PT85975B

PT85975B - Processo para a preparacao de 6,11-di-hidro-11-(4-piperidilideno)-5h-benzo{5,6}ciclo-hepta{1,2-b}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT85975B
Application number: PT85975A
Authority: PT
Inventors: Ashit Kumar Ganguly; John J Piwinski; Michael John Green; Jesse Kwok-Keung Wong; Bernard Katchen; Jeffrey Abbott Cramer
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1992-07-31
Also published as: FI96858B; DK540789D0; WO1988008423A1; DE3781679D1; HU202520B; NZ222253A; EP0288640B1; MX9203282A; JPH0780870B2; PH26157A; HK135595A; KR960009426B1; JPH02503909A; EP0288640A1; US4804666A; AU612339B2; KR890700583A; IE61740B1; AR246520A1; ATE80394T1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 6,11-DI-l1 -(4-PIPERIUILIDE N0)-5H-BENZ0/5,6jCICL0-HEPTAf1 ,2-bjPIRIDINAS E DE COMPOS^ ÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

Os compostos referidos apresentam a fórmula I:

I em que R representa H ou alquilo; e, por exemplo, A representa H e OH; B representa H₂; W, X, Y e Z representam H, halo ou alquilo.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se descarboxilar um composto de fórmula

em que R*³ é alquilo ou arilo, seguido de redução do grupo ceto.

presente invento diz respeito a certas 6,11-di-hidro-11 -(4-piperidi1ideno)-5H-benzo f5,67ciclo-hepta/1,2-bJ'piridinas e a composições farmaceúticas e a métodos de utilização desse composto.

As patentes Norte Americanas 3,326,924; 3,717,647 e, 4,282,233, a Aplicação publicada na Europa N^s. 0042544 e Villani et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 15, N2. 7, pp 750-754 (1972) e Villani et al. Arzneim-Forsch Drug Res., Vol. 36, p. 1311 (1986) descrevem algumas 11 -(4-piperidi1ideno)-5H-benzoZ5,6Jciclo-heptaf1,2-bJpiridinas como antihistaminas. A Patente N.A. 4,355,036 descreve alguns compostos N-substituídos-piperidi1ideno.

Este invento relaciona-se com um composto com a fórmula estrutural (I):

ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que:

R representa H ou alquilo, de tal modo que:

(1) quando R representa alquilo, pelo menor um de A e B representa um grupo substituíte seleccionado a partir de H ou OR¹, He OC(O)R¹, =NOR¹ ou -0-(CH₂)_n-0-, e o outro pode representar Hg ou um dos grupos substituíntes anteriormente listados;

W, X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, halo, -CF₃, -N0₂, -OC(O)R¹, -SR¹, -0R¹, -C02R¹ ou,-N(R¹)2;

R é H, alquilo ou arilo e no

1 N(R )₂, R pode ser alcanodi-ilo, e n é 2, 3 ou 4, e (2) quando R representar H,

A ou B podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H₂, H ou OR¹, He OC(O)R¹, =0, =NOR¹ ou -0-(CH₂)_n-0-;

W, X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, halo, alquilo, -CF₃, -N0₂, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -C02R¹ ou -N(R¹)2, com a condição de que quando A e B ambos representarem H₂, W é OH, e quando A ou B representar 40, pelo menos um de W, X, Y e Z representa Halo, alquilo, -CF₃, -N0₂, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -C02R¹ ou -N(R¹)2, e

R e n são como anteriormente definidos.

Num modo de realização preferido do invento, R representa -H ou alquilo inferior. Mais preferencialmente, R representa alquilo com desde 1-3 átomos de carbono.

Os modos de realização preferidos do invento incluem ainda àqueles compostos onde A ou B re1 1 presentam -OH, =0, OH ou =N-OR , em que R é como anteriormente definidos.

Os grupos preferidos de W, X, Y e Z incluem -H, -OH, e halo, e os valores mais preferidos para W, X e Y são -H. 0 valor mais preferido para o Z é halo, e em particular -Cl.

Os compostos preferidos do invento incluem:

0Η

OH

invento inclui uma composição que compreende um composto de fórmula I como atrás definido em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável .

invento inclui ainda método de tratamento de alérgias em mamíferos, que compreende a administração do composto de fórmula I atrás definido, aos referidos mamíferos numa quantidade eficiente para o tratamento da alergia.

Os termos seguintes aqui referidos, são usados como de seguida se define, se não for indicado caso contrário:

alquilo- (inclui a porção alquilo do alquilo substituído, a porção alquilo bivalente do alcaradi-ilo e do di-alquilamino) cadeias de carbono lineares, ramificadas ou cíclicas, contendo desde 1 a 20 carbonos;

alquilo inferior- cadeia de carbono linear ou ramificada com desde de 1 a 6 átomos de carbono;

arilo- ( inclui a porção arilo do arilo substituído, do aril-tio, e de ariloxil) -representa um grupo carbo-cíclico, que contem desde 6 a 15 átomos de carbono e tendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, o arilo ê um anel fenilo), com todos os átomos de carbono disponíveis a serem substituídos do grupo carbo-cíclico sendo entendidos como pontos possíveis de ligação; e halo- representa fluor, cloro, bromo e iodo.

Alguns compostos do invento podem existir em formas isoméricas. u invento contempla todos estes isómeros na forma pura e em mistura, incluindo misturas racémicas.

Os compostos do invento de fórmula (I) podem existir em formas insolúveis assim como em formas solúveis, que incluem formas hidratadas, por exemplo, hemi-hidratados, Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como ãgua, etanol e semelhante, são equivalentes às formas não-solvatadas para as finalidades do invento.

Como anteriormente referido, as estruturas do anel benzénico e piridínico da fórmula (I) podem conter um ou mais substituintes W, X, Y e Z. Em compostos onde axiste mais do que um desses substituintes, eles podem ser iguais ou diferentes. Esses compostos, que têm combinações desses substituintes, estão inseridos no âmbito do invento. Também, as linhas desenhadas no interior dos anéis desde os grupos W, X, Y e Z indicam que esses grupos podem estâr ligados a qualquer das posições disponíveis. Por exemplo, os grupos W e X podem estar ligados nas posições 2, 3 e 4 enquanto que os grupos Y e Z podem estar ligados a qualquer das posições 7, 8, 9 ou 10.

Os átomos de carbono 5 e 6 da fórmula (I) são referidos como carbono em ponte, e podem cada um conter um ou mais substituintes. 0 átomo de carbono 5 pode ser substituído com um grupo A e o átomo de carbono 6 pode ser substituído com o grupo B. Quando mais do que um grupo está ligado, eles podem ser iguais ou diferentes.

Alguns compostos do invento podem ser ácido por natureza, por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo carbóxilo ou hidroxi1-fenólico. Estes

compostos podem formar sais Exemplos desses sais podem cálcio aminas minas, lhante farmaceuticamente aceitáveis, incluir sais de sódio, potássio prata. Os sais formados com alquilasemealumínio, ouro e de farmaceuticamente aceitáveis como amónia, hidroxi-alquilaminas, N-metil-glucamina e estão também comtemplados.

Alguns compostos básicos do inven to também formam sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácida, por exemplo, a piperidino ou piridino de azoto podem formar sais, com ácidos fortes. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, citrico, oxálico, malônico, saliálico, malíco, fumárico, succinico, ascorbico, maleico, metano-sulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos prlos peritos neste ramo. Os sais são preparados pelo contacto da forma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado, para produzir o sal num modo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas pelo tratamento do sal com uma solução básica aquosa diluída adequada, como hidróxido de sódio aquoso líquido, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem das suas respectivas formas de sais, de algum modo em algumas das propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares, mas os sais são de qualquer forma equj_ valentes às suas respectivas formas de base livre para os fins do invento.

Todos esses ácidos, bases e sais quaternários são mente aceitáveis entendidos como sendo sais farmaceutica inseridos no âmbito do invento e todos os sais de ácidos e de bases são considerados aquivalentes às formas livres dos correspondentes compostos, para as finalidades do invento.

Os processos seguintes podem ser empregues para produzir compostos de fórmula estrutural (I). Para os compostqs (II) através de (III) que estão substituídos em um átomo de carbono em ponte, o grupo de substituição indicado, pode ter uma ligação desenhada no interior do anel ciclo-heptano através de uma ponte, do que um átomo de carbono em ponte específico. Isto é usado para indicar que a ligação do grupo de substituiçãa a um átomo de carbono em ponte particular é uma função do composto de partida. Por exemplo, se o grupo metoxi do composto (II) estiver ligado ao carbono em ponte (5), o grupo carbonilo na ponte do composto (III) estará também posicionado no carbono (5).

Pela substituição de um isómero do composto precursor, um composto pode ser sintetizado tendo a substituição nos átomos de carbono em ponte diferentes da representada no esquema.

Um composto de fórmula II, em que R^a é alquilo, pode ser hidralizado com qualquer ácido aquo so forte, por exemplo, H^SO^ ou HC1 a 80-95%, tendo um pH menor que 1, a uma temperatura não superior à temperatura ambiente geralmente durante um periodo não superior a uma

-11hora, para produzir um composto diário de fórmula (III).

Depois da hidrólise completa, o composto (III) pode ser desidratado com CF3SO3H (ácido triflico) ou de um ácido similar, para a obtenção do composto (IV), que ê um composto do invento, inserido no âmbito do composto (I). Exemplos de outros ácidos para a desidratação do composto (III) no átomo de carbono 11 influem, por exemplo, HF/BFg, CHgSOgH/BFg, etc. A reacção pode ser realizada na ausência ou com um co-solvente inerte, como CH₂C1₂. A temperatura e 0 tempo de reacção variam com 0 ácido empregado. Quando 0 ácido triflico é usado como sistema ácido super, a temperatura pode ser controlada para minimizar as reacções laterais. Por exemplo, 0 composto (III) tendo um carbonilo no átomo de carbono (5) é melhor desidratado quando a temperatura é mantida na gama desde cerca de 40²C a cerca de 80²C, preferencialmente a cerca de 75⁹C. Em alternativa, a desidratação dum composto com um carbonilo no átomo de carbono (6) ê melhor alcançado a temperatura elevadas, como desde cerca de 1002C a 130^eC.

w	Y	w	Y
^x-O I		-0	p-l· z
N X/			\ £
0
			0
V			VI
	0 composto	alcoxi	de fórmula (II

pode ser preparado a partir dum material de partida de fórmula (Vj, 0 que está descrito na Patente N.A. 3,326,924. A ponte do composto (V) sófre, em primeiro lugar, uma bromação com um agente de bromação apropriado, como N-bromo-succinimida (NBS) na presença dum iniciador, como azo-12-

-bis-iso-butiril-nitrilo (ABIN), semelhante, num solvente inerte, um solvente simi 1 ar.--Aquecimento peróxido de benzoílo ou como o CC1₄, benzeno ou ou luz (radiação) pode ser necessária para iniciar a reacção. 0 bromo na ponte pode depois ser alaminado com base para formar o composto (VI) olefínico. Exemplos de bases adequadas para a eleminação incluem o di-azo-bicicloundecano (DBU), o di-azo-biciclo-nonano (DBN) e o di-azo-biciclo-octano (DABCO).

A eleminação ê tipicamente realizada num solvente inerte á temperatura de refluxo. Exemplos de solventes inertes adequados incluem o CH^Cl^, CCl^, talueno, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, e CHC1₃, sendo preferido o CHClg.

Em alternativa, o composto (V) pode ser refluído na presença dum agente de oxidação para a obtenção do composto (VI). Exemplos representativos de agentes de oxidação adequados para a oxidação do composto (V) incluem o 2,3-di-cloro-5,6-diciano-1,4-quinona (DDQ) e o SeC^.

composto (VI) pode ser convertido ao composto (VII) pela adição, em excesso de ÃgNO^ em pó, em metanol, seguido da adição em excesso de Br₂> que vai bromo-éterificar o ãtomo de carbono em ponte não substituído. 0 bromo em ponte é depois eliminado com axcesso de base, como DBU de modo a formar um composto de fórmula (VII). A reacção pode ser realizada num solvente inerte como CHClg 5 temperatura de refluxo. A mistura .isomérica resultante pode ser separada por cromatografia em coluna ou por qualquer outro método apropriado.

Um composto de fórmula (II) é preparado pelo tratamento do isoméro 5-substituído ou 6-substituído, representado pelo composto (VII) com o reagente Grignard (VIII), num solvente inerte, como o êter, benzeno, ou tetra-hidrofurano (THF). 0 composto (VIII), onde R^a ê igual ao alquilo ê preparado duma maneira conhecida a partir do- magnésio e do 4-cloro-N-piperidina substituída. A reacção pode ser refluxada se necessário, depois de que pode ser parada com NH^Cl para formar o com posto (II).

composto (IX) pode ser preparado pela realização do composto carbonilo em ponte de fórmula (IV) com um cloro formato apropriado, por exemplo, cloroformato de fenilo, cloroformato de alquilo, etc. Para originar um enol-carbonato na ponte e o carbamato apropriado no anel de piperidi1ideno. Por exemplo, R^ no fenU -cloroformato é fenilo; R^b no 2,2,2-tri-cloro-eti1-cloroformato é 2,2,2-tri-cloro-etilo, etc. As reacções podem ser realizadas a temperaturas na gama desde cerca de 70²C a cerca de 100²C, num solvente inerte, como o tolueno. Além disso uma base orgânica, como a tri-etilamina, pode ser adicionada.

A porção de carbonato em ponte do composto (IX) pode ser removida por via duma hidrólise básica aquosa moderada, por exemplo com o NaOH, ^CO^etc., preferencialmente *a temperatura ambiente para originar o composto (X). 0 progresso da reacção pode ser seguido num monitor por cromotografia em camada fina para evitar a remoção do grupo carbonato.

composto (X) pode ser tratado com ácido aquoso (por exemplo, HC1) ou base (por exemplo, KOH), com aquecimento, usualmente a cerca de 100^eC, para formar uma piperidi1ideno amina não-substituída (R é hidrogénio) do composto (XI).

Em alternativa, dependendo da natureza do R*⁵, determinado por aqueles que são peritos no ramo, o composto (X) pode ser tratado com um reagente organo-metálico (por exemplo, CH^Li), um agente redutor (por exemplo, Zn em ácido), ou hidrogénio com um catalizador apropriado para formar o composto (XI).

XI IV

-160 composto (IV) anterior pode ser sintetizado pela reacção do composto (XI) com o haleto de alquilo apropriado (E?^aX), num solvente inerte, como THF, éter di-etílico, tolueno, DMF ou acetonitrilo na presença duma base, como tri-etilamina.

H

carbonilo em ponte do composto

XI ou IV pode ser reduzido a um grupo hidroxi pelo tratamento do composto XI ou IV com um agente de redução apropriado, como NaBH^ em CH^OH ou LiALH^ em éter para produzir um composto de fórmula XII ou XIII, respectivamente.

Um composto de fórmula (IV) pode ser tratado com uma amina apropriada num solvente prático sob condições anidras para produzir um composto de fórmula XIV. Um exemplo representativo duma amina útil é a hidroxilamina que reage com o composto (IV), à temperatura ambiente.

Em alternativa o composto (Via) cetona insaturado que é um composto de (VI) cloro substituído pode ser produzido por via ciclizacão dum composto (Vila) nitrilo insaturado com um ácido polifosfórico atra vês do esquema reaccional que a seguir se representa:

(1) ii-CiHaLi

(]_ácido poli-fosfónico Δ tf ..........

(2)H₃O⁺

Embora o nitrito insaturado (Vila) possa ser predominantemente o isómero trans, as condicões fortemente ácidos da ciclização isomerizaná o isómero trans para o cis, que depois pode fechar originando a cetona aza insaturada (Via).

Os compostos 6-hidroxi substituídos do invento pode também ser preparado pelo seguinte esquema reaccional, usando técnicas conhecidas:

(1) ácido poli-fosfónico . (PPA),

Δ (2) H₃0⁺

Ψ

I

co₂ CH₂CC1₃ n*bh_4i

CH₃OH

RT

V

COjCHjCCIj

ácido forte do esquema anterior, pode ser por exemplo, ácido sulfúrico a cerca de 60⁹C. 0 passo de desprotecçãq pode ser conseguido, por exemplo, pelo uso do Zn e do CH^COOH.

De igual modo, os compostos 5-hidroxi substituídos do invento podem ser preparados usando técnicas conhecidas, seguindo o esquema reaccional:

KCMca₃o<

'f

(1) PPA

Δ (2) H₃O⁺

(1) NaH/DMF (2) Me₂-t-Bu-SlCl

Ç(CH₃)3

desprotecção

Zn/AcOH y

desprotecção

Zn/AcOH

V

H a

I

Os compostos 5- e 6-ceto substituídos do invento podem ser preparados a partir dos compostos 5- ou 6-hidroxi substituído correspondentes por, por exemplo, oxidação com Mn0₂ em CH₂C1₂.

Os compostos 3-hidroxi substituídos do invento podem ser preparados pelo esquema reaccional descrito em seguida:

(4)separaçao por cromatografia (1) n-butil-lítio

(1) PPA (2) Η₃Ο^Φ

(1) C8₃THT ^C1 —-->

(2) ácido forte

(DCICOjCHjCCIj, toluenoÃò. (ÇlWO.lI· (2) Zo,CH₃COOÍ (3) BEr₃/CH₂Cl₂

Os compostos do invento podem alternativamente ser preparados e isolados a partir da urina humana e de macaco depois da administração duma dose oral com 8-cloro-6,11-di-hidro-11 -(1-etixi-carboni1-4-piperidilídeno)-5H-benzo/'5,67ciclo-hepta/'1,2-b7piridina. A extracção de amostras de urina com Ct^Cl^ e purificação com C.L.A.P. (HPLG) usando colunas de fase contrária, origina uma mistura que contém cerca de 50%em peso do composto S-cloro-6,11-di-hidro-11 -(4-piperidi1ideno)-5H-benzofõ,ôj-ciclo-heptafl,2-bJpiridin-5-ole e cerca de 32% em peso do composto 8-cloro-6,11-di-hidro-11 -(4-piperidi 1ideno)-5H-benzo/5,67ciclo-heptaf1,2-b7piridin-6-ole, e também separadamente o composto 8-cloro-6,11-di-hidro11 -(4-piperidi 1 ideno)-5H-benzo/5,6.7ciclo-hepta/Ί ,2-b_7piridin-3-ole. 0 rendimento dos metabolitos pode ser aumentado peio tratamento da urina com glúcuronidose antes da

extracção com CH^Cl^.

Nos processos anteriores é algumas vezes desejável e/ou necessário proteger alguns grupos A, B, W, X, Y, Z ou R, durante as reacções. Os grupos protectores convencionais são operáveis. Por exemplo, os grupos listados na coluna 1 do quadro seguinte podem ser protegidos como indicado na coluna 2 do quadro:

ido 2» a sor ntecri

-COGH	-COOalquil, -COObenzil, -COOfenil
/NH	N-CO₂alquil, N-CO₂Benzil, N-CO₂CH₂OC1₃
^C=O
-OH	Q o 1 ... _
-nh₂	0 0

Ê logico que outros grupos protectores bem conhecidos neste ramo podem ser usados. Depois da reacção ou reacções, os grupos protectores podem ser removidos por processos padrão.

Os compostos do invento possuem propriedades anti-histamínicas, que podem ser avaliâdas pelo procedimento do teste A, descrito abaixo. 0 procedimento do teste A, Prevenção da mortalidade induzida por histamina demonstra actividade anti-histamínica básica dos compostos representativos de fórmula estrutural

I. Maior protecção contra a murtalidade devido à histamína e indicativo de propriedades anti-histamínicas fortes.

Os procedimentos dos testes B, C e D demonstram a extenção da actividade SNC induzida dos compostos do invento. A presença duma actividade SNC forte indica uma lata probabi1 idade de sedação causaad pelos compostos, um efeito secundário tipicamente indesejável dos anti-histamínicos. Consequentemente, um baixo nível da actividade SNC é preferido em muitas circunstâncias.

Ensaio de actividade anti-histamínica

A. Prevenção da mortalidade induzida pela histamina em porquinhos da índia.

Os compostos abaixo, no Quadro A, foram avaliados para a actividade anti-histamínica pela sua habilidade para proteger porquinhos da índia fêmeas albinas (250-350 g) contra a morte induzida devido à injecção intravenosa de di-hidrocloreto de histamina em 1,1 mg/kg, que é aproximadamente duas vezes à de DL_gg. Do ses dos antagonistas foram administradas oralmente em gru pos separados de animais que jejuaram 1 hora antes do de-28-

safio com a histamina e a protecção da morte foi registada durante 30 minutos depois da administração de histamina. Os valores de DE_5Q foram determinados para cada droga por análise probit.

Ensaio da actividade SNC

B. Antagonismo da mortalidade induzida pela Fisostigmina.

teste da mortalidade induzida pela fisostigmina é indicativo de actividade SNC e o teste descrito é uma modificação da técnica apresentada por COLLIER et al., Br. J. Pharmac., 32, 295-310(1968). 0 salicilato de fisostigmina (1,0 mg/kg s.c.) produz 100% de' mortalidade, quando administrado a ratinhos agrupados em grupos de 10 por cada gaiola de plástico (11 χ 26 χ 13 cm). Os agentes do teste foram administrados oralmente 30 minutos antes da fisostigmina. 0 número de sobreviventes foram contados 20 minutos depois da administração da fisos_ tigmina.

C. Antagonismo relativo às contorsões provocadas por ácido acético.

teste das contorsões por ácido acético é um segundo teste útil para determinar a actividade SNC, e é essencialmente idêntico ao descrito por Hendershot e Forsaith, J. Pharmac. Exp. Ther., 125, 237-240(1959), à excepção de que o ácido acético é usado para provocar contorsões em vez de fenilquinona. Os rati nhos foram injectados com ácido cético aquoso a 0,6% em doses de 10 mg/kg i.p., 15 minutos depois da administração oral da droga teste. 0 número de contorsões para cada animal foi contado durante um período de 10 minutos, começando 3 minutos depois do tratamento com ácido acéti-29-

co . Uma contorsão foi definida como a sequência de arque amento das costas, rotação pélvica e extensão dos membros traseiros.

D. Antagonismo relativo ao choque elêctrico-convulsivo (CEC).

teste CEC ê o terceiro teste útil para a determinação da actividade SNC. Para o teste CEC, uma modificação do método de Toman et al., J. Neurophysiol., 9, 231-239(1946), foi usado. Uma hora depois da administração oral de droga teste ou do veículo, os ra^ tos foram sujeitos a um choque eléctrico-convulsivo (CEC) de 13 mA, com c.a. de 60 ciclos, durante 0,2 segundos por via de eléctrodos na córnea. A intensidade deste choque produz convulsões tónicas, definidas como a extenção dos membros traseiros, em pelo menos 95% dos ratinhos tratados como veículo.

Dos processos dos testes ante riores para a medida da actividade SNC, acredita-se que o teste da mortalidade induzida pela fisostigmina tenha o índice maior das caracteristicas não-sedativas, uma vez que reflecte principalmente a potência anti-colinêrgica central, que se pensa contribuir para a actividade sedat/ va.

Os resultados representativos do processo do teste A com compostos do invento estão apresentados no Quadro A.

Quadro A

Actividade anti-histamínica

a	B	Y	z	R	Dose nn/ko	% Sobreviventes
H,H	=0	-Cl	-H	-H	1 PO	40%
=O	H,H	-Cl	-H	-H	1 PO	100%
H,OH	H,H	-Cl	-H	-H	5 PO	80%
H,H	H,OH	-Cl	-H	-ch₃	1 PO	80%
H,H	=NOH	-Cl	-H	<h₃	1 PO	100%
H,H	H,OC(O)CH₃	-Cl	-H	-ch₃	1 PO	100%

Como se pode ver a partir dos da^ dos do Quadro A, os compostos de fórmula estrutural I, exj_ bem propriedades anti-histamínicas em vários graus. Consequentemente, está inserido no âmbito deste invento o uso de cada um destes compostos quando for clinicamente apropriado. Por exemplo, se for necessário uma actividade anti-histaminica forte, um tal composto pode ser escolhido pelo clínico. Em alternativa, se for requerido uma actividade anti-histamínica fraca, um composto diferente

-31do invento deve ser utilizado pelo clínico.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por este invento, os suportes farmaceuticamente aceitáveis, iner tes tantopodem ser sólidos como líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos disper síveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Um suporte sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, aromatizantes, solubi1izantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos; podem também ser um material para encapsular. Em pós, o suporte é um sólido finamente dividido, que está misturado com o composto activo finamente dividido. Num comprimido o composto activo é misturado com um suporte com as propriedades de ligação necessárias nas proporções adequadas e prensados na forma e tamanho desejados. Os pós e os comprimidos podem com preender desde cerca de 5 a cerca de 70 por cento de in grediente activo. Os suportes sólidos adequados são o car bonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, destrina, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de coco e semelhante.

termo preparação é entendido como incluir a formulação do composto activo com o material para encapsular como suporte, que fornece uma cápsula na qual o componente activo (com ou sem outros supor tes) está revestido como suporte, que está por isso em associação com ele. Similarmente as hóstes estão incluídas. Os comprimidos, pós, hóstias, e as cápsulas podem ser usadas como formar de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.

Para a preparação de supositórios uma cera de baixa fusão, como a mistura de glicerídeos de

âcidos gordos como a manteiga de coco, é primeiro fundida, e o ingrediente activo é ai dispensado homogeneamente por agitação. A mistura homogénea fundida é depois vazada em moldes com formas convenientes, deixada arrefecer e por conseguinte solidificar.

As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo pode ser mencionada a âgua ou soluções de água-propilenoglicol para a injecção parenteral. As preparações líquin das podem também ser formuladas em solução em poli-etileno glicol e/ou poli-propiléno glicol, que podem conter âgua. As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas pela adição do componente activo em água e com a adição de agentes de cor, gosto, estabelizadores, e dulcorantes, solubi1izantes e espessantes, como desajada. As suspensões aquosas adequadas para o uso oral pode ser feito pela dispersão do componente activo finamente dividido em âgua com um material viscoso, isto ê, gomas naturais e sintéticas, resinas, meti1-celulose, carboximeti1-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

As preparações de forma líquida pode também incluir soluções para a administração intranasal.

As preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e soiidos em forma de pós, que podem estar em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável, como um gás inerte comprimido. Os aerosoles de inalação podem estar embalados num recipiente resistente à pressão, que pode ter em destaque um medidor de dosagem adequado para a administração na cavidade oral para inalação, ou para passagens nasais, fornecendo, por isso uma quantidade precisa de aerossol por utilização.

Também estão incluídos preparações de formar sólidos que se pretende que sejam convertidos mesmo antes de serem usados, em preparações de forma líquida para ambas administração oral ou parenteral. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações de formas sólidas particulares estão muito convenientemente fornecidas em formas de dosagem unitárias e estas são usadas de modo a fornecerem uma unidade de dosagem líquida única. Em alternativa, sólido suficiente pode ser fornecido de modo que depois de conversão à forma líquida, doses líquidas individuais múltiplas podem ser obtidas pela medida pré-determinada de volume da preparação de forma líquida com uma seringa, colher de chá ou outro recipiente volumétrico. Quando doses líquidas múltiplas são deste modo preparados, é preferido manter a porção não-usada das referidas doses líquidas a baixas temperaturas (isto é, sob refrigeração) de modo a retardar possível de composição. As preparações de forma sólida que têm como finalidade de serem convertidas à forma líquida pode conter, em adição ao material activo aromatizantes, corantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispensantes, espessantes, agentes de solubi1ização e semelhantes. 0 solvente utilizado para a preparação de preparação de forma líquida pode ser água, água isotónica, etanol, glicerina, propileno-glicol semelhante assim como suas misturas. Naturalmente, o solvente utilizado será escolhido tendo atenção o caminho de administração, por exemplo, preparações líquidas que contêm uma larga quantidade de etanol são adequada para o uso parenteral.

Os compostos do invento podem ser também entregues transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar forma de cremes, loções, aerossoles e/ou emulsões e podem ser incluídos em emplastros transdérmicas de matriz ou de tipo recipiente, como são convencionais neste ramo, para este fim.

-34Preferencialmente, a preparação farmaceútica está na forma de dosagem unitária. Nesta forma a preparação é sub-dividido em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente activo, por exemplo na quantidade eficiente para alcançar o fim desejado. A forma unitária de dosagem pode ser uma preparação embalada, e a embalagem contem quantidades discretas de preparação, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma cápsula, hóstia ou comprimido sozinho ou em número apropriado de qualquer destas formas embaladas. As composições podem, se desejado, também conter outros agentes terapeúticos.

A quantidade de composto activo nas doses unitárias de preparação pode ser variada ou ajustada desde cerca de 0,1mg a 1000 mg, mais preferencialmente desde cerca de 1 mg a 100mg de acordo com a aplicação particular. A dosagem apropriada pode ser determinada por comparação de actividade do composto com a actividade do conhecido composto anti-histaminico como 8-cloro-6,11-di-hidro-11-(1-etoxi-carboni1-4-piperidi1ideno)-5H-benzo/5,67-ciclo-hepta/1,2-b7piridina, que foi descrito na Patente E.U.A. N2. 4,282,233.

A dosagem actual empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da severidade da condição a ser tratada. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular é do conhecimento dos peritos desta técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens pequenas que são menores do que a dosagem óptima do composto. Depois, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito óptimo seja alcançado sob estas circunstâncias. Por exemplo conveniência, a dosagem total diária pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.

A quantidade e a frequência de administração dos compostos do invento e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis devem ser reguladas de acordo do julgamento do clínico de atendimento, considerando factores como a idade, condição e tamanho do paciente assim como a severidade do sintoma a ser tratado. Um regime de dosagem recomendado típico é a administração oral de desde 0,25 a 100 mg/dia, preferencialmente 10 a 20 mg/ dia, em duas ou quatro doses divididas para se alcançar o alívio dos sintomas.

Os exemplos seguintes são entendidos como elustradores, mas não limitadores, do presente invento.

PREPARAÇÃO

EXEMPLO 1

8-cloro-11 H-benzo/5,6jciclo-hepta/1,2-bJpiridin-11-ona

Uma mistura de 8-cloro-5,6-di-hidro-1Jl-benzo/5,6.7ciclo-hepta/! ,2-b.7piridin-11 -ona (25,99 g, 0,107 mol), de N-bromo-succinimida recristalizado (21,35 g, 0,120 mol) e de 167 mg (0,102 mol) de azobis-isobutinil-nitrilo, em 400 ml de tetra-cloreto de carbono, sob argon atmosférico, é refluxada durante 1,25 horas. Arrefece-se a solução lentamente aos 50⁹C e filtra-se o precipitado resultante.

Refluxa-se o precipitado com 1,8-di-aza-bicicloZ'5.4.07undecano-7-eno(DBU), (20 ml, 0,134 mol) em CH^C^ (400 ml) durante 1 hora. Lava-se com água (3X), seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se in vacuo. 0 produto em bruto é cristalizado a partir do Cl^Clz/tolueno para dar o composto em epígrafe,

-36na forma de agulhas incolores (8,93 g, rendimento de 35%)

Preparação Alternativa do Exemplo 1

I ó-cloro-1l-benzo/SaGJciclo-hepta/l,2-b7piridin-11-ona

Uma mistura de 10,23 mg (44,5 mmol) de 8-cloro-5,6-di-hidro-11H-benzo/5,6jciclo-heptaf1,2-bJ-piridin-11-ona e de 20,96 mg (92,3 mmol) de 2,3-di-cloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) em 100 ml I de dioxano sob uma atmosfêra de azoto, ê refluxada durante 5 dias. Adiciona-se quantidades adicionais (10,06 mg e 8,02 mg) de DDQ depois de 3 e 4 dias, respectivamente. Arrefece-se a mistura à temperatura ambiente e vaza-se em 200 ml de éter. A mistura é duas vezes extratada com HCl aquoso a 5%. As porções aquosas são combinadas e lavadas três vezes com éter, de cada vez a mistura é filtrada. A mistura é basificada com hidróxido de sódio sólido e filtrada e o precepitado é seco. 0 solido é recristalizado a partir de tolueno/hexano quente para formar o composto em epígrafe (3,62 g ; rendimento de 36%).

PREPARAÇAQ DE EXEMPLO 2

A. 5-metoxi-8-cloro-11 H-benzo/ΐ, 6jciclo-heptaf1,2-bJpírídin-11-ona

B. 6-metoxi-8-cloro-11H-benzoZ5,6Jciclo-hepta-f1,2-bJpiridin-11-ona

Adiciona-se B^ (5,10 ml; 99 mmol) a uma mistura do composto em epígrafe de Preparação do Exemplo 1 (8,15 g, 33,7 mmol) e de AgNO^ em pó (23,19 g, 137 mmol) em 300 ml de metanol seco, à temperatura ambien

-37te, sob atmosfera de argon. Depois de 8 horas, adiciona-se AgNOg suplementar (5,90 g, 34,7 mmol) seguido de Br₂adicional (1,7 ml, 33,0 mmol). Depois de 0,5 horas a mistura é vazada em água e extratada (4x) com CH₂C1₂. Combina-se as fases orgânicas, secando-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se in vacuo para dar uma mistura de bromo-éteres em bruto, composto A e B em epígrafe.

produto em bruto é dissolvido em CH₂C1₂ (200 ml) à temperatura ambiente e é colocado . sob uma atmosfera de argon. Adiciona-se DBU (20 ml, 134 mmol) e refluxa-se durante 1,3 horas. DBU suplementar é adicionado (10 ml; 67 mmol) e refluxa-se a mistura durante uma hora adicional. A mistura é vazada em água e extractada (3χ) com CH₂C1₂. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secas sobre sulfato de magnésio. Foram filtradas e concentradas in vacuo. Os dois éteres vinílicos isoméricos, em epígrafe, compostos A e B são separados e purificados por cromatografia flash [W-75% de acetato de etilo em hexanos? e recristalizado a partir do acetato de etilo/hexanos para dar o composto A em epígrafe (1,51 g, 14,3%, p.f. 156 a 158^SC) e o composto B em epígrafe (3,68 g ; 35%; p.f. 161 a 162^BC).

PREPARAÇAO

EXEMPLO 3A

6-Metoxi-8-cloro-11-(1-metil-4-piperidinil )benzo/'5,67ciclo-hepta/Ί,2-b7piridin-11-ole

Adiciona-se uma solução Grignard, 1,5 M de N-metiΓ-4-cloro-piperidina em tetra-hidrofurano (THF) gota a gota durante 10 minutos (17,2 ml; 26,6 mmol) sobre o composto em epígrafe de Preparação do Exemplo 2A (6,0 g; 22,1 mmol) em THF (80 ml), a 0^sC, sob uma atmosfera de Argon. A reacção é terminada dapois de 1 hora

com ãgua e a mistura reaccional é extratada (3x) com acetato de etilo. Combinam-se as proções orgânicas, lavam-se com salmoura, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e concentram-se in vacuo.

resíduo é cromatografado sobre sílica gel (5% de CH^OH em CH₂C1₂) para dar o composto em epígrafe (5,01 g, 61%), que pode ser recristalizado a par tir de éter isopropí1ico, para dar um sólido na forma de agulha brancas (p.f. 159-160⁹C).

PREPARAÇAO

EXEMPLO 3B

5-Metoxí-8-cloro-11 -(1-metil-4-piperidinil)benzof5,6jciclo-heptafl ,2-b7piridin-11 -ole

Adiciona-se uma solução Grignard, 1,5 M, de 4-cloro-piperidina (150 ml; 22,5 mmol) em THF, gota a gota durante um período de 7 minutos, sobre o composto B em epígrafe de Preparação do Exemplo 2 (5,00 g; 18,4 mmol) em THF (70 ml) a 0⁹C, sob uma atmosfera de argon. A reacção é parada depois de 30 minutos com uma solução saturada de NH^Cl (pH 8) e extractada (3χ) com CHClg. Conbinam-se as porções orgânicas, lavam-se com sal moura, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e concentram-se in vacuo.

resíduo é purificado em cromatografia flash (5% de CHgOH em CH₂C1₂) para dar o composto em epígrafe (3,60 g; 53%) na forma de um sólido. 0 sólido pode ser recristalizado a partir do éter iso-propílico para dar um pó branco (p.f. 168-170⁹C).

-39Μ «β·*?*’*

PREPARAÇÃO

EXEMPLO 4Α

8-cloro-11-(1-me'til-4--piperidilideno)-5_:> 11-di-hidro-6H-benzo/Õ,ejciclo-heptafl ,2-bJpíridin-6-ona

Mistura-se o composto em epígrafe de Preparação do Exemplo 3A (2,00 g; 5,39 mmol) lentamente em H₂S0₄ aquoso a 95% (30 ml). A mistura ê agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon durante 30 minutos e adiciona-se ácido tri-fluoro-metil-sulfônico (30 ml). Aquece-se a mistura a 115^SC e esta temperatura é mantida durante uma hora. A mistura, é arrefecida à temperatura ambiente, vazada sobre gelo, basificada com NaOH aquoso a 25% e extratada (2x) com CH₂C1₂· As fases orgânicas são combinadas e lavadas com sal moura. Secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se,e concentram-se in vacuo, para dar o composto em epígrafe (1,41 g; 77%). 0 material ê recristalizado a partir do acetato de etilo/eter isopropílico para dar o composto em epígrafe, na forma de um sólido granular (1,12 g; 61%; p.f. 181183⁹C).

PREPARAÇÃO

EXEMPLO 4B

8-cloro-11-(1-meti1-4-piperidilideno)-6,11-dí-hidro-5H-benzo/~5,6jciclo-heptaf1,2-bJpirídin-5-ona

Díssolve-se o composto em epígrafe de Preparação do Exemplo 3B (4,26 g)em CHgOH (6 ml) a 0⁹C sob uma atmosfera de argon. Adiciona-se lentamente à solução arrefecida, H₂S0₄ aquoso a 92% (54 ml). Permitese à mistura que aqueça à temperatura ambiente durante 35

-40minutos. A solução é vazada sobre gelo, basicada com NaOH aquoso (25%), e extratada com cloreto de metileno (3χ). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com sal moura e secar com sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se in vacuo. 0 resíduo ê triturado com éter isopropílico para dar o intermediário, 8-c1 oro-11-hidroxi-11 -(1-meti1-4-piperidini1)-6,11 -di-hidro-5H-benzof5,67ciclo-heptaf1,2-b7piridin-5-ona, na forma de um sólido branco (3,58 g; 92%; p.f. 170 a 174^SC) como sal de HC1.

composto intermediário é dissolvido (3,58 g; 10,0 mmol) em ácido tri-fluorometanosuifónico (50 ml) e aquecido a 45²C sob atmosfera de argon, durante 3 horas. A mistura é vazada sobre gelo, basificada com NaOH aquoso (25% p/v), e extractada com CHClg (3χ). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se in vacuo. Cromatografa-se sobre sílica gel (5% de CH^OH em CH₂Cl₂)para se obter o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (1,703 g; 50%; 58% baseado no material de partida recuperado). Uma amostra analítica foi preparada por recristalização do produto com acetato de etilo/éter isopropílico (p.f. 162-163^eC).

PREPARAÇAO

EXEMPLO 5

4-(8-cloro-6-etoxí-carboniloxi-5,6-d i-hidro-11H-benzof5,67cicIo-heptaZT,2-b7piridin-11-ilideno)-1-piperideno-carboxilato de etilo

Adiciona-se gota a gota uma mistura de cloro-formato de etilo (1,34 ml; 14,0 mmol) em totueno (12 ml) a uma solução do composto em epígrafe da Preparação do Exemplo 4A (952 mg; 2,81 mmol) em tri-eti

-41lamina (590 ml; 4,23 mmol) a 80^sC, sob uma atmosfera de argon. Depois de 30 minutos, a mistura é arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vacuo.

produto em bruto é purificado por cromatografia flash [5% de CH₃0H em CHgClgJ obtendo-se o composto em epígrafe na forma vidrada (1,11 g; 84%).

PREPARAÇÃO

EXEMPLO 6

4-(8-cloro-5-etoxi-carboniloxi-5,6-di-hidro-11H-benzo/~5,67ciclo-hepta/~1,2-bJpiridin-11 - i 1 ideno)-1 -piperidino-carboxilato de etilo

Dissolve-se o composto em epígrafe de Preparação do Exemplo 4B (617 mg; 1,82 mmol) e tri-etilamina (0,50 ml; 3,58 mmol) em tolueno (12 ml) a 80⁹C sob uma atmosfera de argon. Adiciona-se a mistura gota a gota, durante 2 minutos, sobre cloroformato de etilo (0,87 ml; 9,10 mmol). Depois de 25 minutos, a mistura ê arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia flash (1% de CHgOH em CHgClg) obtendo-se o composto em epígrafe na forma vidrada (834 mg; 98%).

EXEMPLO 1

8-cloro-11-(4-piperidilideno)-5-11-di-hidro-6H-benzo/'5,67ciclo-heptaZ~1,2-b7piridin-6-ona

Mistura-se o composto em epígrafe da Preparação do Exemplo 5 (1,40 g; 2,99 mmol) e KOH aquoso (20 ml; 13% p/v) em etanol (15 ml) e fica a reflu-42-

xar sob atmosfera de argon durante 42 horas. A mistura é vazada sobre água e extratada (4x) com CH₂C1₂. As porções orgânicas são combinadas, lavadas com sal moura, secar sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo.

resíduo é purificado por cromatografia flash (.10-20% de CH^OH em CH₂C1₂) e recristalizado a partir da CH₂Cl₂/pentano para dar o composto em epígrafe na forma de sólido amarelado (6,55 mg; 67%; p.f. 207-209⁹C(dec)).

EXEMPLO 2

6-Hidroxi-8-cloro-11-(4-piperidilideno)-6,11-di-hidro-5H-benzo/~5,67ciclo-hepta/1 ,2-bJpiridina

Mistura-se o composto em epígrafe do Exemplo 1, (0,29 g; 0,893 mmol) em CHgOH (14 ml) a 0⁹C sob uma atmosfera de argon. Adiciona-se NaBH₄ (165 mg; 4,36 mmol) em 3 porções. Depois de 30 minutos, a mistura é vazada sobre água e extractada (3χ) com CH₂C1₂. As porções orgânicos são combinadas, lavadas uma vez com sal moura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para um produto em bruto. A purificação em cromatografia flash /5-10% de CH^OH saturado com NH^ em CH^Cl^y dá o composto em epígrafe, que pode ser triturado com éter isopropí1ico/pentano para dar um sólido branco (249 mg; 85%).

8-cloro-6-hidroxi-imino-11 -/*1 -meti 1-4-piperidi1 idenoJ-6H-benzo/Ú^Jciclo-heptafl , 2-b_7piridina

Adiciona-se o composto em epígrafe da Preparação do Exemplo 4A (369 mg; 1,1 mmol) a uma solução de NH^OH.HCI (190 mg; 2,7 mmol), piridina seca (0,242 ml; 3,0 mmol), âgua (1,0 ml) e etanol absoluto (20 ml). A reacção é agitada durante 17 horas à temperatura ambiente, e parada com água. A reacção é basificada a pH 10 com NaOH diluído. Extracta-se a solução com CH^C^ (3χ), as fases orgânicas são combinadas e secas sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é filtrada e concentrada a um óleo amarelado. Ó óleo é triturado com pentano e éter isopropílico para dar o composto em epígrafe na forma de pó branco (387 mg; 98% p.f. 172-175^SC).

EXEMPLO 4

8-cloro-11-(1-meti1-4-piperidi1ideno)-5,11-di-hidro-6H-benzof5,67ciclo-heptaf1,2-b7piridin-6-ol

Adiciona-se NaBH^ (155,7 mg; 4,1 mmol) a uma solução arrefecida em banho de gelo, do composto em epígrafe da Preparação do Exemplo 4A (277 mg; 0,87 mmol) em CH^OH (14 ml) sob uma atmosfera de argon. A reacção é agitada enquanto aquece até à temperatura ambiente (1 hora). E extractada com Cl^Clg (2x150 ml) e lavada com salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido espomoso amarelado. 0 sólido é recristalizado a partir do acetato de etilo e do éter de di-etilo, para obter o composto em epígrafe (270 mg; 97%, p.f. 222-225⁹C).

-44EXEMPLO 5

8-cl oro-11-(1-meti 1-4-piperidilideno)-5,11-di-hidro-6H-benzo ^5,67^ cl o-heptaf! ,2-b7piridino-6-ol

Dissolve-se o composto em epígrafe do Exemplo 4 (286 ml; 0,84 mmol) em CH₂C1₂ (8,5 ml) e adiciona -x- piridina (1,26 ml; 15,6 mmol) sob uma atmosfera de argon. Adiciona-se anidrido acético (0,84 ml;

8,9 mmol) e aquece-se a 35⁹C (temperatura do banho de óleo) durante 6 horas. A mistura é arrefecida ã temperatura ambiente e a reacção é parada com água. 0 produto é extractado com CH₂C1₂ (2 χ 150 ml) e lavado com salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. Pelo azeotrópo com tolueno, vai-se obter o composto em epígrafe, um sólido branco, na forma de hemi-hidrato (350 mg; 97%). Uma amostra analítica foi preparada por recristalização a partir do acetato de etilo (p.f. 252-254⁹C (dec)).

EXEMPLO 6

8-cloro-11-(4-piperidi1ideno)-6,11-di-hidro-5H-benzoZ^,5,67ciclo-hepta/‘1,2-b7píridin-5-ona

Mistura-se o composto em epígrafe da Preparação do Exemplo 6 (897 mg; 1,91 mmol) e KOH aquoso (20 ml; 13% p/v) em etanol (15 ml) e refluxa sob uma atmosfera de argon, durante 25 horas. A mistura é vazada com água e extractada com CHCl^ (3x). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo. 0 resíduo é purificada por cromatografia flash (2% de CH₃0H saturado com NH^ em CH₂C1₂) e triturado com éter

-45isopropílico para dar o composto em epígrafe na forma de sólido branco (417 mg; 67%, p.f. 194-196^eC (dec)).

EXEMPLO 7

5-Hidroxí-8-cloro-11-(4-piperídilideno)-6,11-di-hidro-5H-benzo/5,6/010 lo-hept a/1,2-b/piridina

Mistura-se o composto em epígrafe do Exemplo 6 (400 ml; 1,23 mmol). Em CH^OH (20 ml) a 0^sC, sob uma atmosfera de argon, e adiciona-se em 3 porções NaBH^ (total de 231 mg; 6,10 mmol). Depois de 30 minutos, a mistura é vazada em água e extractada (3χ) com acetato de etilo. As porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. 0 sólido é triturado com éter isopropí1ico/acetato de etilo para dar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (351 mg; 87%).

As formulações seguintes exemplificam algumas formas de dosagem das composições deste invento. Em cada um, o termo composto activo designa para fins de formulação, o composto 8-cloro-6,11-di-hidro -11-(4-piperidilidenoJ-õH-benzoZÕ^/ciclo-hepta/l ,2-b/ piridino-5-ole, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Contudo, qualquer outro composto que caía no âmbito de fórmula I pode ser usado.

EXEMPLOS DE FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICA

EXEMPLO A

COMPRIMIDOS mg/comprimido

N⁸ Ingrediente mg/comprimido

1.	Composto activo	100	500
2.	Lactose USP	122	113
3.	Amido de milho, grau Alimentar, na forma de pasta a 10% em âgua purificada	30	40
4.	Amido de milho, Grau Alimentar	45	40
5.	Estearato de magnésio	3	7
	Total	300	700

Método de Manufactura

Mistura-se ao itens Nos. 1 e 2 num misturador adequado durante 10-15 minutos. A mistura ê granulada com o Item N⁸ 3. Se for necessário faz-se uma moagem dos grânulos húmidos através dum crivo grosseiro (por exemplo, 1/4). Secam-se os grânulos húmidos , e se necessário os grânulos secos passam através do crivo e sao misturados com Item N⁸ 4 durante 10-15 minutos. Adiciona-se o Item N⁸ 5 e mistura-se durante 1-3 minutos. Comprime-se a mistura ao tamanho e peso apropriado numa máquina de fabrico de comprimido adequado.

-Μ-

EXEMPLO Β

CAPSULAS

N⁹	Ingrediente	mg/cápsula	mg/capsula
1.	Composto activo	100	500
2.	Lactose USP	106	123
3.	Amido de milho, Grau Al imentar	40	70
4.	Estearato de Magnésio NF	4	7
	Total	250	700

Método de Manufactura

Mistura-se os item Nos. 1, 2 e 3 num misturador adequado, durante 10-15 minutos. Adicionase o item N⁹ 4 e mistura-se durante 1-3 minutos. Deite-se a mistura em cápsulas de gelatina duras, de duas-peças adequadas até encher numa maquina de encapsulação adequada.

EXEMPLO C

PARENTERAL

Ingrediente mg/frasco mg/frasco

Pó esterilizado do composto activo

100

500

Adiciona-se água esterilizada para a injecção, ou água bacteriostática para a injecção, para reconstituição.

EXEMPLO D

INJECTAVEL

Ingredientes	mg/frasco	mg/frasco
Composto activo	100	500
p-hidroxi-benzoato de metilo	1,8	1,8
p-hidroxi-benzoato de propilo	0,2	0,2
Bi-sulfito de sódio	3,2	3,2
Edetato de di-sódio	0,1	0,1
Sulfato de sódio	2,6	2,6
Agua para injecção q.s. ad.	1,0 ml	1,0 ml

Método de manufactura

1. Dissolve-se os parabenos numa porção (85% do volume final) de água para injecção, a 65-70^sC.

2. Arrefece-se a 25-35⁹C. Adiciona-se e dissolve-se o bi-sulfureto de sódio, o edetato de di-sódio e o sulfato de sódio.

3. Adiciona-se e dissolve-se a droga.

4. Leva-se a solução ao volume final pela adição de água para injecção.

5. Filtra-se a solução através duma membrana 0,22 e

enche-se nos recipientes apropriados.

6. Para terminar, esteriliza-se as unidades por autoclave

EXEMPLO E

PULVERIZADOR NASAL mg/ml

Composto activo	10,0
Feni1-acetato de mercúrio	0,02
Acido amino-acético USP	3,7
Solução de sorbitol, USP	57,0
Solução de cloreto de benzalcónio	0,2
Solução de hidroxido de sódio, 1N
para ajustar o pH
água purificada USP para prefazer	1,0 ml

EXEMPLO F
UNGUENTO
Fórmula	mg/g
Composto activo Álcool benzílico, NF Oleo mineral, USP Petrolatum branco, USP para perfazer	1,0-20,0 20,0 50,0 1,0 g

Mêtodo de manufactura

Dispensa-se o composto activo numa porção de Óleo mineral. Mistura-se e arrefece-se a 65⁹C, uma quantidade pesada de petrolatum branco, o óleo mineral restante e o álcool benzílico, e arrefece-se a I 50⁹-55⁹C, com agitação. Adiciona-se o composto activo disperso à mistura anterior com agitação. Arrefece-se à temperatura ambiente.

EXEMPLO G

CREME

Fórmula	mg/g
Composto activo	1,0-20,0
Acido esteárico, USP	60,0
Mono-estearato de glicerilo	100,0
Propileno-Glicol, USP	50,0
Mono-palmitato de poli-etileno-sorbitano	50,0
Solução de sorbitol, USP	30,0
Álcool benzílico, NF	10,0
Agua purificada, USP para perfazer	1,0 g

Método de manufactura

Aquece-se ácido esteárico, mono-estearato de glicerilo e mono-palmitato de poli-etileno sorbitato, a 70²C. Num vaso separado, dissolve-se a solu ção de sorbital, o álcool de benzilo, a água, e metade da quantidade de propileno-glicol e aquece-se a 70⁹C. Adicio na-se a fase aquosa à fase do óleo com agitação a alta

I

velocidade. Dissolve-se o composto activo com a quantidade restante de propileno glicol e adiciona-se à emulsão anterior, quando a temperatura da emulsão estiver entre 37²-40²C. Mistura-se uniformemente com agitação e arrefece-se à temperatura ambiente.

Todos os ensinamentos relevantes de todas as referências publicadas, citadas nesta memória descritiva estão incorporadas como referência.

Enquanto que o presente invento veio a ser escrito em ligação com alguns dos seus modos de realização específica, é evidente para os peritos neste ramo que muitas alternativas, modificações e variações podem ser feitas. Todas estas alternativas, modificações e variações são entendidas como incluídas no âmbito e no espírito deste invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1^S. - Processo para a preparação dum composto com a fórmula estrutural (I):

I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu solvato em que: R representa H ou alquilo, de tal modo que:

(1) quando R representar alquilo, pelo menos um de A e B representa um grupo substituinte seleccionado a partir de H e OR¹, H e OC(O)R¹, =NOR¹ ou -0-(CH₂)_n-0-, e o outro pode representar H₂ ou um dos grupos de substituintes anteriormente indicados;

W, X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, halo, alquilo, -CF₃, -N0₂, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO,R¹ ou -N(R¹)9; R¹ ê H, alquilo ou arilo e no grupo N(R )2, R pode ser alcanodi-ilo, e n é 2,3 ou 4, e (2) quando R representar Η, A ou B podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H₂, H e OR¹, H e OC(O)R¹, =0, =NOR¹ ou -0-(CH2)n-0-; W, X, Y, e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, halo, alquilo, -CFg, -N02, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹, -CO9R¹ ou -N(R¹)₉, com a condição de que quando A e B ambos representarem H₂, W é OR e R é H, e quando A e B representarem =0, pelo menos um de W,

I

X, Y e Z representa halo, alquilo, -CF^, -N0₂, -OC(O)R¹, -SR¹, -0R¹, -CO^R¹ ou -N(R¹)₂; e R¹ e n são como anteriormente defenidos, caracterizado por compreender:

em que R^b é alquilo ou arilo;

b) a redução dum composto ceto no grupo ceto, em que R^a é alquilo; ou

d) a dosagem oral a um humano e/ou macaco de 8-cloroI

-6,11-di-hidro-11 -(1-etoxicarbonil-4-piperidi1ideno)-5H-benzo-/'5,6.7ciclo-hepta/'1 ,2-b7piridina e o isolamento a partir da respectiva urina humana e/ou do macaco; cujos processos podem também compreender o passo de conversão dum grupo funcional dum composto de fórmula I num outro grupo funcional de fórmula I.
2°. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R representa alquilo; pelo menos um de A e B representa um grupo substítuinte seleccionado a partir de H e OR¹, H e OC(O)R¹, =NOR¹ ou -0-(CH2)n-0-, e o outro pode representar H2 ou um dos grupos substituintes anteriormente referidos; W, X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, halo, alquilo, -CFg, -N02, -OC(O)R¹, -SR¹, -C02R¹ ou -N(R¹)₂; R¹ é H, alquilo ou arilo e n ê 2, 3 ou 4.
3⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R representa Η; A ou B podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H2, H e OR¹, H e OC(O)R¹, H e OC(O)R¹, =0, =NOR¹ ou -0-(CH2)_n-0-; W, X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, halo, alquilo, -CF₃, -N0₂, -OC(O)R¹, -SR¹, -OR¹ ou -C02R¹ ou -N(R¹)2 com a condição de que quando A e B ambos representarem H₂, W é -OH, e quando A ou B representam =0, pelo menos um de W, X, Y, e Z representa halo, alquilo, -CF^, -N0₂, -0C(0)R¹, -SR¹,-OR¹, -C02R¹ ou -N(R¹)2 e R¹ e n são como préviamente derenido.
4⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um com-55- posto em que R representa alquilo inferior.
5^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4 anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que um de A e B ê Hg e o outro de A e B representa H e OC(O)R¹, =0, =NOR¹ ou -0-(CH₂)_n0-.
6^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-5 anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que pelo menos um de A 1 e B representa H e OR .
7². - Processo de acordo com a qualquer das reivindicações 1-6 anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que A e B representam H₉,

1 ^áe w representa OR .
8³. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7 anteriores, caracteriza1 qo por se preparar um composto em que R representa H.
9^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-8 anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que Η, X, Y e Z inde1 pendentemente representam H, halo, alquilo, -CFj, -SR , -OR¹ ou N(R¹)₂.
10^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que pelo menos ufri de Y

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11³. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-10 anteriores, caracteriza1 do por se preparar um composto em que W representa 0R > na posição 3.
12³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composI to com os seguintes nomes:

8-cloro-11 -f4-piperidi 1 ideno7-5,11-di-hidro-6H-benzo/’5,67ciclohepta/'1,2-b7pi ridin-6-ona;

6-hidroxi-8-cloro-11-/'4-piperidilideno7-6,11-di-hidro-5H-benzo-/5,67ciclo-hepta/1,2-b7-piridina;

8-cloro-6-hidroxi-imino-11 -/Ί-meti1-4-piperidilideno/-6H-benzo/5,67ciclo-hepta-f1,2-b7piridina;

8-cloro-11-ΖΊ-meti1-4-piperidi1ideno7-5,11-di-hidro-6H-benzo/5,67ciclo-heptaf1,2-b7piridin-6-ol;

8-cloro-11-/1-metil-4-piperidilideno7~6,11-di-hidro5H-benzo/5,67ciclo-hepta/'1,2-b7piridin-6-ol;

8-cloro-11-(4-piperidilideno)-6,11-di-hidro-5H-benzoZ'5,67ciclo-hepta/1,2-b_7piridin-5-ona;

5-hidroxi-8-cloro-1l(4-piperidilideno)-6,11-di-hidroõH-benzo/ã.e/ciclo-hepta/1,2-b_7piridina; ou 3-hidroxi-8-cloro-11-(4-piperidilideno)-6,11-di-hidro-5H-benzo/*5,67ciclo-hepta/3 ,2-b7piridina.
13^ã. - Processo para a preparação de urra composição farmacêutica para aplicação anti-alergia, caracterizado por se misturar um composto de fórmula I com um veiculo farmaceuticamente aceitável.