DE19529432C1

DE19529432C1 - Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten

Info

Publication number: DE19529432C1
Application number: DE1995129432
Authority: DE
Inventors: Herbert Hansen; Wilhelm-Gustav Schnell
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2015-08-11
Also published as: WO1997006130A1; AU6820396A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten mit der allgemeinen Formel I

worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom, jedoch bevorzugt ein Wasserstoff- und ein Chloratom und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom;
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigter oder unverzweigter C₁-C₄- Alkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder iso- Propyl-, iso-Butylgruppe, jedoch bevorzugt ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe und besonders bevorzugt eine Methylgruppe;
R² ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA

mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy, jedoch bevorzugt ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy und besonders bevorzugt ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom sind, sowie deren Salze und physiologisch verträglichen Salze aus anorganischen und/oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der
X und Y wie ein eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert wird.

Die Benzylaminderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Säuren sind wertvolle Arzneimittel bzw. deren direkte Vorstufen. Insbesondere das N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl) cyclohexylamin-hydrochlorid ist ein wertvolles schleimlösendes Mittel.

Aus US-PS 3,336,308 ist die Synthese von Benzylaminderivaten durch die Reaktion von 3,5-Dihalo-diazylamino-benzylhalogenen mit Alkylaminen bekannt.

Dieses Verfahren ist insbesondere aufgrund des Entstehens von Halogenwasserstoff ungünstig, da der auftretende Halogenwasserstoff zum einen ein sehr korrosiver Stoff ist und daher besondere Maßnahmen bei der Durchführung des Verfahrens erforderlich sind und zum anderen das Auftreten von Halogenwasserstoffen bei Synthesen als Abfallprodukt im Hinblick auf die mit der Halogenchemie verbundenen Umweltproblemen nachteilhaft ist. Die mit der Halogenwasserstoffchemie einhergehenden Umweltprobleme führen zu höheren Entsorgungskosten, die zusammen mit dem höheren apparativen Aufwand aufgrund der Korrosivität der Substanz zu sehr hohen Herstellungskosten führen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, die zuvor genannten Probleme zu überwinden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen mit der allgemeinen Formel I

in der
X und Y sowie R¹ und R² wie eingangs definiert sind,
durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

in der
X und Y wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt eines aromatischen Lösungsmittels, wie Benzol, Xylol, besonders bevorzugt Toluol, und in Gegenwart von Ameisensäure, in einem pH-Wert-Bereich von 7 bis 2, bevorzugt von 6 bis 3, besonders bevorzugt von 6 bis 4, in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C, bevorzugt von 75 bis 125°C, besonders bevorzugt von 90 bis 110°C sowie beim Siedepunkt des Lösungsmittels, im allgemeinen über einen Zeitraum von 1 bis 20 Stunden, bevorzugt 2 bis 15 Stunden, besonders bevorzugt 4 bis 8 Stunden, durchgeführt werden.

Insbesondere dem Einsatz von der in der Natur vorkommenden ungiftigen Ameisensäure ist die Umweltfreundlichkeit des Verfahrens im Vergleich zur Halogenchemie des Standes der Technik zu verdanken.

Das so erhaltene Produkt kann in die Salze anorganischer und/oder organischer Säuren durch dem Fachmann allgemein bekannte Verfahren überführt werden. So lassen sich die Hydrohalogenide des Fluor, Chlor und Broms durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit den Halogenwasserstoffverbindungen herstellen. Beispielsweise läßt sich das Hydrochlorid des erfindungsgemäßen Verfahrensprodukts durch Umsetzung mit HCl-Gas oder konzentrierter Salzsäure in wäßriger Lösung herstellen.

Die Kondensation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren konnte in hoher Ausbeute und Reinheit zum Ziel geführt werden. Entgegen der im Stand der Technik beschriebenen Lehre (M. L. Moore, Org. React., V, 1949, S. 309, M. Srinivasan et al., Tetrahedron Lett. 1974, 33, 2882) ließen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Nitrobenzaldehydderivate der allgemeinen Formel II wider Erwarten glatt und in hoher Ausbeute umsetzen.

Von besonderer Bedeutung sind die deutlich niedrigeren Reaktionstemperaturen des durch die vorliegende Erfindung beschriebenen Verfahrens, die insbesondere bei großtechnischer Anwendung eine wichtige Verbesserung gegenüber im Stand der Technik beschriebenen Umsetzungen darstellen. Im Stand der Technik beschriebene vergleichbare Verfahren erfordern Temperaturen im Bereich von 160°C bis 240°C (M. L. Moore, Org. React., V, 1949, S. 317).

Weiterhin wies das erfindungsgemäße Verfahren im Vergleich zum Verfahren des Standes der Technik verkürzte Reaktionszeiten auf. Darüber hinaus ist es möglich, zur Reduzierung der Umweltbelastung, das eingesetzte Lösungsmittel wieder zu verwenden.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 3 Mol/Liter, bevorzugt 1 bis 2 Mol/l, besonders bevorzugt 1,25 bis 1,75 Mol/l, bezogen auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II pro l Lösungsmittel durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann als kontinuierlicher und diskontinuierlicher Prozeß im Unterdruck und Überdruck, bevorzugt unter Normaldruck durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säuresalze, beispielsweise durch Umsetzen einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der entsprechenden Base - bevorzugt in äquimolaren Mengenverhältnissen -, überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen, wobei Salzsäure besonders geeignet war. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem Äquivalent der betreffenden Säure.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie ausgezeichnete sekretolytische Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität auf.

Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 N-[2-Nitrobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid

125 kg 2-Nitrobenzaldehyd werden in einem Reaktor mit 545 l Toluol vorgelegt und mit 76,6 kg Ameisensäure versetzt.

Unter vorsichtigem Erhitzen am Rückfluß werden 116,9 kg N-Methyl-cyclohexylamin über ein Zulaufgefäß innerhalb von 45 bis 60 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach dem die Reaktionsmischung über 30 Minuten bei 100 bis 105°C unter Rückfluß erhitzt wurde, wird mittels eines Wasserabscheiders gleichfalls unter Rückfluß über 1,5 bis 2 Stunden Wasser abgeschieden. Bei 45 bis 65°C und 200 bis 300 mbar Vakuum werden 100 ml Toluol abdestilliert und anschließend auf 30 bis 50°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 31,5 bis 32,5 kg HCl-Gas über 1 bis 1,5 Stunden eingeleitet und auf 20 bis 25°C anschließend abgekühlt. Das Produkt wird abzentrifugiert und mit 2 × 50 l Toluol und 2 × 50 l Aceton gewaschen und getrocknet, wobei N-[2-Nitrobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid als hell beige, fast farblose Kristalle, gewonnen werden.
Ausbeute: 200,2 kg 85% der Theorie.

Analytik

- ¹H-NMR von N-[2-Nitrobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin [Chemische Verschiebung in ppm]:
m 0,95-1,95 10H; s 3,85 2H; m 2,39 1H; s2,14 3H; t7,33 1H; t 7,50 1 H; (j= 9Hz o-Kopplung); d 7,67 1 H; d 7,78 1 H.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel I worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom;
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigter oder unverzweigter C₁-C₄- Alkylrest;
R² ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy sind,
sowie deren Salze und physiologisch verträglichen Salze aus anorganischen und/oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
X und Y wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 worin X, Y und R² die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder eine iso-Propyl- oder iso-Butylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Temperaturbereich von 75 bis 125°C in einem aromatischen Lösungsmittel kondensiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Toluol kondensiert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2- Nitrobenzyl]-N-methylcyclohexylamin oder dessen Hydrochlorid hergestellt wird.