PT1896426E - Processo para a síntese de compostos orgânicos - Google Patents
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Description
ΡΕ1896426 1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS ORGÂNICOS" Antecedentes da Invenção A presente invenção proporciona uma forma eficiente, segura e económica para a preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina com a fórmula (I) seguinte:
que é um intermediário para a preparaçao de pirimidinil-aminobenzamidas de fórmula (II):
HX
Os compostos de fórmula (II) foram revelados em sendo aqui W. Breitenstein at al., WO 04/005281 Al, 2 ΡΕ1896426 incorporadas por referência. Mostrou-se que estes compostos inibem uma ou mais tirosina quinases, tais como c-Abl, Bcr-Abl e os receptores da tirosina quinase PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R e c-Kit. Como tal, os compostos de fórmula (II) podem ser utilizados para o tratamento de certas doenças neoplásicas, como a leucemia. A síntese anterior do composto de fórmula (I) envolve uma via sintética com 4 passos, que se inicia com uma reacção de substituição aromática do composto (III) com composto (IV), que necessita do emprego de energia elevada (150°C) (Esquema 1).
Esquema 1
(V) (VI)
(V«) (*>
Adicionalmente, a transformação do composto (VI) no composto (VII) via rearranjo de Curtius utiliza um reagente pouco seguro, difenilfosforilazida. Esta reacção 3 ΡΕ1896426 produz rendimentos e qualidades de produto inconsistentes e a remoção do sub-produto ácido difenilfosfórico é difícil. 0 produto carbamato (VII) necessita de ser purificado por cromatografia, o que é dispendioso e moroso para operações comerciais. É objecto desta invenção proporcionar processos alternativos para obtenção do composto de fórmula (I) eficientemente e com rendimentos elevados. É, ainda, objecto desta invenção, proporcionar o fabrico de compostos (I) a partir de materiais de partida e reagentes de custo baixo. É ainda outro objecto da presente invenção proporcionar um processo para fabrico do composto de fórmula (I) utilizando reagentes mais seguros.
Constitui outro objectivo a utilização de ciclos mais rápidos de aquecimento e arrefecimento ou intervalos mais curtos entre as reacções, e.g., utilizando campos de microondas ou por capacidade de troca de calor adicional nos recipientes da reacção ou por utilização de equipamento para reacções contínuas que conduzirão a uma menor decomposição e a reacções mais limpas. A presente invenção ultrapassa os problemas da reacção mostrada no Esquema 1, acima. 4 ΡΕ1896426
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona novos processos de síntese de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorome-til)-benzenamina possuindo a fórmula (I) seguinte:
0 composto de fórmula (I) é um intermediário para a preparação de pirimidinilamino-benzamidas substituídas de fórmula (II):
m
Os compostos de fórmula (II) foram revelados em W. Breitenstein at al., WO 04/005281 Al, publicada em 15 de Janeiro de 2004, sendo aqui incorporadas por referência. Um composto preferido de fórmula (II) é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida. Os compostos de fórmula (II) podem ser utilizados para o tratamento de algumas doenças neoplásicas, tais como leucemia. 5 ΡΕ1896426
Assim, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina de fórmula (I)
compreendo a reacção de 4-metil-lH-imidazole com 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina, utilizando um catalisador de metal de transição, uma base adicional adequada e um solvente apropriado.
Descrição detalhada da invenção
Esquema 1
Esta reacçao envolve a reacçao de uma mistura de 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (XVI) e de 4-metil-lH- 6 ΡΕ1896426 imidazole em presença de uma catalisador de um metal de transição, como um composto de cobre, paládio ou níquel, preferencialmente um sal de cobre (I), e uma base forte a fraca, preferencialmente um sal carbonato, alcanoato ou hidrogenocarbonato e, opcionalmente, um aditivo de coordenação, como uma 1,2-diamina, preferencialmente ciclo-hexanediamina, num solvente aprótico dipolar, preferencialmente, diglima, N, IV-dimet ilf ormamida ou 1-metil-2-pirro-lidinona, a temperatura elevada, preferencialmente a 100-150°C, para dar 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluoro-metil)-benzenamina (I) como produto principal.
Esquema 2
7 ΡΕ1896426 A nitratação do 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XVII) disponível comercialmente, com nitrato de potássio e ácido sulfúrico dá o novo composto 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-metil-benzeno (XVIII). A redução do composto (XVIII) por hidrogenação catalítica sobre paládio/carvão, dá 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina [composto (XIX)], que se faz reagir com o sal sódico de 4-met il-imidazole para produzir o composto (I). 0 produto (I) cru inclui o produto desejado, como produto principal e pelo menos um regioisómero como subproduto. 0 composto (I) cru pode ser recristalizado a partir de tolueno para dar o produto (I) puro, com uma percentagem de área de pureza >99,8%, utilizando a HPLC.
Vale a pena mencionar que a 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) também está disponível comercialmente em pequenas quantidades, e.g., a partir da ABCR. A via de síntese aqui descrita proporciona uma nova via de síntese para obtenção do composto (XIX) a partir do versátil novo composto (XVIII). A 3-fluoro-5-trifluorometil-f enilamina (XIX) preparada por esta via provou ser idêntica à amostra comercial adquirida à ABCR (ABCR F01075). 0 novo composto (XVIII) aqui revelado é u composto versátil e pode ser utilizado como material de partida para a síntese de uma variedade de derivados ΡΕ1896426 interessantes de trifluorometil-benzeno, que são intermediários para a preparação de pirimidinilaminobenzamidas substituídas de fórmula (II) , que se tem mostrado possuírem actividade anti-leucémica. Ver a WO 04/005281.
Outra realizaçao da presente invenção está representada no Esquema 3, abaixo:
Esquema 3
utilizando hidreto de sódio em iV-metil pirrolidinona (NMP) no primeiro passo reaccional.
Uma outra realização da presente invenção é representada no esquema seguinte: ΡΕ1896426 9
Esquema 4 χζ
IJHCt 2> KMCC3 >í
m
De acordo com este processo, faz-se reagir o 3 bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XXV) disponível comercial 10 ΡΕ1896426 mente com 4-metilimidazole (III), a 25°C, em presença de uma base forte, tal como NaH, gerando-se assim o composto (XXVI) cru [contendo 16% de regioisómero]. O composto (XXVI) cru pode ser recristalizado a partir de heptano, dando o bromoareno (XXVI) puro, sem quantidades detectáveis do regioisómero. A arilaminação do composto (XXVI) e dife-nilimina (XXVII) em presença de um catalisador de paládio, um ligando fosfina e uma base, tal como a combinação Pd(OAc) 2/Xanphos/NaOtBu ou Pd(OAc) 2/BINAP/NaOtBu, dá a imina (XXVIII). O teor de paládio residual nos compostos (XXVIII) pode ser reduzido até 3,4 ppm após tratamentos com carvão PICA. A hidrólise do composto (XXVIII) com solução aquosa clorídrica produz o composto (I) sob a forma do sal HC1. O sal pode ser convertido na sua base livre [composto (I) ] com bicarbonato de potássio dando assim o composto (I) puro, com elevada qualidade: Pureza por HPLC >88%; teor em paládio, 0,5 ppm. O processo da presente invenção é mais seguro, mais prático e comercialmente mais aceitável do que a via de síntese anteriormente utilizada (Esquema 1). Outros catalisadores de paládio úteis na reacção acima incluem tetraquis(trifenil)fosfina paládio(0); tris(diben-zilidenoacetona dipaládio(O) ou cloreto de paládio e outros catalisadores conhecidos pelos técnicos da matéria. Outros ligandos úteis na reacção acima, incluem trifenilfosfina ou trialquil fosfinas.
Assim, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenaminas de fórmula (I) <0 <0 11 ΡΕ1896426
compreendendo os passos de a) reacção de 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto com 4-metilimidazole em presença de uma base forte; b) recristalização do produto cru resultante de a), a partir de heptano; c) arilaminação do composto resultante de b) e difenilimina em presença de um catalisador de paládio, um ligando fosfina e uma base; d) hidrólise do produto de c) solução aquosa clorídrica para produzir 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil)-benzenamina (I) sob a forma de sal HC1; e opcionalmente, reconversão do sal de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil)-benzenamina (I) para a sua base livre. 12 ΡΕ1896426
No passo c) , o catalisador é, preferencialmente, seleccionado entre Pd(OAc)2; tetraquis(trifenil)fosfina paládio(0); tris(dibenzilidenoacetona dipaládio(O) ou cloreto de paládio; e em que o ligando é seleccionado entre Xantphos, BINAP, trifenilfosfinas e trialquil fosfinas.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com um processo para preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina de fórmula (I)
compreendendo a reacção de metil-lH-imidazole com 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina numa base adicional adequada e num solvente apropriado.
Os exemplos que se seguem ilustram mais particularmente a presente invenção, mas sem a limitarem de qualquer forma.
Exemplo 1: Síntese de 1-[3-bromo-5-(trifluorometil) fenil]-4-metil-lH-imidazole (XXVI) 13 ΡΕ1896426
Colocou-se, num balão de 2 L de fundo redondo com quatro tubuladuras, equipado com agitador mecânico, termómetro digital, capacidade de aquecimento/arrefecimento, funil de descarga e entrada/saida de azoto, l-metil-2-pirro-lidinona (113 g) e hidreto de sódio (8,0 g, 60% em óleo) sob purga com azoto. Agitou-se a mistura a 20-25°C durante 15 minutos. Adicionou-se lentamente à mistura, ao longo de 30 minutos, uma solução de 4-metilimidazole (17,6 g) e de l-metil-2-pirrolidinona (181 g), mantendo a temperatura do lote entre 20-25°C. Após a adição, agitou-se a mistura a 20-25°C durante 2 horas. Adicionou-se lentamente, ao longo de 10 minutos, uma solução de 3-bromo-5-fluorobenzotri-fluoreto (XXV) (40 g) e de l-metil-2-pirrolidinona (76 g) , mantendo a temperatura do lote entre 20-25°C. Após a adição, agitou-se a mistura a 20-25°C durante 16 horas.
Adicionou-se lentamente à mistura, ao longo de 3 horas, água ( 720 g) , mantendo a temperatura do lote entre 2 0-2 50 C. Depois da adição, agitou-se a mistura a 20-25°C durante 1 hora. Isolaram-se os sólido por filtração, lavou- 14 ΡΕ1896426 se com uma solução de 1-metil-2-pirrolidinona (41 g) e água (100 g) e lavou-se com água (100 g) . Secou-se o sólido ao ar, no funil, durante 1 hora.
Carregou-se um balão de 2 L, de fundo redondo e quatro tubuladuras, com o sólido (~50 g) e acetato de etilo (361 g). Agitou-se a mistura durante 5 minutos, a 20-25°C, até se obter uma solução. Lavou-se a solução com água (2 x 100 g) . Destilou-se a camada orgânica a 100 mm de Hg e a 40°C até se obter um volume residual de 100 mL. Adicionou-se heptano (342 g) e destilou-se a mistura a 400 mm de Hg e a 60°C até se atingir um volume residual de 300 mL. Repetiu-se mais uma vez esta operação. Arrefeceu-se o resíduo desde 55°C até 20°C ao longo de 5 horas, e agitou-se durante mais 1 hora a 20°C. Arrefeceu-se a mistura até 5°C ao longo de 1 hora, e agitou-se durante mais 1 hora a 5°C. Isolaram-se os sólidos por filtração e lavou-se com heptano (68 g) frio (5°C). Secou-se o bolo a 5 mm de Hg/20-25°C durante 4 horas para dar ο (XXVI) (24,5 g, 48% de rendimento) como um sólido branco. 2Η RMN, 300 MHz, DMSO-de) , δ 8, 45 (s, 1H), 8,30 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) , 2,10 (s, 3H) .
Exemplo 2: 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(tri- fluorometil)-benzenamina (I) ΡΕ1896426 15
Esquema 6
HaC
N
F F
F (XXVI) 1} MCÍ
Carregou-se um balão de 1 L de fundo redondo com quatro tubuladuras, equipado com agitador mecânico, termómetro digital, capacidade de aquecimento/arrefecimento, condensador, funil de descarga e entrada/saida de azoto, com tolueno (400 mL) , sob purga de azoto. Aqueceu-se o tolueno a 113°C, agitou-se a esta temperatura durante mais 1 hora e arrefeceu-se até 20-25°C. Carregou-se outro balão de 1 L com quatro tubuladuras, equipado com agitador mecânico, termómetro digital, capacidade de aquecimento/arrefecimento, condensador, funil de descarga e entrada/saida de azoto, com (XXVI) (40 g) e o tolueno des- 16 ΡΕ1896426 gaseificado acima (240 mL). Agitou-se a suspensão durante 5 minutos a 20-25°C para se obter uma solução transparente. Adicionou-se t-butóxido de sódio (17,6 g) à mistura, seguido por uma mistura de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (1,5 g) , acetato de paládio(III) (0,3 g) e tolueno desgaseifiçado (120 mL). Adicionou-se uma solução da imina benzofenona (XXVII) (26,4 g) e tolueno desgaseifiçado (40 mL) . Aqueceu-se a mistura a 97-103°C e agitou-se a esta temperatura durante mais 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até 60°C. Adicionou-se água (200 mL) mantendo a temperatura a 20-40°C. Separou-se a camada orgânica.
Adicionou-se à camada orgânica uma suspensão de carvão activado PICA P1400 (8 g) em tolueno (80 mL). Aqueceu-se a suspensão resultante até 80-85°C e agitou-se durante mais 5 horas. Arrefeceu-se a mistura até 20-25°C e agitou-se a esta temperatura durante mais 1 hora. Filtrou-se a mistura através de uma camada de Hyflo Super Celite (4 g) e lavou-se com tolueno (160 mL).Repetiu-se a operação do parágrafo acima mais uma vez. Concentrou-se a solução orgânica sob vácuo até se atingir um volume de 200 mL. Adicionou-se acetona (600 mL) e aqueceu-se a mistura até 35 ± 3°C. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (37%, 14,2 g) , mantendo-se a temperatura abaixo de 40°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas a 35-40°C, arrefeceu-se até 20-25°C e agitou-se durante mais 1 hora. Recolheram-se os sólidos por filtração, lavou-se com acetona (40 mL) e secou-se a 60°C/5 mm Hg durante 8 horas para dar o sal HC1 de (I) (31,2 g) como um sólido branco. Dissolveu-se o sólido em 17 ΡΕ1896426 metanol (312 mL) a 40°C. Adicionou-se, ao longo de 2 horas, uma solução de hidrogeno carbonato de potássio (15,7 g) e água (936 mL), mantendo a temperatura do lote a Arrefeceu-se a mistura até 20 °C e agitou-se a temperatura durante mais 1 hora. Recolheram-se os sólidos por filtração, lavou-se com água (80 g) , secou-se a 60-75°C/5 mm de Hg durante 16 horas para dar (I) (23,5 g, 74% de rendimento), como um sólido branco: XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ 8, 05 (s, 1H), 7,40 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H) , 5,90 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
Exemplo de referência 3: Preparação de 2-bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluorometil-benzeno, composto de fórmula (XVIII)
Dissolveu-se 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto (XVII) (50 g, adquirido a ABCR, F01421) em 750 mL de diclorometano. Adicionou-se nitrato de potássio (60,54 g) com agitação, seguindo-se a adição lenta de ácido sulfúrico (587,3 g, 20% de S03, Riedel de Haen 30736). Manteve-se a temperatura da reacção a 25-30°C por arrefecimento suave durante a adição do ácido sulfúrico. Agitou-se a mistura 18 ΡΕ1896426 reaccional durante mais 25 horas à temperatura ambiente, após o que um IPC indicou uma conversão >97%. Separaram-se as camadas para processamento e extraiu-se a camada ácida por agitação com diclorometano (2 x 300 mL). Combinaram-se as fases com diclorometano e lavou-se sequencialmente com 10 0 0 mL de solução aquosa saturada de NaHC03, 10 0 0 mL de solução aquosa de ácido sulfâmico (5% m/m), 1000 mL de solução aquosa saturada de NaHCCh e 1000 mL de água. Secou- se a solução em diclorometano sobre MgSCh anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o 2-bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluorometil-benzeno (XVIII) como um liquido amarelo. GC-MS: m/z: 287, 268, 257, 241, 229. Estes picos de massa são acompanhados pelos picos isotópicos correspondentes, característicos dos compostos contendo bromo. IR (filme): 3101, 1618, 1591, 1554, 1454, 1423, 1365, 1319, 1232, 1186, 1153, 1113, 883 cm-1. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ 8,13 (dd, J = 8,5 e J = 2,5 Hz), 8,42 (dd, J = 7,6 e J = 3,0 Hz).
Exemplo 4 : 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina, composto de fórmula (XIX)
Dissolveu-se 2-bromo-5-fluoro-l-nitro-3-trifluo- 19 ΡΕ1896426 rometil-benzeno (XVIII) (55,5 g) em 500 mL de etanol. Adi-cionaram-se trietilamina (19,63 g) e paládio em carbono (6 g, Pd/C 10%, Engelhard 4505) e sujeitou-se a mistura a hidrogenação a 20-25°C. Após 20 horas de duração da reac-ção, cessou o consumo de hidrogénio. Libertou-se a pressão de hidrogénio e separou-se a solução do catalisador por filtração através de Cellflock. Lavou-se o resíduo filtrado, incluindo o catalisador, com etanol (2 x 100 mL). Combinaram-se o filtrado e as fracções de lavagem e concentrou-se a solução assim obtida, a 45°C e sob pressão reduzida até um volume final de ca. 400 mL. Adicionou-se tolueno (400 mL) e concentrou-se a solução resultante até um volume final de ca. 250 mL, obtendo-se uma suspensão. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se o bolo filtrado com tolueno (2 x 100 mL). Concentrou-se novamente a solução até um volume final de 200 mL e removeu-se novamente o precipitado formado por filtração. Lavou-se o bolo filtrado com tolueno (3 x 50 mL). Repetiu-se o processo de diluição com tolueno, concentração e filtração até não ocorrer precipitação substancial na solução de tolueno. Finalmente, evaporou-se o solvente a 45-50°C, sob pressão reduzida, e secou-se o resíduo in vacuo, a 45°C, para se obter a 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina como um óleo amarelo. GC-MS: m/z: 179, 160, 151, 140, 132 . o produto é igual, tanto em GC como em HPLC, a uma amostra de 3-amino-5-fluoro-benzotrifluoreto adquirida a ABCR (ABCR F01075) . Também os espectros de RMN são idênticos aos da amostra adquirida a ABCR. 20 ΡΕ1896426
Exemplo 5: 3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluoro-metil-fenilamina (I)
<*>
Suspendeu-se hidreto de sódio (12,18 g, 55-65% m/m, Fluka 71620) em tetra-hidrofurano (60 mL) e adicionou-se lentamente à suspensão agitada, a 20-35°C, uma solução de 4-metilimidazole (24,5 g) em tetra-hidrofurano (65 mL) . É necessário um arrefecimento suave para se manter a temperatura a 20-25°C durante a adição. Depois de se ter completado a adição, agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos a 20-25°C, até cessar a libertação de gás. Adiciona-se lentamente à mistura reaccional uma solução de 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) ( 25 g) em 1-metil-2-pirrolidona (125 mL) e agita-se a mistura durante mais 15 minutos a 20-25°C. Aquece-se depois a mistura reaccional num banho de óleo a 100°C para remover o solvente volátil por destilação (tetra-hidrofurano). Finalmente, aumentou-se a temperatura para 165°C (banho de óleo) e agitou-se a mistura reaccional durante 22 horas a esta temperatura. Para processamento, verteu-se a mistura reaccional em água (500 mL) e extraiu-se a fase aquosa com éter t-butil metílico (2 x 500 mL) . Combinaram-se as fases com éter t-butil metílico e extraiu-se com água (2 x 500 mL) . Secou-se a camada orgânica em sulfato de magnésio anidro 21 ΡΕ1896426 (19 g) e evaporou-se o solvente a 45°C, sob pressão reduzida, para se obter a 3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina crua como um sólido amarelo. 0 produto cru está contaminado com pelo menos 1 regioisómero. Dissolveu-se o produto cru em tolueno (93,4 g) a 80-90°C e deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente. A cristalização ocorreu a ca. 35-40°C. Agitou-se a suspensão durante mais 2 horas à temperatura ambiente e isolou-se o produto por filtração. Lavou-se o bolo filtrado com tolueno gelado (25 mL) e secou-se in vacuo a 50°C para se obter a 3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina (I) pura. GC-MS: m/z 241, 222, 213, 200, 186, 172, 160. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de), δ 2,15 (3H) , 5, 85 (2H), 6,79 (1H), 6,91 (1H) , 6,95 (1H), 7,34 (1H) , 8, 04 (1H) .
Exemplo 6: 5-(4-metil-imidazol-l-il)-3-trifluoro-metil-benzonitrilo (XXII)
Adicionou-se uma solução de 4-metil-lH-imidazole (1,98 g, 24,11 mmol) em N-metil pirrolidinona (NMP) (18 mL) a uma solução de hidreto de sódio (0,82 g, 60%, 20,5 mmol) 22 ΡΕ1896426 em NMP (18 mL) a 20-25°C e sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 1 hora antes de se adicionar uma solução de 3-fluoro-5-trifluorometil benzonitrilo (XXI) (3,2 g, 16,4 mmol) em NMP (8 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a 20-25°C, adicionou-se depois água (120 ml) nos últimos 20 minutos e agitou-se a suspensão resultante durante 16 horas.
Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água (20 mL) dissolveu-se em acetato de etilo (70 mL) e lavou-se a camada orgânica com água (50 mL). Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 40 mL) e reduziram-se in vacuo as camadas orgânicas combinadas até um volume de 50 mL. A cristalização do produto ocorreu após adição de heptano (68 mL). Arrefeceu-se a suspensão até 0°C e agitou-se durante 2 horas antes de se filtrar. Lavou-se o bolo filtrado com heptano frio (2 x 15 mL) e secou-se in vacuo para dar 3,1 g do composto em epígrafe (75,3%) como cristais brancos (área de 73, 7% por HPLC) .
Exemplo 7: 3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluoro-metil-benzamida (XXIII)
23 ΡΕ1896426
Tratou-se uma solução de 5-(4-metil-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-benzonitrilo (3,5 g, 13,93 mmol) em NMP (28 mL) com amónia aquosa (9,8 mL, 25%) e com peróxido de hidrogénio aquoso (3,5 mL, 30%) . Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a 20-25°C e verteu-se em água gelada (420 mL) . Filtrou-se a suspensão resultante, lavou-se o bolo filtrado com água (50 mL) e secou-se in vácuo a 50°C para dar 3,2 g do composto em epígrafe (XXIII) (85,4%) como cristais brancos (área de 98% por HPLC).
Exemplo 8: 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-tri-fluorometil-fenilamina (I)
Tratou-se uma solução de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida (XXIII) (1 g, 3,71 mmol) em t-butanol (10 mL) e água (3,8 mL) com soluções aquosas de hipoclorito de sódio (3,7 mL, 9%) e de hidróxido de sódio (1,5 mL, 30%). Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas a 60°C, seguindo-se a adição de uma solução de hidrogenossulfito de sódio (2 mL, 10%). Separou-se a fase orgânica, tratou-se com tolueno (5 mL), água (2,5 mL) e adicionou- -se depois HC1 aquoso (2 M, 5 mL) . Agitou-se a suspensão resultante durante 1,5 horas, arrefeceu-se até 0°C e filtrou-se. Lavou-se o bolo filtrado com tolueno (3 mL) e secou-se in vacuo para dar 0,39 g de hipoclorito do composto em epígrafe (43,2%) como cristais laranja, (área de 99,7% por HPLC) . Para libertação da anilina, tratou-se o produto com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio (2,2 mL, 5%) em etanol (1 mL), a 45°C, durante 0,5 horas. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional, em 1 hora, 2 4 ΡΕ1896426 até 0°C e agitou-se durante 2 horas. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se com etanol (2 x 0,75 mL) e secou-se in vácuo a 50°C para dar 0,27 g do composto (I) em epígrafe (32,8%) como cristais quase brancos (>99,9% de área, por HPLC).
Exemplo 9: 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-tri- fluorometil-fenilamina (I)
Colocaram-se, num balão simples equipado com con densador, Cul (89,5 mg, 0,47 mmol), ciclo-hexanediamina (107,3 mg, 0,94 mmol) e diglima (10 mL) . Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura heterogénea púrpura, 3-bromo-5-trifluoro-metil-fenilamina (XVI) (1,13 g, 4,7 mmol), 4-metil-lH-imidazole (0,77 g, 9,4 mmol) e CS2CO3 (1,53 g, 4,7 mmol). Aqueceu-se a mistura até 150°C e agitou-se durante mais 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até 25°C e purificou-se por cromatografia em coluna (sílica gel; EtOAc/MeOH 95:5) para dar (I) como produto principal (840 mg).
Lisboa, 30 de Março de 2012
Claims (5)
- ΡΕ1896426 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparaçao de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina de fórmula (I)í*> ? compreendendo a reacção de 4-metil-lH-imidazole com 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina, utilizando um metal de transição, uma base adequada adicional e um solvente apropriado.
- 2. Processo para preparaçao de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina de fórmula (I)compreendendo a reacçao seguinte: ΡΕ1896426 2 FCH, '3N T\~M> F F OCHa m utilizando hidreto de sódio em N-metil pirrolidinona (NMP) no primeiro passo reaccional.
- 3. Processo para preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina de fórmula (I) u r*compreendendo os passos de a) reacção de 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto com 4-metilimidazole em presença de uma base forte; b) recristalizaçao do produto cru resultante de a), a partir de heptano; 3 ΡΕ1896426 c) arilaminação do composto resultante de b) e difenilimina em presença de um catalisador de paládio, um ligando fosfina e uma base; d) hidrólise do produto de c) com solução aquosa clorídrica para produzir 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil)-benzenamina (I) sob a forma de sal HC1; e e) opcionalmente, conversão do sal de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina (I) na sua base livre.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que no passo c), o catalisador é seleccionado entre Pd(OAc)2; tetraquis(trifenil)fosfina paládio(O); tris(di-benzilidenoacetona dipaládio(O) ou cloreto de paládio; e em que o ligando é seleccionado entre Xantphos, BINAP, trifenilfosfina e trialquil fosfinas.
- 5. Processo para preparação de 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina de fórmula (I)<9 4 ΡΕ1896426 compreendendo a reacção de metil-lH-imidazole com 3-fluoro 5-trifluorometil-fenilamina, com uma base adicional adequa da e um solvente apropriado. Lisboa, 30 de Março de 2012 1 ΡΕ1896426 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO $4805281 A1< W» Bt®8eosSe& * WD 04085281 A, W, Si«íí8f5sí«B
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