HU211325A9 - Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU211325A9
HU211325A9 HU9500121P HU9500121P HU211325A9 HU 211325 A9 HU211325 A9 HU 211325A9 HU 9500121 P HU9500121 P HU 9500121P HU 9500121 P HU9500121 P HU 9500121P HU 211325 A9 HU211325 A9 HU 211325A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
composition
different
Prior art date
Application number
HU9500121P
Other languages
English (en)
Inventor
Alison M Badger
Elaine N Cheeseman
Michael J Dimartino
James W Dorman
Christopher K Mirabelli
Donald H Picker
David A Schwartz
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Priority to HU9500121P priority Critical patent/HU211325A9/hu
Publication of HU211325A9 publication Critical patent/HU211325A9/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen bejelentés részben folytatólagos bejelentése az 1987. szeptember 28-án benyújtott, most visszavont 101 704 számú bejelentésnek.
A találmány tárgya a spirogermániumhoz hasonló, fémet nem tartalmazó azaspiránszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények. E vegyületeknek immunmoduláló és gyulladáscsökkentő hatásuk van, s így a találmány révén lehetővé válik a reumatoid artritisz kezelési módszerének kialakítása, ami abban áll, hogy egy ilyen betegségben szenvedő egyénnek egy fenti azaspiránszármazék hatásos mennyiségét adagoljuk.
Geschickter és munkatársai az 1984. augusztus 28án engedélyezett 4 468 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban módszert ismertetnek artritisz (ízületi gyulladás) kezelésére különböző, germániumot tartalmazó spirogermánium-analóg vegyületekkel. Ilyen vegyületek például az alábbiak: N-(3-dimetil-amino-propil)-2-aza-8,8-dimetil-8-germánspiro|4.5]dekán.
N-(3-dimetil-amino-propil)-2-aza-8,8-dietil-8-germánspiro[4.5]dekán;
N-(3-dimetil-amino-propil)-2-aza-8,8-dipropil-8-germánspiro[4,5]-dekán; és a
N-(3-dimetil-amino-propil)-2-aza-8,8-dibutil-8-germánspiro[4,5]dekán.
Tenoso és munkatársai a 4 654 333 számú, 1987. március 31-én engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban módszert írnak le a sclerosis multiplex kezelésére: ennek értelmében egy ilyen betegségben szenvedő egyénnek a sclerosis multiplex kezelése szempontjából hatásos mennyiségű spirogermánium sz.ármazékot adagolnak, például az alábbi hatóanyagok valamelyikét:
N-( ?-dimetil-amino-propil )-2-aza-8,8-dimetil-8-germánspiro[4.5]dekán;
N-(?-dimetil-amino-propil>-2-aza-8.8-dietil-8-germánspiro[4,5Jdekán;
N-( 3-dimetil-amino-propil )-2-aza-8,8-dipropil-8-germánspiro|4.5]dekán; és az N-(3-dimetil-amino-propil)-2-aza-8,8-dibutil-8-germánspiro[4.5]dekán.
Rice és munkatársai [J. Heterocycl. Chem. 10. 731 (1973); a következőkben: Rice I.] ismertették az N-(2dimetil-amino-propil)-8,9-dimetil-2-azaspiro[4.5]dekán. N-(2-dimelil-amino-propiI)-8,8-dietil-2-azaspiro[4,5]dekán, N-(3-dimetil-amino-propil)-9,9-dimetil-3-azaspiro[5.5]undekán és az N-(3-dimetil-amino-propil)9,9-dietil-3-azaspirof5,5]undekán szintézisét. Rice I. közleménye megállapította, hogy ezek az aminvegyülelek jelentősen gátolták emberi ráksejtek növekedését szövettenyészetben. A Rice 1. közleményben nem ismertették és nem is javasolták a fenti aminvegyületek ízületi gyulladás elleni hatását vagy e hatás terápiás alkalmazását.
Rice és munkatársai [J. Heterocycl. Chem. 10. 737 (1973): a következőkben: Rice II.] közölték az N-(2-dimetil-amino-propil)-8,8-dimetil-8-szila-2-azaspiro[4,5]dekán és az N-(3-dimeti!-amino-propil)-9,9-dimetil-9szila-3-azaspiro[5.5]undekán szintézisét, és megállapították, hogy az ilyen vegyületek biológiai kiértékelése során szövetkultúrában tenyésztett emberi ráksejtek elleni citotoxikus hatást figyeltek meg. A Rice II. közleményben nem ismertették e vegyületek ízületi gyulladás elleni hatását, és nem is javasolták e hatás vizsgálatát.
Rice és munkatársai az 1966. június 14-én engedélyezett 3 256 277 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (a következőkben: Rice III.) igényelték az (A) általános képletű vegyületeket - ahol A jelentése legalább öttagú gyűrű, amelyben az R'-et kivéve a gyűrűt alkotó atomok szénatomok;
R' jelentése oxigén- vagy kénatom;
X jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, kis tagszámú cikloalkil- vagy monokarbociklusos arilcsoport;
B öt- vagy hattagú telített gyűrűt jelent, amelyben a gyűrűt alkotó atomok a nitrogénatom kivételével szénatomok;
Y jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilén- vagy alkenilén-csoport;
n értéke 0 vagy 1; és
R jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-. kis tagszámú cikloalkil-, kis tagszámú cikloalkenilcsoport, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, rövid szénláncú alkenil-amino-, di(rövid szénláncú alkenil)-aminocsoport, telített heterociklusos csoport, így morfolino-. piperidino-, pirrolidino-, piperazino-, tetrahidrofurilcsoport. valamint ezek rövid szénláncú alkilvagy alkenilcsoporttal szubsztituált származékai, monokarbociklusos arilcsoport. naftil-, piridil-, kinolil-, furil- vagy rövid szénláncú alkoxiesoport, valamint e vegyületek nem toxikus savaddíciós sóit és nem toxikus kvaterner sóit.
A Rice III. közleményben megállapították, hogy e vegyületek farmakológiai hatást fejtenek ki az idegrendszerre, valamint a kardiovaszkuláris rendszerre (szív- és érrendszerre). A Rice III, közleményben nem ismertették e vegyületek ízületi gyulladás elleni hatását, és nem is javasolták e hatás vizsgálatát.
Rice és munkatársai az 1966. november 1-én engedélyezett 3 282 947 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (a következőkben Rice IV.) igényelték a (B) általános képletű vegyületeket - ahol az R és R1 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük: hidrogénatom; rövid szénláncú alkilcsoport; piridil-(rövid szénláncú alkil)- vagy fenil-(rövid szénláncú alkilcsoport; di(rövid szénláncú alkil)-amino-(rövid szénláncú alkil)-csoport; vagy hidroxi-(rövid szénláncú alkil )-csoport.
A Rice IV. közleményben megállapították, hogy e vegyületek értékes közbenső termékek, és - közelebbről meg nem határozott - farmakológiai hatást mutatnak. A Rice IV. közleményben nem ismertették ezeknek az aminvegyületeknek ízületi gyulladás elleni hatását. és nem is javasolták e hatás vizsgálatát.
Rice és munkatársai [J. Med. Chem. 6. 388 (1963): a következőkben Rice V] ismertették N-(dialkil-amino-alkil)-azaspiroalkánok kiterjedt vegyületcsoportjá2
HU 211 325 A9 nak előállítását, és e csoportnak jelentős (közelebbről meg nem határozott) farmakológiai hatását figyelték meg; közölték továbbá, hogy különösen jelentős e vegyületcsoport egyes tagjainak [például a 3-(3-dimetilamino-propil)-9-terc-butil-3-azaspiro[5.5]undekánnak] a gátló hatása ráksejtek növekedésére szövettenyészetben, és említést tettek emberi ráksejtekre kifejtett klinikai hatásaikról. A Rice V. közleményben nem ismertették e vegyületek ízületi gyulladás elleni hatását, és nem is javasolták e hatás vizsgálatát.
Rice és munkatársai [J. Heterocycl. Chem. 1, 125 (1964): a következőkben: Rice VI.] ismertették különböző szimmetrikus és aszimmetrikus szerkezetű 3,9diazaspiro[5,5]undekán-származékok szintézisét. A Rice VI. közleményben e vegyületek semmiféle biológiai hatását nem ismertették, és hatástani vizsgálatukat sem javasolták.
Rice és munkatársai az 1974. július 23-án engedélyezett 3 825 546 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (a következőkben: Rice VII.) igényelték a (C) általános képletü vegyületeket - ahol R1 és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 14 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése szilícium- vagy germániumatom;
A és A1 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük metilén- vagy karbonilcsoport; n értéke 0 vagy 1;
B jelentése metilcsoport, ha n értéke I; és B jelentése
Ajelenlésével azonos, ha n értéke 0;
R3 jelentése alkilén- vagy alkeniléncsoport; y értéke 2. 3, 4, 5 vagy 6, ha R3 jelentése alkiléncsoport; és y értéke 3 vagy 4, ha R3 alkiléncsoportot jelent:
R4 és R5 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük:
1—4 szénatomos alkilcsoport; 3-4 szénatomos alkenilcsoport vagy R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino-. pirrolidino-. piperidino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoportot is alkothat, ahol a piperazingyűrűhöz az 1—4 szénatomos alkilcsoport a terminális nitrogénjén kapcsolódik.
A Rice VII. közleményben megállapították, hogy a (C) általános képletü vegyületek bisz-kvaterner sói antihiperlenzív hatással rendelkeznek, és kutyákon és más állatokon végzett vizsgálatok során különösen erős ganglionbéníló hatást fejtenek ki. A Rice VII. közleményben nem ismertették e vegyületek ízületi gyulladás elleni hatását, és nem is javasolták e hatás vizsgálatát.
Sanwa az 1986. július 2-án publikált 0 186 505 számú európai közzétételi iratban olyan készítményt igényelt, amely a (D) általános képletü vegyületeket - ahol n értéke I vagy 1-nél nagyobb egész szám;
R jelentése hidrogénatom; alkilcsoport; -CO2H csoport, -COiR' csoport; fenilcsoport; (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport; és
R' rövidszénláncú alkilcsoportot jelent valamint egy nagymolekulájú, gyógyászati hatású anyagok hordozására alkalmas vivőanyagot tartalmaz.
Sanwa közölte, hogy e vegyületek nem fejtenek ki immunitást elősegítő hatást, azonban immunitást szabályzó és beállító hatással rendelkeznek.
DiMarlino és munkatársai [J. Pharm. Exp. Ther.
236. 103 (1986)] közölték, hogy a spirogermánium a szupresszor sejtekre indukáló (aktiváló) hatást fejt ki.
Badger és munkatársai [Immunopharmacol. 10,
201 (1985)] leírták, hogy spirogermániummal kezelt, normális patkányokban szupresszor sejtek képződtek.
Az Australian National University a WO 85/05 031 számú PCT közrebocsátási iratban (amelyet 1985. november 21-én publikáltak) módszert ismertetett állatok immunválaszának módosítására vagy gátlására (elnyomására). E módszer abban áll, hogy az állatnak legalább egy amfifil anyag hatásos mennyiségét adagolják, amely a sejtfelülettel kölcsönhatásba lépve képes a sejt felületi sajátságait módosítani, és ezáltal egy antigénnek az így módosított sejt által történő felismerését meggátolni vagy módosítani. Ez az amfifil anyag előnyösen egy kationos felületaktív szer (nedvesítőszer), például kettős láncú, kvaterner ammónium-típusú vegyület.
A Gerschickter Fund. az 1963. július 26-án publikált 929 739 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben közölte az (E) általános képletü vegyületeket - ahol
A jelentése legalább 5 szénatomos monociklusos vagy biciklusos, szénatomokból felépülő gyűrű;
X jelentése egy vagy több hidrogénatom, alkil- vagy alkoxi-csoport; n értéke 0 vagy 1:
R1 jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport (alkilénlánc) vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkiléncsoport, ahol a hidroxilcsoport bármelyik nitrogénatomtól legalább 7 szénatomnyi távolságra van; és
R2 jelentése dialkil-csoport, amelyben az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak; vagy alkiléncsoport, amely azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy morfolin-, piperidin-, pirrolidin- vagy piperazingyűrűs csoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált morfolin-, piperidin-. pirrolidin- vagy piperazincsoportot is alkothat valamint a fenti vegyületek nemtoxikus savaddiciós sóit. A fentebb idézett bejelentésben konkrétan ismertették az N-(3-dimetil-amino-propil)-9-terc-butil-3azaspiro[5.5]undekánt. Közölték továbbá, hogy ezek a vegyületek az idegrendszerre és a kardiovaszkuláris rendszerre kifejtett farmakológiai aktivitásuk következtében hasznos hatóanyagok.
Mindezek alapján a jelen találmány tárgya eljárás az (IA) általános képletü új vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik előállítására.
Az (IA) képletben n értéke 3-7; m értéke 1 vagy 2;
R, és R2 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport. azzal a megkötéssel, hogy az R,-ben és R2-ben jelenlévő összes szénatomok száma 4-től 10-ig terjed, valamint
HU 211 325 A9
R, és R2 együttesen 3-7 szénatomos, gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek;
R, és R4 azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom, egyenes szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
Rj és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek, azzal a megkötéssel, hogy:
ha R, és R2 etilcsoportot, R? és R4 metilcsoportot jelent, és m értéke 1 vagy 2, akkor n értéke 3-tól különböző; valamint ha R, hidrogénatomot, R2 tercbutil-csoportot, Rj és R4 metilcsoportot jelent, és m értéke 1 vagy 2, akkor n értéke 3-tól különböző; és ha Rí hidrogénatomot, R, terc-butil-csoportot, R3 és K, metilcsoportot jelent, és m értéke 2, akkor n értéke 3-tól különböző.
A találmány vonatkozik továbbá a (II) általános képletű új vegyületekre, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóikra, hidrátjaikra és szolvátjaikra is A (II) képletben n értéke 3-7;
m értéke 1 vagy 2;
R], Rí, Rj és 1^ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport;
Rj és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport; vagy
Rj és R4 együttesen 4-7 szénatomos, gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
Ajelen találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - ahol n értéke 3-7;
m értéke 1 vagy 2;
Rí és Rí azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom. egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport. azzal a megkötéssel, hogy az R]-ben és Ri-ben jelenlévő összes szénatomok száma 4-től 10-ig terjed; vagy
Rj és Rí egy üttesen 3-7 szénatomos. gyűrűs alkilcsoportot is képezhet;
Rj és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénalom vagy egyenes szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
Rj és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.
A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (Π) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.
A találmány révén lehetővé válik módszer kialakítására immunmodulációra szoruló állat kezelésére. E módszer abban áll, hogy egy ilyen állatnak egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, hidrátjának vagy szolvátjának hatásos mennyiségét adagoljuk.
A területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képlet valamennyi (IA) általános képletű vegyületet magában foglalja.
Az előnyös (I) és (II) általános képletű vegyületeket az alábbi 1. táblázatban soroltuk fel. Különösen előnyös az 1. táblázatban bemutatott # 02. számú vegyület.
A területen jártas szakember számára a gyógyászati szempontból elfogadható sók és előállításuk jól ismert. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható előnyös sói például a hidrokloridok. dihidrokloridok, citrátok. maleátok, laktátok, hidrobromidok és szulfátok. Különösen előnyösen a dihidrokloridok.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek hidrátokat és szolvátokat képezhetnek. A területen jártas szakember számára jól ismert, hogy töltést viselő vegyületek vízzel érintkezve hidrátokat képezhetnek; ugyanígy a megfelelő szerves oldószerrel koncentrált oldatban szolvátokat alkothatnak.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban példákban írjuk le. Az (I) és (Π) általános képletű vegyületek immunmódosításra (immunmodulációra) szoruló állatok - beleértve emberek - kezelésére alkalmazhatók. Az immunmódosító hatást az adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás (adjuváns artritisz) vizsgálati modelljével patkányokon igazoltuk; eredményeinket az 1. táblázatban összegeztük. Aszupresszor sejtek aktivitására vonatkozó mérési eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
1. Táblázat c (/) és (II) általános képletű vegyületek hatása az adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás modelljén
(I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületek
(a) # m n R. Rl Rj r4 b c
01. 1 3 CHjCH2 CHjCHi CHj CHj 0,57 30
02. 1 3 CHjCHiCHi CHjCH2CH, CH, CHj 1.35 30
03. 1 3 CHj(CHi)2CH2 CHj(CH2)2CHi CHj CHj 0,88 30
04. 1 3 CHj(CH2),CH2 CH,(CH2)jCHi CH, CHj 0,41 30
05. 1 3 (CHj)2CHCH2 (CHj)2CHCH2 CH3 CHj 0,97 30
HU 211 325 A9
(1) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületek
j 06. 2 3 ch,ch2ch2 ch3ch2ch2 CH, CH, 0,90 30
07. 1 3 ch3ch2ch2 ch,ch2ch2 H H 1,52 30
08. 1 3 ch3ch2ch2 ch,ch2ch2 ch3 H 1,02 30
09. 1 3 CH,CH2(CH,)CH ch, ch3 CH, 1,27 30
10. 1 3 CH, CH,CH2(CH3)CH ch3 CH, 2,84 60
11. 1 3 ch,ch2 CH,(CH2)2CH2 CH, CH, 1,15 15
12. 1 3 CH3(CH2)2CH2 ch,ch2 ch3 CH, 4,00 30
13. 1 3 H CH,(CH2),CH2 CH, CH, 0.78 30
14. 1 3 H ciklohexil CH, CH, 0,98 30
15. 1 3 H (CH3)3C CH, CH, 0,31 30
16. 1 3 (CH3),C H CH, ch3 0,90 30
17. 1 3 -ch2ch2ch2ch2ch2ch2- CH, CH, 1,70 60
18. 1 3 ch,ch2ch2 CH3CH2CH2 CH3CH2 CH3CH, 1,42 30
19. 1 3 ch,ch2ch2 ch,ch2ch2 -CH2(CH2),CH2- 1,89 30
20. 1 4 ch,ch2ch2 ch,ch2ch2 CH, CH, 0.45 30
21. 1 5 ch,ch2ch2 ch,ch2ch2 CH, CH, 0,82 30
22 0 6 ch3ch2ch2 ch,ch2ch2 CH, CH, 1,28 30
23. 1 7 ch,ch2ch2 ch,ch2ch2 CH, CH, 1,57 30
24. 1 3 spiroadamantán CH, CH, 0,76 30
25. 1 3 adamantán CH, CH, 0,33 30
26. 1 3 biciklot 3,3,1 )nonán-9-on CH, CH, 0,92 30
27. 1 3 CH,CH2CH2 ch,ch2ch2 -CH2(CH2)2CH2- 1.03 30
28. 1 6 ch,ch2ch2 ch3ch2ch2 -CH2(CH2)2CH2- 0,63 30
29. 1 6 ch,ch2ch2 ch,ch2ch2 -CH2(CH2),CH2- n. v.
30. 1 3 ch,ch2 ch,ch2 CH2(CH2)2CH2- n. v.
31. 1 3 ch,ch2 ch,ch2 -CH2(CH2),CH2- n. v.
V u-· L 1 3 ch,ch2 ch,ch2 ch,ch2 CH,CH2 n. v.
η γ. jelentése: nem vizsgáltuk (a) # jelentése: a vegyüld sorszáma; a 01-23. és 27-32. sorszámú vegyületek (1) általános képletű vegyületek b> jelentése a jobb talp ödémájának ‘/r-os gátlása patkányon (a 16. napon) spirogcrmániumhoz (d, el viszonyítva e) jelentése: dózis mg/kg-ban
d) A teszt (vizsgálati módszer) végrehajtása/módosítása
Az adjuváns artritiszt (ízületi gyulladást) úgy váltottuk ki, hogy egyszeri alkalommal a patkány bal 45 hátsó talpába bőr alá (intradermálisan) fehér paraffinolajban szuszpendált 0,76 mg M. butyricum-ot fecskendeztünk. Az állatnak ez a talpa gyulladná vált (térfogata megnövekedett), és legnagyobb méretét 3-5 nap alatt érte el (primer, elsődleges károsodás). E kezdeti 50 időszakban az állatok testtömegszaporulata csökkent.
Az adjuváns artritisz (szekunder, másodlagos károsodás) mintegy 10 nap elmúltával jelentkezett, jellemzően úgy, hogy az állatnak a nem kezelt jobb hátsó talpa gyulladásossá vált, testtömege csökkent, és a kezelt 55 hátsó talpának a térfogata tovább növekedett.
A vizsgálati vegyületeket naponta adagoltuk az adjuváns befecskendezésének napjától kezdve: vagy 17 napon át. a 4.. 5.. 11. és 12. napok kivételével 11 egymást követő napon át; vagy 17 egymást követő napon át. Aha- 60 tóanyag aktivitását az elsődleges károsodással szemben (3. nap a bal oldali talpon) és a másodlagos károsodással szemben (17. nap a jobb oldali talpon) úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a talp térfogatát az artritiszes, de csak vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport talptérfogatával. A hátsó talpak térfogatát úgy mértük, hogy a talpat higannyal vagy vízzel töltött edénybe merítettük, és mértük a térfogatkülönbséget.
e) A szignifikáns (jelentős) aktivitás meghatározása (definíciója)*
E vegyületnek akkor tulajdonítottunk artritisz elleni hatást, ha a gyulladt hátsó talp térfogatát statisztikai szempontból szignifikánsan (p 0,05), azaz legalább 30%-kal. és/vagy a kezelt csoportok artritiszes pontszámát (súlyosságát) az artritiszes kontrollállalokhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan, legalább 30%-kal csökkentette.
HU 211 325 A9
A szignifikáns különbség szintjét a kezelt és kontrollcsoportok között a Student-féle ,,t” próbával határoztuk meg. A 0. naptól kezdve statisztikusan hasonlítottuk össze a testtömeg-változásokat is az artritiszes kontrollcsoporthoz képest. A viszonylagos hatékonyság értékét (profilját) úgy kaptuk meg, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyület 16. napon a jobb talpon kifejtett százalékos gátló hatását osztottuk a spirogermánium 16. napon kifejtett gátló hatásának százalékos értékével. Megjegyezzük, hogy egyes kísérletekben a spirogermánium (rövidítve: SG) helyett standardként az 1. táblázatban bemutatott 02. sorszámú vegyületet alkalmaztuk; ez utóbbi vegyület a patkány adjuváns artritisz modelljén 1,35-ször hatásosabb az SG-nál. Ennek alapján valamennyi vegyület hatását úgy vonatkoztattuk az SG-ra, hogy ezzel a faktorral beszoroztuk.
2. táblázat
Az (l) és (1!) általános képletű vegyületek által kiváltott szupresszor sejtaktivitás (c)
A vegyület sorszáma ,al Dózis (mg/kg) Szupresszor sejtaktivitás (bl
l. 30 88
? 30 172
3. 30 176
4. 7.5 118
5. 30 162
6. 30 158
7. 30 217
8. 15 67
9. 30 132
I(). 30 112
11. 15 139
12. 15 172
]?. 15 96
14. n. v.
15. n. v.
16. n. v.
17. n. v.
18. 30 201
19. 30 241
20. 30 178
21. 30 177
22. 15 141
23. 30 146
24. 30 84
25. n. v.
26. 30 7
27. n. v.
A vegyület sorszáma (a) Dózis (mg/kg) Szupresszor sejtaktivitás θ’*
28. n. v.
29. n. v.
30. n. v.
31. n. v.
32. n. v.
n v jelentése: nem vizsgáltuk
a) jelentése: a vegyület szerkezete az 1. táblázatban található.
b) jelentése: a szupresszor sejtaktivitást a kővetkező módon számítottuk. A szupresszív (gátló) hatás százalékos értékét (függő változóként) görbében ábrázoltuk a szupresszor sejtek száma „e alapú logaritmusának (független változó) a függvényében, és a görbe alatti területet (AUC), amelyet ennek a görbének az egyes pontjai írtak körül, a trapezoid szabály segítségével határoztuk meg. A trapezoid szabály értelmében az AUC értékét ügy kaptuk meg. hogy összegeztük azon trapezoidok területét, amelyek csúcspontjait a független változó szomszédos értékei és a függő változó ennek megfelelő értékei határozták meg Az összes adatokat spirogermániumra (SG-ra) vonatkoztattuk Egyes kísérleteinkben az 1 táblázat 2. sorszámú vegyületét alkalmaztuk standardként az SG helyett A 2 számú vegyület a szupresszor sejtmodellen 1.72-szer hatásosabb, mint az SG Ennek alapján valamennyi vegyület hatását úgy vonatkoztattuk az SG-ra. hogy ezzel a faktorra] beszoroztuk (azaz: SG = 100: 2. számú vegyület = 172)
c) Az (1) és (II) általános képletű vizsgálati vegyületek szupreszszor sejt-generáló képességét Badger és munkatársai módszerével vizsgáltuk [lmmunopharmacology, /0. 201 (1985)]. A módszert röviden az alábbiakban foglaljuk össze. Beltenyésztésű, hím Lewis-patkányokat (beszerzési helyük: Charles River Breeding Laboraiories. Wilmington. MA USA) vízen és standardizál! patkánytápon tartottunk, és 6-8 hetes korukban (amikor testtömegük 160-180 g-ot ért el) alkalmaztuk kísérleteinkhez Egy adott kísérleten belül mindig azonos korú, törzsű és nemű patkányokat alkalmaztunk A kísérletek során a Konkanavalin A-l (rövidítve: Con A) (beszerzési helye: Pharmacia Fine Chemicals. Piscataway. NJ) RPMI-1640-ben (Flow Laboratories, Rockville. MO) oldottuk, amelyet penicillinnel, sptreptomicinnel és L-glutaminnal. valamint 109c hővel (56 ’C hőmérsékleten 30 percig) inaktivált borjúmagzatszérummal egészítettünk ki A következőkben a közeget RPMI—10-nek jelöljük. In vivő kezelés céljára a vegyületeket 0,5%-os tragakantaoldatban oldottuk, és naponta egyszer, orálisan adagoltuk Az (1) és (II) általános képletű vegyületekkel kezelt állatokból származó lépsejteket 5xl06/ml koncentrációban RPMl-10-zel elegyítettük A szupresszor sejtek meghatározásának a céljából társtenyészeteket létesítettünk úgy, hogy előbb a feltételezett szupresszor sejteket változó számban (0.5xl05-(ő1 5xI05-ig terjedő számban) 100 pl RPMI-10-zel elegyítve kerekaljú mikrotitráló (96 üreges) lemezek üregeibe helyeztük. Ezeket a sejteket ’37Cs sugárforrásból származó 2000 Rád dózissal besugároztuk egy Gamma cell 40 tartóedényben E tenyészetekhez 5x1ο5 normális sejtet és optimális koncentrációban (5 pg/ml) Con A-t adtunk, és 200 μΐ végiérfogatra egészítettük ki. A sejttenyészeteket 37 ’C hőmérsékleten 55t szén dioxidot tartalmazó atmoszférában 72 órán át inkubáltuk. majd a tenyésztés utolsó 16
HU 211 325 A9 a
órája során 0.5 pCi/'H-timidinnel kezeltük (fajlagos aktivitása
1.9 Ci/mmol. beszerzési helye: Schwarz/Mann, Orangeburg. NY.) Ezután a sejteket automatizált, több mintát gyűjtő eszközzel összegyűjtöttük, és a sejtek radioaktivitását Beckman-féle folyadékszcintillációs műszerben mértük A szupresszív aktivitást ügy határoztuk meg. hogy a kezeletlen sejteket tartalmazó társtenyészetek cpm-értékét (percenkénti beütéseinek számát) a kezelt sejtek percenkénti beütéseinek számával (cpm-értékével) hasonlítottuk össze a Studenl-féle „t” próba alkalmazásával.
A fenti 2. táblázatból látható, hogy több (I) és (Π) általános képletű vegyület in vivő szupresszor sejteket termelő (kialakító) hatással rendelkezik. A „szupreszszor sejteket termelő hatáson” azt értjük, hogy a vegyület szupresszor sejtekéhez hasonló aktivitást vált ki: például olyan sejtét, amely képes egy normális sejt immuntevékenységét gátolni in vitro társtenyészeti kísérletben Rich és Pierce leírása szerint [J. Exp. Med. 137. 649 (1973)]. Kezelt állatokból származó lépsejteket alkalmaztunk különböző koncentrációkban. A szupresszor sejtek képesek voltak a vegyes limfocitareakciók, valamint antitest-szintézis és a késleltetett típusú túlérzékenységi válaszok gátlására.
A fentiek alapján a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve tartalmazzák.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket a szokásos adagolási formákban (dózisformákban) alkalmazzuk. E dózisformákat úgy állítjuk elő, hogy egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület („aktív komponens”. ..hatóanyag”) hatásos mennyiségét - azaz az immunmoduláció szempontjából hatásos mennyiségét - a gyógyszerkészítésben általában alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel ismert módon komponáljuk. Ennek az eljárásnak a során - a készítmény kívánt típusának megfelelően - a komponenseket öszszekeverhetjük. granulálhatjuk, és például tablettákká préselhetjük, vagy oldattá alakíthatjuk.
Gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagként szilárd vagy folyékony anyagokat alkalmazhatunk. E célra alkalmas szilárd anyag például a laktóz, terra alba. szacharóz, talkum, zselatin, akácmézga, agar-agar. pektin, magnézium-sztearát és a sztearinsav. E célra alkalmas, folyékony anyag például a cukorszirup. mogyoróolaj, olívaolaj és a víz. A vivőanyag vagy a hígítószer jól ismert, késleltető hatású anyagot is tartalmazhat, ilyenek például: a gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát önmagában vagy valamilyen viasszal együtt, valamint az etil-cellulóz, (hidroxipropil)-metil-cellulóz, metil-metakrilát.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket számos típusú gyógyszerformává alakíthatjuk. Amennyiben szilárd vivőanyagot alkalmazunk, akkor a készítményt például tablettázhatjuk, por- vagy pelletformában keményzselalin-kapszulába vagy tasakokba helyezhetjük. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változtatható, előnyösen körülbelül 25 mg-tól körülbelül 1 g-ig terjed. Ha folyékony vivőanyagot alkalmazunk, akkor a készítményt szirup, emulzió, lágyzselatin-kapszula, steril, befecskendezhető (injekciós) oldat vagy szuszpenzió alakjában ampullában vagy fiolában szerelhetjük ki, vagy nemvizes, folyékony halmazállapotú szuszpenzióvá formálhatjuk.
Stabil, vízben oldható adagolási forma előállítása céljából egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóját szerves vagy szervetlen sav vizes oldatában - például 0,3 mólos borostyánkősav- vagy előnyösen citromsavoldatban - oldjuk. Ha nem áll rendelkezésünkre oldható sóforma, akkor az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet megfelelő társoldószerben vagy azok keverékeiben oldjuk. Ilyen társoldószerek például (bármilyen korlátozás nélkül): az alkohol, propilénglikol, polietilénglikol 300, poliszorbát 80, glicerin, amelyeket az össztérfogatra vonatkoztatva 0-60% koncentrációban alkalmazunk.
A parenterális adagolási egység a hatóanyagot előnyösen körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza. Az orálisan (szájon át) alkalmazható adagolási egység a hatóanyagot előnyösen körülbelül 1 mg-tól körülbelül 1000 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza.
Valamennyi (I) és (II) általános képletű vegyület immunmoduláló hatást fejt ki állatokon - beleértve az embert is - ha ezeket a vegyületeket egy immunmódosításra szoruló állatnak adagoljuk a találmányi leírás szerint. „Immunmoduláló szeren” („immunmódosító hatóanyagon”) azt értjük, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyűletek képesek immungátlás (immunszupresszió) kiváltására, a szupresszorsejtszerű aktivitás indukciója (előidézése, kiváltása) útján (amint ezt bizonyítja a 2. táblázatban bemutatott, szupresszorsejttesztben igazolt aktivitásuk), és/vagy annak alapján, hogy statisztikai szempontból szignifikánsan csökkentik az immunrendszer válaszával közvetített (médiáit) gyulladásos folyamatot, mint az adjuvánssal indukált artritisz tesztben megnyilvánuló másodlagos károsodást (lásd az 1. táblázatot). Az immunmoduláló hatóanyagok javasolhatók az alábbi kóros állapotok (betegségek) terápiás kezelésére (az alábbi felsorolás azonban nem jelent korlátozást):
reumatoid ízületi gyulladás, szisztémás lupus erythematosis, multiplex (többszörös) szklerózis átültetett szerv' (transzplantátum) akut kivetése, súlyos izomgyengeség, súlyosbodó szisztémás szklerózis, többszörös mielóma, atopikus bőrgyulladás, hiperimmunoglobin a hepatitis B antigén által előidézett negatív, krónikus, aktív májgyulladás,
Hashimoto-féle pajzsmirigy gyulladás, brucellózis („famíliái Mediterranean fever”), Graves-betegség autoimmun hemolitikus vérszegénység, elsődleges epecirrózis és vastagbélgyulladás.
HU 211 325 A9
A találmány révén lehetővé válik az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek használata immunmodulációra szoruló állatok - beleértve emberek - és más emlősök kezelésére. E kezelési mód abban áll, hogy egy ilyen állatnak egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának, hidrátjának vagy szolvátjának hatásos mennyiségét adagoljuk. A „kezelésen” mind megelőző (profilaktikus), mind terápiás kezelést értünk. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket az immunmodulációs kezelésre szoruló állatnak olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő arra, hogy az immunmoduláció a megelőzés vagy a terápiás kezelés szempontjából hatásos legyen. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket az állatoknak a szokásos adagolási formákban (gyógyszerformákban) adagolhatjuk, amelyeket úgy állítunk elő, hogy egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel ismert módon összekeverünk. A területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag vagy hígítószer formáját és jellegét az alkalmazott hatóanyag mennyisége, a célzott adagolási mód és egyéb, jól ismert változók szabják meg.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket orálisan. parenterálisan. belégzéssel (inhalációval) vagy helyileg (topikusan) adagolhatjuk. Parenterális alkalmazáson értjük az intravénás, intramuszkuláris. szubkután. rektális (végbélen át történő), hüvelyen át történő és intraperitoneális adagolást. Parenterális alkalmazás esetén általában a szubkután vagy intramuszkuláris adagolás előnyös. A parenterális adagolás esetén a hatóanyagot naponta előnyösen körülbelül 0.1 mg-tól körülbelül 1000 mg-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk; orális adagolás esetén naponta előnyösen körülbelül 1 mg-tól körülbelül 2000 mg-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek belégzés (inhalálás) útján is alkalmazhatók. Az „inhaláláson” orron vagy szájon át történő belégzéssel végzett adagolást értünk. Ilyen adagolás céljára megfelelő forma például az aeroszol vagy a meghatározott dózist kibocsátó belélegzőkészülék. amelyek ismert módon állíthatók elő. Inhalálás esetében naponta előnyösen körülbelül 10 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagot.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek topikusan is adagolhatók. Ebben az esetben az (I) vagy (II) általános képletű vegyület (hatásos komponens, hatóanyag) topikus adagolás során terápiás hatás kiváltásához szükséges mennyisége természetesen a választott vegyülettől, hatóanyagtól, a gyulladásos állapot jellegétől és súlyosságától, a kezelésre szoruló állattól függ, végeredményben azonban az orvos döntése szabja meg. Topikus adagolás esetén az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyag immunmoduláló adagja célszerűen 1 testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 1,5 pg-tól 500 mg-ig terjed (bázisformára számítva), legelőnyösebben 5 pg és 25 mg között van, s ezek a mennyiségek naponta két vagy három alkalommal adagolhatók. A bőr felületére minden kezelés során 1 pg-tól néhány mg-ig terjedő mennyiségben, előnyösen 10-100 pg mennyiségben visszük fel a hatóanyagot.
Topikus adagoláson nem-szisztémás adagolást értünk; ennek során az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagot külsőleg visszük fel a fejbőrre, a szájüregbe; vagy a hatóanyagot a fülbe, szembe vagy orrba vagy más olyan helyre csepegtetjük, ahol a hatóanyag jelentős mértékben nem kerül a vérkeringésbe. Szisztémás alkalmazáson orális, intravénás, intraperitoneális és intramuszkuláris adagolási értünk.
Jóllehet a hatóanyag önmagában, mint vegyszer is adagolható, előnyösen gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Topikus adagolás esetében a hatóanyag a készítmény 0,001-10 tömeg%-át, például 1-2 tömeg%-át teheti ki, bár koncentrációja a készítményben 10 tömeg%-ot is elérhet; előnyösen azonban a készítménynek legfeljebb 5 tömeg%-a, még előnyösebben 0,1-1 tömeg%-a.
A találmány szerinti eljárással előállított, állatorvosi vagy humán célra alkalmazható topikus készítmények a hatóanyagot egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egy vagy több, más terápiás hatású anyaggal együttesen tartalmazzák. A „gyógyászati szempontból elfogadható” megjelelölés azt jelenti, hogy a vivőanyag a készítmény többi komponensével összeegyeztethető (kompatíbilis), és a gyógyászati készítmény befogadójára káros hatást nem fejt ki.
A topikus adagolásra alkalmazható készítmények folyékonyak vagy félfolyósak, és képesek a bőrön át arra a helyre hatolni, ahol a kezelésre szükség van. Ilyen készítmények például a linimentumok (híg kenőcsök). lemosóoldatok, krémek, kenőcsök és paszták; valamint a szem-, fül- és orrcseppek.
A találmány szerinti cseppek steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket úgy állíthatunk elő. hogy a hatóanyagot valamilyen baktericid és/vagy fungicid hatóanyag és/vagy valamilyen más, alkalmas tartósítószer és előnyösen felületaktív szer vizes oldatában oldjuk. Az így kapott oldatot szűréssel deríthetjük, majd megfelelő tartóedénybe visszük át, amelyet lezárunk. és autoklávozással vagy 90-100 °C hőmérsékleten 30 percig tartva sterilizálunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot szűréssel sterilizáljuk és aszeptikus körülmények között helyezzük a tartóedénybe. A cseppkészítményékben baktericid és fungicid hatóanyagként például fenilhigany(II)-nitrátot vagy acelátot (0,002% koncentrációban), benzalkónium-kloridot (0,01% koncentrációban) vagy klórhexidin-acetátot (0,01% koncentrációban) alkalmazunk. Olajos oldat előállítása során oldószerként célszerűen például glicerint, hígított alkoholt és propilénglikolt használhatunk.
A találmány szerinti öblítőszereket célszerűen például a bőrön vagy szemben alkalmazhatjuk. A szemöblítőszer steril, vizes oldat lehet, amely adott esetben baktericid hatóanyagot is tartalmaz, és ugyanolyan módon állítható elő, mint a szemcseppek. A bőrfelületen alkalmazható öblítőszerek vagy linimentumok (híg kenőcsök) olyan komponenst is tartalmazhatnak, amely gyorsítja a száradást, és hűti a bőrt, ilyen anyagok
HU 211 325 A9 például az alkohol és az aceton; és/vagy tartalmazhatnak nedvesedést megtartó szert is, amilyen például a glicerin; vagy valamilyen olajat, például ricinusolajat vagy arachiszolajat.
A találmány szerinti krémek, kenőcsök és paszták félszilárd készítmények, amelyeket külsőleg alkalmazunk. Előállításukat úgy végezhetjük, hogy a finom eloszlású vagy por alakú hatóanyagot önmagában, vagy vizes vagy nemvizes folyadékkal készült oldatban vagy szuszpenzióban zsíros vagy nemzsíros alapanyaggal megfelelő gépi berendezésben összekeverjük. Ilyen alapanyagok lehetnek például: szénhidrogének, így a kemény, lágy vagy folyékonyparaffin, méhviasz vagy valamilyen fémszappan; valamilyen mézga; természetes eredetű olaj, például mandula-, gabona-, arachisz-, ricinus- vagy olívaolaj; gyapjúzsír és származékai; vagy valamilyen zsírsav, például sztearinsav vagy olajsav valamilyen alkohollal, például propilénglikollal vagy makrogolokkal együttesen. A készítmény bármilyen alkalmas felületaktív szert, például anionos, kationos vagy nemionos nedvesítőszert, így szorbitán-észtereket vagy azok poli(oxi-etilén)-származékait tartalmazhatja. A készítményekben továbbá szuszpendálószereket - például természetes eredetű gumiszerű anyagokat - cellulózszármazékokat vagy szervetlen anyagokat, például kovasavféléket és egyéb komponenseket, például lanolint is alkalmazhatunk.
A tapasztalt szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) vagy (11) általános képletű vegyületek optimális mennyisége és egyes dózisainak adagolási rendje a kezelésre szoruló kóros állapot természetétől és súlyosságától. az adagolás formájától, módjától és helyétől, valamint a kezelésre szoruló állattól függ; és az optimális értékek a szokásos módszerekkel határozhatók meg. A jártas szakember számára magától értetődik, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyület napi adagjainak a száma, valamint az adagolás napjainak összes száma a kezelést és adagolást meghatározó szokásos tesztek segítségével megállapítható.
Véleményünk szerint az adott területen jártas szakember a fentiekben részletezett leírást minden további részletezés nélkül, teljes egészében képes felhasználni.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük; a példák nem korlátozó jellegűek.
Példák
I. Példák a készítmények előállítására
Λ. példa
Kapszulázott készítmény előállítása
A találmány értelmében kapszulázott készítményt úgy állítunk elő, hogy standardizált, kétrészes keményzselatin-kapszulába 50 mg (I) vagy (II) általános képletű por alakú hatóanyagot, 110 mg laktózt, 32 mg talkumot és 8 mg magnézium-sztearátot töltünk.
B. Példa
Parenterálisan alkalmazható injekciós készítmény előállítása
Injekciós célra alkalmazható gyógyászati készítményt a találmány szerint úgy állítunk elő, hogy 10 térfogat% propilén-glikolt tartalmazó vízben keverés közben 1,5 tömeg% (I) vagy (II) általános képletű vegyületet oldunk, majd az így kapott oldatot szűréssel sterilizáljuk.
C. Példa
Kenőcskészítmény előállítása
A készítmény 1,0 g (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és 100,0 g fehér, lágy paraffint tartalmaz.
Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet kis térfogatú vivőanyagban szuszpendáljuk, és fokozatosan bedolgozzuk a vivőanyag maradék tömegébe. így lágy, homogén terméket kapunk. Az így nyert diszperziót összenyomható fémtubusba töltjük.
D. Példa
Topikusan alkalmazható krém előállítása
A készítmény 1,0 g (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, 20,0 g Polawax GP 200 terméket, 2,0 g vízmentes lanolint. 2,5 g fehérméhviaszt, 0,1 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 100,0 g össztömeghez szükséges mennyiségű desztillált vizet tartalmaz.
A Polawax termékei, méhviaszt és lanolint összekeverve 60 °C-ra melegítjük, hozzáadjuk a 4-hidroxibenzoesav-metil-észter oldatát, és nagy sebességű keveréssel homogenizáljuk. Ezután a hőmérsékletet 50 ’C-ra hagyjuk csökkenni, a keverékhez hozzáadjuk az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagot, elvégezzük a diszpergálást, majd a készítményt lassú keverés közben kihűlni hagyjuk.
E. Példa
Topikusan alkalmazható öblítőszer előállítása
A készítmény 1,0 g (I) vagy (II) általános képletű vegyületet. 0.6 g szorbitán-monolaurátot, 0.6 g Polysorbate 20 terméket, 1,2 g cetosztearil-alkoholt, 6,0 g glicerint, 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észterl és 100.0 ml össztérfogathoz szükséges. Brit Gyógyszerkönyv szerinti minőségű tisztított vizet tartalmaz.
A 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és a glicerint 70 ml vízben 75 ’C hőmérsékleten oldjuk. A szorbitánmonolaurátot a polysorbate 20 termékkel és a cetosztearil-alkohollal 75 ’C hőmérsékleten összeömlesztjük, és a vizes oldathoz adjuk. Az így kapott emulziót homogenizáljuk, állandó keverés közben lehűlni hagyjuk, és az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet a víz megmaradó részében szuszpendálva hozzáadjuk, majd az így kapott szuszpenziót keveréssel homogenizáljuk.
F. Példa
Szemcseppkészítmény előállítása
A készítmény 0,5 g (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, 0,01 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, 0,04 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert és 100,00 ml össztérfogathoz szükséges Brit Gyógyszerkönyv szerinti minőségű tisztított vizet tartalmaz.
A 4-hidroxi-benzoesav-metil- és -propil-észtert 70 ml tisztított vízben 75 ’C hőmérsékleten oldjuk, és az így kapott oldatot lehűlni hagyjuk, majd hozzáadjuk az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, az oldatot
HU 211 325 A9
0,22 μτη pórustérfogatú membránszűrőn szűrve sterilizáljuk, és aszeptikus körülmények között megfelelő, steril tartóedényekbe kiszereljük.
G. Példa
Inhalációs (belégzéssel történő) adagolásra alkalmas készítmény előállítása
15-20 ml befogadóképességű aeroszol-tartóedényre számítva 10 mg (I) vagy (II) általános képletű vegyületet összekeverünk 0,2-2% kenőanyaggal például Polysorbate 85-tel vagy olajsavval - és az így kapott keveréket egy hajtógázban, például freonban amelyet előnyösen 1,2-diklór-tetrafluor-etánnal és difluor-klór-metánnal kombinálunk - diszpergáljuk, majd megfelelő aeroszol-tartóedénybe helyezzük, amely orron vagy szájon át végzett inhaláló adagolásra alkalmas.
H. Példa
Inhalációs (belégzéssel történő) adagolásra alkalmas készítmény előállítása 15-20 ml befogadóképességű aeroszol-tartóedényre számítva 10 mg (I) vagy (II) általános képletű vegyületet 6-8 ml etanolban oldunk, 0.1-0,2% kenőanyagot, például Polysorbate 85-öt vagy olajsavat adunk hozzá, majd egy hajtógázban, például freonban - amelyet előnyösen 1,2-diklór-tetrafluor-etánnal és difluor-klór-metánnal kombinálunk - diszpergáljuk, és megfelelő, orron vagy szájon át végzett inhaláló adagolásra alkalmas aeroszol-tartóedénybe helyezzük.
II. Szintetikus példák
Az alábbi példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban (’C) adjuk meg. Az alábbi szintetikus példákban leírt módszerek szerint előállított (I) és (II) általános képletű vegyűletek elemanalízis-értékeit és olvadáspontját a 3. és 4. táblázatban összegeztük.
A nátrium-hidrid. trimetil-szulfoxónium-jodid, metil-vinil-keton. etil-(ciano-acetát), morfolin, 1 ítium-[tetrahidrido-aluminát], bór-lrifluorid-éterát, 4 heptanon,
5-nonanon. 6-undekanon. 4-( 1.1 -dimetil-etil)-ciklohexanon. 4-ciklohexil-ciklohexanon. valeraldehid, allilbromid. dodekanál. 2.3-dimetil-valeraldehid, 1 -etil-butiraldehid, 2-etil-hexanál, adamantanon, biciklo[3.3.1]nonan-9-on, 3-(dimetil-amino)-propil-amin, 3(dietil-amino)-propil-amin, diizobutil-amin, 2,6-dimetil-heptán-4-on. cikloheptanon. ecetsavanhidrid, Triton B és 3-(metil-amino)-propil-amin beszerzési helye: Aldrich Chemicals (Milwaukee. Wisconsin, USA). A
3-( 1 -piperidiO-propil-amint a 3-( 1 -piperidil)-propionitril lítium-(tetrahidrido-aluminát]-redukciójával kaptuk. A 4-(dimetil-amino)-butil-amint és 6-(dimetil-amino)hexil-amint a Pfaltz and Bauer cégtől (Waterbury, Connecticut, USA), az 5-(dimetil-amino)-pentil-amint és
7-(dimetil-amino)-heptil-amint a Kari Industries cégtől (Aurora, Ohio. USA), a 3-amino-propionitrilt és 3-(lpirrolidinil)-propil-amint az Alfa Chemicals cégtől (Danvers. Massachusetts USA) szereztük be. A 6-( 1 -piperidil)-hexil-amint két lépésben állítottuk elő úgy, hogy a 6-bróm-hexánnitrilt piperidinnel reagáltattuk, majd lítium-[tetrahidrido-aluminát]-redukciót végeztünk. Ugyanígy állítottuk elő a 6-( 1 -pirrolidinil)-hexilamint a megfelelő bróm-nitrilből és pirrolidinből kiindulóan.
I. Rész: 4,4-Diszubsztituált ciklohexanonok szintézise
Az A) reakcióvázlatban mutatjuk be 4,4-diszubsztituált ciklohexanonok kereskedelmi forgalomból beszerezhető ketonból vagy α,α-diszubsztituált aldehidből kiinduló általános szintézisét.
Az alábbi 1-5. példákban konkrétan leírjuk 4,4-dipropil-ciklohexanon szintézisét 4-heptanonból; ugyanezt a módszert alkalmaztuk az alábbi ciklohexanonok előállítására úgy, hogy az alább felsorolt, kereskedelmi forgalomból beszerezhető ketonokból indulunk ki.
Kiinduló keton Az előállított ciklohexanonszármazék
2,6-Dimetilheptán-4-on 4,4-bisz(2-metil-propil)-
5-Nonanon 4,4-dibutil-
6-Undekanon 4,4-dipentil-
Cikloheptanon spiro[5.6]dodekán-3-on
2-Adamanton spirociklohexán-1,2'-tric iklo[3.3.l l:,7]dekán-4-on
Az alábbi esetekben az α,α-diszubsztituált aldehideket szereztük be a kereskedelmi forgalomból, és kiinduló anyagként alkalmazva jutottunk az alábbi 4,4diszubsztituált ciklohexanonokhoz.
A kiinduló aldehid Az előállított ciklohexanonszármazék
2-Etil-butiraldehid 4,4-dietil-
2-Etil-hexanál 4-buti l-4-etil-
2.3-Dimetil-valeraldehid 4-metil-4-( 1 -metil-propil)-
Az alábbi B) reakcióvázlatban a 2-propil-pentanál konkrét példáján mutatunk be egy jobb hozammal járó szintetikus utat. A módszert részletesen az 5. és 6. példában írjuk le.
1. Példa /,2-Epoxi-2-propil-pentán előállítása liter/mól dimetil-szulfoxidot lassú ütemben, közömbös gázatmoszférában 1,1 ekvivalens nátrium-hidrid és 1 ekvivalens trimetil-szulfoxónium-jodid mechanikusan kevert elegyéhez adagolunk. Heves hidrogénfejlődés lép fel. A gázeltávozás befejeződése után az elegyhez 0,4 ekvivalens 4-heptanont adunk, és a reakcióelegyet 3-24 órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 3-5-szörös térfogatú vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. bepároljuk. így 85% hozammal kapjuk a kívánt, cím szerinti terméket, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
HU 211 325 A9
2. Példa
2-Pmpil-pentanál előállítása ekvivalens 1. példa szerint előállított 1,2-epoxi-2propil-pentán 0 °C-ra hűtött benzolos oldatához erélyes keverés közben 0,5 ekvivalens bór-trifluorid-éterát benzolos oldatát adjuk, utána a reakcióelegyet 1 percig keverjük, majd víz hozzáadásával elbontjuk. A fázisok elkülönítése után a szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A színtelen, olajszerű maradékot desztillálva 75% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában, forráspontja 60-63 °C/13,3 Pa.
3. példa
4.4- Dipropil-ciklohex-2-enon előállítása
1. módszer
Valamilyen bázis (0,05 ekvivalens Triton B) tercbutanolos oldatához két különálló csepegtetőtölcsérbő] 1 ekvivalens 2. példa szerint előállított 2-propil-pentanált. illetve 1,2-ekvivalens metil-vinil-ketont adagolunk 1 óra alatt úgy. hogy a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez 0,02-0,2 ekvivalens tömény sósavat adunk, és az oldatot addig pároljuk, amíg viszkózus olaj marad vissza. Ezt az olajszerű terméket etil-acetátban oldjuk, és 0,5 M nátronlúgoldattal kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot golyóscsőben (Kugelrohr-ban) desztillálva 2035% hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, amelynek forráspontja 75-80 'C/6,7 Pa.
2. módszer ekvivalens 2-propil-pentanál és 1 ekvivalens metil-vinil-keton 400 ml/moi mennyiségű benzollal készült oldatához 3 ml/mol tömény kénsavat adunk, majd a reakcióelegyet Dean-Stark vízleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyaló hűtő alatt forraljuk 3-5 órán át. amidőn vízleválás már nem figyelhető meg. A fekete színű reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. szűrjük, bepároljuk. Az így kapott sötétbarna, olajszerű maradékot golyóscsőben desztillálva 65-75% hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek forráspontja 7585 ’C/lOPa.
4. Példa
4.4- Dipmpil-ciklohexanon előállítása
0,1 ekvivalens 10%r-os csontszenes palládium etilacetátos szuszpenziójához a 3. példa szerint előállított
4.4-dipropil-ciklohex-2-enont adunk, majd a reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező készülékben szobahőmérsékleten. 300 Pa nyomás alatt hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megszűntéig (ez 0,5-5 órát igényel). A katalizátort celit-szűrőrétegen kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 98% hozammal, színtelen olaj alakjában maradékként kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
5. Példa
2-Propil-pent-4-enál előállítása ekvivalens valeraldehid és 1 ekvivalens diizobutil-amin toluolos oldatát visszafolyató hűtő alatt DeanStark vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. A forralást addig folytatjuk, amíg a feltétben vízleválás már nem figyelhető meg (1 ekvivalens mennyiségű víz gyűlik össze). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A színtelen maradékhoz 500 ml/mól acetonitrilt adunk, majd 1,5 ekvivalens allil-bromidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16-24 órán át forraljuk.
A reakcióelegyet 60 ml/mól ecetsavból, 30 g/mól nátrium-acetátból és 300 ml/mól vízből álló pufferoldattal kezeljük, és a visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. A tiszta sárgásbarna oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml/mól etil-acetátot és 150 ml/mol telített konyhasóoldatot adunk hozzá, elkülönülés után a szerves fázist előbb 10%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és konyhasóoldattal mossuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az így kapott barna, olajszerű terméket frakcionáltan desztillálva jutunk a cím szerinti vegyülethez, amelynek forráspontja 68-73 'C/400 Pa. A hozam 50%.
6. Példa
2-Propil-pentanál előállítása
Parr-készülékbe 0,1 ekvivalens 10%-os csontszenes palládiumot és etil-acetátot mérünk, majd hozzáadjuk az 5. példa szerint előállított 2-propil-pent-4-enál etilacetátos oldatát. Az elegyet 300 Pa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten addig hidrogénezzük, amíg a gázfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort celitrétegen-kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
1A Rész: 4-Szubsztituált ciklohexanonok szintézise
A 7. példában leírjuk a 4-decil-ciklohexanon előállítását. Egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, α-szubsztituált aldehidek hasonló módon alakíthatók a megfelelő 3-szubsztituált ciklohexanonokká.
7. Példa
4-Decil-ciklohexanon előállítása ekvivalens kálium-karbonát és 3,3 ekvivalens morfolin keverékét közömbös atmoszférában -5 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt 1 ekvivalens dodekanált csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a keverést 3-6 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet éterhez adjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így nyers morfolin-enamin-származékot kapunk. A maradékot desztillálva 74% hozammal kapjuk a kívánt terméket, amelynek forráspontja 103-106 'C/9,3 Pa.
ekvivalens fentiek szerint előállított morfolinenamint 1,05 ekvivalens metil-vinil-ketonnal elegyítünk közömbös gázatmoszférában, és a keveréket másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 70 g/mol ll
HU 211 325 A9 nátrium-acetátot, 700 ml/mol ecetsavat, 525 ml/mol etanolt és 175 ml/mol vizet tartalmazó pufferoldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 4-6 órán át melegítjük. Ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a sűrű, barna olajszerű maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A világosbarna, viszkózus, olajszerű maradékot golyóscsőben desztillálva a kívánt vegyületet 40% hozammal színtelen, viszkózus olaj alakjában kapjuk, forráspontja 122-135 °C/30 Pa.
A fentiek szerint előállított ciklohexanonvegyületet a 6. példában leírt módon hidrogénezve jutunk a cím szerinti 4-decil-ciklohexanonhoz, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
2. Rész: Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása. ahol m értéke 1 és Ry valamint R4 jelentése a hidrogéntől eltérő
A C) reakcióvázlatban mutatjuk be azoknak az (I) általános képletű azaspirán-analógoknak az általános szintézisét, amelyekben m értéke 1, R, és R4 jelentése a hidrogéntől eltérő, és n. R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott. Kiinduló anyagként a megfelelően szubsztituált ciklohexanonokat alkalmazzuk.
A 8-12. példákban leírjuk a 2-(3-dimetil-aminopropil )-8.8-dietil-2-azaspiro[4.5]dekán dihidroklorid
4.4-dietil-ciklohexanonból kiinduló szintézisét. Hasonló módon, az alább felsorolt gyűrűs ketonokból kiindulóan állítottuk elő a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket.
A kiinduló anyagokként alkalmazott ciklohexanonok:
4.4- dipropil-ciklohexanon,
4.4- dibutil-ciklohexanon.
4.4- dipentil-ciklohexanon,
4.4- bisz(2-metil-propil)-ciklohexanon,
4-etil-4-butil-ciklohexanon.
4-metil-4-( l-metil-propil)-ciklohexanon.
4-ciklohcxil-ciklohexanon,
4-decil-ciklohexanon. és
4-(1.1 -dimetil-etil)-ciklohexanon.
All. példában ismertetjük egy anhidrid reakcióját (dimetil-amino)-propil-aminnal. amelynek eredményeként a kívánt imidvegyülelet kapjuk. Hasonló módon kondenzáltuk a (4.4-dipropil-ciklohexán-l-karbonsav 1-ecetsav-anhidridet az alábbi aminokkal:
4- (dimetil-amino)-butil-amin.
5- (dimetil-amino)-penti!-amin
6- (dimetil-amino)-hexil-amin.
7- (dimetil-amino)-heptil-amin,
3-(dietil-amíno)-propil-amin,
3-( 1 -piperidinil )-propil-amin,
6-( 1-piperidinil )-hexil-amin,
3-( 1-pirrolidinil)-propil-amin, és
6-( 1 -pirrolidinill-hexil-amin, és az így kapott terméket a 12. példában leírt módon redukálva jutottunk a kívánt termékhez, amelyet azután hidrokloriddá alakítottunk.
Hasonló módon bármely, megfelelően szubsztituált ciklohexanonból leszármaztatott anhidrid bármelyik fentebb felsorolt aminnal reagáltatható, majd redukcióval a 12. példában leírt módon állíthatók elő a kívánt azaspirán-analógok.
8. Példa a-Ciano-a-(4,4-dietil-ciklohexilidén)-ecetsav-etilészter előállítása ekvivalens 4,4-dietil-ciklohexanon toluolos oldatához 1 ekvivalens cián-ecetsav-etil-észtert, 0,2 ekvivalens ecetsavat és 0,1 ekvivalens ammónium-acetot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a reakcióban képződő vizet DeanStark desztilláció feltéttel azeotróposan eltávolítjuk. Az 1 ekvivalens víz leválása után a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot golyóscsőben desztillálva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában 80-95% hozammal kapjuk. forráspontja 92-98 °C/20 Pa,
9. Példa
4.4- Dietil-ciklohexán-l-karbonsav-]-ecetsav előállítása ekvivalens fentiek szerint előállított a-ciano-ot(4,4-dietil-ciklohexilidén)-ecetsav-etil-észter etanolos oldatához 1,15 ekvivalens kálium-cianid vizes oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 50-85 ’C hőmérsékleten 3-9 órán át melegítjük, és utána szárazra pároljuk. A maradékot sósavval kezeljük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot ecetsav/sósav/víz 4,5 l/mol:21/mol :0.21 1/mol arányú elegyében oldva 2-5 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az illó komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti dikarbonsavat fehér, szilárd termék alakjában kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva 75-85% hozammal fehér, kristályos anyaghoz jutunk, op.: 150-152 ’C.
10. Példa
4.4- Dietil-ciklohexán-1 -karbonsav-1 -ecetsav-anhidrid előállítása ekvivalens 9. példában előállított 4,4-dietiI-ciklohexán-1-karbonsav-1-ecetsav ecetsavanhidrides oldatát 1-6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így 9095% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Op.: 91-93 ’C.
Megjegyzés: Olyan esetekben, amikor a kiinduló anyagként alkalmazott ciklohexanon 4-es helyzetében lévő szubsztituensek különbözőek, geometriai izomer anhidrideket kapunk, amelyeket Waters 500 eszköz segítségével kromatográfiás úton különítünk el, eluálószerként hexánból és etil-acetátból álló elegyeket alkalmazunk.
HU 211 325 A9
11. Példa
2-(3-Dimetil-amino-propil)-8,8-dietil-2-azaspiro[4.5jdekán-1,3-dion előállítása 1 ekvivalens 4.4-dietil-ciklohexán-l-karbonsav-lecetsav-anhidrid toluolos oldatához 1,05 ekvivalens 3(dimetil-amino)-propil-amint adunk, és a reakcióelegyet Dean-Stark feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1 ekvivalens víznek a feltétben való felfogása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk.
12. Példa
2-t 3-Dimetil-amino-propil)-8,8-dietil-2-azaspiro{4.5 jdekán dihidroklorid előállítása 1 ekvivalens 11. példában előállított 2-(3-dimetilamino-propil)-8,8-dietil-2-azaspiro[4.5]dekán-l,3-dion dietil-éteres oldatát 4 ekvivalens lítium-[tetrahidridoaluminát] dietil-éteres keverékéhez csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2-6 órán át keverjük. A fémhidrid feleslegét nátrium-szulfát-dekahidráttal elbontjuk, az így kapott keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 90-95% hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk a kívánt amint.
Ezt az olajos terméket minimális térfogatú vízmentes etanolban oldjuk, és hűtés közben jéghideg etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Nagy térfogatú éter hozzáadása után fehér csapadék válik ki, amelyet szűrünk, és etanolból átkristályosítunk. így 90% hozammal jutunk a cím szerinti dihidrokloridhoz. op.: 298-299 °C (bomlás közben).
3. Rés;: Olyan (/) általános képletű vegyületek előállítása. ahol in értéke 1, és Rí. valamint R4jelentése hidrogénatom
A D) reakcióvázlatban mutatjuk be azoknak az (I) általános képletű azaspirán-analógoknak az általános szintézisét, amelyekben m értéke 1. R, és R4 jelentése hidrogénatom, és n. R] és R2 jelentése a fentiekben meghatározott. Kiinduló anyagként a megfelelően szubsztituált ciklohexanonokat alkalmazzuk.
A 13. és 14. példában ismertetjük a 2-(3-amino-propil)-8.8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán dihidroklorid szintézisét 4.4-dipropil-ciklohexán-l-karbonsav-1ecetsav-anhidridből.
Hasonló módon a megfelelően szubsztituált ciklohexanonok és az azokból leszármaztatott, előbbiekben leírt anhidridek -amino-alkil-nitrilekkel (n = 4-7) reagáltathatók, és a 13. és 14. példa szerint állíthatjuk elő a kívánt azaspiránokat, amelyekben Rí és R4 jelentése hidrogénatom.
13. Példa
2-(2-Ciano-etil)-8,8-dipropil-2-azaspirol4.5 jdekán-1,3-dion előállítása ekvivalens 4,4-dipropil-ciklohexán-l-karbonsav1-ecetsav-anhidridet (amelyet a 10. példában előállított
4.4-dietil-származékhoz hasonlóan készítünk) 1,1-ekvivalens 3-amino-propionitril toluolos oldatához adunk, majd a reakcióelegyet Dean-Stark feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az 1 ekvivalens víz leválása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. így 95% hozammal fehér, szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Op.: 117-117,5 ’C.
14. Példa
2-(3-Amino-propil)-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-dihidroklorid előállítása 1 ekvivalens 13. példában előállított 2-(2-cianoetil)-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-1,3-dion dietiléteres oldatát 4 ekvivalens lítium-[tetrahidrido-aluminát] dietil-éteres keverékéhez csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2—4 órán át tovább keverjük. A hidrid feleslegét nátrium-szulfát-dekahidráttal elbontjuk, az így kapott keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A folyékony maradékot preparatív folyadékkromatográfiával tisztítjuk, szorbensként szilikagélt. eluálószerként 2,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanolt alkalmazunk. így 73% hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk a kívánt aminvegyületet.
Ezt az olajszerű anyagot minimális térfogatú vízmentes etanolban oldjuk, és etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az így kapott oldatot bepárolva fehér, szilárd termék alakjában 95% hozammal kapjuk a cím szerinti dihidrokloridot. op.: 245-249 °C (bomlás közben).
4. Rész: Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása. ahol m értéke 1, Rí jelentése a hidrogénatomtól eltérő és R4 jelentése hidrogénatom Az E) reakcióvázlatban mutatjuk be olyan (I) általános képletű azaspirán-analógoknak az általános szintézisét, amelyekben m értéke 1. R? és R4 egyike hidrogénatomot jelent, míg a másiknak a jelentése a hidrogénatomtól eltérő, és n, valamint R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott. Kiinduló anyagként a megfelelően szubsztituált ciklohexanonokat alkalmazzuk.
A 15. és 16. példában ismertetjük a 2-(3-metil-amino-propil)-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán dihidroklorid szintéziséi 4,4-dipropil-cikIohexán-l-karbonsav- 1 -ecetsav-anhidridből.
Hasonló módon a fentiekben leírt, megfelelően szubsztituált ciklohexanonokból és az azokból leszármaztatott anhidridekből -alkil-amino-alkil-aminokkal (n = 4-8) a 15. és 16. példákban leírt módon állíthatjuk elő azokat az azaspiránszármazékokat, amelyekben Rí alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent.
15. Példa
2-(3-Metil-amino-propil)-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5 jdekán-1,3-dion előállítása 1 ekvivalens 4,4-dipropil-ciklohexán-l-karbonsav1-ecetsav-anhidrid toluolos oldatához 1,05 ekvivalens
3-(metil-amino)-propil-amint adunk, és a reakcióelegyet Dean-Stark feltét alkalmazásával visszafolyató
HU 211 325 A9 hűtő alatt forraljuk. Az 1 ekvivalens víz leválása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
16. Példa
2-(3-Metil-amino-propil)-8,8-dipropil-2-azaspim[4.5]dekán-dihidroklorid előállítása 1 ekvivalens 15. példa szerint előállított 2-(3-metilamino-propil)-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]dekán-l,3dion dietil-éteres oldatát 4 ekvivalens lítium-[tetrahidrido-aluminát] dietil-éteres keverékéhez csepegtetjük. A reakcióelegy feldolgozását a 14. példában leírt módon végezzük. A kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk; szorbensként szilikagélt, eluálószerként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanolt alkalmazunk. így a kívánt terméket színtelen olaj alakjában 67% hozammal kapjuk.
Ezt az olajszerű terméket minimális térfogatú vízmentes etanolban oldjuk, és etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A hűtéskor leváló fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 84% hozammal jutunk a cím szerinti dihidrokloridhoz, op.: 258-260 ’C (bomlás közben).
5. Rész. Olyan (!) általános képletü vegyületek előállítása. ahol m értéke 2
Az F) reakcióvázlatban mutatjuk be alkil-szubsztituált azaspiro[5.5]undekán-analógok szintézisét a megfelelően szubsztituált ciklohexanonokból.
A 17-21. példákban leírjuk 3-(3-dimetiI-amino)propil-9.9-dipropil-3-azaspiro[5.5]undekán dihidroklorid előállítását 4.4-dipropil-ciklohexanonból.
Hasonló módon a fentiekben leírt, megfelelően szubsztituált ciklohexanonok a fenti ].. 1A és 2. Részek szerint, míg az azokból származtatható anhidridek az ezen 4. Részben leírt módon reagáltathatók:
a) (dialkil-amino)-alkil-aminokkal a 2. Részben leírt szintetikus példák szerint, s így olyan azaspiránszármazékokat kapunk, ahol R-< és R4 alkilcsoportot jelent;
b) amino-alkil-nitrilekkel a 3. Részben leírt szintetikus példák szerint, s így olyan azaspiránszármazékokat kapunk, ahol R, és R4 jelentése hidrogénatom;
c) (alkil-amino)-alkil-aminokkal a 4. Részben leírt szintetikus példák szerint, s így olyan azaspiránszármazékokat kapunk, ahol Rs alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent.
17. Példa
9,9-Dipropil-l,5-diciano-3-azaspiro[5.5}undekán2.4-dion előállítása
I ekvivalens 4,4-dipropil-ciklohexanon és 2 ekvivalens ciano-ecetsav-etil-észter etanolos oldatát 0 ’Cra hűtjük, és telített etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet lezárjuk, és 2-7 napon át 0 ’C hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Adiciano-imid csapadék alakjában kivált ammóniumsóját szűrjük, alaposan lenyomkodjuk. éterTel mossuk, és szárítjuk. A szárított sót minimális térfogatú forró vízben oldjuk, és forrón szűrjük. A forró szűrletet keverés közben tömény sósavval megsavanyítjuk, és lehűtjük, majd a kivált csapadékot szűrjük. így a kívánt, cím szerinti imidhez jutunk 33% hozammal.
18. Példa
4,4-Dipropil-ciklohexán-1,1 -diecetsav előállítása
A 17. példa szerint előállított 9,9-dipropil-l,5-diciano-3-azaspiro[5.5]undekán-2,4-diont tömény sósav/ecetsav/víz 4:7:1 arányú elegyében oldjuk, és az így kapott oldatot 2-3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az illékony komponenseket forgóbepárló készülékben eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott, cím szerinti savat etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 35-50% hozammal kapjuk.
19. Példa
4,4-Dipropil-ciklohexán-1,1 -diecetsav-anhidrid előállítása
A 18. példa szerint előállított 4,4-dipropil-ciklohexán-1,1-diecetsav ecetsavanhidrides oldatát 1-6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így 90-95% hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet.
Op.: 91-93 ’C.
20. Példa
3-(3-Dimetil-amino-propil)-9,9-dipropil-3-azaspiro[5,5]undekán-2,4-dion előállítása
Ezt az imidvegyületet 1 ekvivalens 19. példában előállított 9,9-dipropil-ciklohexán-1,1 -diecetsav-anhidridből és I ekvivalens 3-(dimetil-amino)-propil-aminból állítjuk elő a 11. példában leírt módon. Az így kapott színtelen, olajszerű terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
21. Példa
3-( 3-Dinietil-amino-propil)-9,9-dipropil-3-azaspiro[5.5Jundekán dihidroklorid előállítása
Ezt az aminvegyületet a 16. példa szerint előállított
3-(dimetil-amino-propil)-9,9-dipropil-3-azaspiro[5.5]undekán-2,4-dion lítium-[tetrahidrido-aluminát]-redukciójával állítjuk elő a 12. példában leírt eljáráshoz hasonló módon. A fehér, szilárd nyersterméket éter hozzáadásával kicsapjuk, és etanolból átkristályosítjuk, így 85-90%-os hozammal jutunk a cím szerinti dihidrokloridhoz, amely 320 ’C felett bomlik.
6. Rész: A (11) általános képletüpoliciklusos azaspiránszármazékok előállítása 2-Adamantanont az 1. Részben leírt módon 4,4-spiroszubsztituált ciklohexanonná alakítottunk, majd a 2. Részben leírt eljárást követve (lásd a 8-12. példákat) a kívánt azaspirán-analóggá alakítottuk.
HU 211 325 A9
Op.: 329-330 ’C.
A 2-adamantanont a 2. Részben leírt eljárást követve (lásd a 8-12. példákat) alakítottuk a kívánt azaspiránszármazékká, op.: 300-302 °C.
A 2-adamantanont az 5. Részben leírt módon is reagáltattuk, s így olyan azaspiránszármazékokat kaptunk, ahol m értéke 2.
Hasonló módon, a 2-adamantanonból a 2. Részben vagy 5. Részben leírt úton előállított anhidridet reagáltattuk:
a) (dialkil-amino)-alkil-aminokkal a 2. Részben leírt szintetikus példák szerint, s így olyan azaspiránszármazékokat kaptunk, ahol R3 és R4 jelentése alkilcsoport;
b) amino-alkil-nitrilekkel a 3. Részben leírt szintetikus példák szerint, s így olyan származékokhoz jutottunk, amelyekben R3 és R4 hidrogénatomot jelent; valamint
c) (alkil-amino)-alkil-aminokkal a 4. Részben leírt szintetikus példák szerint, s így olyan azaspiránszármazékokat kaptunk, ahol R3 alkilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent.
A biciklo[3.3.1 ]nonán-9-ont a 2. Részben leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva kaptuk a kívánt azaspiránszármazékot. o. p.: 303-304 °C. Ezt a ketont - a 2-adamantanonhoz hasonlóan - átalakítva hasonlóképpen szubsztituált diaminszármazékokhoz jutunk.
A 3.3-dimetil-biciklo[3.3.1 ]nonán-9-ont és a 3,3,7.7-létrámé ti 1-bic i ki o[3.3.1 ]nonán-9-ont (amelyet Y. Chan. Ph. D. disszertációja [University of Utah. (1972) állítottunk elő] a fentiek szerint reagáltatva jutottunk a megfelelő azaspiránszármazékokhoz.
A Chan-féle disszertáció köz számára hozzáférhető és könnyen megszerezhető az U-M-I. Dissertation Information Service-tői [300. N. Zeeb Road, Ann Arbor, Mich.48 106. telefon: (800) 521-0600 vagy (313)7614700]. AChan-disszertációban 3,3,7,7-tetrametil-biciklo(3.3.1 )nonán-9-ont állítanak elő az alábbiak szerint:
3.3.7.7-tetrametil-biciklo(3.3.1 )nonán-9-ont (1) a biciklo(3.3.1 )nonán szerkezetek konformációjának tanulmányozására szintetizálták.
Mind a cím szerinti (1) jelű vegyületről. mind a
3.3-dimetil-biciklo(3.3.1 )nonán-9-on-ról azt találták, hogy szobahőmérsékleten csavart ikerhajó formában léteznek.
Az (1) jelű vegyületet a G) reakcióvázlat szerint állították elő. Izobutiraldehidet alkiláltak metil-vinilketonnal a pirrolidin-enamin-formán keresztül, savval ciklizálták, majd ezt követően hidrogéneztek, és így kapták a 4,4-dimetil-ciklohexanont (2). A (2) jelű ketont akroleinnel alkilálták, ennek morfolin-enamin formáján keresztül, majd hidrolizáltak; így kapták a 3-(2oxo-ciklohexil)-propanolt (3). A nyers (3) jelű terméket ezt követően diketál formáján át tisztították, 7 mol/lite10 rés HCl-oldatban ciklizálták és észterezték; így kapták a 7,7-dimetil-biciklo(3.3.1 )nonán-9-on-2-il-pi valátot (4). A (4) jelű vegyület ketállá alakításával, majd azt követő lúgos hidrolízissel, CrO-piridin oxidációval és jód-metánnal és kálium-t-butoxiddal végrehajtott alki15 lálással kapták a 3,3,7,7-tetrametil-9,9-etilén-biciklo(3.3.1 )nonán-2-ont (5). Miután a Wolff-Kishner redukció nem vezetett sikerre, az (5) jelű vegyületet lítium-ammónia-rendszerrel redukálták alkohollá, majd ezt meziláttá alakítva kapták a 3,3,7,7-tetrametil20 9,9-etil én-dió xi - bic i klo( 3.3.1 )nonán-2-exo-il-metánszulfonátot (6). A (6) jelű vegyületnek lítium-ammónia rendszerrel végzett redukciójával és ezt követő savas hidrolízissel kapták az (1) jelű cím szerinti vegyületet.
3. Táblázat
A szintetikus példákban leírt eljárásokkal előállított (I) és (ll) általános képletű vegyületek olvadáspontja (bomlás közben)
#(a) o. p. (’C)
01. 300-302
02. 299-300
03. 299-301
04. 301-302
05. 297-298
06. 245-249
07. 258-260
08. 295-296
09. 296-298
10. 289-291
11. 303-304
12. 306-307
4. Táblázat
A szintetikus példákban leírt eljárásokkal előállított (I) és (11) általános képletű vegyületek elemzési értékei
Összegképlet Mol.-lö- meg Számított értékek Talált értékek
C H N Cl C H N Cl
01. 353,5 61,17 10,83 7,83 20,06 60,98 10,78 7,64 20,01
02, C20H42NiC1i 381,5 62,97 11,10 7,34 18.59 62,73 10,97 7,32 18,42
03. c22h46n2ci2 409,5 64,52 11,32 6,84 17,31 64,69 11,34 6,82
04. ^24^^0^2^^2 437.6 65.88 11,52 6,40 16,20 66,04 11,42 6,31 16,39
05. C22H46N2C11 409.5 64.52 11,32 6,84 17,31 64.23 11,32 6,76 17,28
06. 018^38^20¾ 353,4 61,17 10,84 7,93 19,30 61,03 10,90 7,85 19,97
07. C,9H4ON2C1i 367,4 62,11 10,97 7.62 19.30 62.06 10.99 7.58 19,33
HU 211 325 A9
Összegképlet Mol.-tö- meg Számított értékek Talált értékek
C H N Cl C H N Cl
08. C2lHÍ1N^Cl· 395,5 63,78 11,21 7,08 17,93 63,68 11,07 7,08 18,12
09. C|9H4ON2C12 367,4 62,11 10,97 7,62 19.30 62,06 10,98 7,61 19,35
10. C j 9H40N2CI2 367,4 62,11 10,97 7,62 19,30 61,99 11.01 7,58 19,36
11. C20H42N7C12 381,5 62,97 11,10 7,34 18,59 62,92 11,11 7,30 18,64
12. C2OH42N2C12 381,5 62,97 11,10 7,34 18,59 62,88 11,13 7,31 18,65
13. C24H5ON2C12 437,6 65,88 11,52 6,40 16,20 65,89 11,52 6,38 16,17
14. C2oH4oN2C12 379,5 63,31 10,62 7,38 18,69 63,24 10,64 7,37 18,68
15. Öi8H38N2C12 353,4 61,17 10,84 7,93 20,06 61,10 10,77 8,02 20,07
16. c18h,8n2ci2 353,4 61,17 10,84 7,93 20,06 61,16 10,86 7,92 19,94
17. 379,5 63,31 10,62 7,38 18,69 63,22 10,67 7,35 18,70
18. £*22^46^9 Cl2 409,5 64,52 11,32 6,84 17,31 64,42 11,32 6,82 17,39
19. ^23^46^2^2 421,5 65,53 11,00 6,65 16,82 65,42 11,03 6,64 16,89
20. C2JH44N2CJ7 395,5 63,78 11,2) 7,08 17,93 63,64 10,99 6.96
21. ^-22^46^2^-H 409,5 64,52 11,32 6,84 17,31 64,59 11,30 6,78 17,30
22. c23h48n2ci2 423.6 65.22 11.42 6,61 16,74 65,05 11,29 6,57
23. C24H?oN2C12 437.6 65,88 11.52 6,40 16,20 65,91 11,48 6,37 16,19
24. c23h4O.n2ci2 417,5 66.17 10.14 6,71 16,98 66,21 10,16 6,67 16,94
25. C j gH 2CI2 349,4 61,88 9,81 8.02 20,29 61.30 9,70 7,85
26. CI7H24N2CI2 337,4 60,52 10,16 8,30 21,02 60.55 10.12 8,31
27. c22h44n2ci2 407.5 64,84 10,88 6,87 17,40 64,75 10,89 6,87 17,34
28. C2sH<j0N->Cl2 449,6 66.79 11,21 6,23 15,77 66,68 11,31 6,30 15,67
29. C26H52N2CI2 463,6 67.36 11.30 6,04 15,29 67,39 11.29 6,03 15.24
30. ^20^40^2^2 379,5 63.31 10,62 7.38 18,69 63,24 10,65 7,35 18,65
31. c21h42n2ci2 393,5 64,10 10,76 7,12 18,02 60,01 10,81 7,10 17,93
32. C20H47N-1C1-) 381.5 62,97 11,10 7,34 18,59 62,83 11.11 7,31 18,52
Megjegyzés: A 3.20.22.. 25. és 26. sorszámú vegyületek kloridtartalmát nem elemeztük
Jóllehet a fenti leírás és a példák a találmányt és annak előnyös megvalósítási módjait teljes mértékben ismertetik, nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik a konkrétan ismertetett megvalósítási módokra, amelyek az alább következő igénypontok oltalmi körébe esnek.

Claims (39)

    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
  1. *1.
    iCHlU *1 (IA) (CMl).
    - ahol a képletben n értéke 3-7, m értéke 1 vagy 2.
    Rí és R2 hasonlóak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R,-ben és R2-ben jelenlévő összes szénatomok száma 5-től 10-ig terjed; valamint
    R, és R2 együttesen 3-7 szénatomos, gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek;
    R, és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R, és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
    1. Az (IA) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik
    Rj és R2 hasonlóak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R,-ben és R2-ben jelenlévő összes szénatomok száma 5-től 10-ig terjed; valamint
    Rj és R2 együttesen 3-7 szénatomos, gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek;
    R? és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R3 és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbi:
    - ahol a képletben n értéke 3-7. m értéke 1 vagy 2.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
    HU 211 325 A9 /OOC—<
    oov üoo coou
    OOCO occo aoo
    OXL
    OOL :000.^0
    OOCi o
    HU 211 325 A9
  4. 4. A (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik Nx\ vagy (ID
    - ahol a képletben 25 n értéke 3-7, m értéke 1 vagy 2.
    R). Rí. Rs és R^, hasonlóak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport.
    Rs és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 30 hidrogénatom, egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R;, és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az 35 alábbiak:
  6. 6. Gyógyászati készítmény, mely gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy oldószert és az (IA) általános képletű immunomodulátor hatású vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza 60
    N
    H\
  7. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület a következő:
  8. 8. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület az alábbiak közül kerül ki:
    HU 211 325 A9
    HU 211 325 A9
  9. 9. A 6. igénypont szerinti készítmény, mely orális alkalmazására használható dózisforma.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti készítmény, mely parenterális adagolásra alkalmas dózisforma.
  11. 11. A 6. igénypont szerinti készítmény, mely inhalálásos alkalmazásra alkalmas dózisforma.
  12. 12. A 6. igénypont szerinti készítmény, mely topikális alkalmazásra használható dózisforma.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatílag elfogadható hordozót vagy hígítószert és az alábbi (II) általános képlet szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, hidrátjának vagy szolvátjának immunmodulátor hatás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza:
  14. 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyületet az alábbiak közül választjuk:
    vagy gyógyászatílag elfogadható sójának, hidrátjának vagy szolvátjának immunmodulátor hatás szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk - a képletben n értéke 3-7, m értéke 1 vagy 2,
    R) és R2 hasonlóak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport. azzal a megkötéssel, hogy az R,-ben és R2-ben jelenlévő összes szénatomok száma 5-től 10-ig terjed; valamint
    R, és R2 együttesen 3-7 szénatomos, gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek;
    R3 és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes szénláncú. 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R? és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti készítmény, mely orális adagolásra alkalmas dózisforma.
    HU 211 325 A9
    ΑΧ!.
    C'\, axu, coa ~ 'k\
    XXO z XOQ \ s xcx
    XLo xcx. ,:oci z xoa
    IXXDCL :ooa ma
    3OQ OOG < YOQ. \
    Q XXDCL
    300CL
    Λ) ^OOC!
    HU 211 325 A9
  16. 16. A 13. igénypont szerinti készítmény, mely parenterális adagolásra alkalmas dózisforma.
  17. 17. A 13. igénypont szerinti készítmény, mely inhalálásos adagolásra alkalmas dózisforma.
  18. 18. A 13. igénypont szerinti készítmény, mely topikális adagolásra alkalmas dózisforma.
  19. 19. Eljárás immunmodulációra szoruló állat kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen állatnak az (I) vegyület
    - ahol a képletekben n értéke 3-7.
    m értéke 1 vagy 2.
    R|. R;. R5 és 1^ hasonlóak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R? és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy az alábbi vegyületet alkalmazzuk;
  21. 21. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbiak közül választott vegyületet alkalmazunk:
  22. 22. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a vegyületet orálisan adagoljuk.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy kb. 1—kb. 2000 mg vegyületet adagolunk naponta. 5
  24. 24. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet parenterálisan adagoljuk.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy kb. 0,1—kb. 1000 mg vegyületet adagolunk naponta.
  26. 26. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet inhalálásos úton adagoljuk.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kb. 10-kb. 100 mg vegyületet adagolunk naponta.
  28. 28. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet topikálisan alkalmazzuk.
  29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet naponta kb. 1,5 mg/kg-kb. 500 mg/testsúly kg mennyiségben adagoljuk.
  30. 30. Eljárás immunmodulációra szoruló állat kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen állatnak az alábbi (II) általános képletű vegyület immunmodulátor szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.:
    %-X
    I vagy
    - ahol a képletekben n értéke 3-7, m értéke 1 vagy 2, 30
    RpRj.Rs és R^, hasonlóak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R, és R4 azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport; valamint
    R? és R4 együttesen 4-7 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot is képezhetnek.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet a következők közül választjuk:
    vagy
  32. 32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet orálisan adagoljuk.
  33. 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kb. 1—kb. 2000 mg vegyületet adagolunk naponta.
  34. 34. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet parenterálisan adagoljuk.
  35. 35. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kb. 0,1—kb. 1000 mg vegyületet adagolunk naponta.
  36. 36. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet inhalálásos úton adagoljuk.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kb. 10-kb. 100 mg vegyületet adagolunk naponta.
  38. 38. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet topikálisan alkalmazzuk.
  39. 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet naponta kb. 1,5 mg/kg-kb. 500 mg/testsúly kg mennyiségben adagoljuk.
HU9500121P 1995-05-04 1995-05-04 Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik. HU211325A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500121P HU211325A9 (hu) 1995-05-04 1995-05-04 Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500121P HU211325A9 (hu) 1995-05-04 1995-05-04 Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211325A9 true HU211325A9 (hu) 1995-11-28

Family

ID=10986075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500121P HU211325A9 (hu) 1995-05-04 1995-05-04 Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211325A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208809B (en) Process for producing azaspiran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR930002489B1 (ko) 벤조[5, 6]사이클로헵타피리딘 및 이의 제조방법
JPH03502101A (ja) 化合物
AU612339B2 (en) 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta(1,2-b) pyridines and compositions and methods of use
HU211325A9 (hu) Immunmodulátor azaspiránok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik.
JP3464479B2 (ja) ベンズイソキサゾール誘導体及びそれらを含む医薬組成物
EP0587800B1 (en) Immunomodulatory azaspiranes
JPH0762017B2 (ja) 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体
JPH0386886A (ja) ピリド〔３，４―ｂ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピン類
IE83827B1 (en) Immunomodulatory azaspiranes
US4996212A (en) Antiinflammatory and anti-hyperproliferative compounds
US4882332A (en) Immune suppression method employing arly-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
US4859669A (en) Antiinflammatory and anti-hyperproliferative naphthyridin-4-ones
CZ397091A3 (cs) Azaspiranové deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem
US5242911A (en) Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants
US4094871A (en) 1,3,4-Benzotriazepine-2-thiones
FI87217B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiopyranodipyrazolderivat.
US4168310A (en) Psychoactive 1,3,4-benzotriazepine-2-thiones and a method for treating central nervous system depression and anxiety
US4194000A (en) Psychoactive 1,3,4-benzotriazepine-2-thiones and a method for treating central nervous system depression and anxiety
JPH08500593A (ja) 置換アザスピラン組成物および該組成物を用いる乾癬の治療方法
JPH0419998B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ANORMED INC., CA