TWI380981B - 有機化合物之合成方法 - Google Patents
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Description
本發明提供一種製備下式(I)之5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－苯胺之有效、安全及經濟的方法：
其為製備式(II)之經取代之嘧啶基胺基苯甲醯胺之中間物，
式(II)之化合物已揭示於W.Breitenstein等人之WO 04/005281 A1中，該文獻之揭示內容係以引用之方式併入本文中。已展示此等化合物抑制一或多種酪胺酸激酶，諸如c－Abl、Bcr－Abl、受體酪胺酸激酶PDGF－R、Flt3、VEGF－R、EGF－R及c－Kit。因而，式(II)化合物可用於治療特定贅生性疾病，諸如白血病。
先前之化合物(I)合成涉及4個步驟之合成途徑，其係以由化合物(IV)對化合物(III)進行芳族取代反應起始，該方法需要使用高能量(150℃)(流程1)。
另外，經由Curtius重排之化合物(VI)至化合物(VII)之轉化使用不安全試劑二苯基磷醯基疊氮化物。此反應產生不一致之產物產量及品質，且難以移除所得二苯其磷酸副產物。胺基甲酸酯產物(VII)需藉由層析來純化，其對於商業運作而言昂貴且耗時。
本發明之一目的為提供有效且以高產率製備式(I)化合物之替代方法。
本發明之另一目的為由較低成本之起始物質及試劑製備化合物(I)。
本發明之又一目的為提供一種使用更安全之試劑製備式(I)化合物之方法。
本發明之另一目的為使用更快之加熱及冷卻週期或更短反應時間間隔，例如使用微波場或藉由分批容器中之額外熱交換器容量或藉由使用連續反應設備將導致更少之分解及更清潔之反應。
本發明克服以上流程1中所示之反應問題。
本發明亦包括一種新穎中間化合物(XVIII)及其製備。
本發明提供用於製備具有式(I)之5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－苯胺的新穎合成方法：
式(I)化合物為用於製備式(II)之經取代之嘧啶基胺基－苯甲醯胺的中間物：
式(II)化合物已揭示於Breitenstein等人之WO 04/005281中，該文獻係公佈於2004年1月15日，其揭示內容以引用之方式併入本文中。式(II)之一較佳化合物為4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]胺基]－N－[5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺。式(II)之化合物可用於治療特定的贅生性疾病，諸如白血病。
更特定言之，本發明提供如下所示製備化合物(I)之一般方法：
其中X為鹵素、磺酸鹽或NO2
；且Y為NH2
、NO2
、鹵素或CN。
一般反應流程為在適當反應條件下使(A)與(III)反應以製備(B)。當Y為NH2
時，則(B)為式(I)之化合物。當Y為NO2
或CN，或X及Y同時為鹵素時，需要如下文所列舉之額外方法步驟。
本發明之一般反應流程可在以下實施例中說明：第一實施例係由反應流程3表示：
其中化合物A中之Y為NO2
。
在此，X可為鹵素、磺酸鹽或NO2
。
當X為Br時，步驟A包含使用過渡金屬催化劑及弱至強鹼，且步驟B包含在適當極性溶劑中使用過渡金屬催化劑的還原步驟。
當X為氫時，反應係由流程4修改：
此方法包含：(i)在強酸、較佳濃硫酸存在下，在惰性溶劑、較佳二氯甲烷中，在25－40℃下、較佳35℃下，以溴化劑、較佳1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲(即1,3－二溴－5,5－二甲基－咪唑啶－2,4－二酮)處理1－硝基－3－三氟－甲基－苯(X)，以得到作為主要產物之1溴－3－硝基－5－三氟－甲基－苯(XI)，(ii)在諸如銅、鈀或鎳化合物、較佳銅(I)鹽之過渡金屬催化劑存在下，且在中等強度至弱鹼，較佳碳酸鹽、烷酸鹽或碳酸氫鹽之存在下，且視情況在協同添加劑，諸如1,2－二胺，較佳乙烯二胺之存在下，在雙極非質子性溶劑，較佳N,N－二甲基甲醯胺或1－甲基－2－吡咯啶酮中，在高溫下，較佳在100－120℃下，使1－溴－3－硝基－5－三氟甲基－苯(XI)與4－甲基－1H－咪唑之混合物反應，以產生作為主要產物之4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑(IX)，(iii)較佳使用氫在過渡金屬催化劑存在下，在極性溶劑、較佳甲醇或乙醇中，且較佳在高溫下使4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑(IX)還原以產生5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－苯胺(I)。起始物質1－硝基－3－三氟甲基－苯(X)及4－甲基－1H－咪唑可購得。
當X為碘時，以上流程3，步驟A包含使用過渡金屬催化劑及弱至強鹼，且步驟B包含在適當極性溶劑中使用過渡金屬催化劑的還原步驟，如以下流程5中所示：
化合物(I)可使用上述步驟(ii)及(iii)之方法由1－碘－3－硝基－5－三氟甲基－苯(XII)起始來製備。1－碘－3－硝基－5－三氟甲基－苯(XII)之製備係描述於J Med Chem，第44卷，第4641頁(2001)中。
當X為F時，在以上流程3中，步驟A包含在高溫(70－130℃)下在溶劑中使用強至弱鹼且步驟B包含在適當極性溶劑中使用過渡金屬催化劑之還原步驟，如下所示：
此方法包含：(i)在中等強度至弱鹼、較佳碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，在適當溶劑、較佳N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺或1－甲基－2－吡咯啶酮中，在70－130℃下、較佳75－100℃下，使1－氟－3－硝基－5－三氟－甲基－苯(XIII)與4－甲基－1H－咪唑之混合物反應以得到作為主要產物之4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑(IX)；及(ii)較佳使用氫，在過渡金屬催化劑存在下，在適當極性溶劑，較佳甲醇或乙醇中，且較佳在高溫下使4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑(IX)還原以產生5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－苯胺(I)。此實施例亦可為偶合反應。
此外，上述各方法視情況可涉及化合物(IX)至式(XV)之鹽的轉化，例如出於純化之原因，如以下流程所說明：
此處，化合物(IX)之溶液係經酸或於水中或有機溶劑中之其溶液處理，接著藉由過濾分離鹽(XV)。接著可藉由以鹼、較佳以氫氧化鈉水溶液處理鹽(XV)且藉由萃取或結晶分離游離鹼(IX)來獲得化合物(IX)。
在第一實施例中，強至弱鹼較佳為碳酸鹽、烷酸鹽(alkonate)或碳酸氫鹽；更佳為烷氧化鉀、烷氧化鈉、烷氧化鋰、氫化鉀、氫化鈉或碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
流程2之第二實施例係當Y為NH2
時。本文中第一子實施例係當X為鹵素時。當X為Br時，反應係由流程8表示：
在諸如銅、鈀或鎳化合物、較佳銅(I)鹽之過渡金屬催化劑存在下，且在強至弱鹼，較佳碳酸鹽、烷酸鹽或碳酸氫鹽之存在下，且視情況在協同添加劑諸如1,2－二胺，較佳環己烷二胺之存在下，在雙極非質子性溶劑，較佳二甘醇二甲醚、N,N－二甲基甲醯胺或1－甲基－2－吡咯啶酮中，在高溫下，較佳在100－150℃下，使3－溴－5－三氟甲基－苯基胺(XVI)與4－甲基－1H－咪唑之混合物反應以產生作為主要產物之5－(4－甲基－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－苯胺(I)。
當X為F時，使用廉價之起始物質2－溴－5－氟－三氟甲苯(XVII)來提供(XIX)及(I)之替代合成。因此，式(I)化合物可藉由以下流程合成：
由硝酸鉀及硫酸對易於購得之2－溴－5－氟－三氟甲苯(XVII)進行硝化以得到新穎化合物2－溴－5－氟－1－硝基－3－三氟－甲基－苯(XVIII)。藉由鈀/木炭上之催化氫化作用還原化合物(XVIII)以提供3－氟－5－三氟甲基－苯基胺[化合物(XIX)]，其與4－甲基－咪唑之鈉鹽反應以產生化合物(I)。粗化合物(I)包含作為主產物之所要產物及至少一個作為副產物之區位異構物。粗化合物(I)可自甲苯再結晶且使用HPLC提供>99.8面積%純度之純化合物(I)。
值得注意的是3－氟－5－三氟甲基－苯基胺(XIX)亦可以少量自例如ABCR購得。本文描述之合成途徑提供一種自新穎多用途化合物(XVIII)製備化合物(XIX)的新的合成途徑。證明由此途徑製備之3－氟－5－三氟甲基－苯基胺(XIX)與自ABCR(ABCR F01075)購得之樣品相同。
本文揭示之新穎化合物(XVIII)為一種多用途化合物且可用作合成多種感興趣之三氟甲基－苯衍生物之起始物質，其可用作製備已展示具有抗白血病活性的式(II)之經取代的嘧啶基胺基苯甲醯胺的中間物。參見WO 04/005281。
流程2之第三實施例係當X為F且Y為CN時。霍夫曼(Hofmann)降解反應係由以下流程10表示：
流程2之第四實施例中X及Y均為鹵素。此反應係由以下流程表示：
根據此方法，使市售之3－溴－5－氟－三氟甲苯(XXV)與4－甲基咪唑(III)在25℃下在諸如NaH之強鹼存在下反應，從而產生粗化合物(XXVI)[含有16%區位異構物]。粗化合物(XXVI)可自庚烷再結晶且提供無可偵測量之區位異構物的純溴芳烴(XXVI)。在鈀催化劑、膦配位體及鹼，諸如Pd(OAc)2
/Xantphos/NaOt
Bu或Pd(OAc)2
/BINAP/NaOt
Bu之組合之存在下，化合物(XXVI)與二苯基亞胺(XXVII)的芳基胺化作用產生亞胺(XXVIII)。在PICA木炭處理後，化合物(XXVIII)中之殘餘鈀含量可降低至3.4 ppm。以鹽酸水溶液水解化合物(XXVIII)產生呈HCl鹽形式之化合物(I)。該鹽可轉化為其游離鹼[化合物(I)]及碳酸氫鉀且因此提供高品質之純化合物(I)：HPLC純度>99%；鈀含量0.5 ppm。本發明之方法比以前使用之合成方式(流程1)更安全、更實用且商業上更可接受。可用於以上反應中之其他鈀催化劑包括肆(三苯基)膦鈀(0)；參(二亞苄基丙酮二鈀(0)或氯化鈀，及其他熟習此項技術者已知之催化劑。可用於以上反應中之其他配位體包括三苯基膦或三烷基膦。
以下實例更詳細地說明本發明，但並不以任何方式限制本發明。
在氮氣清洗下向一配備有機械攪拌器、數位溫度計、加熱/冷卻設備、加料漏斗及氮入口/出口之2L、4－頸圓底燒瓶中饋入1－甲基－2－吡咯啶酮(113 g)及氫化鈉(8.0 g，油中60%)。在20－25℃下攪拌混合物15分鐘。經30分鐘將4－甲基咪唑(17.6 g)及1－甲基－2－吡咯啶酮(181 g)之溶液緩慢添加入混合物中。維持分批溫度在20－25℃之間。添加之後，在20－25℃下攪拌混合物2小時。經10分鐘將3－溴－5－氟三氟甲苯(XXV)(40 g)及1－甲基－2－吡咯啶酮(76 g)之溶液緩慢添加入混合物中。維持分批溫度在20－25℃之間。添加之後，在20－25℃下攪拌混合物16小時。
經3小時將水(720 g)緩慢添加入混合物中，維持分批溫度在20－25℃之間。添加之後，在20－25℃下攪拌混合物1小時。藉由過濾分離任何固體，以1－甲基－2－吡咯啶酮(41 g)及水(100 g)之溶液清洗，且接著以水(100 g)清洗。在漏斗中將固體空氣乾燥1小時。
在氮氣清洗下向一2 L、4－頸圓底燒瓶中饋入該固體(~50 g)及乙酸乙酯(361 g)。在20－25℃下攪拌混合物5分鐘直至獲得溶液。以水(2×100 g)洗滌溶液。在100 mm Hg及40℃下蒸餾有機層直至達到100 mL殘留體積。添加庚烷(342 g)，且在400 mm Hg及60℃下蒸餾混合物直至達到300 mL殘留體積。再一次重複此操作。將殘留物經5小時自55℃冷卻至20℃，且在20℃下攪拌另外1小時。經1小時將混合物冷卻至5℃且在5℃下攪拌另外1小時。藉由過濾分離任何固體，且以冷(5℃)庚烷(68 g)來清洗。在5 mm Hg/20－25℃下將濾餅乾燥4小時以產生白色固體形式之(XXVI)(24.3 g，48%產率)。
1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
),δ 8.45(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.70(s,1H),2.10(s,3H)。
在氮清洗下向一配備有機械攪拌器、數位溫度計、加熱/冷卻設備、冷凝器、加料漏斗及氮入口/出口之1 L、4－頸圓底燒瓶中饋入甲苯(400 mL)。將甲苯加熱至113℃，在此溫度下攪拌另外1小時，且冷卻至20－25℃。向一配備有機械攪拌器、數位溫度計、加熱/冷卻設備、冷凝器、加料漏斗及氮入口/出口之獨立的1 L燒瓶中饋入(XXVI)(40 g)及上述經脫氣之甲苯(240 mL)。在20－25℃下攪拌懸浮液5分鐘以獲得澄清溶液。將第三丁氧化鈉(17.6 g)加入混合物中，接著添加4,5－雙(二苯基膦基)－9,9－二甲基二苯幷哌喃(1.5 g)、乙酸鈀(II)(0.3 g)及脫氣甲苯(120 mL)。添加二苯甲酮亞胺(XXVII)(26.4 g)及脫氣甲苯(40 mL)之溶液。將混合物加熱至97－103℃且在此溫度下攪拌另外3小時。將混合物冷卻至60℃。添加水(200 mL)，同時維持溫度於20－40℃下。分離有機層。
將甲苯(80 mL)中之PICA P1400活性碳(8 g)漿料加入有機層中。將所得漿料加熱至80－85℃且攪拌另外5小時，將混合物冷卻至20－25℃且在20－25℃下攪拌另外1小時。經由Hyflo Super Celite(4 g)之墊過濾混合物且以甲苯(160 mL)清洗。再一次重複以上段落中之相同操作。在真空下濃縮有機溶液直至達到200 mL之體積。添加丙酮(600 mL)且將混合物加熱至35±3℃。添加濃(37%)鹽酸(14.2 g)，同時維持溫度使其低於40℃。在35－40℃下攪拌混合物2小時，冷卻至20－25℃，且攪拌另外1小時。藉由過濾收集任何固體，以丙酮(40 mL)清洗，且在60℃/5 mm Hg下乾燥8小時以產生呈白色固體之(I)HCl鹽(31.2 g)。在40℃下將固體溶於甲醇(312 mL)。經2小時添加碳酸氫鉀(15.7 g)及水(936 mL)溶液，同時維持分批溫度在30℃下。將混合物冷卻至20℃且在20℃下攪拌另外1小時。藉由過濾收集任何固體，以水(80 g)清洗，且在60－75℃/5 mm Hg下乾燥16小時以產生呈白色固體之(I)(23.5 g，74%產率)。
1
H NMR(300 MHz,DMSO－d6
),δ 8.05(s,1H),7.40(s,1H),7.00(s,1H),6.95(s,1H),6.85(s,1H),5.90(s,2H),2.15(s,3H)。
將2－溴－5－氟－三氟甲苯(XVII)(50 g，自ABCR，F01421購得)溶於750 mL二氯甲烷中。攪拌下添加硝酸鉀(60.54 g)，接著緩慢添加硫酸(587.3 g，20% SO3
，Riedel de Haen 30736)。藉由在添加硫酸過程中之緩慢冷卻使反應混合物之溫度維持於25－30℃下。室溫下將反應混合物攪拌另外25小時，之後IPC指示>97%轉化。為了處理，將層分離且以二氯甲烷(2×300 mL)藉由攪拌來萃取酸層。組合二氯甲烷相且依次以1,000 mL NaHCO3
飽和水溶液、1,000 mL氨基磺酸水溶液(5% m/m)、1,000 mL NaHCO3
飽和水溶液及1,000 mL水洗滌。在無水MgSO4
上乾燥二氯甲烷溶液且在減壓下蒸發溶劑以獲得呈黃色液體之2－溴－5－氟－1－硝基－3－三氟甲基－苯(XVIII)。GC－MS：m/z：287,268,257,241,229。此等質量峰伴隨有為含有溴之化合物特徵的相應同位素峰。IR(薄膜)：3101,1618,1591,1554,1454,1423,1365,1319,1232,1186,1153,1113,883 cm－ 1
。
1
H－NMR(400 MHz,DMSO－d6
)：δ 8.13(dd,J＝8.5及J＝2.5 Hz),8.42(dd,J＝7.6及J＝3.0 Hz)。
將2－溴－5－氟－1－硝基－3－三氟甲基－苯(XVIII)(55.5 g)溶於500 mL乙醇中。添加三乙胺(19.63 g)及炭上之鈀(6 g，Pd/C 10%，Engelhard 4505)且使混合物在20－25℃下經受氫化。反應時間20小時之後，中止氫之消耗。釋放氫壓力，且藉由Cellflock上之過濾將溶液自催化劑分離。以乙醇(2×00 mL)洗滌包含催化劑之過濾殘留物。組合濾液及洗滌溶離份且將由此獲得之溶液在45℃下於減壓下濃縮至最終體積為約400 mL。添加甲苯(400 mL)且濃縮所得溶液至約250 mL之最終體積以獲得懸浮液。藉由過濾移除沉澱物且以甲苯(2×100 mL)洗滌濾餅。將該溶液再次濃縮至200 mL之最終體積且使所形成之沉澱物再次藉由過濾移除。以甲苯(3×50 mL)洗滌濾餅。重複以甲苯稀釋、濃縮及過濾之步驟，直至在甲苯溶液中大體上不出現沉澱。最後，在45－50℃下在減壓下蒸發溶劑且真空中在45℃下乾燥殘留物以獲得呈黃色油狀之3－氟－5－三氟甲基－苯基胺。GC－MS：m/z：179,160,151,140,132。在GC及HPLC上之該產物與購自ABCR(ABCR F01075)之3－胺基－5－氟－三氟甲苯相同。同樣NMR光譜與ABCR購得之樣品相同。
將氫化鈉(12.18 g，55－65% m/m，Fluka 71620)懸浮於四氫呋喃(60 mL)中且在20－25℃下將4－甲基咪唑(24.5 g)於四氫呋喃(65 mL)中之溶液緩慢加入經攪拌之懸浮液中。緩慢冷卻對於在添加過程中將溫度維持於20－25℃下是必要的。添加完成之後，在20－25℃下攪拌反應混合物歷時另外15分鐘，直至氣體逸出中止。將3－氟－5－三氟甲基－苯基胺(XIX)(25 g)於1－甲基－2－吡咯啶酮(125 mL)中之溶液緩慢加入反應混合物中且在20－25℃下攪拌混合物歷時另外15分鐘。接著在100℃之油浴溫度下加熱反應混合物以蒸餾掉可揮發性溶劑(四氫呋喃)。最後，將溫度升高至165℃(油浴)且在此溫度下攪拌反應混合物歷時22小時。為了處理，將反應混合物傾於水(500 mL)上且以第三丁基甲基醚(2×500 mL)萃取水相。組合第三丁基甲基醚相且以水(2×500 mL)萃取。在無水硫酸鎂(19 g)上乾燥有機層且在45℃下在減壓下蒸發以獲得呈白色固體之粗3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基胺。粗產物係經至少一種區位異構物污染。在80－90℃下將粗產物溶於甲苯(93.4 g)中且使溶液冷卻至室溫。在約35－40℃下發生結晶。在室溫下攪拌懸浮液歷時另外2小時且藉由過濾分離產物。以冰冷的甲苯(25 mL)洗滌濾餅且在真空中在50℃下乾燥以獲得純5－(4－甲基－咪唑－1－基)－3－三氟甲基－苯基胺(I)。GC－MS：m/z 241,222,213,200,186,172,160。
1
H－NMR(400 MHz,DMSO－d6
)：δ 2.15(3H),5.85(2H),6.79(1H),6.91(1H),6.95(1H),7.34(1H),8.04(1H)。
詳言之，如上所述，溴取代基可藉由還原來選擇性移除以獲得3－氟－5－硝基－三氟甲苯(XIII)。自化合物(XIII)合成化合物(I)的方法係描述於以上流程6中。
在20－25℃下在氮氣氛中將4－甲基－1H－咪唑(1.98 g，24.11 mmol)於N－甲基吡咯啶酮(NMP)(18 mL)中之溶液加入氫化鈉(0.82 g，60%，20.5 mmol)於NMP(18 mL)中之溶液中。在添加3－氟－5－三氟甲基苯甲腈(XXI)(3.2 g，16.4 mmol)於NMP(8 mL)中之溶液之前，攪拌混合物1小時。在20－25℃下攪拌反應混合物2小時且接著在20分鐘內添加水(120 mL)且攪拌所得懸浮液16小時。
過濾沉澱物，以水(20 mL)洗滌，溶於乙酸乙酯(70 mL)中且以水(50 mL)洗滌有機層。以乙酸乙酯(2×40 mL)萃取水相，且在真空下將經組合之有機層減少至50 mL體積。添加庚烷(68 mL)之後發生產物之結晶。將懸浮液冷卻至0℃且在過濾之前攪拌2小時。以冷庚烷(2×15 mL)洗滌濾餅且在真空中乾燥以產生3.1 g白色晶體(由HPLC測得73.7%面積)形式之標題化合物(75.3%)。
將5－(4－甲基－咪唑－1－基)－3－三氟甲基－苯甲腈(3.5 g，13.93 mmol)於NMP(28 mL)中之溶液以氨水(9.8 mL，25%)及水性過氧化氫(3.5 mL，30%)處理。在20－25℃下攪拌所得混合物1小時且接著傾入冷卻水(420 mL)中。過濾所得懸浮液且以水(50 mL)洗滌濾餅，且在真空中於50℃下乾燥以得到3.2 g呈白色晶體(藉由HPLC測得98%面積)之標題化合物(XXIII)(85.4%)。
將3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯甲醯胺(XXIII)(1 g，3.71 mmol)於第三丁醇(10 mL)及水(3.8 mL)中之溶液以次氣酸鈉(3.7 mL，9%)及氫氧化鈉(1.5 mL，30%)之水溶液處理。在60℃下攪拌反應混合物16小時且接著添加亞硫酸氫鈉(2 mL，10%)溶液。分離有機相，且以甲苯(5 mL)及水(2.5 mL)處理，且接著添加水性HCl(2 M，5 mL)。攪拌所得懸浮液1.5小時，冷卻至0℃且過濾。以甲烷(3 mL)洗滌濾餅且在真空中乾燥以產生0.39 g呈橙色晶體(由HPLC測得之99.7%面積)之標題化合物(43.2%)之氫氣化物。為了使苯胺逸出，以碳酸氫鉀(2.2 mL，5%)於乙醇(1 mL)中之水溶液處理產物。接著在1小時內將反應混合物冷卻至0℃且攪拌2小時。將產物藉由過濾分離，以乙醇(2×0.75 mL)洗滌，且在真空中於50℃下乾燥以產生0.27 g呈灰白色晶體之標題化合物(I)(32.8%)(由HPLC測得>99.9%面積)。
向配備有冷凝器之單頸燒瓶中添加CuI(89.5 mg，0.47 mmol)、環己二胺(107.3 mg，0.94 mmol)及二甘醇二甲醚(10 mL)。在周圍溫度下攪拌混合物10分鐘。向紫色不均勻混合物中添加3－溴－5－三氟甲基－苯基胺(XVI)(1.13 g，4.7 mmol)、4－甲基－1H－咪唑(0.77 g，9.4 mmol)及Cs2
CO3
(1.53 g，4.7 mmol)。在150℃下加熱混合物且攪拌歷時另外24小時。將混合物冷卻至25℃且藉由管柱層析(矽膠；EtOAc/MeOH 95：5)純化以提供作為主產物之(I)(840 mg)。
向1－溴－3－硝基－5－三氟甲基－苯(4.05 g，15 mmol)、4－甲基－1H－咪唑(2.01 g，24 mmol，98%)及碳酸鉀(3.73 g，27 mmol.於N,N－二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌懸浮液中添加乙二胺(0.141 mL，2.1 mmol)及碘化銅(I)(0.204 g，1.05 mmol)。將劇烈攪拌之混合物加熱至110℃歷時23小時。之後，將大部分之1－溴－3－硝基－5－三氟甲基－苯轉化，且使懸浮液冷卻至室溫。以第三丁基甲基醚(30 mL)稀釋混合物，且添加5% NaCl水溶液(30 mL)及乙酸異丙酯(15 mL)。將水層分離且以第三丁基甲基醚(10 mL)及乙酸異丙酯(5 mL)之混合物萃取。組合有機層且過濾。在室溫下以活性碳(1.2 g)處理1小時之前，以水(10 mL)洗滌濾液，以乙二胺(0.303 mL)處理5分鐘，以水(10 mL)洗滌、5%水性偏亞硫酸氫鈉(10 mL)及水(10 mL)洗滌。使用助濾劑過濾懸浮液，且在減壓下使濾液蒸發至乾燥，以得到澄清的紅棕色油，其在室溫下靜置時固化。藉由以4：5之乙酸乙酯與已胺混合物(體積%之三乙胺存在下)溶離之矽膠管柱層析純化所得固體，以主要得到淺黃色之4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑。產率：21.1%(HPLC純度：96.7面積%)熔點：118－119℃。
在高壓釜中將5%活性碳(0.6 g)上之鈀於94%水性乙醇(200 mL)中之懸浮液預氫化。之後，添加4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑(6.0 g，22.1 mmol)且在70℃下4巴(bar)壓力下使混合物氫化3小時。此後，使大部分起始物質轉化。經助濾劑過濾懸浮液。將所得濾液緩慢加入0－5℃之水(250 mL)中。將所得混合物濃縮至270℃之重量，攪拌，冷卻至0℃且進一步攪拌大約3小時。將所形成之固體過濾，以水(20 mL)洗滌且在50℃下在減壓下乾燥以提供灰呈白色固體之3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基胺。產率：85.8%(HPLC純度：94面積%)，熔點範圍：123－124℃。
在約50℃下將粗的4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑(IX)(1.85 g，6 mmol，於HPLC中88面積%純度)溶於乙酸乙酯(6 mL)中。在約50℃下向經攪拌之所得黑色溶液中緩慢加入甲磺酸(0.397 mL，6 mmol)。添加結束時，開始沉澱出透明固體。使混合物緩慢冷卻至室溫且在約5℃下進一步攪拌75分鐘。將所形成之固體過濾，以乙酸乙酯(4 mL)洗滌，且在室溫及減壓下乾燥。在50℃下將所得物質於2－丙醇(5 mL)中之懸浮液攪拌90分鐘，使其冷卻至室溫，攪拌1小時，且在0－5℃下攪拌另外一小時。將所形成之固體過濾，以冷2－丙醇(5 mL)洗滌且在室溫及減壓下乾燥以得到呈米色固體之4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑甲磺酸鹽。產率：54.1%(HPLC純度：99.5面積%)，熔點：208－213℃。
將4－甲基咪唑(10.5 g，125.5 mmol)及碳酸鉀(12.0 g，119.6 mmol)懸浮於N,N－二甲基甲醯胺(80 mL)中且在100℃下攪拌1小時。經10分鐘添加1－氟－3－硝基－5－三氟甲基－苯(12.5 g，59.8 mmol)於N,N－二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液。在108℃內部溫度下攪拌混合物3小時。HPLC分析展示氟化物起始物質之完全消耗。將混合物冷卻至約20℃且經1小時添加水(200 mL)。過濾所得懸浮液以得到17.5 g濕潤固體(HPLC：88.8面積%)所要異構體，8.9面積%不需之異構體/副產物。在室溫下攪拌此物質於水(100 mL)中之懸浮液1小時。將固體過濾，以水(100 mL)洗滌且在50℃下在減壓下乾燥以得到粗產物。HPLC分析展示大於90面積%之所要產物。再結晶：在70℃下以活性碳(1 g)及助濾劑(1 g)處理以上粗產物(9.5 g)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液2小時，之後過濾，且使濾液蒸發至乾燥以得到11.1 g殘留物。在回流下將此物質溶於乙酸乙酯(3.25 g)及庚烷(50 mL)中。在65℃下以4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑接種溶液且使其隔夜冷卻至室溫，且之後在0℃下攪拌3小時。將所形成之固體過濾，以庚烷(20 mL)洗滌，且在50℃下在減壓下乾燥以產生呈固體之4－甲基－1－(3－硝基－5－三氟甲基－苯基)－1H－咪唑。總產率：53.3%(HPLC純度：98.2面積%)，熔點：117－118℃。
經10分鐘向1－硝基－3－三氟甲基－苯(41.1 mL，300 mmol，97%，自Aldrich購得)於二氯甲烷(240 mL)中之溶液中添加98%硫酸(45.7 mL，840 mmol)。將劇烈攪拌之所得兩相混合物溫至35℃且以六等份經五小時添加1,3－二溴－5,5－二甲基－咪唑啶－2,4－二酮(總共53.1 g，180 mmol)。在35℃下攪拌混合物歷時另外19小時。之後，根據HPLC分析大於97%之起始物質經轉化。使反應混合物冷卻至室溫且經20分鐘將其加入經攪拌之2 M之0－5℃的NaOH水溶液(210 mL)中，同時以以冰水浴冷卻。內部溫度暫時上升至約35℃。分離兩個層。將水層以己烷(3×200 mL)萃取。以水(200 mL)、5%偏亞硫酸氫鈉水溶液(2×200 mL)、8% NaHCO3
水溶液(200 mL)及10% NaCl水溶液(200 mL)洗滌經組合之有機層，且此後在減壓及45℃下蒸發溶劑。在0.71巴及70－80℃之水浴溫度下蒸餾所得液體以得到呈淡黃色液體之1－溴－3－硝基－5－三氟甲基－苯。產率：89.6%(1
H－NMR純度：約95%)。1
H－NMR(400 MHz,CDCl3
)：8.11 ppm(m,1 H),8.45 ppm(m,1 H),8.58－8.59 ppm(m,1 H)。沸點：在0.71 mbar下為約68℃。
Claims (5)
- 一種用於製備式(I)之5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺之方法，
- 一種製備式(I)之5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺之方法，
- 一種製備式(I)之5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺之方法，
- 如請求項3之方法，其中在步驟(c)中該催化劑係選自Pd(OAc)2 、肆(三苯基)膦鈀(0)、參(二亞苄基丙酮二鈀(0))或氯化鈀；且其中該配位體係選自Xantphos、BINAP、三苯基膦及三烷基膦。
- 一種用於製備式(I)之5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺之方法，
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| CN115626880B (zh) * | 2022-11-15 | 2023-11-14 | 常州大学 | 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0166533A1 (en) * | 1984-05-29 | 1986-01-02 | Pfizer Limited | Quinolone inotropic agents |
| WO2001053274A1 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds for inhibiting protein kinases |
| WO2004005281A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1051076A1 (ru) * | 1982-04-09 | 1983-10-30 | Алтайский политехнический институт | Способ получени производных имидазола |
| GB8413685D0 (en) * | 1984-05-29 | 1984-07-04 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| GB8502267D0 (en) * | 1985-01-30 | 1985-02-27 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| GB0023383D0 (en) * | 2000-09-23 | 2000-11-08 | Synprotec Ltd | 3,5-Bis (Trifluormethyl)Benzene derivatives |
| AR037647A1 (es) * | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| GB0222514D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP0166533A1 (en) * | 1984-05-29 | 1986-01-02 | Pfizer Limited | Quinolone inotropic agents |
| WO2001053274A1 (en) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds for inhibiting protein kinases |
| WO2004005281A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
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