JPH0273044A - ジフルオロアントラニル酸およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は新規なアントラニル酸誘導体およびその製造法
に関する。さらに詳しくは本発明は、たとえば含フツ素
ピリドンカルボン酸系の合成抗菌剤あるいは医薬品の合
成のための中間原料として有用性の高いアントラニル酸
誘導体およびその製造法に関する。

発明の技術的背景ならびにその問題点 含フツ素ピリドンカルボン酸系の化合物は、フッ素原子
の置換位置および数、並びにこのフッ素原子をさらに他
の置換基で置換することにより薬効が異なるため、近年
、このような含フツ素ピリドンカルボン酸系の化合物が
注目を集めている。

このような含フツ素ピリドンカルボン酸系の化合物のう
ち、オフロキサシン等は、たとえばテトラフルオロフタ
ル酸を中間原料として製造することができる。

ところが、上記のようなテトラフルオロフタル酸から誘
導される含フツ素ピリドンカルボン酸系の化合物は、原
料が４個のフッ素原子を有するため、薬効に制限がある
。

また、上記テトラフルオロフタル酸は、ベンゼン環に４
個のフッ素原子が置換しているために、テトラクロロフ
タロニトリルをフッ素化し、得られたテトラフルオロフ
タロニトリルを加水分解する方法（工業化学雑誌７２，
４４７〜４４８（１９７０）参照）のように毒性の高い
化合物を出発原料として使用する方法によって製造しな
ければならなかったり、あるいは無水テトラクロロフタ
ル酸ジクロライドをフッ素化して得られるテトラフルオ
ロフタル酸ジフルオライドを加水分解する方法（Ｚｈ、
０ｂｓｈａｂｈ、Ｋｈｉｍ、、３６，１３９（１９６６
）参照）のように、反応原料の異性化が発生し易く、ま
たフッ素化試薬を大量に使用する方法によらなければ製
造することができず、このような方法は工業的には不利
である。

これらに対して本出願人は、特定のイミドとアルカリ金
属フッ化物とを反応さゼで対応するＮ−置換−テトラフ
ルオロフタルイミド等を得、次いでこの化合物を酸性条
件下で加水分解することを主な特徴とするテトラフルオ
ロフタル酸の製造方法に関する発明について既に出願し
ている。この方法を利用することにより、テトラフルオ
ロフタル酸を、従来の方法と比較すると有利に製造する
ことができるようになる。

ところが、上記の方法自体、依然として複雑であると共
に、このような方法により得られる化合物はテトラフル
オロフタル酸であり、このテトラフルオロフタル酸から
誘導される含フツ素ピリドンカルボン酸系の化合物は、
原料が４個のフッ素原子を有しているために、たとえば
抗菌剤としての薬効に制限がある。

従って、テトラフルオロフタル酸から誘導される含フツ
素ピリドンカルボン酸系の化合物の薬効の及ばないよう
な菌等に対しても有効性が高く、しかもこのような含フ
ツ素ピリドンカルボン酸系の化合物を容易に製造するこ
とかできる安定な化合物の出現が望まれている。

発明の目的 本発明は上記のような従来技術に伴う問題点を解消しよ
うとするものであって、新規なアントラニル酸誘導体お
よびその製造方法を提供することを目的としている。

さらに詳しくは、本発明は、医薬品、農薬、および工業
薬品等の中間体として極めて有用性の高いアントラニル
酸誘導体およびその製造方法を提Ｃ共することを目的と
している。

また、本発明は、特に含フツ素ピリドンカルボン酸系抗
菌剤の中間原料として特に有効に使・用することができ
るアントラニル酸誘導体およびその製造方法を提供する
ことを目的としている。

発明の概要 本発明に係るジフルオロアン！・ラニル酸は、次式で表
わされる。

アミドを生成させ、次いで該４，５−ジフルオロフタル
酸モノアミドと次亜ハロゲン酸のアルカリ金属塩とを接
触させることにより製造することかできる。

本発明に係るジフルオロアントラニル酸はベンゼン環に
２個のフッ素原子が結合しているアントラニル酸であり
、非常に安定であると共に、容易に製造することができ
る。

発明の詳細な説明 次に本発明に係るジフルオロアントラニル酸およびその
製造方法について具体的に説明する。

本発明に係るジフルオロアントラニル酸は文献未記載の
新規化合物であり、次式で表すことができる。

さらに上記式で表されるジフルオロアントラニル酸は、
４．５−ジフルオロフタル酸無水物とアンモニアとを接
触させて４．５−ジフルオロフタル酸モノこのジフルオ
ロアントラニル酸の融点は、１７５〜１７７℃である。

第１図にこのジフルオロアントラニル酸のマススペクト
ルのチャートを示す。

第１図から明らかなように、ジフルオロアントラニル酸
のマススペクトルをＥ　Ｖ　−２０ｅＶの条件で１１定
すると、ｍ　／　ｚ　−１７３にＭ　に対応するピーク
が観察され、さらにｍ　／　ｚ　＝　１５５．１２８．
１０１にピークが観察される。これらの各ピークの示す
フラグメンテーションの詳細は不明であるが、ｍ／ｚ＝
１５５はＭ−Ｈ２のフラグメンテーションに相当し、ｍ
／Ｚ−１２８のピークは、−ＣＯＯＨの脱離したフラグ
メンテーションに相当し、さらにｍ　／　ｚ　＝　１０
１のピークは、次式で表されるフラグメンテーション相
当するものであると推察される。

また、第２図にＴＭＳを内部標準としてＤＭＳＯ−ｄｅ
中で測定した本発明に係るジフルオロアントラニル酸の
　ＩＨ−ＮＭＲスペクトルのチャートを示す。

第２図に示すようにδ−７．６５９ｐｐｍ７、６１３ｐ
ｐｍ　、７．　６０　ｌｐｐｍ及び７．５５３ｐｐｍに
は一〇　００１１基が置換しているベンゼン環の炭素原
子に隣接する炭素原子の有する水素原子に起因するピー
クが観察され、また、δ−６，７７２ｐｐＩｌｌ、　６
．　７３７１）ｐｍ　、　６．　７０６ｐｐｍおよび６
．６７１ｐｐｍには−ＮＨ２基が置換しているベンゼン
環の炭素原子に隣接する炭素原子の有する水素原子に起
因するピークが観察され、さらに−ＣＯＯ１１基および
−ＮＨ２基の水素原子に起因するピークは、δ−８〜１
１０１）ｐＩ付近にかけてブロードなピークとして観察
される。

さらに第３−１図にＦ−１１３を内部標準としてＣＦＣ
ｌ２のδをＯｐｐｎ＋としＤＭＳＯ中で測定した４、５
−ジフルオロアントラニル酸の１９ＦＮＭＲスペクトル
のチャートを示す。また第３−２図に拡大図を示す。各
フッ素の値は−１３１ｐｐｍおよび−１５５ｐｐＩｌ（
ｄ、ｄ、ｄ、ＪＦＦ　−２４，１、ＪＦＨ−９，４、Ｊ
ＦＨ−７，１、ＪＦＨ−１１，８Ｈｚ）である。

さらに第４図にＫＢｒ錠剤法により測定した本発明に係
るジフルオロアントラニル酸のＩＲスペクトルのチャー
トを示す。

第４図に示すように、３５００Ｃ１１−１付近に−ＮＨ
２基の水素原子に起因する吸収が観察され、また３３５
０ＣＩＩｌ−１付近に一〇〇〇Ｈ基の水素原子に起因す
る吸収が観察される。さらに１６８０ｃＩｎ−１付近に
は＞Ｃ−０に起因する吸収が観察される。

そして、上記のようなマススペクトル、ＮＭＲスペクト
ルおよびＩＲスペクトル等の測定結果をさらに詳細に検
討してみると、本発明に係るジフルオロアントラニル酸
が次式で表される構造を有することは明らかである このようなジフルオロアントラニル酸は、たとえば、４
．５−ジフルオロフタル酸無水物とアンモニアガスとを
接触させて４．５−ジフルオロフタル酸モノアミドを生
成させ、次いで該４．５−シフルオリフタル酸モノアミ
ドと次亜ハロゲン酸アルカリとを接触させることにより
製造することができる。

そして、上記の製造方法で使用される４、５−ジフルオ
ロフタル酸無水物は、４．５−ジクロルフタル酸無水物
を直接フッ素化する方法（第１の方法）および４．５−
ジクロルフタル酸無水物とたとえばアニリン等とから誘
導される特定のイミド化合物を、アルカリ金属フッ化物
と反応させて対応するＮ−置換−ジフルオロフタルイミ
ド等を得、次いてこの化合物を酸性条件下で加水分解す
る方法（第２の方法）により製造することができる。

まず第１の方法による本発明に係るジフルオロアントラ
ニル酸の製造方法について説明する。

４．５−ジクロルフタル酸無水物は、４．５−ジクロル
フタル酸を脱水することにより製造することができる。

４．５−ジクロルフタル酸の脱水には、濃硫酸のような
通常使用されている脱水剤を用いる方法や溶媒中で加熱
する方法を採用することができる。また、この脱水反応
の際には反応溶媒を使用することができる。この場合に
使用される反応溶媒としては、ベンゼン、キンレンおよ
びトルエン等の芳香族溶媒や、ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン等の非プロトン性極
性溶媒を好ましく使用することができる。これらの反応
溶剤は、単独であるいは絹み合わせて使用することがで
きる。特に本発明においては、トルエンおよびスルホラ
ンを使用することが好ましい。

脱水剤は、４．５−ジクロルフタル酸１モルに対して、
通常は０．５モル以下の量で使用され、さらこ好ましく
は０．１モル以下の量で使用される。

また、反応溶媒を使用する場合に、反応溶媒の量に特に
制限はないが、４．５−ジクロルフタル酸１モルに対し
て、通常は５〜１００モルの瓜で使用され、さらに好ま
しくは５〜５０モルの量で使用される。

この脱水反応の反応温度は、通常は８０〜２００℃であ
り、また反応時間は通常は１〜５時間である。

このように脱水反応を行なうことにより、脱離された水
は、たとえば反応溶媒としてトルエンを用いた場合には
、トルエンと共に共沸して反応系外に除去される。なお
、反応溶媒を使用した場合には、上記の脱水反応終了後
、反応溶媒を除去する。また、スルホラン等の一部、若
しくは全部を反応溶媒あるいは生成する水と共に除去す
ることもできる。

なお、本発明においては、上記の４，５−ジクロルフタ
ル酸の代わりに４，５−ジブロモフタル酸あるいは４−
ジブロモ−５−フルオロフタル酸を使用しても同様に反
応は進行する。これらの化合物は単独で使用することも
できるしさらに組み合わせて使用することもできる。

上記のようにして生成した４、５−ジクロルフタル酸無
水物、４，５−ジブロモフタル酸無水物あるいは４−ブ
ロモ−５−フルオロフタル酸無水物とフッ素化剤とを接
触させて４．５−ジクロルフタル酸無水物を得る。

この反応において使用されるフッ素化剤としては、フッ
化セシウム、フッ化ルビジウム、フッ化カリウム、フッ
化すトリウム、フッ化アンモニウムおよびフッ化リチウ
ム等のアルカリ金属フッ化物を挙げることができる。こ
れらのアルカリ金属フッ化物の内でも、特にフッ化カリ
ウムを使用することが好ましく、さらにスプレードライ
処理法により脱水されたフッ化カリウムを用いることが
特に好ましい。なお、このスプレードライ処理法二つい
ては、Ｃｈｅｍｌｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第６巻、第
７６１頁、１９８１年の石川ら論文に詳細に記載されて
いる。

アルカリ金属フッ化物の使用量は、上記フタル酸１モル
に対して通常は２．０〜６．０モルであり、特にフッ素
化剤としてスプレードライ処理したフッ化カリウムを使
用する場合には２．１〜４．０モルの範囲内の量で使用
することが好ましい。

上記の反応は、触媒を用いずに行なうこともできるが、
反応触媒を用いることにより反応速度を速くすることが
できる。

上記の反応で使用することができる触媒の例としては、
第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩およびク
ラウンエーテルを挙げることができ、具体的な例として
は、テトラアルキルアンモニウムハライド、テトラアル
キルアンモニウムフルオロボレート類、テＩ・シアルキ
ルアンモニウムホスホラステトラフルオライド類および
テトラフェニルホスホニウムハライド類を挙げることが
できる。これらの触媒は、単独で、あるいは組み合わせ
て使用することができる。特に本発明においては、テト
ラフェニルホスホニウムハライド類を使用することが好
ましく、さらに、テトラフェニルホスホニウムハライド
類の内でもテトラフェニルホスホニウムプロミドを使用
することが好ま【２い。また、触媒を使用する場合、触
媒の種類および反応条件などによって触媒の使用量は異
なり、これらの条件等を考慮してその使用量を適宜設定
することができるが、触媒は、上記のフタル酸無水物１
モルに対して通常０．００００１〜０．６モル、好まし
くは０．００１〜０．３モルの範囲内の量で使用される
。

また、この反応における反応温度は、通常は１５０〜２
２０℃の範囲内、そして反応時間は、通常は１〜１０時
間に設定される。

上記のように反応を行なうことにより、４．５−ジクロ
ルフタル酸無水物あるいは４．５−ジブロモフタル酸無
水物等のベンゼン環に結合している塩素原子あるいは臭
素原子がフッ素原子と置換し、４．５−ジフルオロフタ
ル酸無水物が生成する。ただし、反応生成物中には、反
応条件等によっては、少量の４，５−ジフルオロフタル
酸が含まれることがあるが、このような化合物は、濃硫
酸あるいはスルホランなどを用いて通常の方法により脱
水することにより、はとんど全部が４，５−ジフルオロ
フタル酸無水物になる。

また、本発明で使用される４、５−ジフルオロフタル酸
無水物は、上記の方法（第１の方法）の外に以下に示す
ような第２の方法により製造することもできる。

この第２の方法では、上記第１の方法で製造された４、
５−ジクロルフタル酸無水物あるいは４，５−ジブロモ
フタル酸無水物等から次式［Ｉ−１］若しくは［１−２
］で表されるイミド化合物を得る。

ただし、上記式［１−１］および［１−２］において、
Ｘ　およびＸ２塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ１は
、１価の炭化水素基または複素環基を表し、Ｒ２は、２
価の炭化水素基または複素環基を表わす。なお、このＲ
およびＲ２て表される■ 炭化水素基および複素環基は置換基を有していてもよい
。

すなわち、式［１−１］において　Ｒ１は、１価の炭化
水素基若しくは複素環基であり、これらの基は、無置換
であってもよいが、例えばハロゲン原子、アリール基、
−０Ｒ３−（０）　　ＳＲ４−Ｎ−Ｒ５シアノ基あるい
はニトロ基等で置換されていてもよく、また上記のＲ３
Ｒ４Ｒ５Ｒ６がさらに置換基を有していてもよい。また
上記式においてｎは、０．１または２を表す。

本発明においてＲ１としては、炭素数１〜８の直鎖状若
しくは分岐状アルキル基、炭素数４〜８のシクロアルキ
ル基、炭素数３〜８のアルケニル基若しくはアリール基
であることが好ましい。

このような式［１−１］におけるＲ１の具体的な例とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル
基、ブチル基、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチル
ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−メ
チルベンジル基、アリル基、フェニル基、ｐ−クロロフ
ェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−フルオロフェニ
ル基、ｐ−トリル基、２．４−ジクロロフェニル基、３
．４−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフ
ェニル基、ｐ−エトキシフェニル基、■−メチルチオフ
ェニル基、ｐ−（ｐ−クロロフェノキシ）フェニル基、
ｐ−（ベンジルスルホニル）フェニル基、■−ナブチル
基、２−ナフチル基、２−エチニル基、２−メトキシエ
チル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］プロピル基、（３，５−
ジメチル−４−オキサゾニル）メチル基、３−（４−メ
トキリフェニル）ブチル基、６−メチル−２−ピリジル
基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキ
シプロピル基、■−メチルー２−フェニルエチル基、２
，３，５．６−テトラフルオロ−４−ピリジル基、２−
フェノキシエチル基、４−ニトロフェニル基、４−シア
ノフェニル基、２．６−シメチルー４−ピリミジル基、
２−モルホリノエチル基、α・α・　α−トリフルオロ
−〇−トリル基、２−（２−ピリジル）エチル基を挙げ
ることができる。

また、上記式［１−２］において、Ｒ２は、２価の炭化
水素基若しくは複素環基であり、これらの基は、無置換
であってもよいが、例えばハロゲンされていてもよく、
また上記のＲ７Ｒ８Ｒ９Ｒ１０がさらに置換基を有して
いてもよい。また上記式においてｎは、０．１または２
を表す。

このような式［１−２］におけるＲ２の具体的な例とし
ては、−Ｃ１１２Ｃ１１２ Ｒは、−Ｃ１ｔ２−　−Ｃ１１２ＣＩ＋、、　−−ＣＩ
ｌ（Ｃ１１３）ｏ−−ｓ−−５ｏ２−および−Ｎ（Ｃ１
１３）−を表す）を挙げることができる。

上記のような式［Ｉ−１］および［Ｔ−２］で表される
化合物は、たとえば４，５−ジクロルフタル酸無水物あ
るいは４．５−ジブロモフタル酸無水物と、上記Ｒある
いはＲ２が窒素原子に結合したアミン化合物とを反応さ
せ、次いて、スルホランあるいは濃硫酸等の脱水剤を用
いて通常の方法により脱水することにより製造すること
ができる。たとえば式［Ｉ−１，］においてＲ１がフェ
ニル基であるイミド化合物を製造する際には、アニリン
を使用する。

なお、４，５−ジクロルフタル酸無水物あるいは４５−
ジブロモフタル酸無水物等と、アミン化合物との反応温
度は、通常は室温〜２００℃であり、反応時間は、通常
は０．１〜２時間である。また、上記の脱水反応の際の
反応温度は、通常は１００〜２００℃、反応時間は、通
常は１〜４時間である。

次いで、上記のようにして得られた式［Ｉ−１］および
［Ｉ−２］とフッ素化剤とを反応させることにより、ベ
ンゼン環に結合している塩素原子および臭素原子は、フ
ッ素原子で置換される。

この場合に使用することができるフッ素化剤としては、
上記第１の方法で使用したアルカリ金属フッ化物を挙げ
ることができ、特にフッ化カリウムを使用することが好
ましく、さらにスプレードライ処理法により脱水された
フッ化カリウムを用いることが特に好ましい。

アルカリ金属フッ化物の使用量は、通常は［■−［］　
１モルに対してもしくは［Ｉ−２］　０．５モルに対し
て通常は２．０〜６．０モルであり、特にフッ素化剤と
してスプレードライ処理したフッ化カリウムを使用する
場合には２．１〜４．０モルの範囲内の量で使用するこ
とが好ましい。

上記のフッ素化反応は、触媒を用いずに行なうこともて
きるが、反応触媒を用いることにより反応速度を速くす
ることができる。

上記の反応で使用することができる触媒の例としては、
第１の方法と同様に、第４級アンモニウム塩、第４級ホ
スホニウム塩およびクラウンエーテルを挙げることがで
きる。特に本発明においては、第４級ホスホニウム塩を
使用することが好ましく、さらにテトラフェニルホスホ
ニウムハライド類を使用することが好ましく、さらに、
テトラフェニルホスホニウムハライド類の内でもテトラ
フェニルホスホニウムプロミドを使用することが好まし
い。また、触媒を使用する場合、触媒の種類および反応
条件などによって触媒の使用量は異なり、これらの条件
等を考慮してその使用量を適宜設定することができるが
、触媒は、上記のフタル酸無水物１モルに対して通常は
０．００００１〜０．６モル、好ましくは０１００１〜
０，３モルの範囲内の量で使用される。

上記のようにしてフッ素化反応を行なった後、加水分解
することにより４．５−ジフルオロフタル酸無水物を得
ることができる。この加水分解は、酸性条件下で行なわ
れる。この反応で使用される酸としては、有機酸および
無機酸のいずれであってもよいが、硫酸、塩酸、リン酸
等の無機酸が好ましく使用される。これらの無機酸の内
でも特に硫酸を使用することが好ましい。

上記の加水分解の際に使用する酸の濃度には特に限定は
ない。

ただし、上記加水分解を効率よく行なうためには、ある
程度濃度の高い酸を用いることが好ましく、たとえば硫
酸を使用する場合には、３０〜９８％の硫酸を使用する
ことが望ましい。

上記の加水分解反応において、酸濃度は、反応温度、反
応時間、反応圧力、酸の種類等を考慮して適宜設定する
ことができるが、Ｎ−置換ジフルオロフタルイミドまた
はジイミドに対して通常は０．５〜４８当量モルの量で
使用される。

上記の加水分解は、反応温度を通常は室温〜還流温度の
範囲内、好ましくは７０℃〜還流温度の範囲内に設定し
、反応圧力を通常は１〜１５ｋｇ　／　ｃｄの範囲内に
設定し、さらに反応時間を通常は０．５〜７２時間、好
ましくは１〜３６時間の範囲内に設定して行なわれる。

上記のように第１の方法若しくは第２の方法で生成した
４、５−ジフルオロフタル酸無水物は、たとえばトルエ
ン等のような芳香族系溶媒に対して優れた溶解性を示し
、他方、反応原料および反応副生物等は、芳香族溶媒に
溶解しくいため、反応液を芳香族系溶媒で抽出し、次い
で芳香族溶媒溶液を濃縮して、芳香族溶媒から再結晶す
ることにより、次式［Ｉ［］で表される４、５−ジフル
オロフタル酸無水物を精製することができる。

０　　　　　　　　　　　　　・・・　［ＩＩ］得られ
た４、５−ジフルオロフタル酸無水物のＩＲスペクトル
のチャートを第５図に、マススペクトルのチャートを第
６図に示す。

本発明に係るジフルオロアントラニル酸は、上記のよう
にして得られた４、５−ジフルオロフタル酸無水物とア
ンモニアとを接触させて４，５−ジフルオロフタル酸モ
ノアミドを生成させ、次いで該４，５−ジフルオロフタ
ル酸モノアミドと次亜ハロゲン酸のアルカリ金属塩とを
接触させることにより製造することができる。

４．５−ジフルオロフタル酸無水物とアンモニアとの接
触には、４．５−ジフルオロフタル酸無水物を溶媒に分
散させ、若しくは溶解し、この分散液若しくは溶液にア
ンモニアガスを導入する方法を利用することができる。

この方法で使用することができる溶媒としては、４．５
−ジフルオロフタル酸無水物およびアンモニアと反応し
ない溶媒であればよ＜、４．５−ジフルオロフタル酸無
水物の溶解性を考慮すると芳香族溶媒を使用することが
好ましい。

さらに芳香族溶媒の内でもトルエンが最も好ましい。芳
香族溶媒は、使用する４、５−ジフルオロフタル酸無水
物を溶解させることができる全以上であること好ましく
、通常は４．５−ジフルオロフタル酸無水物Ｌｏｇに対
して芳香族溶媒を４０ｍ１以上使用する。

上記の反応におけるアンモニアガスの吹込み時間は、通
常０．５〜４時間である。また、この反応は、特に加熱
あるいは加圧しなくとも進行するが、加熱しながら、あ
るいは加圧下にアンモニアガスを導入することもできる
。

なお、アンモニアガスを導入する際に反応系内に無水ス
ルホラン等を共存させることにより、反応系内に存在す
る少量の４，５−ジフルオロフタル酸を４．５−ジフル
オロフタル酸無水物に変換しなからアミド化反応を行な
うこともできる。

上記の反応により次式［ＩＩ［］で表される４、５−ジ
フルオロフタル酸モノアミドが生成する。

上記式［ｍ］で表される化合物の１９Ｆ−ＮＭＲのチャ
ートを第７図に、さらにＫＢｒ錠剤法により測定したＩ
Ｒスペクトルのチャートを第８図に示す。

このようにして得られた４、５−ジフルオロフタル酸モ
ノアミドと、次亜ハロゲン酸のアルカリ金属塩とを接触
させることにより、次式［ＩＶ］で表される本発明のジ
フルオロアントラニル酸を得ることができる。

この反応で使用される次亜ハロゲン酸のアルカリ金属塩
としては、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム
、次亜臭素酸ナトリウムおよび次亜臭素酸カリウムを挙
げることができる。

４．５−ジフルオロフタル酸モノアミドと、次亜塩素酸
のアルカリ金属塩との接触は、通常アルカリ性条件下で
行なわれる。このときの次亜ノλロゲン酸のアルカリ金
属塩の添加速度は、反応液の温度が０〜５℃を超えない
ような速度であることが望ましい。また次亜ハロゲン酸
のアルカリ金属塩の添加量は、４．５−ジフルオロフタ
ル酸モノアミド１モルに対して、通常は１〜１．２モル
、好ましくは１〜１．１モルの範囲内にある。

このようにして全量の次亜ハロゲン酸のアルカリ金属塩
を添加した後、反応液の温度が５℃を超えないようにし
て、さらに１〜２時間撹拌することが好ましい。

このようにして撹拌した後、通常は反応液の温度を７〜
９０℃にまで昇温し、さらに０．５〜２時間撹拌する。

次いで、この反応溶液を、たとえば塩酸等を用いて酸性
にすることにより本発明に係るジフルオロアントラニル
酸の淡黄色の結晶が析出する。

このようにして得られたジフルオロアントラニル酸を濾
取し、たとえばアセトン−水混合液等から再結晶するこ
とにより精製することができる。

このようにして得られたジフルオロアントラニル酸を、
たとえばサンドマイヤー反応を応用してさらに反応させ
ることにより、含フツ素ピリドンカルボン酸系の合成抗
菌剤であるンブロキサシンの原料とすることができる。

発明の効果 本発明に係るジフルオロアントラニル酸はベンゼン環に
２個のフッ素原子が結合しているアントラニル酸であり
、安定であると共に、本発明の製造法により容易に製造
することができる。

しかも本発明に係るジフルオロアントラニル酸からは、
含フツ素ピリドンカルボン酸系の合成抗菌剤であるシプ
ロキサシン、あるいはノルフロキサシン等を製造するこ
とができる。

［実施例］ 次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら実施例に
よ゛って限定されるものではない。

実施例］ 温度計、撹拌装置および還流装置を備えた反応装置に４
，５−ジクロルフタル酸４７ｇ　（０，２モル）と無水
スルホラン２００　ｍｌとをいれ、１７０〜１８０℃で
１時間反応させた。

次いで２０ｍ１のスルホランを留去すると共に、予め用
意したスプレードライ処理法により乾燥させたフッ化カ
リウム２９ｇ　（０，５モル）を加え、２０ｍ１のスル
ホランを留去させた。

さらに、反応系にテトラフェニルホスホニウムプロミド
を４．２ｇ加え、１７０〜１８０℃で２時間反応させ、
次いで室温まで冷却した後、不溶分を濾過した。

この炉液を２５ｍｍＨｆｒまで減圧して１６５℃でスル
ホランと共に生成物を留去させた。得られたスルホラン
溶液を分析したところ生成物は４，５−ジフルオロフタ
ン酸無水物であった。

この４，５−ジフルオロフタン酸無水物のスルホラン溶
液にトルエン１５０　ｍｌを加え、アンモニアガスを常
温で１時間吹込むと結晶が析出した。結晶を濾過後、ト
ルエン洗浄し、真空乾燥し、４．５−ジフルオロフタル
酸アミドを３１．．４ｇ得た。収率７８％ さらに得られた４、５−ジフルオロフタル酸アミド２０
．１ｇを苛性ソーダ１０ｇ１水６０ｍ１の溶液にとかし
、０℃に冷却し、ここに臭素１８ｇ、水酸化ナトリウム
１４ｇ１水４０ｍ１から調製された次亜臭素酸ナトリウ
ム水溶液を０〜３℃で３０分かけて滴下し、０〜５℃で
１時間撹拌後、９０℃まで昇温し１時間撹拌した。冷却
後濃塩酸を加え酸性にし、析出した結晶を濾過水洗し、
真空乾燥し１４．９にの淡黄色結晶を得た。得られた結
晶をアセトン−水混合液から再結晶し、分析した結果、
この結晶は４．５−ジフルオロアントラニル酸であった
。融点：１７５〜］−７７℃、収率：８６％得られた４
、５−ジフルオロアントラニル酸のマススペクトルのチ
ャートを第１図に、　Ｈ−ＮＭＲのチャートを第２図に
、そしてＩＲスペクトルのチャー１・を第３図に示す。

実施例２ 実施例１で使用した反応装置に４．５−ジクロルフタル
酸７０．５ｇ　（０，３モル）と無水スルホラン２００
　ｍｌとトルエン３０ｍ１をいれ、１６５〜１８０℃で
１時間反応させた。

次いでトルエンを留去させると共に、予め用意したスプ
レードライ処理法により乾燥させたフッ化カリウム４３
．　５ｇ　（０，７５モル）を加え、２０　ｍｌのスル
ホランを留去させた。

さらに、反応系にテトラフェニルホスホニウムプロミド
６．３ｇ加え、さらに１７０〜１７５℃で１時間反応さ
せ、次いで室温まで冷却した後、不溶分を濾過した。

この炉液を減圧にして生成物とスルホランとを留去させ
た、ついてこの留出物に２００ｍ１のトルエンを加え、
アンモニアガスを１時間吹込むことにより結晶が析出し
た。

結晶を濾過し、トルエン洗浄後、真空乾燥し、４．５−
ジフルオロフタル酸アミド４７ｇを得た。収率ニア８％ 予め水４００　ｍｌにＮａＯＨ５０ｇを溶解させた水酸
化ナトリウム水溶液を用意し、この水溶液に上記のよう
にして得られた４、５−ジフルオロフタル酸モノアミド
の結晶２０１ｇ　（１モル）を溶解させた。

次いで、反応容器内の温度が０〜３℃の範囲内になるよ
うに冷却しながら、有効塩素１１．５％の次亜塩素酸ナ
トリウム３４０ｇをゆっくり添加した。添加終了後、反
応液の温度を０〜５℃に調整しながら１時間撹拌し、さ
らに９０℃に昇温しで３０分間撹拌した。

次いで、反応液を氷冷し、この反応液に３５％塩酸をゆ
っくり滴下して反応液を酸性にすることにより結晶を析
出させた。

析出した結晶を濾別し、水洗後、真空乾燥して１４２ｇ
の結晶を得た。得られた結晶をアセトン−水混合液から
再結晶し、分析した結果、この結晶は４，５−ジフルオ
ロアントラニル酸であった。融点：１７５〜１７７℃、
収率：８２％ 実施例３ 実施例１で使用した反応装置に４．５−ジクロルフタル
酸２３５ｇ（１モル）と無水スルホラン５００　ｍｌと
トルエン１００　ｍｌとをいれ、１６５〜１７５℃で２
時間還流させた。

次いで、この反応液に、予め用意したスプレードライ処
理法により乾燥させたフッ化カリウム１４５ｇ　（２，
５モル）およびテトラフェニルホスホニウムプロミド２
１ｇを加え。さらに１６９℃で１．５時間還流させ、次
いで室温まで冷却した後、不溶分を濾過した。

この炉液を減圧にして生成物とスルホランとを留去させ
た、ついてこの留出物に２００　ｍｌのトルエンを加え
、アンモニアガスを１時間吹込むことにより結晶が析出
した。

結晶を濾過し、トルエン洗浄後、真空乾燥し、４．５−
ジフルオロフタル酸アミド１７０ｇを得た。

収率：８５９６ 予め水４００　ｍｌにＮａＯＨ５０ｇを溶解させた水酸
化ナトリウム水溶液を用意し、この水溶液に上記のよう
にして得られた４、５−ジフルオロフタル酸モノアミド
の結晶１６１ｇ　（０，８モル）を溶解させた。

次いで、反応容器内の温度が０〜３℃の範囲内になるよ
うに冷却しながら、有効塩素１２．１％の次亜塩素酸ナ
トリウム２４６ｇをゆっくり添加した。添加終了後、反
応液の温度を０〜５℃に調整しながら１時間撹拌し、さ
らに９０℃に昇温しで３０分間撹拌した。

次いで、反応液を水冷し、この反応液に３５％塩酸をゆ
っくり滴下して反応液を酸性にすることにより結晶を析
出させた。

析出した結晶を濾別し、水洗後、真空乾燥して１２２ｇ
の結晶を得た。得られた結晶をアセトン−水混合液から
再結晶し、分析した結果、この結晶は４．５−ジフルオ
ロアントラニル酸であった。融点：１７５〜１７７℃、
収率：８８％ 実施例４ ４．５−ジクロロフタル酸４００ｇ　（１，７モル）と
トルエン４ｇとを５ｇの三ロフラスコに仕込み、濃硫酸
１０ｇを加え加熱して共沸脱水した。水が出なくなるま
で脱水すると固形物は完全に溶解した。

次いで反応液を９０℃まで冷却し、この反応液にアニリ
ン１６．３ｇ　（１，７５モル）を滴下することにより
、結晶が析出した。

反応液を室温まで冷却して析出した結晶を濾取した。収
量は５２０ｇである。

上記結晶４６７ｇとスルホラン２．５ｇとを三ロフラス
コに仕込み、１７０℃で３０分間撹拌した。

その後、スルホランを減圧にて２５０　ｍｌ留出させた
。

次いで反応液を１２０℃まで冷却した。この反応液の一
部を取り、４倍量の水に注ぎ、３回水洗し、乾燥させる
ことにより、Ｎ−フェニル−４，５−ジクロルフタルイ
ミドを得た。

次いで上記の反応系にスプレードライ処理法で乾燥させ
たフッ化カリウム２１８ｇ（３，７６モル）を投入する
と共に、スルホラン２５０　ｍｌを留出させた。

そして、この反応系にテトラフェニルホスホニウムプロ
ミド３１．５ｇ　（０，０７モル）を加え、２００〜２
０５℃で６時間反応させた。

反応終了後、反応液を冷却し、８ｇの水にあけ、結晶を
濾取し、洗浄後真空乾燥した。

得られた結晶をトルエンから再結晶させることにより、
Ｎ−フェニル４，５−ジフルオロフタルイミド３３４ｇ
　（１，２９モル）を得た。

上記のＮ−フェニル４，５−ジフルオロフタルイミド３
３０ｇ　（１，２７モル）を９２％硫酸８２５ｇと共に
１３５℃で２５時間加熱した。

反応生成物を２００　ｍｌのトルエンを用いて５回抽出
した。得られたトルエン抽出液を合わせ、このトルエン
溶液をこのトルエンの１／２０の容量の水で洗浄し、次
いでトルエン層を濃縮した。

得られた濃縮物をトルエンから再結晶することにより、
１９３ｇ　（１，０５モル）の４，５−ジフルオロフタ
ル酸無水物を得た。

得られた４、５−ジフルオロフタル酸無水物６５ｇ（０
，３５モル）をトルエン４００　ｍｌに溶解し、このト
ルエン溶液中にアンモニアガスを２時間吹込んだ。

アンモニアガスを吹込むことにより析出した結晶を濾取
し、真空乾燥して、４．５−ジフルオロフタル酸モノア
ミド７０ｇ（０，３４８モル）を得た。

収率：９９％ 上記のようにして得られたモノアミド化合物１００．５
ｓｒ　（０，５モル）を、ＮａＯＨ５０ｇおよび水４０
０　ｍｌからなる水酸化ナトリウム水溶液中に溶解し、
液温が０〜３℃の範囲内になるように冷却しながら次亜
塩素酸ナトリウム（有効塩素含有率：１２％）９０ｇを
ゆっくり加えた。

さらに次亜塩素酸ナトリウムを加え終わった後、反応溶
液の温度を０〜５℃に調整しながら１時間撹拌し、次い
で反応液の温度を９０℃に昇温しでさらに３０分間撹拌
した。

次いで、反応液を水冷しながら３５％塩酸をゆっくり滴
下して反応液を酸性にすることにより、結晶が析出した
。

析出した結晶を、濾取し、水洗した後、真空乾燥するこ
とにより３１．１ｇ　（０，３５モル）の４．５−ジフ
ルオロアントラニル酸粗結晶を得た。

得られた結晶をアセトン−水混合溶液から再結晶して分
析を行ったところ、実施例１で得られた化合物と同様の
結果を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に係るジフルオロアントラニル酸のマ
ススペクトルのチャートである。 第２図は、本発明に係るジフルオロアントラニル酸の　
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのチャートである。 第３−１図および第３−２図は、本発明に係るジフルオ
ロアントラニル酸の１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルのチャー
トである。 第４図は、本発明に係るジフルオロアントラニル酸のＩ
Ｒスペクトルのチャートである。 第５図は、４．５−ジフルオロフタル酸無水物のＩＲス
ペクトルのチャートである。 第６図は、４，５−ジフルオロフタル酸無水物のマスス
ペクトルのチャートである。 第７図は、４．５−ジフルオロフタル酸モノアミドの１
９Ｆ−ＮＭＲのチャートである。 第８図は、４．５−ジフルオロフタル酸モノアミドのＩ
Ｒスペクトルのチャートである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式で表されるジフルオロアントラニル酸。 ▲数式、化学式、表等があります▼
2. （２）４，５−ジフルオロフタル酸無水物とアンモニア
   とを接触させて４，５−ジフルオロフタル酸モノアミド
   を生成させ、次いで該４，５−ジフルオロフタル酸モノ
   アミドと次亜ハロゲン酸のアルカリ金属塩とを接触させ
   ることを特徴とする次式で表されるジフルオロアントラ
   ニル酸の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
3. （３）４，５−ジクロルフタル酸無水物とアルカリ金属
   フッ化物との反応により４，５−ジフルオロフタル酸無
   水物を生成させることを特徴とする請求項第２項記載の
   ジフルオロアントラニル酸の製造方法。