DK145293B - Fremgangsmaade til fremstilling af n-cyclohexyl-n-methyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af n-cyclohexyl-n-methyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin Download PDFInfo
- Publication number
- DK145293B DK145293B DK346376AA DK346376A DK145293B DK 145293 B DK145293 B DK 145293B DK 346376A A DK346376A A DK 346376AA DK 346376 A DK346376 A DK 346376A DK 145293 B DK145293 B DK 145293B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- cyclohexyl
- formula
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- WMJWASKQHNPDBY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Br)C=CC=C1CBr WMJWASKQHNPDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- RCPAZWISSAVDEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dibromobenzaldehyde Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O RCPAZWISSAVDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 8
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CO GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- XDKMDDOCVPNVMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1[N+]([O-])=O XDKMDDOCVPNVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIORJVCVMABMKE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-(phenoxymethyl)aniline Chemical compound NC1=C(COC2=CC=CC=C2)C=C(C=C1Br)Br SIORJVCVMABMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOOOTYOQFFOBCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N LOOOTYOQFFOBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- LRVPHKNSGVHIMB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclohexanamine;hydrobromide Chemical compound Br.CNC1CCCCC1 LRVPHKNSGVHIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCJGPOZFMWWPGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-[(cyclohexylamino)methyl]aniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCCCC1 MCJGPOZFMWWPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100082060 Xenopus laevis pou5f1.1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N amino(phenyl)methanol Chemical compound NC(O)C1=CC=CC=C1 QTQUJRIHTSIVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WFIPYARNKIWELZ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(methylamino)phosphoryl]methanamine Chemical compound CNP(=O)(NC)NC WFIPYARNKIWELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(19) DANMARK (W] f\J3/
02) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n) 11+5293 B
DIREKTORATET FOR PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 32*63/76 (51) IntCI.* C 07 C 87/02 (22) Indleveringsdag 30. jul. 1976 (24) Løbedag 30. jul. 1976 (41) Aim. tilgængelig 29. apr. 1977 (44) Fremlagt 25. okt. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringadag (85) Videreførelsesdag _ (62) Stamansøgning nr. _
(30) Prioritet 28. okt. 1975* EE 2^84, HU
(71) Ansøger ε0ΥΓ GY0GY5ZERVEGYESZETI GYAR, Budapest X, HU.
(72) Opfinder Janos Egri, HU: Tamas Fodor, HU: Jozsef Rakoczi, HU:
Janos Fischer, HU: Pal Vago, HU.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Budde, Sehou & Co._ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-a= mlno-5,5-dibrom-benzyl)-amin.
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af N-cyclohexyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin med den almene formel CH-. ,-- ® Br yv -CH2 - ^ - / \ O \ / (I) T) j N-/ O ^Y^\nh2 “ Br ^ samt syreadditionssalte dannet med uorganiske eller organiske syrer deraf. Forbindelsen med formlen I har en fremragende bronchosekre- 2 145293 tolytisk virkning og kan anvendes til behandling af kroniske, u-specifikke sygdomme i åndedrætssystemet.
Ifølge en kendt, industriel metode til fremstilling af N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin med formlen I anvendes der som udgangsmateriale o-nitrobenzylbromid, der omsættes med N-methyl-cyclohexylamin efterfulgt af reduktion og dibromering i den aromatiske rings 3,5-stilling. Udbyttet af bromeringen er kun 38,5%, og det totale udbytte af syntesen udgør kun 32%, dvs. fremgangsmåden er ikke økonomisk (DE-patentskrift nr. 1.169.939). En yderligere ulempe ved denne fremgangsmåde består i, at o-nitrobenzylbromidet er skadeligt og tårefremkaldende.
Ifølge en anden kendt fremgangsmåde diacetyleres 3,5-di-brom-2-amino-toluen og omsættes med N-bromsuccinimid, hvorved der fås 3,5-dibrom-2-diacetaminobenzyl-bromid, der derpå omsættes med N-methyl-cyclohexylamin efterfulgt af hydrolyse med saltsyre (jvf. DE-patentskrift nr. 1.169.939). Udbyttet af bromeringen med N-brom--succinimid er 16%, og det totale udbytte af synteserne er meget lavt, dvs. 7%. 3,5-Dibrom-2-diacetamino-benzylbromidet er også tårefremkaldende og skal omkrystalliseres mindst 4-6 gange til opnåelse af et slutprodukt med en passende renhed.
Ifølge endnu en kendt fremgangsmåde anvendes der o-ni-trobenzoesyre som udgangsmateriale, og via det tilsvarende syre-chlorid fremstilles N-methyl-N-cyclohexyl-o-nitrobenzamid ved at omsætte nævnte chlorid med N-methylcyclohexylamin. Derpå omdannes nitrogruppen af sidstnævnte produkt til en aminogruppe ved Bechamp-reduktion, den aromatiske ring dibromeres i 3,5--stillingen, og endelig reduceres oxogruppen med lithiumalumini-umhydrid (jvf. DE-patentskrift nr. 1.194.418). Det totale udbytte af syntesen udgør kun 24%, og lithiumaluminiumhydridet, der anvendes i det sidste trin, kan fremkalde brand eller eksplosion.
Ifølge DE fremlæggelsesskrift nr. 2.223.193 omsættes et tilsvarende substitueret benzaldehyd med en sekundær amin.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.315.310 beskrives en fremgangsmåde, ved hvilken man enten kondenserer en acetyl-aminobenzylalkohol med en sekundær amin og derpå hydrolytisk fjerner acetylgruppen eller omsætter aminobenzylalkohol med den sekundære amin i nærværelse af en fedtsyre.
3 165293
Ved fremgangsmåden ifølge DE offentliggørelsesskrift nr. 2.456.033 sker omsætningen ifølge den anden variant af fremgangsmåden ifølge det ovennævnte DE-offentliggørelssskrift nr. 2.315.310, men i nærværelse af en anden organisk syre.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.411.848 beskrives som fremstillingsmetode omsætningen af en ester af benzylalkohol med N-methylcyclohexylamin.
DE offentliggørelsesskrift nr. 2.345.443 omhandler omsætning af en benzylether med aminen, DE offentliggørelsesskrift nr. 2.338.408 omhandler omsætning af en benzylester med en amin, DE offentliggørelsesskrift nr. 2.337.931 omhandler omsætning af benzylalkohol med et phosphorsyretriamid, DE offentliggørelsesskrift nr. 2.337.455 omhandler omsætning af en benzylalkohol med aminen i nærværelse af en base, og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.311.637 omhandler omsætning af en benzylester med en amin.
Et fælles træk ved de nævnte kendte fremgangsmåder er, at man ved deres gennemførelse omsætter 2-amino-3,5-dibrombenz-aldehyd eller 2-amino-3,5-dibrombenzylalkohol eller et derivat af sidstnævnte forbindelse med N-methyl-cyclohexylamin, Udbyttet ved disse kendte fremgangsmåder er i gennemsnit ca. 80%, i enkelte tilfælde endog mere. Disse kendte fremgangsmåder kan gennemføres i ét eller to trin og forekommer altså at være fordelagtige. Alle disse kendte fremgangsmåder har imidlertid den afgørende fælles ulempe, at fremstillingen af udgangsforbindelserne er udpræget vanskelig.
Fremstillingen af 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd er kendt fra Berichte, 3£, 1338 (1901). Ifølge dette litteratursted fremstilles der ud fra o-aminobenzaldehyd ved diazotering et diazoniumsalt, hvorefter dette salt bromeres i surt medium, og det udskilte faste diazoniumsalt fraskilles og til slut behandles med koncentreret ammoniak. Ifølge dette litteratursted fås et samlet udbytte på 36%, når komponenterne omsættes i en mængde på 0,025 mol. Denne fremgangsmåde er imidlertid ikke egnet til industriel fremstilling af 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd.
Når chargens størrelse blot forøges moderat, aftager udbyttet meget hurtigt. F.eks. konstateres der et samlet udbytte på 8%, når syntesen gennemføres med en mængde på 0,19 mol. Det er en ulempe, at der ved gennemførelsen af fremgangsmåden skal behandles 4 145293 et fast diazoniumsalt, og fraskillelsen af 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd er kun mulig ved flere dages vanddampdestillation.
Ifølge litteraturstedet Monats., 36.' 113-141, fremstilles 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd i et enkelt trin, nemlig ved direkte bromering af o-aminobenzaldehyd. Smeltepunktet af det således fremstillede produkt er kun 110°C (ifølge det foregående litteratursted er smeltetpunktet 137-138°C, og sidstnævnte smeltepunkt er faktisk reproducerbart), hvilket entydigt beviser, at dette produkt indeholder større mængder af urenheder eller også består af forskellige isomere. Det er konstateret, at dette produkt kan renses chromatografisk, og at der således kan fremstilles et produkt med et smeltepunkt på 137-138°C i et udbytte på ca. 5%. Denne fremgangsmåde er tydeligvis heller ikke egnet til industriel fremstilling af 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd.
En anden udgangsforbindelse, nemlig 2-amino-3,5-di-brombenzylalkohol, kan fremstilles ved, at man reducerer 2-ami-no-3,5-dibrombenzaldehyd (der som ovenfor forklaret selv er vanskelig at fremstille) med natriumborhydrid. Også anvendelsen af natriumborhydrid i charger af industriel størrelse er uøkonomisk, hvorfor fremstillingen af denne forbindelse er absolut uøkonomisk.
De som yderligere, alternative udgangsforbindelser anvendelige 2-amino-3,5-dibrombenzylalkoholestere kræver et yderligere fremgangsmådetrin, og anvendelsen af disse forbindelser medfører følgelig de allerede omtalte ulemper.
På grundlag af det ovenfor anførte kan det sammenfattende fastslås, at de kendte fremgangsmåder, ved hvilke der gås ud fra 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd eller 2-amino-3,5-dibromben-zylalkohol eller et derivat af sidstnævnte forbindelse, i bedste fald er laboratoriemetoder til fremstilling af N-cyclohexyl--N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin, men ikke er anvendelige i industriel målestok, da fremstillingen af udgangsforbindelserne allerede under laboratoriebetingelser er uøkonomisk.
En yderligere ulempe ved den i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.337.931 beskrevne fremgangsmåde, består i, at det til omsætningen af 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd anvendte N,N1 ,N',-tricyclohexyl-N,N' ,N"-trimethylphosphorsyretriamid selv skal fremstilles i et særskilt trin og ifølge litteraturstedet J. Am. Chem. Soc., 64, 1553 (1942) kun kan fremstilles med et udbytte på 72%.
145293 5
Ved fremgangsmåden ifølge DE offentliggørelsesskrift nr. 2.345.443 omsættes (2-amino-3,5-dibrombenzyl)-phenylether ved en temperatur på 200°C med N-methyl-cyclohexylamin. Reaktionstiden er meget lang, idet den er ca. 15 timer, og udbyttet på 84% ved en anvendt mængde på 0,0028 mol falder meget hurtigt, når chargestørrelsen forøges. Ved en chargestørrelse på blot 0,05 mol kan der kun opnås et udbytte på 72%. Den som udgangsforbindelse anvendte (2-amino-3,5-dibrombenzyl)-phenylether fremstilles ved omsætning af 2-diacetamino-3,5-dibrombenzylbro-mid med phenol. 2-Diacetamino-3,5-dibrombenzylbromid kan fås ved diacetylering af 3,5-dibrom-2-aminotoluen og påfølgende bromering med N-bromsuccinimid. Udbyttet ved den sidstnævnte omsætning er kun 16%. Denne kendte fremgangsmåde er altså særdeles uøkonomisk.
Ved den i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.311.637 beskrevne fremgangsmåde omsættes N-methylcyclohexylamin med et ved halogenering af 2-amino-3,5-dibenzylalkohol fremstillet halogenid eller med tosylesteren, der fås ved omsætning af 2-ami-no-3,5-dibrombenzylalkohol med p-toluensulfonylchlorid. De med anvendelsen af 2-amino-3,5-dibrombenzylalkohol forbundne ulemper forøges kun af tabene ved det nødvendige yderligere omsætningstrin, hvorved det ved omsætningen med tosylester bestemte udbytte på 27,2% og det ved omsætningen med halogenider bestemte udbytte på 65,8-85,7% formindskes meget stærkt.
Sammenfattende kan det altså fastslås, at ingen af de kendte fremgangsmåder er egnet til industriel fremstilling af forbindelsen med formlen I på økonomisk måde.
Det har nu vist sig, at N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-ami-no-3,5-dibrombenzyl)-amin let kan fremstilles med et udbytte på mere end 80% ved at omsætte 3-brom-2-nitro-benzylbromid med formlen ^^^^CH2-Br T (ii) Y^N02
Br med N-methyl-cyclohexylamin i nærværelse af et syrebindende middel, reducere nitrogruppen af den således dannede N-cyclohexyl-N-methyl--2-nitro-3-brombenzamin med formlen CH3 6 145293 .CH - N - / \ (III) O ^
Br og bromere den således fremkomne N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3--brombenzamin med formlen ^.CH2 - N - / \ (IV) æ w
Br
Omsætningen af 3-brom-2-nitrobenzylbromidet med formlen II med N-methyl-cyclohexylamin gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel ved en temperatur på 60-110°C, fortrinsvis 70-80°C. Som medium eller som opløsningsmiddel anvendes der især aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider, chlorerede carbonhydrider eller aliphatiske alkoholer. Som syrebindende middel kan der anvendes en hvilken som helst base, der ikke reagerer med udgangsmaterialet i en sidereaktion. Som syrebindende middel anvendes der især et overskud af N-methyl-cyclohexylamin. Aminen kan genvindes fra N-methyl--cyclohexylamin-hydrobromidet, der dannes under reaktionen, og kan . anvendes igen i fremgangsmåden, dvs. den kan recirkuleres.
Aminoforbindelsen med formlen IV kan fremstilles ved at reducere N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-2-brombenzamin med formlen III med i sig selv kendte reduktionsmidler. Som reduktionsmiddel anvendes der især hydrazinhydrat og Raney-nikkel i en C^_^-alkoholisk opløsning, eller der kan alternativtogså anvendes tin eller tin(II)-chlorid i et surt medium. Reduktionen udføres ved en temperatur på 15-25°C under eventuel afkøling af reaktionsblandingen, efterfulgt af en kort efter-reaktion. I visse tilfælde kan der imidlertid anvendes en forhøjet temperatur, fortrinsvis en temperatur på 60-100°C, for at reducere reaktionstiden.
N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzaminen med formlen IV omdannes til slutproduktet med elementært brom. Som reaktionsmedium 7 145293 eller som opløsningsmiddel kan der anvendes chlorerede, aliphatiske carbonhydrider, en blanding af alkohol og ether eller iseddike. Som syrebindende middel anvendes der fortrinsvis natriumacetat eller uorganiske baser, som f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. Bromeringen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på 10-25°C, eventuelt under afkøling og gennemførelse af en efter-reaktion, om ønsket ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved 60°C.
N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-aminen med formlen I kan fraskilles i form af hydrobromidsaltet, der dannes under bromeringen. Ifølge endnu en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan den frie base med formlen I frigøres i selve bromeringsreaktionsblandingen, hvorpå den frie base eventuelt kan omsættes med en organisk eller uorganisk syre og isoleres i form af et syreadditionssalt. Endvidere kan den frie base med formlen I frigøres fra et syreadditionssalt deraf og omdannes til et andet syreadditionssalt.
Ifølge en fordelagtig-udførelsesform for den foreliggende opfindelse bromeres N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzaminen med formlen IV efter reduktionen uden isolering.
Ifølge en yderligere fordelagtig udførelsesform for den foreliggende opfindelse omsættes N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3--brombenzaminen med formlen IV med elementært brom efter omdannelse til et syreadditionssalt.
Udgangsmaterialet med formlen II, 3-brom-2-nitrobenzyl-bromid (en hidtil ukendt forbindelse, i lighed med andre mellemprodukter ifølge opfindelsen), fremstilles ud fra 3-brom-2-nitro-toluen ved bromering med N-bromsuccinimid.
Den foreliggende opfindelse omhandler således en fremgangsmåde til fremstilling af N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino--3,5-dibrombenzyl)-amin med formlen I samt syreadditionssalte deraf fremstillet med uorganiske eller organiske syrer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter 3-brom~2-ni-trobenzyl-bromid med formlen II i nærværelse af et syrebindende middel med N-methyl-cyclohexylamin, behandler den således fremstillede N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzamin med formlen III med et reduktionsmiddel og omdanner den således fremkomne N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzamin med formlen IV, fortrinsvis uden isolation, og om ønsket efter omdannelse til et syreadditionssalt, til nævnte forbindelse med formlen I ved omsætning med elementært brom, hvorefter man isolerer for- 8 145293 bindeisen med formlen I eventuelt i form af et syreadditionssalt, der er dannet med en organisk eller uorganisk syre.
Ifølge en særlig fordelagtig udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde anvendes der som syrebindende middel N-me-thyl-cyclohexylamin i overskud.
Ifølge en anden, særlig fordelagtig udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde anvendes der som reduktionsmiddel hydrazinhydrat og Raney-nikkel.
Ifølge en yderligere, særlig fordelagtig udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde anvendes der som reduktionsmiddel tin i saltsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter reaktionstrin, der let kan gennemføres i praksis og er meget økonomiske. Reaktionsproduktet kan fremstilles med et udbytte på ca. 80% henført til 3-brom-2-nitrobenzylbromidet med formlen II.
Udgangsmaterialet med formlen II er ikke skadeligt for mennesker i sammenligning med benzylbromidderivaterne samt analoger, der anvendes i de kendte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler:
Eksempel 1 a) 14,5 g (0,049 mol) 2-nitro-3-brombenzylbromid opløses i 100 ml vandfrit benzen, og der tilsættes 11,2 g (0,098 mol) N-methyl-cyclohexylamin i 50 ml vandfrit benzen under omrøring. Reaktionsblandingen tilbagesvales i fem timer og afkøles, og det udskilte salt filtreres. N-Methyl-cyclohexylamin kan udvindes fra det udskilte N-methyl-cyclohexylaminhydrobromid i et udbytte på 85%. Filtratet ekstraheres med 100 ml vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Benzenet afdestilleres, og de fremstillede 16 g råprodukt omkrystalliseres fra 50 ml ethanol. Der fås 14,7 g (92%) gul, krystallinsk N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzamin med smp. 59-61°C. Hydrochloridsaltets smeltepunkt er 223-226°C.
Analyse for c]_4Hi9BrN2°2 (molekylvægt: 327,21) C% H% Br% N&
Beregnet: 51,39 5,85 24,42 8,56
Fundet: 51,61 6,08 24,75 8,64 b) 3,27 g (0,01 mol) N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brom-benzamin opløses i 20 ml methanol, og der tilsættes en suspension af 0,3 g Raney-nikkel-katalysator i 10 ml methanol. Reaktionsbian- 145293 9 dingen opvarmes i en time, katalysatoren fjernes ved filtrering efter afkøling, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås som remanens 2,9 g (97-99%) N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3--brombenzamin i form af en grøn olie. p-Toluensulfonsyresaltet identificeres og har et smeltepunkt på 187-189°C.
Analyse for C2iH29BrN2°3® (molekylvægt: 469,43) C% H% N% S%
Beregnet: 53,73 6,22 5,97 6,83
Fundet: 54,45 6,72 5,54 7,13 c) 5,9 g (19,9 mmol) N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brom-benzamin og 1,63 g (19,9 mmol) vandfrit natriumacetat opløses i 90 ml iseddike, og under afkøling med is tilsættes der dråbevis 3,18 g (19,9 mmol) brom i 30 ml iseddike. Der udskilles én gul substans. Reaktionsblandingen opvarmes i to timer over et vandbad ved 60°C, hvorefter reaktionsblandingen hældes i'150 ml vand og gøres alkalisk under afkøling med 840 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen ekstraheres to gange med 250 ml chloroform, de forenede, organiske lag tørres, filtreres på trækul og inddampes. De resterende 6,9 g (91,5%) olie opløses i 30 ml ethanol, og N-cyclohexyl-N-methyl--N-(2-amino-3,5-dibrombeiizyi)-aminhydrochloridet fraskilles med en blanding af saltsyre og ether. Udbytte: 7,2 g (87,7%), smp. 242-245°C. Analyse for C^H2^Br2N2Cl (molekylvægt: 412,69) C% H% Br% Cl% N%
Beregnet: 40,75 5,13 38,73 8,59 6,79
Fundet: 40,39 5,27 38,34 8,63 6,71
Som eksempler på andre salte fremstillet ud fra den frie base med en egnet syre i alkohol kan nævnes følgende:
perchlorat: smp. 132-134°C
oxalat: smp. 181-183°C.
Det tilsvarende hydrogenbromids smeltepunkt er 227-228°C.
Udgangsmaterialet 3-brom-2-nitrobenzylbromid fremstilles på følgende måde: 32,4 g (0,15 mol) 3-brom-2-nitrotoluen opløses i 200 ml vandfrit carbontetrachlorid, hvorefter der tilsættes 25,5 g (0,143 mol) N-brom-succinimid og 1 g dibenzoylperoxid. Reaktionsblandingen opvarmes derpå i 16 timer. Det udskilte succinimid filtreres, filtratet inddampes, og 80 ml petroleumsether med et kogepunkt på 145293 10 40-70°C sættes til remanensen, hvorefter 3-brom-2-nitrobenzyl-bromidet krystalliseres ved 0°c. Produktet udgør 10,4 g og smelter ved 91-93°C. Moderluden inddampes, og de resterende 25,0 g olie underkastes bromering gentagne gange. Der fås således et totaludbytte på 55,0%.
Analyse for CyHj-B^NC^ (molekylvægt: 294,95) C% H% Br% N%
Beregnet: 28,50 1,66 54,20 4,74
Fundet: 28,91 1,90 54,91 4,70
Eksempel 2
Til 3,27 g (0,01 mol) N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brom-benzamin fremstillet ifølge eksempel 1 a) sættes 6 g (0,05 mol) pulveriseret tin og 16 ml vand, hvorpå der under omrøring tildryppes 16 ml af en koncentreret, vandig saltsyreopløsning. Den falmede reaktionsblanding opvarmes i to timer på et vandbad, og blandingen afkøles til stuetemperatur og dekanteres, hvorefter den gøres alkalisk med en 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske opløsning ekstraheres med 2 x 50 ml chloroform, de forenede, organiske lag tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Der fås 2,9 g {97—99%) N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3--brombenzamin ud fra hvilken N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5--dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid fremstilles ifølge den i eksempel 1 c) beskrevne metode.
Eksempel 3
Ud fra N-cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-aminobenzamin fremstillet ifølge den i eksempel 1 b) beskrevne metode fremstilles det tilsvarende hydrochloridsalt med tør hydrogenchloridgas i et ethanolisk medium. Smeltepunktet er ikke tydeligt på grund af dets hygroskopiske karakter og ligger på 100-120QC (sønderdeling).
1 g (3 mmol) N-cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-aminobenzamin-hydrogenchlorid og 0,5 g (6 mmol) vandfrit natriumacetat opløses i 20 ml iseddike, og 0,25 ml (4 mmpl) brom tilsættes dråbevis ved stuetemperatur i 5 ml iseddike. Reaktionsblandingen opvarmes i to timer på et vandbad ved 60°C under omrøring. Efter afkøling tilsættes 50 ml vand, hvorefter blandingen gøres alkalisk med en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres to gange med 70 ml ether.
145293 11
De forenede ekstrakter tørres over kaliumhydroxid og inddampes. Der fås som remanens 1,1 g olie, der opløses i 20 ml ethanol, og der fraskilles N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid med ether indeholdende saltsyre. Der fås 1 g produkt, der vejer 0,95 g efter omkrystallisation fra ethanol (70%) og har smp. 242-244°C.
Claims (2)
145293 12 Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af N-cyclohexyl-N-methyl--N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin med formlen ch3 -- A- / \ I ^-' (i) y^NH2 Br samt syreadditionssalte deraf fremstillet med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man omsætter 3-brom--2-nitrobenzyl-bromid med formlen I (II) γ^Η02 Br i nærværelse af et syrebindende middel med N-methyl-cyclohexylamin, behandler den således fremstillede N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro--3-brombenzamin med formlen CH ^λ.γ\ I (III) Y^h°2 Br med et reduktionsmiddel og omdanner den således fremkomne N-cyclo~ hexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzamin med formlen CH, ^X/CH2 - “ * / \ ^ I · \—/ (IV) Br
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002384 | 1975-10-28 | ||
| HUEE002384 | 1975-10-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK346376A DK346376A (da) | 1977-04-29 |
| DK145293B true DK145293B (da) | 1982-10-25 |
| DK145293C DK145293C (da) | 1983-03-14 |
Family
ID=10995655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK346376A DK145293C (da) | 1975-10-28 | 1976-07-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-cyclohexyl-n-methyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5253836A (da) |
| AT (1) | AT351504B (da) |
| CH (1) | CH622488A5 (da) |
| CS (1) | CS199633B2 (da) |
| DE (1) | DE2633518A1 (da) |
| DK (1) | DK145293C (da) |
| ES (1) | ES450304A1 (da) |
| FI (1) | FI64351C (da) |
| PL (1) | PL103750B1 (da) |
| SE (1) | SE415654B (da) |
| SU (1) | SU580829A3 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61139688U (da) * | 1985-02-18 | 1986-08-29 | ||
| JPS61206065U (da) * | 1985-06-15 | 1986-12-26 | ||
| DE19529432C1 (de) * | 1995-08-10 | 1997-05-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten |
-
1976
- 1976-07-19 CH CH935976A patent/CH622488A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-20 SE SE7608246A patent/SE415654B/xx unknown
- 1976-07-23 AT AT544276A patent/AT351504B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-26 DE DE19762633518 patent/DE2633518A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-27 FI FI762141A patent/FI64351C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 CS CS764956A patent/CS199633B2/cs unknown
- 1976-07-30 JP JP51091253A patent/JPS5253836A/ja active Granted
- 1976-07-30 SU SU7602386749A patent/SU580829A3/ru active
- 1976-07-30 ES ES450304A patent/ES450304A1/es not_active Expired
- 1976-07-30 DK DK346376A patent/DK145293C/da active
- 1976-07-30 PL PL1976191536A patent/PL103750B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS199633B2 (en) | 1980-07-31 |
| JPS5616786B2 (da) | 1981-04-18 |
| ES450304A1 (es) | 1977-10-01 |
| PL103750B1 (pl) | 1979-07-31 |
| SE7608246L (sv) | 1977-04-29 |
| FI762141A7 (da) | 1977-04-29 |
| DE2633518A1 (de) | 1977-05-12 |
| SU580829A3 (ru) | 1977-11-15 |
| ATA544276A (de) | 1978-01-15 |
| FI64351B (fi) | 1983-07-29 |
| DK145293C (da) | 1983-03-14 |
| DK346376A (da) | 1977-04-29 |
| AT351504B (de) | 1979-07-25 |
| SE415654B (sv) | 1980-10-20 |
| JPS5253836A (en) | 1977-04-30 |
| CH622488A5 (en) | 1981-04-15 |
| FI64351C (fi) | 1983-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1142944A (en) | 5-substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals | |
| SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
| DK145293B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-cyclohexyl-n-methyl-n-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin | |
| JP3663229B2 (ja) | ４−ハロ−２′−ニトロブチロフエノン化合物の製造方法 | |
| US4629811A (en) | 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives | |
| Surrey et al. | New Amebacides. II. The Preparation of Some N-Alkyl-N-benzylhaloacetamides | |
| HU182436B (en) | Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives | |
| JPH0223535B2 (da) | ||
| Sheehan et al. | The Decarbonylation of α-Anilino-α, α-diphenylacetic Acid by p-Toluenesulfonyl Chloride and Pyridine | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| IL31463A (en) | 1-formyl-3-nitro-azacycloalkan-2-ones and process for their production | |
| NO132800B (da) | ||
| PL176081B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-aminoizochinoliny i jej N-mono oraz N,N-dipodstawionych pochodnych | |
| FI56672C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-amino-benzaminer | |
| Atkinson et al. | Substituted (2-phenoxyphenyl) acetic acids with antiinflammatory activity. 2 | |
| CN102548951A (zh) | 作为中间体的二氢化茚衍生物 | |
| US3435071A (en) | Process for preparing troponeimines | |
| JPH0586000A (ja) | ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| NO750877L (da) | ||
| JPS60222448A (ja) | アニリン類とその製造方法 | |
| KR810000815B1 (ko) | 4-벤조일피라졸 유도체 및 그의 알루미늄염의 제조법 | |
| JPS649986B2 (da) | ||
| Gilman et al. | Dibenzofuran. XXII. 1-Nitrodibenzofuran1 | |
| RU2584423C1 (ru) | Способ получения фторзамещенных ароматических соединений | |
| JPS5888361A (ja) | ３−アミノ−１，４−ビス（アルコキシカルボニル）マレイミド類およびその製法 |