제공한다. 팔라듐/목탄 상에서 촉매적 수소화에 의한 화합물 (XVIII)의 환원은 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아민 [화합물 (XIX)]을 제공하며, 이는 4-메틸-이미다졸의 나트륨 염과 반응하여 화합물 (I)을 생성한다. 조화합물 (I)은 주생성물로서 목적 생성물 및 부생성물로서 하나 이상의 위치이성질체를 포함한다. 조화합물 (I)은 톨루엔으로부터 재결정화될 수 있으며, HPLC를 사용하여 99.8면적％ 초과의 순도로 순수한 화합물 (I)이 되게 한다.

3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (XIX)가 또한 소량으로 예를 들어 ABCR로부터 상업적으로 구입가능함이 주목할 만하다. 여기에 기재된 합성 경로는 신규 다용도 화합물 (XVIII)로부터 화합물 (XIX)를 제조하는 새로운 합성 경로를 제공한다. 이 경로에 의해 제조된 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (XIX)는 ABCR로부터 상업적으로 구입한 샘플 (ABCR F01075)과 동일한 것으로 증명되었다.

여기에 개시된 신규 화합물 (XVIII)은 다용도 화합물이며, 항-백혈병 활성을 갖는 것으로 나타난 화학식 II의 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드의 제조를 위한 중간체인, 목적 트리플루오로메틸-벤젠 유도체의 다양한 합성을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. WO 제04/005281호를 참조한다.

반응식 2의 제3 실시양태는 X가 F이고 Y가 CN일 때이다. 호프만 분해에 의한 반응이 하기 반응식 10으로 나타난다:

<반응식 10>

반응식 2의 제4 실시양태에서, X 및 Y 모두가 할로겐이다. 이 반응은 하기 반응식으로 나타난다:

<반응식 11>

본 발명에 따라, 상업적으로 구입가능한 3-브로모-5-플루오로-벤조트리플루오라이드 (XXV)는 강 염기, 예컨대 NaH의 존재 하에 25℃에서 4-메틸이미다졸 (III)과 반응하여, 조 화합물 (XXVI) (16％ 위치이성질체 함유)을 발생시킨다. 조화합물 (XXVI)은 헵탄으로부터 재결정화될 수 있으며, 위치이성질체의 검출가능한 양 없이 순수한 브로모아렌 (XXVI)이 되게 한다. 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기, 예컨대 Pd(OAc)₂/잔트포스 (Xantphos)/NaO^tBu 또는 Pd(OAc)₂/BINAP/NaO^tBu의 조합의 존재 하에 화합물 (XXVI) 및 디페닐이민 (XXVII)의 아릴아민화는 이민 (XXVIII)을 생성한다. 화합물 (XXVIII) 중 잔여 팔라듐 함량은 PICA 목탄 처리 후 3.4ppm으로 감소될 수 있다. 화합물 (XXVIII)의 염산 수용액으로의 가수분해는 HCl 염 형태의 화합물 (I)을 생성한다. 염은 중탄산칼륨으로 유리 염기 [화합물 (I)]로 전환되어, 고품질의 순수한 화합물 (I)을 수득할 수 있다: HPLC 순도 >99％; 팔라듐 함량 0.5ppm. 본 발명의 공정은 이전에 이용된 합성 경로 (반응식 1)보다 더욱 안전하며, 더욱 실용적이며, 상업적으로 허용가능하다. 상기 반응에 유용한 기타 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐 (O); 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) 또는 팔라듐 클로라이드, 및 당업자에게 공지된 기타 촉매를 포함한다. 상기 반응에 유용한 기타 리간드는 트리페닐포스핀 또는 트리알킬 포스핀을 포함한다.

<실시예>

하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명을 어떠한 방법으로든 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

1-[3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4- 메틸 -1H- 이미다졸 ( XXVI )의 합성

<반응식 12>

기계적 교반기, 디지털 온도계, 가열/냉각 용량, 부가 깔때기 및 질소 입구/출구가 장착된 2ℓ, 4-목 둥근바닥 플라스크에, 질소 퍼징 하에, 1-메틸-2-피롤리디논 (113g) 및 수소화나트륨 (8.0g, 오일 중 60％)을 공급하였다. 혼합물을 15분 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 뱃치 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 4-메틸이미다졸 (17.6g) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (181g)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 뱃치 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 3-브로모-5-플루오로벤조트리플루오라이드 (XXV) (40g) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (76g)을 10분에 걸쳐 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다.

뱃치 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서, 물 (720g)을 3시간에 걸쳐 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 임의의 고체를 여과에 의해 분리하고, 1-메틸-2-피롤리디논 (41g) 및 물 (100g)의 용액으로 헹군 다음, 물 (100g)로 헹구었다. 고체를 1시간 동안 깔때기에서 공기 건조하였다.

질소 퍼징 하에, 2ℓ 4-목 둥근바닥 플라스크에 고체 (약 50g) 및 에틸 아세테이트 (361g)을 공급하였다. 혼합물을 용액이 수득될 때까지 20 내지 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 용액을 물 (2×100g)로 세척하였다. 유기층을 100㎖의 잔여 부피에 도달할 때까지 40℃에서 100㎜Hg에서 증류하였다. 헵탄 (342g)을 첨가하고, 혼합물을 잔여 부피 300㎖에 도달할 때까지 60℃에서 400㎜Hg에서 증류하였다. 이 조작을 1회 더 반복하였다. 잔여물을 55℃에서 20℃로 5시간에 걸쳐 냉각시키고, 20℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 5℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 임의의 고체를 여과에 의해 분리하고, 냉각 (5℃)된 헵탄 (68g)으로 헹구었다. 케이크를 5㎜Hg/20 내지 25℃에서 4시간 동안 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 (XXVI) (24.3g, 48％ 수율)을 수득하였다:

실시예 2

5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )- 벤젠아민 (I)

<반응식 13>

질소 퍼징 하에, 기계적 교반기, 디지털 온도계, 가열/냉각 용량, 응축기, 부가 깔때기 및 질소 입구/출구가 장착된 1ℓ 4-목 둥근바닥 플라스크에 톨루엔 (400㎖)를 공급하였다. 톨루엔을 113℃로 가열하고, 추가 1시간 동안 이 온도에서 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각하였다. 기계적 교반기, 디지털 온도계, 가열/냉각 용량, 응축기, 부가 깔때기 및 질소 입구/출구가 장착된 별개의 1ℓ 플라스크에 화합물 (XXVI) (40g) 및 상기 탈기된 톨루엔 (240㎖)을 공급하였다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 5분 동안 교반하여, 맑은 용액을 수득하였다. 나트륨 t-부톡시드 (17.6g)을 혼합물에 첨가하고, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.5g), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.3g) 및 탈기 톨루엔 (120㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 벤조페논 이민 (XXVII) (26.4g) 및 탈기 톨루엔 (40㎖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 97 내지 103℃로 가열하고, 이 온도에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 냉각하였다. 온도를 20 내지 40℃로 유지하면서, 물 (200㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하였다.

톨루엔 (80㎖) 중 PICA P1400 활성탄 (8g)의 슬러리를 유기층에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 80 내지 85℃로 가열하고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 20 내지 25℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 하이플로 슈퍼 셀라이트(Hyflo Super Celite)의 패드 (4g)을 통해 여과하고, 톨루엔 (160㎖)으로 헹구었다. 상기 단락의 동일한 조작을 1회 더 반복하였다. 유기 용액을 200㎖의 부피에 도달할 때까지 진공 농축하였다. 아세톤 (600㎖)을 첨가하고, 혼합물을 35±3℃로 가열하였다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서, 진한 (37％) 염산 (14.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 35 내지 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 임의의 고체를 여과에 의해 회수하고, 아세톤 (40㎖)으로 헹구고, 60℃/5㎜Hg에서 8시간 동안 건조하여, 백색 고체로서 화합물 (I) HCl 염 (31.2g)을 수득하였다. 고체를 40℃에서 메탄올 (312㎖)에 용해하였다. 뱃치 온도를 30℃로 유지하면서, 탄산수소칼륨 (15.7g) 및 물 (936㎖)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 추가 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 임의의 고체를 여과에 의해 회수하고, 물 (80g)로 헹구고, 60 내지 75℃/5㎜Hg에서 16시간 동안 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 (I) (23.5g, 74％ 수율)을 수득하였다:

실시예 3

2- 브로모 -5- 플루오로 -1-니트로-3- 트리플루오로메틸 -벤젠 (화학식 XVIII 의 화합물)의 제조

<화학식 XVIII>

2-브로모-5-플루오로-벤조트리플루오라이드 (XVII) (50g, ABCR로부터 구입, F01421)을 디클로로메탄 750㎖에 용해하였다. 칼륨-니트레이트 (60.54g)을 교반 하에 첨가한 다음, 황산 (587.3g, 20％ SO₃, 라이델 드 하엔 30736)을 서서히 첨가하였다. 황산의 첨가 동안 부드럽게 냉각함으로써 반응 혼합물의 온도를 25 내지 30℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 25시간 동안 교반한 후, IPC가 97％ 초과의 전환율을 지시하였다. 마무리를 위해, 층을 분리하고, 디클로로메탄 (2×300㎖)과 함께 교반함으로써 산 층을 추출하였다. 디클로로메탄 상을 합하고, 연속해서 포화 NaHCO₃ 수용액 1,000㎖, 술팜산 수용액 (5％ m/m) 1,000㎖, 포화 NaHCO₃ 수용액 1,000㎖ 및 물 1,000㎖로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 황색 액체로서 2-브로모-5-플루오로-1-니트로-3-트리플루오로메틸-벤젠 (XVIII)을 수득하였다. GC-MS: m/z: 287, 268, 257, 241, 229. 이들 질량 피크는 브롬 함유 화합물에 대한 상응하는 동위원소 피크 특성을 동반하였다. IR (필름): 3101, 1618, 1591, 1554, 1454, 1423, 1365, 1319, 1232, 1186, 1153, 1113, 883cm^-1.

실시예 4

3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐아민 (화학식 XIX 의 화합물)

<화학식 XIX>

2-브로모-5-플루오로-1-니트로-3-트리플루오로메틸-벤젠 (XVIII) (55.5g)을 에탄올 500㎖에 용해하였다. 트리에틸아민 (19.63g) 및 목탄 상 팔라듐 (6g, Pd/C 10％, 엥겔하르트 4505)을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 수소화하였다. 20시간의 반응 시간 후, 수소의 소비를 중지시켰다. 수소 압력을 방출하고, 용액을 셀플록(Cellflock) 상에서 여과에 의해 촉매로부터 분리하였다. 촉매를 함유하는 여과 잔여물을 에탄올 (2×100㎖)로 세척하였다. 여액 및 세척 분획을 합하고, 이와 같이 수득한 용액을 감압 하에 45℃에서 약 400㎖의 최종 부피로 농축하였다. 톨루엔 (400㎖)을 첨가하고, 생성 용액을 약 250㎖의 최종 부피로 농축하여 현탁액을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 톨루엔 (2×100㎖)으로 세척하였다. 용액을 다시 최종 부피 200㎖로 농축하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 다시 제거하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (3×50㎖)으로 세척하였다. 톨루엔으로의 희석, 농축 및 여과 공정을, 어떠한 실질적인 침전도 톨루엔 용액 중에 발생하지 않을 때까지 반복하였다. 최종적으로, 용매를 감압 하에 45 내지 50℃에서 증발시키고, 잔여물을 45℃에서 진공 건조시켜, 황색 오일로서 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 수득하였다. GC-MS: m/z: 179, 160, 151, 140, 132. 생성물은 ABCR로부터 구입한 3-아미노-5-플루오로-벤조트리플루오라이드의 샘플 (ABCR F01075)과 GC 및 HPLC에서 동일하였다. 또한, NMR 스펙트럼이 ABCR로부터 구입한 샘플과 동일하였다.

실시예 5

3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 트리플루오로메틸 - 페닐아민 (I)

<화학식 I>

나트륨 히드리드 (12.18g, 55-65％ m/m, 플루카 71620)를 테트라히드로푸란 (60㎖)에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 (65㎖) 중의 4-메틸이미다졸 (24.5g)의 용액을 20 내지 25℃에서 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가 동안, 20 내지 25℃에서 온도를 유지하기 위해, 부드러운 냉각이 필수적이다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을, 기체 방출이 중단될 때까지, 20 내지 25℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (125㎖) 중의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (XIX) (25g)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃의 오일 중탕 온도에서 가열하여, 휘발성 용매 (테트라히드로푸란)를 증류 제거하였다. 최종적으로, 온도를 165℃ (오일 중탕)로 증가시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 마무리를 위해, 반응 혼합물을 물 (500㎖)에 붓고, 수상을 t-부틸 메틸 에테르 (2×500㎖)로 추출하였다. t-부틸 메틸 에테르 상을 합하고, 물 (2×500㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 (19g) 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하 45℃에서 증발시켜, 황색을 띠는 고체로서 조 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 수득하였다. 조생성물은 1개 이상의 위치이성질체로 오염되었다. 조생성물을 80 내지 90℃에서 톨루엔 (93.4g)에 용해하고, 용액을 실온으로 냉각하도록 방치하였다. 결정화가 약 35 내지 40℃에서 발생하였다. 현탁액을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 여과 케이크를 빙냉된 톨루엔 (25㎖)으로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여 순수한 5-(4-메틸-이미다졸-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (I)을 수득하였다. GC-MS: m/z 241, 222, 213, 200, 186, 172, 160.

특히, 상기 기재된 바와 같이, 브롬 치환체를 환원에 의해 선택적으로 제거하여, 3-플루오로-5-니트로-벤조트리플루오라이드 (XIII)을 수득하였다. 화합물 (XIII)으로부터 화합물 (I)의 합성은 상기 반응식 6에 기재되어 있다.

<반응식 15>

실시예 6

5-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴 ( XXII )

<화학식 XXII>

N-메틸 피롤리디논 (NMP) (18㎖) 중의 4-메틸-1H-이미다졸 (1.98g, 24.11mmol)의 용액을 질소 대기 하에 20 내지 25℃에서, NMP (18㎖) 중 수소화나트륨 용액 (0.82g, 60％, 20.5mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, NMP (8㎖) 중의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤조니트릴 (XXI) (3.2g, 16.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (120㎖)을 20분 내에 첨가하고, 생성 현탁액을 16시간 동안 교반하였다.

침전물을 여과하고, 물 (20㎖)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (70㎖)에 용해하고, 유기층을 물 (50㎖)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2×40㎖)로 추출하고, 합해진 유기층을 진공 하에 50㎖ 부피로 감소시켰다. 헵탄 (68㎖)의 첨가 후, 생성물의 결정화가 발생하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과 케이크를 냉각된 헵탄 (2×15㎖)으로 세척하고, 진공 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 3.1g (75.3％) (HPLC에 의해 73.7％ 면적)을 수득하였다.

실시예 7

3-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드 ( XXIII )

<화학식 XXIII>

NMP (28㎖) 중 5-(4-메틸-이미다졸-1-일)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (3.5g, 13.93mmol)의 용액을 수성 암모니아 (9.8㎖, 25％) 및 수성 과산화수소 (3.5㎖, 30％)로 처리하였다. 생성 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉수 (420㎖)에 부었다. 생성 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물 (50㎖)로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여, 백색 결정으로서 표제 화합물 (XXIII) 3.2g (85.4％)을 수득하였다 (HPLC에 의한 98％ 면적).

실시예 8

5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 트리플루오로메틸 페닐아민 (I)

t-부탄올 (10㎖) 및 물 (3.8㎖) 중의 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (XXIII) (1g, 3.71mmol)의 용액을 나트륨 하이포클로라이트 (3.7㎖, 9％) 및 수산화나트륨 (1.5㎖, 30％)의 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 나트륨 히드로겐술피트 (2㎖, 10％)의 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 톨루엔 (5㎖) 및 물 (2.5㎖)로 처리한 다음, 수성 HCl (2M, 5㎖)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 1.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (3㎖)으로 세척하고, 진공 건조하여 주황색 결정으로서 표제 화합물 (43.2％)의 히드로클로라이드 0.39g (HPLC에 의해 99.7％ 면적)을 수득하였다. 아닐린의 유리를 위해, 생성물을 0.5시간 동안 45℃에서 에탄올 (1㎖) 중의 칼륨 탄산수소염의 수용액 (2.2㎖, 5％)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 내에 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올 (2×0.75㎖)로 세척하고, 50℃에서 진공 건조하여, 백색을 띤 결정으로서 표제 화합물 (I) 0.27g (32.8％) (HPLC에 의해 99.9％ 초과의 면적)을 수득하였다.

실시예 9

5-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3- 트리플루오로메틸 - 페닐아민 (I)

<화학식 I>

응축기가 장착된 단일 목 플라스크에, CuI (89.5mg, 0.47mmol), 시클로헥산디아민 (107.3mg, 0.94mmol) 및 디글라임 (10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 보라색 균질 혼합물에, 3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐아민 (XVI) (1.13g, 4.7mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (0.77g, 9.4mmol) 및 Cs₂CO₃(1.53g, 4.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 가열하고, 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; EtOAc/MeOH 95:5)에 의해 정제하여, 주요 생성물로서 화합물 (I) (840mg)을 수득하였다.

실시예 10

4- 메틸 -1-(3-니트로-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 ( IX ) ( 촉매화된 커플링에 의함)

<화학식 IX>

N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 중의 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (4.05g, 15mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (2.01g, 24mmol, 98％) 및 탄산칼륨 (3.73g, 27mmol)의 교반된 현탁액에 에틸렌디아민 (0.141㎖, 2.1mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (0.204g, 1.05mmol)을 첨가하였다. 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 23시간 동안 가열하였다. 이후, 대부분의 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠이 전환되었으며, 현탁액을 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (30㎖) 및 5％ NaCl 수용액 (30㎖)으로 희석하고, 이소프로필 아세테이트 (15㎖)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, tert-부틸 메틸 에테르 (10㎖) 및 이소프로필 아세테이트 (5㎖)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 합하고 여과하였다. 여액을 물 (10㎖)로 세척하고, 에틸렌디아민 (0.303㎖)로 5분 동안 처리하고, 물 (10㎖), 5％ 나트륨 메타비술피트 수용액 (10㎖) 및 물 (10㎖)로 세척한 후, 실온에서 1시간 동안 활성탄 (1.2g)으로 처리하였다. 현탁액을 여과 보조제를 사용하여 여과하고, 여액을 감압 하에 건조할 때까지 증발시켜, 실온에서 방치시 고형화되는 맑은 적갈색 오일을 수득하였다. 수득한 고체를 (트리에틸아민 0.5부피％의 존재 하에) 에틸 아세테이트 및 헥산의 4:5 혼합물로 용출하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 주로 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 수득하였다. 수율: 21.1％ (HPLC 순도: 96.7면적％), 용융점: 118-119℃.

실시예 11

<화학식 I>

오토클레이브 중에서, 94％ 수성 에탄올 (200㎖) 중 활성탄 (0.6g) 상의 5％ 팔라듐의 현탁액을 예비수소화하였다. 이후, 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (6.0g, 22.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 및 4bar 압력에서 3시간 동안 수소화하였다. 이후, 대부분의 출발 물질이 전환되었다. 현탁액을 여과 보조제 상에서 여과하였다. 수득한 여액을 0 내지 5℃의 물 (250㎖)에 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 270g 중량으로 농축시키고, 교반하고, 0℃로 냉각하고, 거의 3시간 동안 추가로 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (20㎖)로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜, 백색을 띤 고체로서 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 수득하였다. 수율: 85.8％ (HPLC 순도: 94면적％), 용융 범위: 123-124℃.

실시예 12

4- 메틸 -1-(3-니트로-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 -1H- 이미다졸 메탄술폰산 염 ( XXIX )

<화학식 XXIX>

조 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (IX) (1.85g, 6mmol, HPLC 중 88면적％ 순도)를 약 50℃에서 에틸 아세테이트 (6㎖)에 용해하였다. 교반된 생성 흑색 용액에, 약 50℃에서 메탄술폰산 (0.397㎖, 6mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 말기에 밝은 고체가 침전하기 시작하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시키고, 75분 동안 약 5℃에서 추가로 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (4㎖)로 세척하고, 실온 및 감압에서 건조시켰다. 2-프로판올 (5㎖) 중 수득된 물질의 현탁액을 90분 동안 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 1시간, 및 또다른 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 냉각 2-프로판올 (5㎖)로 세척하고, 실온 및 감압 하에 건조시켜, 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 메탄술폰산 염을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 54.1％ (HPLC 순도: 99.5면적％), 용융점: 208-213℃.

실시예 13

4- 메틸 -1-(3-니트로-5- 트리플루오로메틸 - 페닐 -1H- 이미다졸 ( IX ) (방향족 치환에 의함)

<화학식 IX>

4-메틸이미다졸 (10.5g, 125.5mmol) 및 탄산칼륨 (12.0g, 119.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (80㎖)에 현탁시키고, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (20㎖) 중의 1-플루오로-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠 (12.5g, 59.8mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 108℃ 내부 온도에서 교반하였다. HPLC 분석은 플루오라이드 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 물 (200㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성 현탁액을 여과하여, 젖은 고체 (HPLC: 88.8면적％ 목적 이성질체, 8.9면적％ 원치않는 이성질체/부산물) 17.5g을 수득하였다. 수 (100㎖) 중 이 물질의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (100㎖)로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜, 조생성물을 수득하였다. HPLC 분석은 목적 생성물 90면적％ 초과를 나타냈다. 재결정화: 에틸 아세테이트 (50㎖) 중 상기 조생성물 (9.5g)의 용액을 활성탄 (1g) 및 여과 보조제 (1g)로 70℃에서 2시간 동안 처리한 후, 여과하고, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 잔여물 11.1g을 수득하였다. 이 물질을 환류 하에 에틸 아세테이트 (3.25g) 및 헵탄 (50㎖)에 용해하였다. 용액을 65℃에서, 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸로 접종하고, 밤새 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 헵탄 (20㎖)으로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜, 고체로서 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 수득하였다. 전체 수율: 53.3％ (HPLC 순도: 98.2면적％), 용융점: 117-118℃

실시예 14

1- 브로모 -3-니트로-5- 트리플루오로메틸 -벤젠 ( XI )

<화학식 XI>

디클로로메탄 (240㎖) 중 1-니트로-3-트리플루오로메틸-벤젠 (41.1㎖, 300mmol, 97％, 알드리히로부터 구입)의 용액에, 98％ 황산 (45.7㎖, 840mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 격렬히 교반된 생성 2상 혼합물을 35℃로 가온하고, 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (전체 53.1g, 180mmol)을 5시간에 걸쳐 6개의 동일한 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 추가 19시간 동안 35℃에서 교반하였다. 이후, 출발 물질의 97％ 초과가 HPLC 분석에 따라 전환되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 중탕으로 냉각시키면서, 0 내지 5℃의 교반된 2M NaOH 수용액 (210㎖)에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 내부 온도를 일시적으로 약 35℃로 승온시켰다. 2개의 층을 분리하였다. 수성층을 헥산 (3×200㎖)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (200㎖), 5％ 나트륨 메타비술피트 수용액 (2×200㎖), 8％ NaHCO₃ 수용액 (200㎖) 및 10％ NaCl 수용액 (200㎖)으로 세척한 후, 용매를 감압 및 45℃에서 증발하였다. 수득한 액체를 0.71mbar 및 70 내지 80℃의 중탕 온도에서 증류하여, 담황색 액체로서, 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤젠을 수득하였다. 수율: 89.6％ (¹H-NMR 순도: 약 95％).

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 8.11ppm (m, 1H), 8.45ppm (m, 1H), 8.58-8.59ppm (m, 1H). 비등점: 0.71mbar에서 대략 68℃.

Claims

유기 용매 중에서, 금속 수소화물, 벌키 알킬 리튬, 금속 알콕시드, 금속 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디알킬아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기에 의한 촉매 작용으로 하기 화학식의 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 상응하는 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는, 4-메틸-3-[[4-헤테로아릴 치환된-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠아미드 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 기재된 하기 화학식의 화합물인 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드의 제조에 사용하는 방법:
제1항에 기재된 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민의 제조에 사용되는, 하기 화학식의 화합물인 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로-메틸-벤젠:
산의 존재 하에, 1-니트로-3-트리플루오로-메틸-벤젠을 브롬화제로 처리하여 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로-메틸-벤젠을 제공하는 것을 포함하는, 제3항에 기재된 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로-메틸-벤젠의 제조 방법.
제4항에 있어서, 산의 존재 하에, 비활성 용매 중에서, 25 내지 40℃의 온도에서, 1-니트로-3-트리플루오로-메틸-벤젠을, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 선택된 브롬화제로 처리하여, 1-브로모-3-니트로-5-트리플루오로-메틸-벤젠을 제공하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 기재된 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 제조하는 방법으로서,
a) 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 산, 또는 그의 물 또는 유기 용매 중의 용액으로 처리하고;
b) 생성된 염을 분리하는 것을 포함하는,
4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 염으로 전환하는 것을 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 산이 메탄술폰산인 방법.