CS199633B2 - Method of producing n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibrombenzyl/amine - Google Patents
Method of producing n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibrombenzyl/amine Download PDFInfo
- Publication number
- CS199633B2 CS199633B2 CS764956A CS495676A CS199633B2 CS 199633 B2 CS199633 B2 CS 199633B2 CS 764956 A CS764956 A CS 764956A CS 495676 A CS495676 A CS 495676A CS 199633 B2 CS199633 B2 CS 199633B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- cyclohexyl
- amino
- formula
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- NRLRAEIGVPJEGG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC=CC(Br)=C1N NRLRAEIGVPJEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- WMJWASKQHNPDBY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Br)C=CC=C1CBr WMJWASKQHNPDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 2-amino-3,5-dibromobenzyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- XSHMUYDEXIKAPP-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-2-nitrophenyl)methyl]-n-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC=CC(Br)=C1[N+]([O-])=O XSHMUYDEXIKAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LRVPHKNSGVHIMB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclohexanamine;hydrobromide Chemical compound Br.CNC1CCCCC1 LRVPHKNSGVHIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKMDDOCVPNVMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1[N+]([O-])=O XDKMDDOCVPNVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOOTYOQFFOBCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N LOOOTYOQFFOBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu . výroby N-cyklohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibrombenzyl) aminu vzorce I
a jeho adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami.
Sloučenina vzorce I má · vynikající bronchosekretolytický účinek a používá se jí při terapii chronických . nespecifických chorob dýchacích cest.
Ze známých způsobů 'výroby N-cyklohexylN-methyl-N- (2-amino-3,5-dibroin.benzyl) aminu se hodí jen · několik k průmyslovému využití. Podle jednoho· známého průmyslového způsobu se vychází z o-nitrobenzylbromidu, který se nechá reagovat s N-methylcyklohexylaminem a po ' následné redukci a substituci bromem v poloze 3,5 aromatického jádra se získá výsledný produkt. Výtěžek hromování činí pouze ' 38,5 %, celkový výtěžek syntézy 32%; způsob není . tedy příliš ekonomický (DT-PS 1 169 939). Další nevýhodou popsaného · způsobu je to, že o-nitrobenzylbromid, používaný jako výchozí látka, je škodlivý zdraví a silně .dráždí zrak.
Podle jiného známého způsobu výroby se diacetyluje 3,5-dibrom-2-aminotoluen, načež se převádí N-bromsukcrnimidem na 3,5-dibrom -2-diačetaminobenzylbronid, který se · uvede do reakce s N-methylcyklohexylaminem a nakonec .se hydrolýzou kyselinou solnou získá výsledný · produkt (DT-PS 1 169 939). Brómování N-bromsukcinimidem skýtá výtěžek 16'%, přičemž celkový výtěžek tohoto vysoce neekonomického způsobu činí 7 %. Rovněž 3,5-dibrom-2-diacetaminobenzylbromid napadá silně zrak a · · je navíc teprve po čtyř až šestinásobném překrystalování vhodný k výrobě dostatečně čistého 'výsledného produktu.
Podle dalšího známého způsobu se vychází z kyéeliny . o-nitrobenzoové, které se potom přes její chlorid reakcí s N-methylcyklohexylaminem ' připraví .amid kyseliny . N-methyl-N-cyklohexyl-o-nitrobenzoové, jehož ' nitroskupina se převádí redukcí podle,Bechampa . na aminoskupinu. Poté se aromatické jádro v polohách 3,5 substituuje bromem a nakonec se oxoskupina redukuje hydridem
199133
199833 lithnohlinitým (zveřejněná nizozem. patent, přihláška 64 03.356). Celkový výtěžek této syntézy činí 24 %. Další nevýhodou je použití hydridu lithnohlinitého, který představuje stálý zdroj nebezpečí požáru a exploze.
Vcelku · lze konstatovat, že se ani jeden ze známých způsobů nehodí k ekonomické průmyslové výrobě sloučenin vzorce. I.
Nyní se zjistilo, že N-cyklohexyl-N-methyl-N-( 2-amino-3,5-dlbrombenzyl )amin se dá velmi jednoduše a snadno· vyrábět s více než 80% výtěžkem tím, že se 3-brom-2-nitrobenzylbromid vzorce II
CH£Br
NOl (IV
převádí reakcí s N-nethylcyklohexylaminem za přítomnosti ' akceptoru kyseliny N-cyklohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin vzorce III, » 3/~\ r^rc^<7
8n dm jehož nitroskupina se redukuje a získaný N-cyklohexyl-N-miethyl-2-amino-3-brombenzylamin vzorce IV
se brómuje.
Reakce 3-brom-2-niirobenzylbromidu ·. vzorce II se provádí · za přítomnosti akceptoru kyseliny při 60 až 110 °C, s výhodou 70 až 80 °C. Jako reakčního prostředí, popřípadě rozpouštědla se účelně používá alifatických nebo aromatických uhlovodíků, ·. chlorovaných uhlovodíků nebo · alifatických alkoholů. Jako alifatických alkoholů. Jako akceptor kyseliny jsou vhodné veškeré báze které nevstupují s výchozími látkami do vedlejších reakcí. S výhodou se k tomuto, účelu používá přebytku N-méthylcyklohexylaminu, který se zpětně získává ze vzniklého hydrobromidu N-methylcyklohexylaminu a uvádí opět ' do výrobního procesu.
N-Cyklohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin vzorce III se redukuje o sobě známým způsobem, přičemž se získává aminosloučenina vzorce IV. Redukce se s výhodou provádí hydrozinhydrátem za spolupůsobení
Raneyova niklu jako katalyzátoru v alkoholu
Ci—C4 jako · reakčním prostředím nebo — avšak v prostředí kyseliny solné — cínem nebo chloridem zinečnatým jako redukčním prostředkem. Redukce ' se provádí obecně při · teplotě 15 až 25 °C, popřípadě za použití chlazení, účelně s určitou prodlevou po reakci. Pro urychlení reakce lze v určitých případech pracovat s výhodou i za zvýšené teploty, např. 60 až 100 °C.
N-Cyklohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin se převádí elementárním bromem na výsledný produkt. Jako reakčního prostředí, popřípadě · rozpouštědla lze například použít chlorovaných alifatických uhlovodíků, alkoholoéterových směsí nebo ledové kyseliny octové. Jako akceptor kyseliny je vhodný octan sodný nebo anorganické báze, např. uhličitan · sodný nebo draselný. , Brómování se provádí za teploty 10 až 25 °C, popřípadě pod chlazením. Pro urychlení reakce se doporučuje dokončit reakci směsi při zvýšené teplotě, např. 60 °C.
N-cyklohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl) amin lze rovněž izolovat přímo ve formě hydrobromidu vznikajícího při brómování.
Podle vynálezu je však též možno uvolnit bázi vzorce I přímo v reakční směsi bromační reakce. Báze může být libovolně převáděna reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční soli. Dále lze podle vynálezu sloučeninu vzorce I uvolnit z některé kyselinové adiční soli a převést na jinou kyselinovou adiční sůl.
Podle jednoho výhodného provedení způsobu podle vynálezu se N-cyklohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin vzorce IV po redukci brómuje bez průběžného izolování.
Podle · jiného· výhodného · provedení způsobu podle vynálezu se N-cyklohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin převádí na kyselou adiční sůl a v této formě uvádí do reakce s elementárním bromem.
3-Brom-2-nilгobenιzylbromid, který se používá jako · výchozí látka a který stejně jako meziprodukty způsobu podle vynálezu je novou sloučeninou, se získává z 3-brom-2-nítrotoluenu reakcí s N-bromsukcinímidem.
Podle vynálezu se postupuje tak, že se 3brom-2-nitrobenzylbromid · vzorce II převádí reakcí s N-methylcyklohexylaminem za přítomnosti akceptoru kyseliny na N-cyklohexyl-N-methyl^-mtro-S-brombenzylamin vzorce III, který se redukuje na nitroskupině a získaný N-cyklohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin vzorce IV se brómuje · elementárním bromem· buď přímo v · reakční směsi, nebo po izolaci ve formě adiční soli s kyselinou na · sloučeninu · vzorce I, která· se popřípadě izoluje ve · formě své adiční šili s kyselinou.
Podle zvlášť výhodného provedení · způsobu · podle · vynálezu · se jako kyselinového, pojidla používá přebytku N-methylcyklohexylaminu.
Podle jednoho · · výhodného· . .provedení způsobu podle vynálezu se · jako. · redukčního pro199633 středku používá hydrazinhydrátu spolu s , Raneyovým niklem jako katalyzátorem.
Podle jiného· výhodného provedení způsobu podle vynálezu se používá jako redukčního prostředku cínu v prostředí kyseliny solné.· · - < · ··· ;· ·· : ' '-··' -·.· ·
Reakční· postup způsobu .podle vynálezu je průmyslově snadno realizovatelný. Způsob je mimořádně ekonomický, neboť výtěžek výsledného produktu — vztaženo· na výchozí látku 3-brom-2-nltrobenzylbromid vzorce II — činí více než 80 %· · , ·
Výchozí sloučenina vzorce II není, na rozdíl od derivátů benzyl-brornidu· používaných podle známých způsobů, - škodlivá zdraví.
Podstata vynálezu je zřejmá z několika níže uvedených-příkladů provedení.
P ř íkla dl
a)
14,5 g (0,049 molu) 2-nitro-3-brombenzylbromidu se rozpustí ve 100 ml bezvodého benzenu a přidá za míchání k roztoku.· 11,2 g (0,098 molu) N-methylcyklohexylaminu v 50 mililitrech bezvodého benzenu. Reakční směs se 5 hodin vaří, načež se ochladí a vyloučená směs se odfiltruje. Z vyloučeného hydrobromidu N-methylcyklohexylaminu se získává zpět N-mcthylcyklohexylamin s 85% stupněm účinnosti. Flit-rát se extrahuje 100 ml vody a potom suší nad žíhaným síranem hořečnatým. Po· odpaření se získá 16 g surového produktu, který se nechá překrystalobenzylaminu ve formě žlutých krystalů (t. t. '82 %) N-cyklohexy 1-N-methyl-2-nitro-3-bromvat z 50 mi ethanolu. Tím se získá 14,7^ g , 95 až 61 °C). Teplota tání hydrobromidu činí 223 až 226 °C. .
Analýza pro CiíHi9N2O2Br (mol hmotnost 327,21):
vypočítáno:
. 51,39 % C, 5,85 o/o H, 24,42 % ' Br,
8,56 Oo N, zjištěno:
51,61 °/o C, 6,08 o/o H, 24,75 o/0 Br,
8,64 % N.
b)
3,27 g (0,01 molu) N-cyklohexyl-N'-me'thyl-2-nltro-3-brombenzylaminu se rozpustí ve 20 ml methanolu. K roztoku se přidá 0,3 g Rane.yova niklu suspendovaného v 10 ml methanolu a poté se za míchání přikapává 1,25 g (0,0^5 molu) hydrazinhydrátu v 10 ml methanolu. Směs se jednu hodinu vaří, potom ochladí, katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo odpaří. Po reakci zbude 2,9 g N-cyklotiexyl-N^^(^1thyl-2-^mino-3-bi?ombenzylaminu ve formě nazelenalého oleje. Toto množství odpovídá výtěžku 97 až 99%. Sloučenina se identifikuje ve formě . solí kyseliny p-toluensulfpnové, jejíž teplota tání je 187 až 198 stupňů Celsia.
Analýza pro CžiHžoNžOsíSBr (mol- hmotnost 469,43): '· vypočítáno·: . -—
53,73 % C, -6,22 % H, 5,97 % N, . 6,83 % S,.
zjištěno: : , /
54,45 % C, 6,72 % H, 5,54 % N, 7,13 % S..
c)... ·
5,9 g (19,9 molu) N-cy-klohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylaminu . a 1,63 g (19,9 molu) bezvodého octanu sodného se rozpustí v 90 ml ledové kyseliny octové a k roztoku * se za chlazení .ledem přikape 3,18 g (19,9 molu) bromu v 10 ml ledové kyseliny octové. Vyloučí se žlutá sraženina. Reakční směs se potom 2 hodiny zahřívá ve vodní lázni při 60° C, načež se vleje do 150 ml vody a za chlazení - se. zalkalizuje - 840 ml 10% louhu sodného. Směs se pak .-dvakrát extrahuje chloroformem (pokaždé . 250 ml). Sloučené chloroformové fáze se suší, vyčeří a odpaří. Zbytek v množství 6,9 g (91,5 %·) se rozpustí v 30 ml ethanolu -a éterickou kyselinou solnou se vysráží hydrochlorid N-cyklohexyl-N-methyl-N- (2-amiilO-3,5-dibrombenzyl) aminu. Výtěžek činí 7,2 g (87,7 %). Teplota tání: 242 až . 245 °C.
Analýza pro Ci4H2iN2Br2Cl (mol. hmotnost 412,619):
vypočítáno:
40,75 o/o '' C, 5,13 »/o H, ' 38,73 % Br,<
8,59 % Cl, 6,69 «/o N, zjištěno:
40,39 «/o C, 5,27 o/o H, 38,34 % Br, 8,63 °/o Cl, 6,71 o/o N.
z báze lze. pomocí příslušných kyselin připravit tyto· soli:
chloristan teplota tání 132 až 134 °C šťavelan , teplota tání 181 až 183 °C hydrobromid teplota tání 227 až 228 °C
3-Brom-2-nitrobenzylbromid, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto: .
32,4 g (0,15 molu) 3-b]rom--^-iniirotoluenu se rozpustí ve 200 ml bezvodého chloridu uhličitého a k roztoku se přidá 25,5 g (0,143 molu) N-bromsukcinimldu a 1 g dibenzoylperoxidu. Potom se reakční směs 16 hodin vaří. Vyloučený sukcinimid se odfiltruje, filtrát odpaří, zbytek se nasytí s 80 ml petroléteru (teplota varu 40 až 70 °C) a nechá se krystalovat při 0 °C. Produkt taje při teplotě 91 až 93 °C. Matečný louh z krystalizace se odpaří a zbývající množství 25,0 g oleje se znovu brómuje. Takto činí celkový výtěžek 55,0 o/0.
Analýza pro C7HsNOzBr (mol. hmotnost 294,95):
vypočítáno:
28,50 o/o C, 1,66 % H, 54,20 % Br, 4,74 θ/ο N, zjištěno:
28,91 % C, 1,90 θ/ο H, 54,91 o/o Br, 4,70 o/o N.
Příklad 2
3,27 g (0,01 · molu) N-cyklohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamlnu, . připraveného podle příkladu la), se smísí se 6 g práškového cínu (0,05 molu) a 16 ml vody a k směsi se za míchání přikape 16 ml koncentrované vodné kyseliny solné. Odbarvená reakční směs se vaří 2 hodiny ve vodní lázni, načež se ochladí na teplotu místnosti, dekantuje a zalkalizuje 20% vodným louhem sodným. Alkalický roztok . se extrahuje dvakrát chloroformem (pokaždé 50 ml) sloučené or ganické fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Takto se vyrobí 2,9 g (97 až 99 %) N-cyklohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylaminu, z něhož se způsobem podle příkladu lc) získá hydrochlorid N-cyklohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibrombenzyl) aminu.
Příklad 3
Z N-cyklohexyl-N-methyl-3-brom-2-aminobenzylamlnu vyrobeného způsobem podle příkladu lb) se připraví ' hydrochlorid v ethanolovém · prostředí zavedením suchého plynu kyseliny solné. Produkt je hygroskopický, takže jeho teplota tání kolísá v rozmezí 100 až 120 °G (za současného rozkladu).
g . (3 milimoly) hydrochloridu (JMcyklohexyl-NHnethyl-3-brom-2-aminobenzylaminu a 0,5 · g (6 milimolů) bezvodého octanu sodného se rozpustí ve 20 ml ledové kyseliny octové a k roztoku se za teploty místnosti přikape 0,25 ml (4 milimoly) bromu v 5 ml ledové kyseliny octové. Směs se 2 hodiny zahřívá za míchání ve vodní lázni při teplotě 60 °C. Po ochlazení' se smísí s 50 ml vody a zalkalizuje koncentrovaným čpavkem. Potom se dvakrát extrahuje koncentrovaným čpavkem (pokaždé 70 ml). Éterická fáze se suší nad hydroxidem draselným .a nakonec odpaří. Zbylý olej (1,1 g) se rozpustí ve 20 ml ethanolu a z roztoku se nechá vysrážet hydrochlorid N-cyklohexyl-Nlmethyl-Nl (2-amin0l3,5-dibrombenzyl) aminu éterickou kyselinou solnou. Získaný surový produkt se nechá krystalizovat .z ethanolu, čímž se získá množství 0,95 g (70 %). Teplota tání: 242 až 244 °C.
Claims (4)
- předmět vynalezu1. Způsob výroby N-cyklohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dlbrombenzyl) aminu vzorce I, převádí reakcí s N-methylcyklohexylaminem, za přítomnosti akceptoru kyseliny, na Ncyklohexyl-N-methyl-2lnitro-3-brombenzyll amin vzorce III, jakož · i jeho adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se' tím, ze se 3-brom-2-nitrobenzylbromid vzorce IICH^BrNO^Βη (U-l jehož nitroskupina se redukuje .a získaný Ncyklohexyl·N-methy--2-amino-3-brombenzylamin vzorce IV se brómuje elementárním bromem buď přímo v reakční směsi, nebo po izolaci ve formě adiční soli s kyselinou na sloučeninu vzorce I, která se popřípadě izoluje ve formě své adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako ekceptoru kyseliny používá přebytku N-methylcyklohexylamlnu.O
- 3. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako redukčního prostředku používá hydrazinhydrátu spolu s Raneyovým niklem.
- 4. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako redukčního prostředku používá cínu v roztoku kyseliny solné.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002384 | 1975-10-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199633B2 true CS199633B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=10995655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS764956A CS199633B2 (en) | 1975-10-28 | 1976-07-28 | Method of producing n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibrombenzyl/amine |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5253836A (cs) |
| AT (1) | AT351504B (cs) |
| CH (1) | CH622488A5 (cs) |
| CS (1) | CS199633B2 (cs) |
| DE (1) | DE2633518A1 (cs) |
| DK (1) | DK145293C (cs) |
| ES (1) | ES450304A1 (cs) |
| FI (1) | FI64351C (cs) |
| PL (1) | PL103750B1 (cs) |
| SE (1) | SE415654B (cs) |
| SU (1) | SU580829A3 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5848872U (ja) * | 1981-09-30 | 1983-04-02 | 松下電工株式会社 | 折畳みドアの蝶番構造 |
| JPS61139688U (cs) * | 1985-02-18 | 1986-08-29 | ||
| JPS61206065U (cs) * | 1985-06-15 | 1986-12-26 | ||
| DE19529432C1 (de) * | 1995-08-10 | 1997-05-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten |
-
1976
- 1976-07-19 CH CH935976A patent/CH622488A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-20 SE SE7608246A patent/SE415654B/xx unknown
- 1976-07-23 AT AT544276A patent/AT351504B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-26 DE DE19762633518 patent/DE2633518A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-27 FI FI762141A patent/FI64351C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 CS CS764956A patent/CS199633B2/cs unknown
- 1976-07-30 JP JP51091253A patent/JPS5253836A/ja active Granted
- 1976-07-30 ES ES450304A patent/ES450304A1/es not_active Expired
- 1976-07-30 PL PL1976191536A patent/PL103750B1/pl unknown
- 1976-07-30 DK DK346376A patent/DK145293C/da active
- 1976-07-30 SU SU7602386749A patent/SU580829A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2633518A1 (de) | 1977-05-12 |
| FI64351C (fi) | 1983-11-10 |
| SE7608246L (sv) | 1977-04-29 |
| SE415654B (sv) | 1980-10-20 |
| DK145293B (da) | 1982-10-25 |
| PL103750B1 (pl) | 1979-07-31 |
| JPS5253836A (en) | 1977-04-30 |
| CH622488A5 (en) | 1981-04-15 |
| FI762141A (cs) | 1977-04-29 |
| AT351504B (de) | 1979-07-25 |
| ES450304A1 (es) | 1977-10-01 |
| SU580829A3 (ru) | 1977-11-15 |
| FI64351B (fi) | 1983-07-29 |
| JPS5616786B2 (cs) | 1981-04-18 |
| DK145293C (da) | 1983-03-14 |
| ATA544276A (de) | 1978-01-15 |
| DK346376A (da) | 1977-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159680B (da) | Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer | |
| SU685151A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| BR112018011518B1 (pt) | Método de produção de derivado de amida aromática | |
| NO163403B (no) | Trisubstituerte benzosyre-mellomprodukter. | |
| JP2021066723A (ja) | ｍ−ジアミド化合物の調製方法 | |
| PL84493B1 (cs) | ||
| CA2795558C (en) | Methods for synthesizing radiolabelled guanidine derivatives for use in positron emission tomography | |
| DK154137B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af meta-sulfonamido-benzamidderivater | |
| AU2019257606A1 (en) | Novel process for synthesis of a phenoxy diaminopyrimidine compound | |
| CS199633B2 (en) | Method of producing n-cyclohexyl-n-methyl-n-/2-amino-3,5-dibrombenzyl/amine | |
| WO2021116979A1 (en) | Process for the preparation of lasmiditan and of a synthesis intermediate | |
| BR112019019589A2 (pt) | processo para a preparação de um inibidor quinase estruturado por sulfonamida | |
| JP6256484B2 (ja) | ピリダジン化合物の製造方法 | |
| ES2227807T3 (es) | Proceso para la fabricacion de cloruro de arilsulfonilo. | |
| RU2315044C2 (ru) | Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
| PT91093B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acido 2,6-diclorodifenilamino- -acetico | |
| US20070027324A1 (en) | Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds | |
| BR112018014763B1 (pt) | Processo para preparação de ácidos 4-alcóxi-3-hidroxipicolínicos | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| EA004922B1 (ru) | Способ получения полигалогенированных паратрифторметиланилинов | |
| US6573384B1 (en) | Process for production of indole derivatives and intermediates therefor | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same | |
| JPH02178260A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| NO123037B (cs) |