Opis patentowy opublikowano: 25.10.1979 103 750 Iiifc'Cla C07C 87/36 Twórca Wynalaeku: Uprttwnreny i patentu: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapeszt (We= gflr) Sposób wytwarzania N-cyklóheksylo-N-itietylo-N- */2^amiilo-t3,5-dwubromobenzylo/-aminy Przedmiotem wynalaaku jest nowy sposób wy¬ twarzania N-eyklohe&sylo=N-metylo=N-/2-amino- -8,5^wubromoberizylo/-aminy o wzorze 1, eWentu- .alnie w postaci soli adldyeyjnyieh z nieorganiczny¬ mi i organicznymi kwasami: Zwiazek o wzorze 1 wykazuje doskonale dzialanie wydzielania oskrze¬ lowego i jest Uzyteczny' w leczeniu chronicznych nieswoistych chorób ukladu oddechowego. Z opisu patentowego RFN nr 1169939 znany jest przemyslowa {jroces Wytwarzania N=cykloheksyla~ ^N^metylO=NV2^asmino^3j5-diwubroilioben2ylp/-ami- ny o wzorze 1, *w którym substancje: wyjsciowa — brófftek bnitrobeilzylu poddaje sie-reakcji z N-me- tyloc^kldheksyloarriiina, a nastanie poddaje reduk¬ cji i dwubromowaniu w pozycjach 3 i 5 pierscienia aromatycznego. Wydajnosc bromowania wynosi iylko 38,5%, a ealkoWittt wydajnosc syntezy tylko 32%* czyli proces jest nieekonomiczny; Inna wada tego procesu jest to, ze bromek o-nitrobehzylu jest szkodliwy dla zdrowia i lzawiacy. Z cytowanego wyzej opisu patentowego RFN zna¬ ny jest równiez sposób, polegajacy na dwuacylo- wafti.u 3,5^Wubromo-2-aminotdluenu i nastepnej reakcji z N=balomósUkcynimidemi w której otrzy¬ muje sie bromek 3j5^dwubromo-2^dwuaeetainino- benzylu. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z N-metylocyklo- heksyloamina a nastepnie hydrrolizuje za pomoca kWdsu chlorowodorowego. Wydajnosc bromowania za pomoca N-bromosukcynimidu wynosi 18°/e, a calkowita wydajnosc procesu jest bardzo niska, wynosi ponizej 7 acetaminobenzylu jest równiez lzawiacy i musi byc rekrystalizowany co najmniej 4^6 razy w celu otrzymania koncowego produktu o wlasciwej czy¬ stosci. Znany jest równiez sposób* w którym jako sub¬ stancje wyjsciowa stosuje sie kwas o-nitrobenzo^ esowy. Chlorek tego kwasu pocUdage sie reakcji z N-metyloGyklohek«yloamina i otrzymuje N-m§tylo= -N^cykloheksylo-o-nitrobenzamid. Grupe nitrowa tego zwiazku przeksztalca sie w grupe aminowa za pomoca redukcji Beohamjp'aj pierscien aromatycz^ ny dwubromuje sie w pozycjach 3 i §, a nastepnie grupe keto redukuje sie za pomoca wodorku lito^ woglinowego. Calkowita 'wydajnosc syntezy Wy^ nosi tylko 24°/», a stosowany w ostatnim etapie wodorek litowo-glinowy moze powodowac pozar lub wybuch; Zadna ze znanych metod nie jest Od¬ powiednia do wytwarzania zwiazku o wzorze 1, na skale przemyslowa. Stwierdzono* ze N^cyklohekisylo-N-metyld=N^/2- -ainiino^3,5^dwubroffnobefiizyk)/-amine mozna wytwa¬ rzac w prosty sposób i z wydiaJnosci4 wyzsza od 80 °/o. Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega na tyin* ze bromek 3-bromo-2- ^nitrobenzylu o Wzorze 2 poddaje sie reakcji z N-metyloeykloheksylomaina w obecnosci srodka wiazacego kwas, grupe nitrowa wytworzonej N-cy- 103 7S0103 750 3 kloihekisy;lo-N-metylo-2-nitro-3-bromobenzoiaminy o wzorze 3 redukuje sie i otrzymana N-cylkoheksylo- -N-metylo-2-amino-3-bromobenzoamime o wzorze 4 bromuje sie. Reakcje bromku 3-bromo-2-nitrobenzylu o wzo- 5 rze 2 z N-metylocykloheksyloamina prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, w temperaturze 60—110°C, korzystnie 70—80°C. Jako srodowisko reakcji lub rozpuszczalnik stosuje sie alifatyczne lub aromatyczne weglowodory, chlorowane weglo¬ wodory lub alifatyczne alkohole. Jako srodek wia¬ zacy kwas mozna stosowac kazda zasade, która nie reaguje z substratami reakcji. Korzystnie stosuje sie w tym celu nadmiar N-metylocykloheksyloami- ny. Z wytworzonego bromowodorku N-metylocyklo- heksyloaminy mozna odzyskac amine i stosowac ja znowu w procesie. Zwiazek aminowy o wzorze 4 wytwarza sie przez redukcje N-cylkaheksylo-N-metylo-2-nitro-2-bromo- beinzaminy o wzorze 3 za potmoca znanych sród- ; ków redukujacych. Korzystnie stosuje sie wodzian hydrazyny i nikiel Raney'a w roztworze alkoholu o 1—4 atomach wegla albo cyne lub chlorek cyna- wy w srodowisku kwasnym, korzystnie cyne w kwasie chlorowodorowym. Redukcje prowadzi sie « w temperaturze 15—25°C, lub ewentualnie chlodzac mieszanine reakcyjna i przeprowadzajac krótka reakcje wtórna. Jednakze w pewnych przypadkach, w celu skrócenia czasu reakcji, stosuje sie podwyz¬ szona temperature 60—100°C. j N-cyklohe!ksylo-N-metylo-2-almino-3-bromobenzo- amine o wzorze 4 przeksztalca sie w produkt kon¬ cowy za pomoca pierwiastkowego bromu. Jako sro¬ dowisko reakcji lub rozpuszczalnik stosuje sie chlo¬ rowane weglowodory alifatyczne, mieszanine alko- a holu i eteru lub lodowaty kwas octowy. Jako sro¬ dek wiazacy kwas korzystnie stosuje sie octan sodu lub zasady nieorganiczne, takie jak weglan sodu lub potasu. Bromowanie korzystnie prowadzi sie w temperaturze 10—25°C, ewentualnie w trakcie chlo- 4 dzenia i przeprowadzenie reakcji wtórnej, jesli to pozadane w podwyzszonej temperaturze, korzy¬ stnie 60°C. N-cykloheksylo-N-metylo-N-/2-amino-3,5-dwubro- mobenzyio/-amine o wzorze 1 mozna wydzielac w 4 postaci soli bromowodorowej, wytworzonej w cza¬ sie bromowania. Mozna równiez w mieszaninie reakcyjnej po bromowaniu uwolnic zasade o wzo¬ rze 1 i nastepnie te wolna zasade poddac reakcji z organicznym lub nieorganicznym kwasem i wy¬ dzielic w postaci soli addycyjnej. Ponadto sól addy¬ cyjna mozna przeksztalcic w wolna zasade, a te z kolei w inna sól addycyjna z kwasem. Zgodnie z korzystna postacia wykonania sposobu wedlug wynalazku N-cykloheksylo-N-metylo-2- _c Od -amino-3-bromobenzoamine o wzorze 4 bromuje sie po redukcji bez wyodrebnienia. Zgodnie z inna korzystna postacia wykonania sposobu, N-cylkoheksylo-N-metylo-2-amino-3-bro- moibenzoamine o wzorze 4 poididaje sie reakcji z 60 pierwiastkowym bromem po przeksztalceniu jej w sól addycyjna z kwasem. Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, bromek 3-bromo- -2-nitrobenzylu, który jest zwiazkiem nowym, po¬ dobnie jak inne produkty posrednie w procesie, 65 4 wytwarza sie przez bromowanie N-bromosukcymi- midem 3-bromo-2-nitrotoluenu. Sposób wedlug wynalazku obejmuje etapy reakcji latwe do przeprowadzenia w praktyce i bardzo eko¬ nomiczne. Produkt reakcji otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 80%, w przeliczeniu na bromek 3-bromo-2- -nitrobeinzylu o wzorze 2. Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 nie jest szkodliwy dla zdrowia ludzkiego, w przeciwienstwie do po¬ chodnych bromku benzylu stosowanych w znanych sposobach. Nastepujace przyklady ilustruja'sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Przyklad I. a) 14,5 g (0,049 mola) bromku 2-nitro-3-bromobenzylu rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego benzenu i w trakcie mieszania dodaje sie 11,2 g (0,098 mola) N-metylocykloheksyloaminy w 50 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, nastepnie oziebia i od¬ sacza wytracona sól. Z wytraconego bromowodorku N-metylocykloheksyloaminy mozna odzyskac N-me- tylocykloheksyloamine z wydajnoscia 85%. Przesacz ekstrahuje sie 100 ml wody i suszy nad zapalonym siarczanem magnezu. Benzen oddestylowuje sie i otrzymuje 16 g surowego produktu, który prze- krystalizowuje sie z 50 nil etanolu. Otrzymuje sie 14,7 g (92%) zóltych krysztalów N-cykloheksylo-N- -metylo-2^nitro-3-bromobenzoaminy o temperatu¬ rze topnienia 59—61°C. Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku tego zwiazku wynosi 223—226°C. Analiza: dla Ci4HigBrN202 (ciezar czasteczkowy 327,21) obliczono: C 51,39% H 5,85% Br 24,42% N 8,56% znaleziono: C 51,61°/o H 6,08% Br 24,75% N 8,64%. b) 3,27 g (0,01 mola) N-cylkoheksylo-N-metylo-2- -nitro-3-bromobenzoaminy rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i do roztworu dodaje sie zawiesine 0,3 g niklu Raney'a w 10 ml metanolu. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny, katalizator usuwa sie przez odsaczenie po oziebieniu i odparo¬ wuje rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2,9 g (97—99°/o) N-cykloheksylo-N-metylo-2- -amino-3-bromobenzoaminy w postaci zielonego ole¬ ju. Identyfikuje sie jego sól z kwasem p-tolueno- sulfomowym o temperaturze topnienia 187—189°C. Analiza: dla C2iH29BrN203S (ciezar czasteczkowy 469,43) obliczno: C 53,73% H 6,22% N 5,97% S 6,83% znaleziono: C 54,45% H 6,72°/o N 5,54% S 7,13% c) 5,9 g (19,9 mola) N-cykloheksylo-N-metylo-2- -aminoi-3-biromobenzoiaminy i 1,63 g (19,9 mola) bez¬ wodnego octanu sodu rozpuszcza sie w 90 ml lodo¬ watego kwasu octowego i w trakcie oziebiania lo¬ dem wkrapla sie do roztworu 3,18 g (19,9 mola) bromu w 30 ml lodowatego kwasu octowego. Wy¬ traca sie substancja barwy zóltej. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin na lazni wod¬ nej o temperaturze 60°C, a nastepnie wylewa sie ja do 150 1 wody i alkalizuje, w trakcie oziebia¬ nia, 840 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie dwukrotnie 250 ml chloroformu, polaczone warstwy organiczne suszy sie, saczy na weglu drzewnym i odparowuje. Pozostale 6,9 g (91,5%) oleju rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i wytraca chlorowodorek N-cykloheksy-i 103 150 6 lo-N-metylo-N-/2/-amino-3,5-dwiibroimobeDzylo/- -aminy za pomoca mieszaniny kwasu chlorowodo¬ rowego i eteru. Otrzymuje sie 7,2 g (87,7%) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 242—245°C. Analiza: dla Ci4H2iBr2N2Cl (ciezar czasteczkowy 412,69) Obliczono: C 40,75% H 5,13% Br 38,73% Cl 8,59% N 6,79% znaleziono: C 40,39% H 5,27% Br 38,34o/0l ci 8,63% N 6,71% Z wolnej zasady, za pomoca reakcji z odpowied¬ nimi kwasami w alkoholu otrzymuje sie nastepu¬ jace sole: nadchloran o temperaturze topnienia 132—134°C, szczawian o temperaturze topnienia 181—183°C. Temperatura topnienia bromowodorku wynosi 227—228°C. Zwiazek wyjsciowy, bromek 3-bromo-2-nitro- benzylu, wytwarza sie nastepujaco: 32,4 g (0,15 mola)" 3-bromo-2-nitrotioluenu roz¬ puszcza sie w 200 ml bezwodnego czterochlorku wegla, a nastepnie dodaje 25,5 g (0,143 mola) N- -bromosukcynimidu i 1 g nadtlenku dwubeinzoilu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 16 go¬ dzin. Wytracony sukcynimid odsacza sie, przesacz odparowuje i do pozostalosci dodaje 80 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—70°C, po czym w temperaturze 0°C wykrystalizowuje bro¬ mek ^7bro'mo-2-nitrpbenzylu. Otrzymuje sie 10,4 g produktu o temperaturze topnienia 91—93°C. Ciecz macierzysta odparowuje sie i pozostale 25 g oleju poddaje sie ponownemu bromowaniu. Uwzglednia¬ jac pierwsza konwersje, wydajnosc wynosi 55%. Analiza: dla C7H5BT2NO2 (ciezar czasteczkowy 294,95) obliczono: C 28,50% H 1,66% Br 54,20%" N 4,74% znaleziono: C 28,91% H 1,90% Br 54,91% N 4,70%. Przyklad II. Do 3,27 g (0,01 mola) N-cyklo- heksylo-N-metylO'-2-nitro-3-bromobenzoaminy wy¬ tworzonej wedlug przykladu I a) dodaje sie 6 g (0,05 mola) sproszkowanej cyny i 16 ml wody a na¬ stepnie wkrapla w trakcie mieszania 16 ml stezo¬ nego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2 godzimy na lazni wodnej, oziebia do temperatury pokojowej, dekantuje i alkalizuje za pomoca 20%. wodnego roz¬ tworu/ wodorotlenku sodu. Roztwór alkaliczny ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po< 50 ml chloro¬ formu, polaczone warstwy organicznie suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 2,9 g (97—99%) N- -cykloheksylo-N-metylo-2-amino-3-bromobenzoami- ny, z której wytwarza sie chlorowodorek N-cyklo- heksylo-N-metylo-N-/2-amino-3,5-dwubromobenzy- lo/-aminy w sposób opisany w przykladzie I c). Przyklad III. Z wytworzonej sposobem opi¬ sanym w przykladzie I b) N-cykloheksylo-N-mety- lo-3-bromo-2-aminobenzoaminy wytwarza sie chlorowodorek za pomoca suchego, gazowego chlo- rowodoru w etanolUu Punkt topnienia z powodu higroskopijnego charakteru nie oznaczono', wynosi on 100—120°C z rozkladem. 1 g (3 mole) chlorowodorku N-cykloheksylo-N- -metylo-3-bromo-2-aminobenzoaminy i 0,5 g (6 mo¬ li) bezwodnego octanu sodu rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego i wkrapla 0,25 ml (4.mole) bromu w 5 ml lodowatego kwasu octowe¬ go w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie przez 2 godziny na lazni wodnej w temperaturze 60°C, mieszajac. Po oziebieniu do mieszaniny dodaje sie 50 ml wody, alkalizuje za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku amonu i ekstrahuje' dwukrotnie 70 ml eteru. Polaczone wyciagi eterowe suszy sie nad wodorotlenkiem po¬ tasu i odparowuje. Pozostale 1,1 g oleju rozpuszcza, sie w 20 ml etanolu i wytraca chlorowodorek N-cylkohieksylo-N-metylo-N-/2-amino^3,5-dwubro- mobenzylo/aminy za pomoca kwasu chlorowodoro¬ wego w eterze. Otrzymuje sie 1 g, a po rekrystali¬ zacji z etanolu (70%) 0,95 g produktu o tempera¬ turze topnienia 242—244°C. PL PL PL PL