JP2013035855A - 有機化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
本発明は、以下の式(I):
の5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを製造するための、効率的で、安全でおよび費用効率がよい方法を提供し、式(I)の化合物は、式(II):
置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体である。
本発明は、以下の式(I):
式(II)の化合物は、W. Breitenstein et al、WO04/005281A1に記載されており、その開示を引用により本明細書に包含させる。これらの化合物は、1種以上のチロシンキナーゼ、例えばc−Abl、Bcr−Abl、受容体チロシンキナーゼPDGF−R、Flt3、VEGF−R、EGF−Rおよびc−Kitを阻害することが示されている。それ自体、式(II)の化合物は、白血病のようなある種の新生物疾患の処置に使用できる。
さらに、化合物(VI)の化合物(VII)へのクルチウス転位は、安全ではない試薬、ジフェニルホスホリルアジドを使用する。この反応は一貫しない生成物収率および質となり、そして得られるジフェニルリン酸副産物の除去は困難である。カルバメート生成物(VII)はクロマトグラフィーで精製する必要があり、それは商業運転のためには高価であり、時間が掛かりすぎる。
式(I)の化合物を効率的に、そして高収率で製造する別法を提供することが本発明の目的である。
化合物(I)を安価な出発物質および試薬から製造することも本発明のさらなる目的である。
化合物(I)を安価な出発物質および試薬から製造することも本発明のさらなる目的である。
式(I)の化合物を安全な試薬を使用して製造する方法を提供することは本発明のさらに別の目的である。
速い加熱および冷却サイクルまたはより短い反応時間間隔を使用する、例えば、マイクロ波場の使用またはバッチ容器における追加熱交換容量により、または連続的反応装置の使用により、より少ない分解およびより清澄な反応をもたらすことは本発明のさらに別の目的である。
速い加熱および冷却サイクルまたはより短い反応時間間隔を使用する、例えば、マイクロ波場の使用またはバッチ容器における追加熱交換容量により、または連続的反応装置の使用により、より少ない分解およびより清澄な反応をもたらすことは本発明のさらに別の目的である。
式(II)の化合物は、2004年1月15日公開のW. Breitenstein et al.、WO04/005281に記載されており、その開示を引用により本明細書に包含させる。好ましい式(II)の化合物は4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドである。式(II)の化合物は、白血病のようなある種の新生物疾患の処置に使用できる。
一般的反応スキームは、(A)および(III)を、(B)を製造するための適当な反応条件で反応させることである。YがNH2であるならば、(B)は式(I)の化合物である。YがNO2またはCNであるか、またはXおよびYの両方がハロゲンであるとき、以下のようなさらなる工程が必要である。
発明の詳細な記載
本発明の一般的反応スキームは、以下の態様において説明できる:
第一の態様は反応スキーム3により示される:
〔式中、化合物A中のYがNO2であるとき:
Xはハロゲン、スルホネートまたはNO2であり得る。〕。
本発明の一般的反応スキームは、以下の態様において説明できる:
第一の態様は反応スキーム3により示される:
Xはハロゲン、スルホネートまたはNO2であり得る。〕。
XがBrであるとき、工程Aは遷移金属触媒および弱乃至強塩基の使用を含み、そして工程Bは、適当な極性溶媒中で遷移金属触媒を使用する還元工程を含む。
この方法は、以下を含む:
(i)1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(X)を、臭素化剤で、好ましくは1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(すなわち、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン)で、強酸、好ましくは濃硫酸存在下、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、25−40℃、好ましくは35℃の温度で処理して、1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XI)を主生成物として得て、
(ii)1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(XI)と4−メチル−1H−イミダゾールの混合物を、銅、パラジウムまたはニッケル化合物、好ましくは銅(I)塩のような遷移金属触媒、および適度に強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩、アルカノエートまたは炭酸水素塩、および所望により1,2−ジアミン、好ましくはエチレン−ジアミンのような調整添加剤(coordinating additive)の存在下、双極性非プロトン性溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、高温で、好ましくは100−120℃で反応させて、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を主生成物として得て、
(iii)4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を、好ましくは遷移金属触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、そして、好ましくは高温で、水素を使用して還元して、5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)を得る。出発物質1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(X)および4−メチル−1H−イミダゾールは市販されている。
(i)1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(X)を、臭素化剤で、好ましくは1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(すなわち、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン)で、強酸、好ましくは濃硫酸存在下、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中、25−40℃、好ましくは35℃の温度で処理して、1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XI)を主生成物として得て、
(ii)1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(XI)と4−メチル−1H−イミダゾールの混合物を、銅、パラジウムまたはニッケル化合物、好ましくは銅(I)塩のような遷移金属触媒、および適度に強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩、アルカノエートまたは炭酸水素塩、および所望により1,2−ジアミン、好ましくはエチレン−ジアミンのような調整添加剤(coordinating additive)の存在下、双極性非プロトン性溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、高温で、好ましくは100−120℃で反応させて、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を主生成物として得て、
(iii)4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を、好ましくは遷移金属触媒の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、そして、好ましくは高温で、水素を使用して還元して、5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)を得る。出発物質1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(X)および4−メチル−1H−イミダゾールは市販されている。
化合物(I)は、1−ヨード−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(XII)から出発して、上記工程(ii)および(iii)の方法を使用して、製造できる。1−ヨード−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(XII)の製造は、J Med Chem, Vol. 44, p. 4641(2001)に記載されている。
この方法は、以下を含む:
(i)1−フルオロ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XIII)および4−メチル−1H−イミダゾールの混合物を、適度に強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩または炭酸水素塩の存在下、適当な溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、70−130℃、好ましくは75−100℃で反応させて、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を主生成物として得て;そして
(ii)4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を、好ましくは遷移金属触媒の存在下、適当な極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、および好ましくは高温で水素を使用して還元して、5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)を得る。この態様はまたカップリング反応であり得る。
(i)1−フルオロ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XIII)および4−メチル−1H−イミダゾールの混合物を、適度に強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩または炭酸水素塩の存在下、適当な溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、70−130℃、好ましくは75−100℃で反応させて、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を主生成物として得て;そして
(ii)4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)を、好ましくは遷移金属触媒の存在下、適当な極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、および好ましくは高温で水素を使用して還元して、5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)を得る。この態様はまたカップリング反応であり得る。
ここで、化合物(IX)の溶液を、水または有機溶媒中、酸またはその溶液で処理し、その後、塩(XV)を、例えば、濾過により単離する。次いで、化合物(IX)は、塩(XV)を塩基で、好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液で処理し、そして、遊離塩基(IX)を抽出または結晶化により単離することにより得ることができる。
第一の態様について、強乃至弱塩基は好ましくは炭酸塩、アルカノエート(alkonate)または水素炭酸塩であり;より好ましくはカリウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、またはリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩である。
この反応は、3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XVI)および4−メチル−1H−イミダゾールの混合物を、銅、パラジウムまたはニッケル化合物、好ましくは銅(I)塩のような遷移金属触媒、および強乃至弱塩基、好ましくは炭酸塩、アルカノエートまたは炭酸水素塩、および所望により1,2−ジアミン、好ましくはシクロヘキサンジアミンのような調整添加剤の存在下、双極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジグライム、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノン中、高温で、好ましくは100−150℃で反応させて、5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)を主生成物として得ることを含む。
XがFであるとき、(XIX)および(I)の合成の別法が、安価な出発物質2−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XVII)を使用して提供される。故に、式(I)の化合物は以下のスキームにより合成できる:
容易に商業的に入手可能な2−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XVII)の硝酸カリウムおよび硫酸でのニトロ化により、新規化合物2−ブロモ−5−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XVIII)を得る。化合物(XVIII)の、パラジウム/炭での接触水素化による還元により3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン[化合物(XIX)]を得て、それを4−メチル−イミダゾールのナトリウム塩と反応させて、化合物(I)を得る。粗化合物(I)は、所望の生成物を主生成物として、そして少なくとも1種の位置異性体を副産物として含む。粗化合物(I)はトルエンから再結晶でき、純粋化合物(I)が、HPLCを使用して>99.8面積%純度で得られる。
3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XIX)もまた小量で、例えば、ABCRから商業的に入手できることも注目すべきである。ここに記載の合成経路は、新規多目的化合物(XVIII)から化合物(XIX)を製造する合成経路を提供する。この経路で製造する3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XIX)は、ABCR(ABCR F01075)から商業的に購入したサンプルと同じであることが証明される。
ここに記載の新規化合物(XVIII)は、多目的化合物であり、抗白血病活性を有することが示されている式(II)の置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体である種々の興味深いトリフルオロメチル−ベンゼン誘導体の合成のための出発物質として使用できる。WO04/005281参照。
この方法に従い、商業的に入手可能な3−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XXV)を、4−メチルイミダゾール(III)と25℃で、NaHのような強塩基存在下で反応させ、そうして粗化合物(XXVI)を製造する[16%位置異性体含有]。粗化合物(XXVI)をヘプタンから再結晶し、検出可能な量の位置異性体がない純粋ブロモアレン(XXVI)を得ることができる。化合物(XXVI)およびジフェニルイミン(XXVII)のパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および塩基、例えば、Pd(OAc)2/Xantphos/NaOtBuまたはPd(OAc)2/BINAP/NaOtBuの組み合わせの存在下でのアリールアミノ化は、イミン(XXVIII)をもたらす。化合物(XXVIII)中の残留パラジウム含量を、PICA炭処理後に3.4ppmに減少できる。化合物(XXVIII)の水性塩酸溶液での加水分解により、HCl塩の形の化合物(I)を得る。本塩を、重炭酸カリウムによりその遊離塩基[化合物(I)]に変換でき、故に、高収率:HPLC純度>99%;パラジウム含量0.5ppmの純粋化合物(I)を得ることができる。本発明の方法は、以前に用いられていた合成経路(スキーム1)よりも安全であり、実際的であり、そして商業的に許容される。上記反応に有用な他のパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(0);トリス(ジベンジリデンアセトンジパラジウム(0)または塩化パラジウム、および当業者が既知の触媒を含む。上記反応に有用な他のリガンドは、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスフィンを含む。
以下の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明をいかなる方法でも限定しない。
実施例1 1−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1H−イミダゾール(XXVI)の合成
メカニカル・スターラー、デジタル温度計、加熱/冷却キャパシティ、添加漏斗、および窒素入口/出口を備えた2L、4頚、丸底フラスコに1−メチル−2−ピロリジノン(113g)および水素化ナトリウム(8.0g、油中60%)を窒素パージ下入れる。混合物を20−25℃で15分撹拌する。4−メチルイミダゾール(17.6g)および1−メチル−2−ピロリジノン(181g)の溶液を混合物に30分にわたり、バッチ温度を20−25℃に維持しながらゆっくり添加する。添加後、混合物を20−25℃で2時間撹拌する。3−ブロモ−5−フルオロベンゾトリフルオライド(XXV)(40g)および1−メチル−2−ピロリジノン(76g)の溶液を混合物に10分にわたりバッチ温度を20−25℃に維持しながら、ゆっくり添加する。添加後、混合物を20−25℃で16時間撹拌する。
水(720g)を、混合物に3時間にわたりバッチ温度を20−25℃に維持しながら、ゆっくり添加する。添加後、混合物を20−25℃で1時間撹拌する。全ての固体を濾過により単離し、1−メチル−2−ピロリジノン(41g)および水(100g)の溶液で濯ぎ、次いで水(100g)で濯ぐ。固体を、漏斗中、1時間空気乾燥する。
2L、4頚、丸底フラスコに、窒素パージ下、固体(〜50g)および酢酸エチル(361g)を添加する。混合物を5分、20−25℃で溶液が得られるまで撹拌する。溶液を水(2×100g)で洗浄する。有機層を100mmHgで40℃で、100mLの残存量に達するまで蒸留する。ヘプタン(342g)を添加し、混合物を400mmHgで60℃で、300mLの残存量に達するまで蒸留する。この操作をもう1回繰り返す。残渣を55℃から20℃に5時間にわたり冷却し、さらに1時間、20℃で撹拌する。混合物を5℃に1時間にわたり冷却し、さらに1時間、5℃で撹拌する。全ての固体を濾過により単離し、冷(5℃)ヘプタン(68g)で濯ぐ。ケーキを5mmHg/20−25℃で4時間乾燥させ、(XXVI)(24.3g、48%収率)を白色固体として得る:
1H NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70(s, 1H), 2.10(s, 3H)。
1H NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70(s, 1H), 2.10(s, 3H)。
実施例2 5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)
メカニカル・スターラー、デジタル温度計、加熱/冷却キャパシティ、凝縮器、添加漏斗および窒素入口/出口を備えた1L、4頚、丸底フラスコに、トルエン(400mL)を窒素パージ下入れる。トルエンを113℃に加熱し、この温度でさらに1時間撹拌し、20−25℃に冷却する。メカニカル・スターラー、デジタル温度計、加熱/冷却キャパシティ、凝縮器、添加漏斗および窒素入口/出口を備えた別の1Lフラスコに、(XXVI)(40g)および上記脱気トルエン(240mL)を入れる。懸濁液を20−25℃で5分撹拌し、透明溶液を得る。ナトリウムt−ブトキシド(17.6g)を混合物に添加し、その後4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.5g)、酢酸パラジウム(II)(0.3g)、および脱気トルエン(120mL)を添加する。ベンゾフェノンイミン(XXVII)(26.4g)および脱気トルエン(40mL)の溶液を添加する。混合物を97−103℃に加熱し、その温度でさらに3時間加熱する。混合物を60℃に冷却する。水(200mL)を添加し、その間温度を20−40℃に維持する。有機層を分離する。
PICA P1400活性炭(8g)のトルエン(80mL)中のスラリーを有機層に添加する。得られるスラリーを80−85℃に加熱し、さらに5時間加熱する。混合物を20−25℃に冷却し、20−25℃でさらに1時間撹拌する。混合物をHyflo Super Celite(4g)のパッドを通して濾過し、トルエン(160mL)で濯ぐ。上記段落と同じ操作をもう1回繰り返す。有機溶液を、真空下200mLの容量に達するまで濃縮する。アセトン(600mL)を添加し、混合物を35±3℃で加熱する。濃(37%)塩酸(14.2g)を添加し、その間温度を40℃未満に維持する。混合物を35−40℃で2時間撹拌し、20−25℃に冷却し、さらに1時間撹拌する。全ての固体を濾過により回収し、アセトン(40mL)で濯ぎ、60℃/5mmHgで8時間乾燥させて、(I)HCl塩(31.2g)を白色固体として得る。固体をメタノール(312mL)に40℃で溶解する。炭酸水素カリウム(15.7g)および水(936mL)の溶液を2時間にわたり添加し、その間バッチ温度を30℃に維持する。混合物を20℃に冷却し、20℃でさらに1時間撹拌する。全ての固体を濾過により回収し、水(80g)で濯ぎ、60−75℃/5mmHgで16時間乾燥させて、(I)(23.5g、74%収率)を白色固体として得る:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ 8.05(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.90(s, 2H), 2.15(s, 3H)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ 8.05(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.90(s, 2H), 2.15(s, 3H)。
実施例3 2−ブロモ−5−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン、式(XVIII)の化合物の製造
2−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾトリフルオライド(XVII)(50g、ABCRから購入、F01421)を750mLのジクロロメタンに溶解する。硝酸カリウム(60.54g)を撹拌下添加し、その後硫酸(587.3g、20%SO3、Riedel de Haen 30736)をゆっくり添加する。反応混合物の温度を、硫酸添加中、穏やかな冷却により25−30℃に維持する。反応混合物をさらに25時間、室温撹拌し、その後IPCは>97%変換を示す。後処理のために、層を分離し、酸層をジクロロメタン(2×300mL)との撹拌により抽出する。ジクロロメタン相を合わせ、1,000mLの飽和水性NaHCO3溶液、1,000mLの水性スルファミン酸溶液(5%m/m)、1,000mLの飽和水性NaHCO3溶液および1,000mLの水で連続的に洗浄する。ジクロロメタン溶液を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、2−ブロモ−5−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(XVIII)を黄色固体として得る。GC−MS:m/z:287、268、257、241、229。これらの質量ピークは、臭素含有化合物に特徴的な対応する同位体ピークを伴う。IR(フィルム):3101、1618、1591、1554、1454、1423、1365、1319、1232、1186、1153、1113、883cm−1。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.13(dd, J = 8.5およびJ = 2.5 Hz), 8.42(dd, J = 7.6およびJ = 3.0 Hz)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 8.13(dd, J = 8.5およびJ = 2.5 Hz), 8.42(dd, J = 7.6およびJ = 3.0 Hz)。
実施例4 3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン、式(XIX)の化合物
2−ブロモ−5−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(XVIII)(55.5g)を500mLのエタノールに溶解する。トリエチルアミン(19.63g)およびパラジウム/炭(6g、Pd/C 10%、Engelhard 4505)を添加し、混合物を20−25℃で水素化に付す。20時間の反応後、水素の消費が止まる。水素圧を解放し、Cellflockでの濾過により溶液を触媒から分離する。触媒を含む濾過残渣をエタノール(2×100mL)で洗浄する。濾液および洗浄画分を合わせ、このようにして得た溶液を45℃で減圧下、最終容量約400mLまで濃縮する。トルエン(400mL)を添加し、得られる溶液を約250mLの最終容量まで濃縮し、懸濁液を得る。沈殿を濾過により除去し、フィルター・ケーキをトルエン(2×100mL)で洗浄する。溶液を再び200mLの最終容量まで濃縮し、形成した沈殿を再び濾過により除去する。フィルター・ケーキをトルエン(3×50mL)で洗浄する。トルエンでの希釈、濃縮および濾過の工程を、トルエン溶液中に実質的に沈殿が起こらなくなるまで続ける。最後に、溶媒を45−50℃で減圧下蒸発させ、残渣を真空で45℃で乾燥させて、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンを黄色油状物として得る。GC−MS:m/z:179、160、151、140、132。生成物は、ABCR(ABCR F01075)から購入した3−アミノ−5−フルオロ−ベンゾトリフルオライドのサンプルとGCおよびHPLCで同一である。また、NMRスペクトルもABCRから購入したサンプルと同一である。
実施例5 3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(I)
水素化ナトリウム(12.18g、55−65%m/m、Fluka 71620)をテトラヒドロフラン(60mL)に懸濁させ、4−メチルイミダゾール(24.5g)のテトラヒドロフラン(65mL)溶液を、撹拌している懸濁液に20−25℃でゆっくり添加する。添加中、温度を20−25℃に維持するために、穏やかな冷却が必要である。添加完了後、反応混合物をさらに15分、20−25℃、ガス発生が止むまで撹拌する。3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XIX)(25g)の1−メチル−2−ピロリドン(125mL)溶液を、反応混合物にゆっくり添加し、混合物をさらに15分、20−25℃で撹拌する。次いで、反応混合物を100℃の油浴温度で揮発性溶媒(テトラヒドロフラン)が留去するまで加熱する。最後に、温度を165℃(油浴)に上げ、反応混合物を22時間、この温度で撹拌する。後処理のために、反応混合物を水(500mL)に注ぎ、水相をt−ブチルメチルエーテル(2×500mL)で抽出する。t−ブチルメチルエーテル相を合わせ、水(2×500mL)で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム(19g)で乾燥させ、溶媒を45℃で減圧下蒸発させて、粗3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンを黄色がかった固体として得る。粗生成物は少なくとも1個の位置異性体の不純物を含む。粗生成物をトルエン(93.4g)に80−90℃で溶解し、溶液を室温に冷却する。結晶化が約35−40℃で起こる。懸濁液をさらに2時間、室温で撹拌し、生成物を濾過により単離する。フィルター・ケーキを氷冷トルエン(25mL)で洗浄し、真空で50℃で乾燥させて、純粋5−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(I)を得る。GC−MS:m/z 241、222、213、200、186、172、160。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15(3H), 5.85(2H), 6.79(1H), 6.91(1H), 6.95(1H), 7.34(1H), 8.04(1H)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 2.15(3H), 5.85(2H), 6.79(1H), 6.91(1H), 6.95(1H), 7.34(1H), 8.04(1H)。
特に、上記の通り、臭素置換基を還元により選択的に除去し、3−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾトリフルオライド(XIII)を得ることができる。化合物(XIII)からの化合物(I)の合成は、上記スキーム6に記載されている。
実施例6 5−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(XXII)
4−メチル−1H−イミダゾール(1.98g、24.11mmol)のN−メチルピロリジノン(NMP)(18mL)溶液を水素化ナトリウム(0.82g、60%、20.5mmol)のNMP(18mL)溶液に、20−25℃で窒素雰囲気下添加する。混合物を1時間撹拌し、その後3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾニトリル(XXI)(3.2g、16.4mmol)のNMP(8mL)溶液を添加する。反応混合物を2時間、20−25℃で撹拌し、次いで水(120mL)を20分以内に添加し、得られる懸濁液を16時間撹拌する。
沈殿を濾過し、水(20mL)で洗浄し、酢酸エチル(70mL)に溶解し、有機層を水(50mL)で洗浄する。水性相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を50mL容量まで真空で減少させる。ヘプタン(68mL)添加後、生成物の結晶化が起こる。懸濁液を0℃に冷却し、2時間撹拌して、その後濾過する。フィルター・ケーキを冷ヘプタン(2×15mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、3.1gの表題化合物(75.3%)を白色結晶として得る(HPLCにより73.7面積%)。
実施例7 3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(XXIII)
5−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(3.5g、13.93mmol)のNMP(28mL)溶液を、水性アンモニア(9.8mL、25%)および水性過酸化水素(3.5mL、30%)で処理する。得られる混合物を1時間、20−25℃で撹拌し、次いで冷水(420mL)に注ぐ。得られる懸濁液を濾過し、フィルター・ケーキを水(50mL)で洗浄し、真空で50℃で乾燥させて、3.2gの表題化合物(XXIII)(85.4%)を白色結晶として得る(HPLCにより98面積%)。
実施例8 5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(I)
3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(XXIII)(1g、3.71mmol)のt−ブタノール(10mL)および水(3.8mL)中の溶液を次亜塩素酸ナトリウム(3.7mL、9%)および水酸化ナトリウム(1.5mL、30%)の水性溶液で処理する。反応混合物を16時間、60℃で撹拌し、その後亜硫酸水素ナトリウム(2mL、10%)溶液を添加する。有機相を分離し、トルエン(5mL)および水(2.5mL)で処理し、次いで水性HCl(2M、5mL)を添加する。得られる懸濁液を1.5時間撹拌し、0℃に冷却し、濾過する。フィルター・ケーキをトルエン(3mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、0.39gの表題化合物の塩酸塩(43.2%)をオレンジ色結晶として得る(HPLCにより99.7面積%)。アニリンの遊離のために、生成物をカリウム水素炭酸塩(2.2mL、5%)のエタノール(1mL)中の水性溶液で45℃で0.5時間処理する。反応混合物を次いで0℃に1時間以内に冷却し、2時間撹拌する。生成物を濾過により単離し、エタノール(2×0.75mL)で洗浄し、真空で50℃で乾燥させて、0.27gの表題化合物(I)(32.8%)をオフホワイト色結晶として得る(%HPLCにより>99.9面積)。
3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(XXIII)(1g、3.71mmol)のt−ブタノール(10mL)および水(3.8mL)中の溶液を次亜塩素酸ナトリウム(3.7mL、9%)および水酸化ナトリウム(1.5mL、30%)の水性溶液で処理する。反応混合物を16時間、60℃で撹拌し、その後亜硫酸水素ナトリウム(2mL、10%)溶液を添加する。有機相を分離し、トルエン(5mL)および水(2.5mL)で処理し、次いで水性HCl(2M、5mL)を添加する。得られる懸濁液を1.5時間撹拌し、0℃に冷却し、濾過する。フィルター・ケーキをトルエン(3mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、0.39gの表題化合物の塩酸塩(43.2%)をオレンジ色結晶として得る(HPLCにより99.7面積%)。アニリンの遊離のために、生成物をカリウム水素炭酸塩(2.2mL、5%)のエタノール(1mL)中の水性溶液で45℃で0.5時間処理する。反応混合物を次いで0℃に1時間以内に冷却し、2時間撹拌する。生成物を濾過により単離し、エタノール(2×0.75mL)で洗浄し、真空で50℃で乾燥させて、0.27gの表題化合物(I)(32.8%)をオフホワイト色結晶として得る(%HPLCにより>99.9面積)。
実施例9 5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(I)
凝縮器が付いた一頚フラスコに、CuI(89.5mg、0.47mmol)、シクロヘキサンジアミン(107.3mg、0.94mmol)およびジグライム(10mL)を添加する。混合物を10分、環境温度で撹拌する。紫色不均一混合物に、3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(XVI)(1.13g、4.7mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(0.77g、9.4mmol)およびCs2CO3(1.53g、4.7mmol)を添加する。混合物を150℃で加熱し、さらに24時間撹拌する。混合物を25℃に冷却し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/MeOH 95:5)で精製して、(I)を主生成物(840mg)として得る。
実施例10 4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)(触媒的カップリングによる)
1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(4.05g、15mmol)、4−メチル−1H−イミダゾール(2.01g、24mmol、98%)および炭酸カリウム(3.73g、27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の撹拌している懸濁液に、エチレンジアミン(0.141mL、2.1mmol)およびヨウ化銅(I)(0.204g、1.05mmol)を添加する。激しく撹拌している混合物を110℃で23時間加熱する。その後、ほとんどの1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンが変換し、懸濁液を室温に冷却する。混合物をtert−ブチルメチルエーテル(30mL)で希釈し、5%水性NaCl溶液(30mL)および酢酸イソプロピル(15mL)を添加する。水性層を分離し、tert−ブチルメチルエーテル(10mL)および酢酸イソプロピル(5mL)の混合物で抽出する。有機層を合わせ、濾過する。濾液を水(10mL)で洗浄し、5分、エチレンジアミン(0.303mL)で処理し、水(10mL)、5%水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)および水(10mL)で洗浄し、その後活性炭(1.2g)で室温で1時間処理する。懸濁液を濾過助剤を使用して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、透明、赤褐色油状物を得て、それは室温での放置により固化する。得られた固体を、酢酸エチルおよびヘキサン4:5混合物(0.5容量%のトリエチルアミン存在下)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、主に4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールを薄黄色固体として得る。収率:21.1%(HPLC純度:96.7面積%) 融点:118−119℃。
実施例11 3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(I)
オートクレーブ中、94%水性エタノール(200mL)中の5%パラジウム/活性炭(0.6g)の懸濁液を予水素化する。その後、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(6.0g、22.1mmol)を添加し、混合物を70℃および4バール圧で3時間水素化する。その後、ほとんどの出発物質が変換する。懸濁液を濾過助剤で濾過する。得られる濾液を、0−5℃の水(250mL)にゆっくり添加する。得られる混合物を270gの重量まで濃縮し、撹拌し、0℃に冷却し、さらにほぼ3時間撹拌する。形成された固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、50℃で減圧下乾燥させて、3−(4−メチル−イミダゾル−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンをオフホワイト色固体として得る。収率:85.8%(HPLC純度:94面積%)、融点範囲:123−124℃。
実施例12 4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールメタンスルホン酸塩(XXIX)
粗4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)(1.85g、6mmol、HPLCで88面積%純度)を酢酸エチル(6mL)に約50℃で溶解する。撹拌している得られた黒色溶液に、メタンスルホン酸(0.397mL、6mmol)を約50℃でゆっくり添加する。添加の最後に、明るい色の固体が沈殿を始める。混合物をゆっくり室温に冷却し、さらに約5℃で75分撹拌する。形成された固体を濾過し、酢酸エチル(4mL)で洗浄し、室温および減圧で乾燥させる。2−プロパノール(5mL)中の得られる物質の懸濁液を50℃で90分撹拌し、室温に冷却し、1時間、0−5℃でさらに1時間撹拌する。形成した固体を濾過し、冷2−プロパノール(5mL)で洗浄し、室温および減圧で乾燥させて、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールメタンスルホン酸塩をベージュ色固体として得る。収率:54.1%(HPLC純度:99.5面積%)、融点:208−213℃。
実施例13 4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(IX)(芳香族性置換による)
4−メチルイミダゾール(10.5g、125.5mmol)および炭酸カリウム(12.0g、119.6mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)に懸濁し、100℃で1時間撹拌する。1−フルオロ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(12.5g、59.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を10分にわたり添加する。混合物を108℃内部温度で3時間撹拌する。HPLC分析は、フルオライド出発物質の完全な消費を示す。混合物を約20℃に冷却し、水(200mL)を1時間にわたり添加する。得られる懸濁液を濾過して、17.5gの湿固体(HPLC:88.8面積%の所望の異性体、8.9面積%の望まない異性体/副産物)を得る。この物質の水(100mL)中の懸濁液を1時間、室温で撹拌する。固体を濾過し、水(100mL)で洗浄し、50℃で減圧下乾燥させて、粗生成物を得る。HPLC分析は、90面積%を超える望む生成物を示す。再結晶化:上記粗生成物(9.5g)の酢酸エチル(50mL)溶液を2時間、70℃で、活性炭(1g)で処理し、濾過助剤(1g)で処理し、その後、濾過し、濾液を蒸発乾固して、11.1gの残渣を得る。この物質を酢酸エチル(3.25g)およびヘプタン(50mL)に還流下溶解する。溶液を65℃で、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールにより種晶添加し、一晩で室温に冷却し、その後0℃で3時間撹拌する。形成した固体を濾過し、ヘプタン(20mL)で洗浄し、50℃で減圧下乾燥させて、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールを固体として得る。全体的収率:53.3%(HPLC純度:98.2面積%)、融点:117−118℃。
実施例14 1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(XI)
1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(41.1mL、300mmol、97%、Aldrichから購入)のジクロロメタン(240mL)溶液に、98%硫酸(45.7mL、840mmol)を10分にわたり添加する。激しく撹拌している得られた2相混合物を35℃に暖め、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(全体で53.1g、180mmol)を5時間にわけ、6等分して添加する。混合物を35℃でさらに19時間撹拌する。その後、97%を超える出発物質が、HPLC分析によると、変換する。反応混合物を室温に冷却し、20分にわたり撹拌している0−5℃の2M 水性NaOH溶液(210mL)に添加し、その間氷水浴で冷却する。内部温度は一過性に約35℃に上昇する。2層を分離する。水性層をヘキサン(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層を水(200mL)、5%水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(2×200mL)、8%水性NaHCO3溶液(200mL)および10%水性NaCl溶液(200mL)で洗浄し、その後、溶媒を減圧および45℃で蒸発させる。得られる液体を0.71mbarおよび70−80℃の浴温度で蒸留し、1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンを淡黄色液体として得る。収率:89.6%(1H−NMR純度:約95%)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.11ppm(m, 1 H), 8.45ppm(m, 1 H), 8.58-8.59ppm(m, 1 H)。沸点:0.71mbarで約68℃。
Claims (15)
- YがNO2であり;そして
XがBrまたはIであり、ここで、
工程a)が適当な溶媒中の遷移金属触媒および適当な塩基の使用を含み;そして
工程b)が適当な極性溶媒中の遷移金属触媒を使用した還元工程を含む、
請求項2記載の方法。 - YがNO2であり;そして
XがFであり、そして
工程a)が適当な溶媒中の適当な塩基の高温での使用を含み;そして
工程b)が適当な極性溶媒中の遷移金属触媒を使用した還元工程を含む、
請求項2記載の方法。 - 工程a)を約70°乃至約130℃で行う、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 塩基がカリウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、またはリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの炭酸塩である、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 工程a)で使用する溶媒がN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 工程b)で使用する極性溶媒がエタノールである、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(I)の製造方法であって:
a)2−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾトリフルオライドを硝酸カリウムおよび硫酸でニトロ化して、2−ブロモ−5−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼン(XVIII)を製造し;
b)2−ブロモ−5−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼンをパラジウム/炭での接触水素化により還元して3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンを製造し;そして
c)3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンと4−メチル−イミダゾールのナトリウム塩を反応させて、化合物(I)を製造する
工程を含む、方法。 - 1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼンの製造方法であって、1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを臭素化剤で、強酸存在下で処理して、1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを得ることを含む、方法。
- 1−ニトロ−3−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインまたは1,3−ジブロモ−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン)から選択される臭素化剤で、強酸存在下、不活性溶媒中、25−40℃の温度で処理して、1−ブロモ−3−ニトロ−5−トリフルオロ−メチル−ベンゼンを得ることを含む、請求項11記載の方法。
- マイクロ波場を使用する、請求項1記載の方法。
- 高い選択性を得るための速い加熱および冷却サイクルを、バッチ容器中の付加的熱交換キャパシティにより、または連続的反応装置により達成する、請求項1記載の方法。
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