PT852224E

PT852224E - Intermediarios de arina para a preparacao de herbicidas de sulfamoil ureia e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT852224E
Application number: PT98300008T
Authority: PT
Inventors: Philip Mark Harrington; Kenneth Alfred Martin Kremer
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-01-06
Filing date: 1998-01-02
Publication date: 2002-03-28
Also published as: CN1137084C; DE69802213T2; EP0852224B1; JPH10245367A; JP4261629B2; ES2167047T3; CN1332161A; ATE207870T1; DK0852224T3; BR9800221A; CN1187485A; CN1332160A; CO5011022A1; SG55448A1; TW434205B; KR100548807B1; KR19980070323A; EP0852224A1; DE69802213D1

Description

1 DESCRIÇÃO

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Intermediários de arina para a preparação de herbicidas de sulfamoil ureia e processo para a sua preparação São descritos nas WO 95/29902, EP 661 276, WO 95/29167 e U.S. 4 622 065 compostos de herbicidas de sulfamoil ureia. Um agente herbicida de sulfamoil ureia particularmente potente e altamente selectivo relativamente aos cereais é o agente objecto da patente U.S. 5 009 699. Este agente é especialmente útil para o controlo selectivo de uma larga variedade de espécies de ervas daninhas na presença de culturas de cereais e, em particular, no controlo de ervas daninhas de folha larga e de ciperáceas na presença de arroz transplantado ou branqueado. Por isso, continuam a ser de grande interesse métodos alternativos eficazes e eficientes em termos de custos de fabrico de herbicidas de sulfamoil ureia e, em particular, sulfamoil ureias selectivas relativamente aos cereais. São descritos certos intermediários chave no fabrico dos herbicidas acima referidos e do herbicida selectivo em relação aos cereais, a l-{[o-(ciclopropilcarbonil)fenil]-sulfamoil}-3-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)ureia, tal como o-aminofenil ciclopropil cetona, o-nitrofenil ciclopropil cetona, 4-halogeno-q-nitrobutirofenona e 4-halogeno-o--aminobutirofenona nas patentes US 5 362 911; 5 364 968; 5 405 998 e 5 414 136. Sâo descritos outros métodos de preparação, por exemplo, na GB 1 527 783, que pormenoriza a preparação do 4-halogeno-o-mtrobutirofenona através do acoplamento de um halogeneto de ácido o-nitrobenzoico com uma a-alcanoil-7-butirolactona num processo em três fases; a GB 1 545 341, que mostra a síntese de 4-cloro-o-amino-m--halogeno-butirofenonas através da reacção de uma anilina não-substituída em, pelo menos, uma posição orto com um nitrilo na presença de tri-halogeneto de boro para introduzir um iminometilo substituído na posição orto da referida anilina e hidrolizano o composto de iminometilo resultante; a GB 2 281 296, que pormenoriza a preparação da 2-(4-clorobutiril)-4-cloroanilina através da condensação de 4-cloroanilina com 4-cloro-butironitrilo, tricloreto de boro e um ácido auxiliar de Lewis; a EP 0604705, que mostra a preparação de 4-halogeno-o-nitrobutirofenona usando uma mistura de 4-hidroxi-o--nitrobutirofenona e tetra-hidro-2-(q-nitrofeml)-2-furanol e ácido clorídrico concentrado a temperaturas de refluxo; a EP 0380257, que mostra a reacção de anilina e 4-cloro-butiromtnlo na presença de tricloreto de boro e cloreto de alumínio a temperaturas de 2 refluxo durante 20 horas, para preparar cloridrato de l-(2-aminofenil)-4-clorobuta6-l--ona; e a patente US 3 562 277, que pormenoriza a preparação de 4-halogeno-o-nitro-butirofenonas através do tratamento de uma 4-halogenobutirofenona com ácido nítrico na presença de um dissolvente de ácido, seguido pela cristalização fraccional ou cromatografía a fim de separar o produto desejado.

Rudisill et al. J. Org. Chem., 1989 Vol. 54, páginas 5856- 5866, descreve a preparação de (t-butildimetilsilil)oxi-2-alcinil-anilinas que são úteis na síntese de fenilindoles. Estes intermediários não são obviamente úteis no processo para a preparação de l-{o-(ciclo-propilcarbonil)fenil]sulfamoil}-3-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)ureia, uma vez que esse processo requer a formação de anel na extremidade terminal da cadeia alquilo e não da formação da estrutura de anel de heteroaril fenilindole.

Contudo, continua-se ainda a pensar em métodos alternativos e eficazes para preparar estes intermediários chave de alquil e cicloalquil fenil cetonas e seus derivados, a partir de materiais de partida não-tóxicos facilmente disponíveis.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona compostos de arina de fórmula I

C=C-CEa-CHs-Z

X (I) em que R é H, CN, F, formilo, alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, 3 C1-C4 alquilsulfínilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfínilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfínilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilcarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfínilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alcoxicarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)amino opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)aminocarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)amino-sulfoniIo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, ou um anel heterocíclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e sendo opcionalmente substituído nos átomos de carbono por um mais grupos flúor, alquilo em C1-C4 ou C1-C4 halogeno--alquilo; X é NO2 ou NR1R2; Z é OH, Br, Cl ou OSO2R3;

Ri e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio, formilo, acetilo, halogeno--acetilo, CO2R4 ou benzilo opcionalmente substituído no anel aromático por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; e R3 e R4 são, cada um, independentemente, alquilo em Ci-Q, Ci-C6 halogeno-alquilo ou fenilo opcionalmente substituído por opcionalmente substituído por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; ou quando X é NR1R2, os seus sais de adição de ácido. É também proporcionado um método para preparar os compostos de fórmula I através do catalizado por paládio de um o-halogeno-nitrobenzeno ou o-halogeno-anilina com 3--butino-l-ol.

Os compostos de arma de fórmula I são úteis como intermediários no fabrico de age herbicidas de sulfamoil ureia.

DESCRICÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os derivados de sulfamoil ureia são úteis como agentes herbicidas, em particular, a 1--{[o-ciclopropilcaibonil)fenil]sulfamoil}-3-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)ureia é um herbicida potente, benigno do ponto de vista do meio ambiente, com uma selectividade importante relativamente às culturas de cereais. Um intermediário chave no fabrico deste herbicida particular é a l-(o-anilino)-4-halogeno-l-butanona. Este intermediário chave pode ser obtido a partir do correspondente precursor de o-nitrobenzeno ou, em alternativa, a partir dos precursores de 4-hidroxi-anilino- ou 4-hidroxi-nitrobenzeno-l--butanona.

Descobriu-se agora que os compostos de arma de fórmula I

(I) em que R é H, NH2, CN, N02, F, formilo, alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilsulfinilo opcionalmenle substituído por lun ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, 'V' 5 C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfínilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilcarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, CrC3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alcoxicarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)amino opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)aminocarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)amino-sulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, ou um anel heterocíclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e sendo opcionalmente substituído nos átomos de carbono por um mais grupos de flúor, alquilo em C1-C4 ou C1-C4 halogeno--alquilo; X é NO2 ou NR1R2; Z é OH, Br, Cl ou OSO2R3; R, e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio, formilo, acetilo, halogeno--acetilo, CO2R4 ou benzilo opcionalmente substituído no anel aromático por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; e R3 e R4 são, cada um, independentemente, alquilo em Ci-Ce, Ci-Q halogeno-alquilo ou fenilo opcionalmente substituído por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; ou quando X é NR1R2, os seus sais de adição de ácido são úteis na preparação de importantes intermediários de o-benzeno-butanona substituídos por 4-halogeno ou 4--hidroxi no fabrico de herbicidas de sulfamoil ureia. 0 termo halogeno-acetilo designa um grupo acetilo substituído por um a três átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes. O termo halogéneo, tal como é usado nesta definição de halogeno-acetilo designa Cl, Br, I ou F. 6

/

Os compostos preferidos de fórmula I são os compostos em que R é Η; Z é OH; e Ri e R2 são, cada um, independentemente, H.

De forma vantajosa, os compostos de arina de fórmula I podem ser preparados a partir de materiais de partida não-tóxicos, facilmente disponíveis, tais como o-halogeno--benzenos de fónnula ΙΠ, de preferência o-iodo-benzenos ou o-bromo-benzenos e alcinas de fórmula IV, de preferência 3-butino-l-ol. De acordo com o método da invenção, pode-se fazer reagir um o-halogeno-benzeno de fórmula ΙΠ, de preferência o--iodo-anilina ou o-bromo-anilina com, pelo menos, um equivalente molar de uma alcina de fórmula IV, de preferência 3-butino-l-ol, na presença de uma quantidade cataliticamente efectiva de um catalisador de paládio (Π) e um catalisador de cobre (I) e na presença de uma amina orgânica. A reacção é ilustrada no diagrama de fluxo I, em que Hal é I, Cl ou Br e R, X e Z são tal com acima definos.

Diagrama de Fluxo I

R

Hal + HCssC-CHa-CHa-Z X (IV) (III)

As aminas orgânicas apropriadas para uso no método da invenção são qualquer uma das habitualmente usadas em procedimentos de fabrico tais como a trietilamina, dietilamina, tributilamina, diisoprilamina e do género, de preferência, trietilamina.

Os catalisadores de paládio podem ser qualquer catalisador conhecido em que o metal de paládio se encontre presente com uma valência de dois, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Π), acetato de paládio (Π), cloreto de paládio (Π) e do género, de preferência cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Π). De forma semelhante, o catalisador de cobre pode ser qualquer catalisador conhecido em que o metal de cobre se encontre presente com uma valência de um, tal como halogeneto de cobre (I), de preferência iodeto de cobre (I). 7

De forma conveniente, os compostos de arina da invenção podKíflser^fcilmente convertidos nos intermediários chave de o-benzeno-butanona substituído por 4--halogeneo ou 4-hidroxi, essenciais no fabrico de agentes herbicidas de sulfamoil ureia. Numa forma de realização da invenção, os compostos de fórmula I em que Z é hidroxi podem ser convertidos nas 4-hidroxifenil butanonas desejadas de fórmula Π numa única fase de hidratação ou, de preferência, o composto de fórmula Π desejado pode ser preparado num único processo contíguo ou contínuo.

De acordo com uma forma de realização do processo da invenção, pode-se fazer reagir um o-halogeno-benzeno de fórmula ΠΙ com, pelo menos, um equivalente molar de 3-- butino-l-ol na presença de uma quantidade cataliticamente efectiva de um catalisador de paládio (Π) e de catalisador de cobre (I) e na presença de uma amina orgânica para dar um intermediário de arina de fórmula Ia podendo o intermediário de fórmula Ia ser hidratado com um agente de hidratação e água, opcionalmente a uma temperatura elevada, para dar o composto de fórmula Π desejado. A sequência reaccional é mostrada em diagrama de fluxo Π, em que Hal designa I, Cl ou Br e R e X são tal como se descreveu acima para a fórmula I.

Diagrama de Fluxo Π

Hal

+EC=C-CHa-CE2-OH (III)

Pd(II), Cu{I) ---> amina

Os agentes de hidratação apropriados para uso podem ser os habitualmente conhecidos na técnica, tais como HgO, H2SO4; Na2S, HC1; e do género. 8

Embora o processo da invenção possa ser realizado à temperatura ambiente, é sabido que temperaturas mais elevadas podem reduzir o tempo da reacção. Contudo, temperaturas excessivamente elevadas podem ter efeitos adversos, tais como a decomposição dos reagentes ou dos produtos ou a facilitação de reacções secundários não desejados. As temperaturas reaccionais apropriadas variam entre cerca de 0° C e 110° C, de preferência cerca de 25° C e 90° C.

Os compostos de fórmula Π podem ser convertidos na ciclopropil cetona correspondente deslocando o agrupamento hidroxi com halogéneo, por exemplo, fazendo reagir a butanona de fórmula Π com um halogeneto de hidrogénio para formar a 4-halogeno butanona correspondente de fórmula V e desidro-halogenando a halogeno--butanona resultante para dar o produto de ciclopropilo de fórmula VI desejado. A sequência reaccional é mostrada no diagrama de fluxo m.

Diagrama de Fluxo ΙΠ

OH

O

Ψ

O

São descritos na U.S. 5 362 911 métodos para converter compostos de fórmula V, em que R é hidrogénio, nos compostos correspondentes de fórmula VI. São descritos na U.S. 5 008 699 métodos para converter a ciclopropil cetona de fórmula VI, em que R é 9 hidrogénio e X é NH2, num herbicida de sulfamoil ureia, selectivo relativamente aos cereais. De forma semelhante, são descritos na U.S. 5 364 968 métodos para converter a ciclopropil cetona de fórmula VT, em que R é hidrogénio eXé NOj, num herbicida de sulfamoil ureia, selectivo relativamente aos cereais. São descritos nas WO 95/29902, EP 661 276, WO 95/29167 e U.S. 4 622 065 métodos para converter fenil cetonas de fórmula V em geral nos seus produtos herbicidas de sulfamoil ureia correspondentes.

De acordo com uma outra forma de realização da invenção, pode-se fazer reagir o halogeno benzeno de fórmula ΕΠ com 3-butino-l-ol na presença de uma quantidade cataliticamente efectiva de um catalisador de paládio (Π) e de um catalisador de cobre (I) e na presença de uma amina orgânica para formar o intermediário de arma de fórmula Ia. A arina de fórmula Ia pode depois ser hidratada com um agente de hidratação, para formar 4-hidroxifenil-butanona de fórmula Π. A butanona de fórmula Π pode ser halogenada com um halogeneto de hidrogénio para dar o composto de 4--halogéneo de fórmula V correspondente, que pode depois ser desidro-halogenado para dar a ciclopropil fenil cetona de fórmula VI. Quando o composto de fórmula VI é o composto em que X é NH2, pode-se fazer reagir o referido composto com um composto de 2-aminoarilo de fórmula Vm e isocianato de cloro-sulfonilo na presença de trietilamina e um dissolvente, para dar o produto herbicida desejado de fórmula VII. A sequência reaccional é mostrada no diagrama de fluxo IV, em que Halogéneo designa Cl, Br, I ou F; A é N ou CR«; R5 é H, halogéneo, alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfinilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, ou C1-C4 alquilamino ou di(alquilo em Ci-C4)amino, sendo cada grupo alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3; R6 é H ou halogéneo; e R7 é hidrogénio, alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfínilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, ou C1-C4 alquilamino ou di(alquilo em Ci-C4)amino, sendo cada grupo alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3;

Diagrama de Fluxo IV o

OH X <iri} (lâ) (II>

R

i) ciso NCO/CH,Cl 2

0 O

Halogéneo X - MH,

2) N(C}HS) j V O

tvil) R

Entende-se que os compostos de fórmula Π, V ou VI, em que X é NO2 ou NR^ e qualquer um ou ambos os símbolos R1R2 é diferente de hidrogénio, podem ser convertidos nos análogos de anilina correspondentes por meio de técnicas de redução catalítica ou de hidrólise, respectivamente. Por exemplo, quando X é NO2 para um composto de fórmula Π, V ou VI, pode-se reduzir 0 referido composto com gás de hidrogénio na presença de um catalizador opcionalmente na presença de um dissolvente, para dar o composto correspondente de fórmula Π, V ou VI, em que X é NH2. De forma semelhante, usando métodos de hidrólise conhecidos, pode-se hidrolisar um composto de fórmula Π, V ou VI, em que X é NR1R2 e quer um quer ambos os símbolos Ri e R2 são diferentes de hidrogénio, para dar 0 composto correspondente de fórmula Π, V ou VI, em que X é NH2.

O composto de fórmula VI, em que X é NH2 e R é tal como se definiu acima pode, por isso, ser preparado a partir de outros compostos de fórmula VI, através de redução ou hidrólise, para converter X em -NH2. O composto de fórmula VI em que X é NH2 pode ser convertido num composto tendo a fórmula VII através da reacção com um reagente de formação de sulfonamida que introduz um grupo com a fórmula X

(X) em que A, R5 e R7 são tal como se definiu acima.

Para uma mais clara compreensão da invenção, expõem-se abaixo os seguintes exemplos. O termo RMN designa a ressonância magnética nuclear. 12

EXEMPLO 1

Preparação de 4-(o-anilinoY-3-butino-l-ol

OH '7

Trata-se uma solução de o-iodoanilina (35,0 g, 0,16 moles) em 640 ml de trietilamina, sob azoto, sequencialmente, com cloreto de bis(trifenilfosfína)paládio (Π) (2,24 g, 0,0032 moles), 3-butino-l-ol (16,8 g, 0,24 moles) e iodeto de cobre (I) (0,3 g, 0,0016 moles), agita-se durante 4,5 horas e filtra-se. Lava-se o bolo de filtro com tolueno e combinam-se os filtrados e concentram-se in vacuum para darem um resíduo oleoso escuro. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno, lava-se com água e filtra-se através de uma almofada de gel de sílica. Concentra-se o filtrado em vácuo para dar o produto do título sob a forma de um óleo escuro, 25,2 g, rendimento de 98 %, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO 2

Preparação de 4-fo-nitrofenil>-3-butino-l-ol

.OH

Trata-se uma solução de o-bromonitrobenzeno (8,1 g, 0,04 moles) em 160 ml de trietilamina, sob azoto, sequencialmente, com cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio (Π) (0,28 g, 0,4 mmoles), 3-butino-l-ol (2,81 g, 0,04 moles) e iodeto de cobre (I) (0,15 g, 0, 8 mmoles), agita-se durante cerca de 16 horas e filtra-se. Lava-se o bolo de filtro com tolueno. Combinam-se os filtrados e concentram-se in vacuum para darem o produto do título, sob a forma de um óleo escuro, 6,0 g, rendimento de 78,5 %, identificado por análise de RMN c de espectro de massas. 13

EXEMPLO 3

Preparação de 4-hidroxi-fo-anilinoVl-butanona

Trata-se uma solução de 4-(o-anilino)-3-butino-l-ol (28 g, 90% de pureza, 0,155 moles) em 1,8 L de metanol, sequencialmente, com 1,35 kg de sulfureto de sódio aquoso (0,186 moles) e 176 g de HC1 diluído (0,46 moles), aquece-se a refluxo durante 9,4 horas, arrefece-se para a temperatura ambiente e filtra-se através de celite. Concentra-se o filtrado in vacuum e extrai-se o concentrado com cloreto de metileno. Combinam-se os extractos, lavam-se com água e filtram-se através de uma almofada de gel de sílica. Concentra-se o filtrado in vacuum para dar o produto do título, sob a forma de um sólido laranja claro, 16,6 g, rendimento de 54,8 %, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO 4

Preparação de cloridrato de l-fo-anilinol-4-cloro-l-butanona

Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 6,5 horas, uma mistura de l-(o-anilino)-4--hidroxi-l-butanona (9,3 g, 5,1 mmoles), 26 ml de água e 90 ml de HC1 a 37%, arrefece-se para a temperatura ambiente e filtra-se. Seca-se o bolo de filtro para dar o produto do título sob a forma de um sólido branco, 8,0 g. Extrai-se o filtrado com 14 Ικ.· / cloreto de metileno; combinam-se os extractos e evapora-se o dissolvente in vacuum, / para dar um adicional de 1,1 g do produto do título, rendimento total de 73%, p.f. 142--145° C, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO 5

Preparação de o-aminofenil ciclopropil cetona

Trata-se uma solução de cloridrato de l-(o-anilino)-4-cloro-l-butanona (0,3 g, 1,3 mmoles) numa mistura de cloreto de metileno e dicloreto de etileno com NaOH a 10% (1,2 g, 3,0 mmoles) e cloreto de metil tributilamónio aquoso a 75% (0,05 g, 0,2 mmoles), aquece-se a 50° C durante 5 horas e arrefece-se para a temperatura ambiente. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Combinam-se os extractos orgânicos, lavam-se com água e concentram-se in vacuum, para darem o produto do título sob a forma de um sólido branco, 0,14 g, rendimento 70%, p.f. 46-48° C, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO6

Preparação de l-fo-nitrofenil)-4-hidroxi-l-butanona o

Aquece-se a 60° C, uma mistura de HgO (0,21 g, 1,0 mmoles) em 50 ml de H2SO4 0,12N, trata-se gota a gota com uma solução de 4-(o-nitrofenil)-3-butino-l-ol (3,70 g, 15 15

19,4 mmoles) em 25 ml de tetra-hidrofurano durante um perí< minutos, mantem-se a 60° C durante 3 horas, trata-se com um adicional de HgO (0,84 g, 3,9 mmoles) suspende-se em 25 ml de H2SO4 0,12N, mantem-se a 60° C durante 4 horas, arrefece-se para a temperatura ambiente e dilui-se com água. Extrai-se a mistura aquosa resultante com éter. Combinam-se os extractos, lavam-se com salmoura, secam-se sobre H2SO4 e concentram-se in vaccum, para darem um resíduo. Purifica-se 0 resíduo por cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente 1:1—>2:1 acetato de etilo : hexanos como eluente), para dar 0 produto do título sob a forma de um óleo castanho, 1,48 g, rendimento 37%, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO 7

Preparação de l-fo-nitrofenifM-bromo-l-butanona

n, O

Trata-se uma mistura de l-(o-nitrofenil)-4-hidroxi-l-butanona (1,33 g, 6,4 mmoles) e CBr4 (2,32 g, 7,0 mmoles) em tolueno, com trifenilfosfina (2,50 g, 9,5 mmoles), aquece-se a 60° C, com agitação, sob azoto, durante 24 horas, arrefece-se para a temperatura ambiente e vaza-se para dentro de água. Extrai-se a mistura aquosa resultante com acetato de etilo. Combinam-se os extractos, lavam-se com salmoura, secam-se sobre Na2S04 e concentram-se in vacuum, para darem um resíduo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente 1:4-»· 1:2 acetato de etilo : hexanos como eluente), para dar o produto do título sob a forma de um óleo castanho, 0,90 g, rendimento 52%, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO 8

Preparação de o-nitrofenil ciclopropil cetona

O

Br 2

O THF LDA

2

Arrefece-se para -78° C, com agitação, uma solução de l-(o-nitrofenil)-4-bromo-l--butanona (0,75 g, 2,75 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (THF) sob azoto, trata-se cuidadosamente com 2,21 ml de lítio diisopropilamida 1,5 M (LDA) em ciclo--hexano(3,3 mmoles LDA), mantem-se a -78° C durante 1 hora, deixa-se aquecer para 0o C durante 2 horas e vaza-se sobre uma solução saturada de NH4CI. Extrai-se a mistura resultante com acetato de etilo. Combinam-se os extractos, lavam-se com salmoura, secam-se sobre Na2SC>4 e concentram-se in vacuum, para darem um resíduo. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente 15%—>25% acetato de etilo em hexano como eluente), para dar 0 produto do título sob a forma de um óleo amarelo, 0,34 g, rendimento 64%, identificado por análise de RMN e de espectro de massas. EXEMPLO 9

Preparação de 1 -ffo-ciclopronilcarbonil)feniIlsulfamoill-3-f4.6-dimetoxi-2- -pirimidinillureia

Prepara-se 0 composto do título adicionando isocianato de cloro-sulfonilo a uma quantidade equimolar de 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina em diclorometano, a 0o C. Forma-se deste modo, in situ. l-(cloro-sulfonil>3-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)ureia. Adicionam-se subsequentemente o-aminofenil ciclopropil cetona, cuja preparação é dada no Exemplo 5, e trietilamina.

Um aspecto da invenção reside num processo para a preparação de um composto tendo a fórmula VII, tal como se definiu e ilustrou acima, que compreende as operações de (a) se hidratar um composto de fórmula I, tal como se definiu e ilustrou acima, com um agente de hidratação e, se Z for -OH, se fazer reagir o produto da hidratação com um reagente para permutar hidroxi por cloro ou bromo ou com um derivado reactivo de um ácido sulfónico tendo a fórmula R3SO2OH, em que R3 é tal como se definiu acima, a fim de converter o OH representado por Z em Br, Cl ou OSO2R3, em que R3 é tal como se definiu acima;

(b) se ciclizar o composto resultante de fórmula IX

.js. ^CO-(CH2)rZ (IX)

Em que R e X são tal como se definiu acima e Z é Br, Cl ou OSO2R3, em que R3 é tal como se definiu na reivindicação 1, a fim de formar um grupo ciclopropilcarbonilo na posição orto para X e, se X for diferente de -NH2 no produto obtido, se converter X em -NH2 por meio de redução ou hidrólise; e

(c) se fazer reagir o composto resultante de fórmula VI, tal como se ilustrou acima, em que X é NH2 e R é tal como se definiu acima, com um reagente de formação de sulfonamida que introduz um grupo tendo a fórmula X

em que A, R5 e R7 são tal como se definiu acima. 1 9 DEZ. 2001

;^-àíaria Silvina Ferreira ADVOGADA

Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50 - 5? - 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 38150 50 - Fax. 21 383 11 50

Claims

REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula I R

CS X C-CHj -CH 2 -z U) em que R é H, CN, F, formilo, alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilsulfinilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou C1-C3 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilcarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C3, C1-C3 alquilsulfinilo ou CrC3 alquilsulfonilo, C1-C4 alcoxicarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)amino opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, di(alquilo em Ci-C4)aminocarbonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C^Cs, di(alquilo em Ci-GOamino-sulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, ou 2 δ, i • um anel heterocíclico tendo de 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, sendo opcionalmente substituído nos átomos de carbono por um mais grupos flúor, alquilo em C1-C4 ou C1-C4 halogeno-alquilo; XéNCbouNRiRz; ZéOH,Br,ClouOS02Rj; Ri e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio, formilo, acetilo, halogeno--acetilo, CO2R4 ou benzilo opcionalmente substituído no anel aromático por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; e R3 e R4 são, cada um, independentemente, alquilo em C1-C6, Ci-Ce halogeno--alquilo ou fenilo opcionalmente substituído por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; ou quando X é NRiR2, os seus sais de adição de ácido.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é NO2 ou NH2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que Z é OH.
5. • Processo para a preparação de um composto de fórmula I ^tv^c=c-ch3-ch3-z X (I) em que R é definido na reivindicação 1; X é N02 ou NR1R2; Z é OH, Br, Cl ou OSO2R3; Ri e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio, formilo, acetilo, halogeno--acetilo, CO2R4, ou benzilo opcionalmente substituído no anel aromático por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; e * 3 •i :( R3 e R4 são, cada um, independentemente, alquilo em Q-Cô, Cj-Ce halogeno--alquilo ou fenilo opcionalmente substituído por um ou três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3 que compreende fazer-se reagir um halogeno-benzeno de fórmula III

(III) em que Hal é Cl, I ou Br e R e X são tal como se definiu para a fórmula I, com, pelo menos, um equivalente molar de um composto de butina de fórmula IV hc=c~ch2-ch2-z (IV) em que Z é tal como se definiu para a fórmula I, na presença de uma quantidade cataliticamente efectiva de um catalisador de paládio (Π) e um catalisador de cobre (I) e na presença de uma amina orgânica.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula Π O

OH em que R é definido na reivindicação 1; X é NO2 ou NR1R2; Ri e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio, formilo, acetilo, halogeno--acetilo, CO2R4, ou benzilo opcionalmente substituído no anel aromático por um a três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi em C1-C3; e 4 4 ι R4 é alquilo em Q-Q, Ci-C6 halogeno-alquilo ou fenilo opcionalmente substituído por um ou três grupos flúor, nitro, alquilo em C1-C3 ou alcoxi $ em C1-C3 que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula ΙΠ

(UI) em que X e R são tal como se definiu acima e Hal é Cl, I ou Br com, pelo menos, um equivalente molar de 3-butino-l-ol na presença de uma quantidade cataliticamente efectiva de um catalisador de paládio (Π) ou um catalisador de cobre (I) e na presença de uma amina orgânica, para dar um intermediário de fórmula Ia

C“CH -ΟΗ,ΟΗ (Ia) em que R e X são tal como se definiu acima e se hidratar o intermediário de fórmula Ia na presença de água e de um agente de hidratação, para dar o composto de fórmula Π desejado.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula VII

em que R é tal como se definiu na reivindicação 1 e A é N ou CR*,; 5 Rs é H, halogéneo, alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em Ci-C3> alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfinilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em Ci-C3, ou C1-C4 alquilamino ou di(alquilo em Ci-C4)amino, sendo cada grupo alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em Ci-C3; Ré é H ou halogéneo; e R7 é hidrogénio , alquilo em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, alcoxi em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C3-C3, alquiltio em C1-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfinilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, C1-C4 alquilsulfonilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em C1-C3, ou C1-C4 alquilamino ou di(alquilo em Ci-C4)amino, sendo cada grupo alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo ou alcoxi em Ci-C3; que compreende as seguintes fases: (a) se fazer reagir um halogeno-benzeno de fórmula ΙΠ

(III) 6

em que R é tal como se definiu na reivindicação 1; X é NO2 ou NH2; e Hal é Cl, I ou Br com, pelo menos, um equivalene mol de 3-butino-l-ol na presença de uma quantidade cataliticamente efectiva ae um catalisador de paládio (Π) e um catalisador de cobre (I) e na presença de uma amina orgânica, para formar um composto de arina de fórmula Ia

X (Ia) em que R e X são tal como se definiram acima; (b) se hidratar a referida arina de fórmula I com um agente de hidratação, para dar 4-hidroxi-(0'nitrofeml)butanona ou 4-hidroxi-o-aminofenil)butanona de fórmula Π

UI) em que R e X são tal como se definiram acima; (c) se halogenar a referida 4-hidroxi-butanona com um halogeneto de hidrogénio, para dar um composto de 4-halogeno-butanona de fórmula V

Halogéneo X (V) em que R é tal como se definiu acima; X é NO2 ou NH2; e Halo é Cl, Br, I ou F; 7 (d) se desidro-halogenar o referido composto de fórmula V na presença de uma base e de um catalisador de transferência de fases e, opcionalmente, na presença de um dissolvente para formar uma o-nitrofenil ciclopropil cetona ou o-aminofenil ciclopropil cetona de fórmula VI

em que R é tal como se definiu acima e X é NH2 ou NO2; (e) quando X é NO2, se reduzir a referida o-nitrofenil ciclopropil cetona de fórmula VI na presença de hidrogénio e de um catalisador, opcionalmente na presença de um dissolvente para formar a correspondente o-aminofenil ciclopropil cetona de fórmula VI, em que X é NH2; e (f) se fazer reagir a referida o-aminofenil ciclopropil cetona de fórmula VI com um composto 2-aminoarilo de fórmula VIII

(VIII) em que A, Rs e R7 são tal como se definiu acima e isocianato de clorosulfonilo na presença de trietilamina e de um dissolvente, para dar o composto de sulfamoil ureia de fórmula VII desejado.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5,6 ou 7, em que o catalisador de paládio (Π) é cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (Π) e o catalisador de cobre (I) é iodeto de cobre (I); a amina orgânica é trietilamina ou dietilamina; 0 processo emprega um composto de fórmula ΙΠ, em que R é H e X é NO2 ou NH2.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o agente de hidratação é HgO, H2S04 ou Na2S, HC1.
10 Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de um composto de fórmula VÊ, em que A é CR^; R e R$ são, cada um, H; e R5 e R7 são, cada um, metóxi.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula VII, tal como se definiu e ilustrou na reivindicação 7, que compreende (a) se hidratar um composto de fórmula I, tal como se definiu e ilustrou na reivindicação 1, com um agente de hidratação e, se Z for -OH, se fazer reagir o produto da hidratação com um reagente para permutar hidroxi por cloro ou bromo ou com um derivado reactivo de um ácido sulfónico tendo a fórmula R3SO2OH, em que R3 é tal como se definiu na reivindicação 1, de forma a converter o OH representado por Z em Br, Cl ou OSO2R3, em que R3 é tal como se definiu acima; (b) se ciclizar o composto resultante de fórmula IX CO*(CH2)rZ R-r- (ix) em que R e X são tal como se definiu na reivindicação 1 e Z é Br, Cl ou OSO2R3, em que R3 é tal como se definiu na reivindicação 1, de forma a formar um grupo ciclopropilcarbonilo na posição orto para X e, se X for diferente de -NH2 no produto obtido, se converter X em -NH2 por meio de redução ou hidrólise; e (c) se fazer reagir o composto resultante de fórmula VL, tal como ilustrado na reivindicação 7, em que X é NH2 e R é tal como se definiu na reivindicação 1, com um reagente de formação de sulfonamida que introduz um grupo tendo a fórmula X I 9 ι -SOj-NHCONH

(X) i em que A, R5 e R7 são tal como se definiu na reivindicação 7. \ 9 DEZ. 2001 ν-Λ— * Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50-5!- 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50 *