CN112898191B - 一种吲哚啉的芳基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚啉的芳基化方法，本方法首次以N‑取代吲哚啉、苯甲腈衍生物为原料，使用无机碱，在有机溶剂中，光照条件下搅拌一定时间，产物经萃取、柱层析、旋蒸得到吲哚啉芳基化衍生物。本发明方法采用的原料简单易得，反应条件绿色、温和，操作简单，不使用氧化剂和金属催化剂，具有很好工业化应用价值。

Description

一种吲哚啉的芳基化方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种吲哚啉的芳基化方法。
背景技术
吲哚及其衍生物是Adolf von Baeyer在1866年首次通过还原靛红而获得，1883年，Fescher和Jourdan利用丙酮酸和1-甲基苯腙合成吲哚，并于次年证实其结构。吲哚啉结构作为一类具有生物活性的结构单元，普遍存在于生物碱和其他天然产物中，如vinblastine，strychnine，(－)-physostigmine，ajmalinne等。其中手性的2-位取代和2，3-位双取代的吲哚啉衍生物因其广泛存在性和较好的生物活性而备受关注，如Benzasttain E、血管紧张素酶抑制剂Pentopril。此外，吲哚啉作为手性辅助基也成功应用于有机不对称合成中。
近年来，化学工作者对吲哚啉的各个位置进行了大量的修饰工作，所得吲哚啉衍生物具有更好的生物活性。该方面的工作不仅丰富了吲哚啉类衍生物的种类，也拓展了吲哚啉在医药方面的应用。吲哚啉衍生物的合成具有非常重要的意义。然而，目前，对吲哚啉的修饰工作基本上是基于传统的一步一步的合成反应。该些方法的缺点是合成路线长，产率低，条件苛刻等，难以快速得到结构多样的吲哚啉衍生物，进而难以满足高通量筛选对结构多样的吲哚啉的需求。因此，需要发展一些简单的方法对吲哚啉进行结构多样的修饰。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种吲哚啉的芳基化方法，该方法采用的原料简单易得，反应条件绿色、温和，操作简单，不使用氧化剂和金属催化剂，具有很好工业化应用价值。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吲哚啉的芳基化方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将N-取代吲哚啉、苯甲腈衍生物、碱混合后在可见光照射下搅拌反应，所生成产物经萃取、旋蒸、柱层析分离、旋蒸，得到具有如下结构式的吲哚啉芳基化衍生物：
Figure BDA0002923370400000021
式中，R1包括但不限于苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、苯基，R2包括但不限于氰基、甲氧基羰基，且R2基团为邻位单取代、间位单取代或对位取代。
制备涉及的反应方程式如下所示：
Figure BDA0002923370400000022
所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种。
所述N-取代吲哚啉、苯甲腈衍生物、碱的物质的量之比为2～4:1:2～4，优选为2:1:2。
所述的苯甲腈衍生物包括但不限于1,2-氰基苯、1,3-二氰基苯、1,4-二氰基苯、4-氰基苯甲酸甲酯。
所述碱为无机碱，包括碳酸钠、磷酸钾、醋酸钠和醋酸铯中的一种。
所述可见光为由LED产生的蓝光。
所述搅拌反应时间为40h，反应温度为反应温度为室温至56℃。
所述吲哚啉芳基化衍生物为如式(A)～(H)所示结构式中的一种：
Figure BDA0002923370400000031
本发明的有益效果是：
(1)反应条件温和：将原料混合后在较低温度及蓝光照射下搅拌即可生成产物。
(2)反应条件绿色、操作简单：反应无需金属催化剂、无需氧化剂、反应体系无需进行除水和无氧操作。
(3)N-取代吲哚啉、苯甲腈衍生物简单易得，容易通过改变原料得到结构多样的且高纯度的吲哚啉衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述：
实施例1
在20mL反应管中依次加入磁子、1-苄基-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在室温及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为81％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.23(m,5H),7.12(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(dd,J＝10.0,9.6Hz,1H),4.40and 4.02(AB q,J＝15.6,15.6Hz,1H),3.47(dd,J＝16.0,9.6Hz,1H),2.98(dd,J＝15.6,10.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 152.1,148.4,137.7,132.6(×2),128.6(×2),128.2(×2),128.0,127.7(×3),127.3,124.4,118.9,118.6,111.5,107.8,68.7,51.4,39.5.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000041
实施例2
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(4-甲基苄基)-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在56℃及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为49％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.07(m,6H),6.74(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(dd,J＝9.6,9.6Hz,1H),4.36and 3.95(AB q,J＝16.0,16.0Hz,2H),3.44(dd,J＝15.6,9.2Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),2.33(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 152.1,148.5,136.8,134.4,132.5(×2),129.2(×2),128.1(×2),127.9,127.7(×3),124.3,118.8,118.4,111.4,107.8,68.5,50.9,39.4,21.1.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000051
实施例3
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(3-甲基苄基)-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在室温及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为76％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.16-7.09(m,4H),7.07(s,1H),6.80(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(t,J＝9.6Hz,1H),4.38and 4.04(AB q,J＝15.6,15.6Hz,2H),3.51(dd,J＝16.0,9.6Hz,1H),3.02(dd,J＝15.6,9.6Hz,1H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.2,148.5,138.2,137.6,132.5(×2),128.4,128.4,128.2,128.0,128.0,127.7(×2),124.7,124.3,118.9,118.5,111.4,107.8,68.8,51.5,39.4,21.5.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000061
实施例4
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(4-甲氧基苄基)-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在56℃及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为47％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(t,J＝9.6Hz,1H),4.35and 3.93(d,J＝15.6,15.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.43(dd,J＝16.0,9.6Hz,1H),2.93(dd,J＝15.6,10.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 158.8,152.1,148.5,132.5(×2),129.5,129.0(×2),128.2,127.9,127.7,124.3,118.9,118.4,113.9(×2),111.4,107.8,68.3,55.3,50.6,39.4.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000071
实施例5
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(3-甲氧基苄基)-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在室温及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为44％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.14(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),6.87-6.78(m,4H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(t,J＝9.6Hz,1H),4.39and 4.02(AB q,J＝15.6,15.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.50(dd,J＝15.6,9.2Hz,1H),3.01(dd,J＝15.6,10.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.8,152.1,148.5,139.4,132.5(×2),129.6,128.2(×2),127.9,127.7,124.3,120.0,118.8,118.6,113.5,112.3,111.5,107.9,68.8,55.2,51.5,39.4.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000081
实施例6
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(4-溴苄基)-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在室温及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为64％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-7.06(m,4H),6.74(ddd,J＝7.8,7.8,0.8Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(t,J＝9.6Hz,1H),4.27and 3.93(AB q,J＝16.0,15.6Hz,2H),3.43(dd,J＝15.6,9.2Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,10.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,148.1,136.7,132.6(×2),131.6(×2),129.3(×2),128.1(×2),127.9,127.7,124.4,121.0,118.8,118.7,111.6,107.7,68.8,50.9,39.4.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000091
实施例7
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(4-氯苄基)-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在室温及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为55％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.14-7.10(m,2H),6.79(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(t,J＝9.6Hz,1H),4.34and 3.99(d,J＝16.0,16.0Hz,2H),3.48(dd,J＝15.6,9.2Hz,1H),2.99(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,148.1,136.2,132.9,132.6(×2),128.9(×2),128.7(×2),128.1(×2),127.9,127.7,124.4,118.8,118.7,111.6,107.7,68.8,50.8,39.4.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000101
实施例8
在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基-吲哚啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在室温及2*427nm blue LED照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离(EA:PE＝1:16)，再旋蒸除去溶剂后得到目标产物，产率为90％。产物经1H-NMR和13C-NMR检测确定，1H-NMR和13C-NMR数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(ddd,J＝8.0,8.0,0.8Hz,2H),7.21-7.16(m,5H),7.03(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.89(ddd,J＝7.2,7.2,1.2Hz,1H),5.37(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H),3.78(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),2.99(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,147.7,143.2,132.7(×2),129.3(×2),128.3,127.7,127.1(×2),125.2,122.4,120.0,119.4(×2),118.8,111.2,109.1,67.6,39.3.
产物结构式为：
Figure BDA0002923370400000111
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种吲哚啉的芳基化方法，其特征在于：包括以下步骤：在有机溶剂中，将N-取代吲哚啉、苯甲腈衍生物、碱混合后在可见光照射下搅拌反应，所生成产物经萃取、旋蒸、柱层析分离、旋蒸，得到具有如下结构式的吲哚啉芳基化衍生物：
Figure FDA0003544660410000011
式中，R1为苄基、4-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、苯基中的一种，R2为氰基，且R2基团为邻位单取代、间位单取代或对位取代；所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；所述的苯甲腈衍生物为1,2-氰基苯、1,3-二氰基苯、1,4-二氰基苯中的一种；所述碱为碳酸铯；所述N-取代吲哚啉、苯甲腈衍生物、碱的物质的量之比为2～4:1:2～4。
2.如权利要求1所述一种吲哚啉的芳基化方法，其特征在于：所述可见光为由LED产生的蓝光。
3.如权利要求1所述一种吲哚啉的芳基化方法，其特征在于：所述搅拌反应时间为40h，反应温度为室温至56℃。
4.如权利要求1所述一种吲哚啉的芳基化方法，其特征在于：所述吲哚啉芳基化衍生物为如式(A)～(H)所示结构式中的一种：
Figure FDA0003544660410000021
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