FI96858B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini Download PDFInfo
- Publication number
- FI96858B FI96858B FI895034A FI895034A FI96858B FI 96858 B FI96858 B FI 96858B FI 895034 A FI895034 A FI 895034A FI 895034 A FI895034 A FI 895034A FI 96858 B FI96858 B FI 96858B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- benzo
- formula
- dihydro
- piperidylidene
- Prior art date
Links
- -1 4-piperidylidene Chemical group 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- UEQNVDYYIWHWNX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-6-ol Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(O)CC2=CC=CN=C2C1=C1CCNCC1 UEQNVDYYIWHWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUXVBLYIIGICFV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1C(=O)CC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 GUXVBLYIIGICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N (e,2e)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N/O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-YBRHCDHNSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical class C1CNCCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 VEHMROQZMLRPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADJIMDKDQYNCG-UHFFFAOYSA-N 1h-azet-2-one Chemical class O=C1NC=C1 FADJIMDKDQYNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMJYBCBBAQXDC-UHFFFAOYSA-N 5H-cyclohepta[b]pyridin-6-ol Chemical compound N1=C2C(=CC=C1)CC(=CC=C2)O JIMJYBCBBAQXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGVCXXGCVVELGQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[1,2]cyclohepta[6,7-b]pyridin-11-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=O)C=1CCC1=C2NCC=C1 LGVCXXGCVVELGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLLZISLOQPUNP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1(O)C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 HSLLZISLOQPUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFMTPISBHBIKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-3-ol Chemical compound C=1C(O)=CN=C2C=1CCC1=CC(Cl)=CC=C1C2=C1CCNCC1 NDFMTPISBHBIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188012 Bromoether Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001109689 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000598778 Homo sapiens Protein OSCP1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001067395 Mus musculus Phospholipid scramblase 1 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100022673 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N bromo hypobromite Chemical class BrOBr HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- ABIVRLRIGJRUGF-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]pyridin-5-one Chemical compound O=C1C=CC=CC2=NC=CC=C12 ABIVRLRIGJRUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFRSBYGNSMYFO-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]pyridin-6-one Chemical compound O=C1C=CC=C2N=CC=CC2=C1 CLFRSBYGNSMYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003930 superacid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
96858
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihyd-ro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[1,2-b]pyridiini - Förfa-rande för framställning av farmakologiskt användbar 6,11-dihyd-ro-11-(4-piperidyliden)-5H-benso[1,2-b]pyridin
Kyseinen keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso-[1,2-b]-pyridiini, jonka rakennekaava on (i>
R
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jolloin kaavassa: R on H tai alkyyli siten, että (1) kun R on C^..6-alkyyli, ainakin jompikumpi A tai B on substi-tuenttiryhmä, joka valitaan seuraavista: H ja OH, H ja 0C(0) (alempi) alkyyli tai =NOH, jolloin toinen voi olla H2 tai jokin edellä mainittu substituenttiryhmä;
Hai on halogeeni ja X on H tai OH; (2) kun R on H, A ja B voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan ja ovat toisesta riippumatta kumpikin tahollaan H2, H ja 0C(0) (alempi) alkyyli tai =NOH;
Hai on halogeeni ja X on H tai OH, jolloin B voi lisäksi olla =0 tai H ja OH, ja kun A ja B molemmat tarkoittavat H2, niin X on OH.
US-patenttijulkaisuissa 3,326,924, 3,717,647 ja 4,282,233, EP-hakemusjulkaisussa no. 0042544 sekä lähteissä Villani et. ai., Journal of Medicinal Chemistry, 15:7 (1972) 750-754, ja 2 96858
Villani et. ai., Arzneim. Forsch. Drug Res. 36 (1986) 1311, kuvataan tiettyjä 11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklo-hepta[1,2-b]pyridiinejä antihistamiineina. US-patenttijulkaisus-sa 4,355,036 kuvataan tiettyjä N-substituoituja piperidylideeni-yhdisteitä.
Keksintöön kuuluu koostumus, joka käsittää edellä määritellyn, kaavan I mukaisen yhdisteen yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan.
Keksintöön kuuluu edelleen menetelmä allergian hoitamiseksi nisäkkäässä, joka menetelmä käsittää edellä määritellyn, kaavan I mukaisen yhdisteen antamisen sanotulle nisäkkäälle allergian hoitamiseksi tehokkaana määränä.
Tässä käytettynä seuraavia ilmaisuja käytetään alla määritellyn mukaisesti, ellei toisin mainittu: alkyyli - suoraketjuiset, haarautuneet tai sykliset hiiliketjut, jotka sisältävät 1-20 hiiltä; aryyli - edustaa 6 - 15 hiiliatomia sisältävää hiilisyklistä ryhmää, joka käsittää ainakin yhden aromaattisen renkaan (esim. aryyli on fenyylirengas), jolloin hiilisyklisen ryhmän kaikki käytettävissä ja substituoitavissa olevat hiiliatomit katsotaan mahdollisiksi kiinnittymiskohdiksi; ja halogeeni - edustaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Tietyt keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä isomeerisis-sa muodoissa. Keksintö käsittää kaikki nämä isomeerit sekä puhtaina että seoksena, mukaan lukien raseemiset seokset.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaava on I, voivat esiintyä ei-solvatoidussa muodossa kuten myös soivaatteina, mukaan lukien hydraatteina, esim. puolihydraatti. Yleensä ottaen solvaattimuo- 3 96858 dot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kuten veden, etanolin tai vastaavien kanssa ovat keksinnön tarkoitusperiä silmälläpitäen samanarvoisia kuin ei-solvaattimuodot.
Tietyt keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat luonteeltaan happamia, esim. ne yhdisteet, jotka omaavat karboksyyli- tai feno-lihydroksyyliryhmiä. Nämä yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Esimerkkejä tällaisista suoloista voivat olla natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, kulta- ja hopeasuolat. Samoin käsitellään suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien kuten ammoniakin, alkyyliamiinien, hydroksialkyyliamiinien, N-metyyliglukamiinin ja vastaavien kanssa.
Tietyt keksinnön mukaan saadut emäksiset yhdisteet muodostavat niin ikään farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. happo-additiosuoloja; piperidino- tai pyridinotyppi voi muodostaa suoloja voimakkaiden happojen kanssa. Esimerkkejä sopivista hapoista suolojen muodostamiseksi ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoniha-pot sekä muut, alan ammattilaisten hyvin tuntemat mineraali- ja karboksyylihapot. Suolat muodostetaan saattamalla vapaa emäsmuo-to kosketuksiin riittävän määrän haluttua happoa kanssa suolan muodostamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan regeneroida käsittelemällä suolaa sopivan emäksen laimealla vesiliuoksella, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin tai natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien osalta kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta keksinnön tarkoituksiin suolat ovat muutoin samanarvoisia kuin niitä vastaavat vapaat emäsmuodot.
Kaikki tällaiset happo-, emässuolat ja kvaternääriset suolat katsotaan keksinnön piiriin kuuluviksi farmaseuttisesti hyväk- 4 96858 syttäviksi suoloiksi ja keksinnön tarkoituksiin kaikki happo- ja emässuolat katsotaan vastaavien yhdisteiden vapaisiin muotoihin nähden samanarvoisiksi.
Yhdisteitä, joiden rakennekaava on I, voidaan keksinnön mukaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka rakenne on: X"^ Hai (IIa)
N h°sL
R
dehydratoidaan; b) yhdiste, jonka rakenne on: X—^ Hai (III> C02Rb jossa Rb on alkyyli tai aryyli, dekarboksyloidaan; 5 96858 c) ketoyhdiste pelkistetään ketoryhmässä; 0 x-0^0'Hai (iv>
R
d) yhdiste, jonka kaava on
Ra jossa Ra on alkyyli, dealkyloidaan, jotka menetelmät voivat edelleen käsittää vaiheen, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen jokin funktionaalinen ryhmä muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi funktionaaliseksi ryhmäksi.
Seuraavissa kaavoissa W ja Y tarkoittavat vetyä ja Z on halogeeni .
Substituoimalla prekursoriyhdisteen isomeeri voidaan syntetisoida yhdiste, joka omaa sillanpäähiiliatomeissa toisenlaisen substituutiokuvion kuin piirroksessa esitetty.
6 96858
UT OCH. W O M O
VyW VvW yJL/< x— | | —z x— | | —z x —| || -j—z
Hopk . syK _„ ^"Ίγ ^*r
I I I
Ra R* R* II Ha xv
Yhdiste, jonka kaava on II, jossa Ra on alkyyli, voidaan hydrolysoida jonkin voimakkaan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 80-95% rikkihapolla tai koorivetyhapolla, jonka pH on alle 1, lämpötilassa, joka ei ylitä huoneen lämpötilaa, ja ajassa, joka ei yleensä ylitä yhtä tuntia, kaavan Ha mukaisen välituoteyhdis-teen saamiseksi.
Kun hydrolyysi on täydellisesti tapahtunut, yhdiste Ha voidaan dehydratoida CF3S03H:lla (trifliinihappo) tai samankaltaisella hapolla yhdisteen IV saamiseksi, joka on keksinnön mukainen, yhdisteen I piiriin lukeutuva yhdiste. Esimerkkejä muista hapoista yhdisteen Ha dehydratoimiseksi hiiliatomissa 11 ovat esimerkiksi HF/BF3, CH3S03H/BF3 jne. Reaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttämättä tai käyttäen inerttiä apuliuotinta kuten metyleeni-kloridia. Reaktiolämpötila ja -aika vaihtelevat käytetyn hapon mukaan. Trifiilihappoa superhappojärjestelmänä käytettäessä lämpötilaa voidaan kontrolloida sivureaktioiden välttämiseksi. Esimerkiksi karbonyylin hiiliatomissa 5 käsittävä yhdiste Ha de-hydratoidaan parhaiten pitäen lämpötila noin 40° - noin 80°C:ssa, edullisesti noin 75°C:ssa. Vaihtoehtoisesti yhdiste, joka käsittää karbonyylin hiiliatomissa 6, dehydratoidaan edullisimmin korotetussa lämpötilassa, kuten noin 100 - 130°C:ssa.
7 96858 X--I I--Hal X--I I--Hal ^ ^ N Y v N Y N/ 0 0
V VI
Kaavan II mukainen alkoksiyhdiste voidaan valmistaa kaavan V mukaisesta lähtöyhdisteestä, joka julkaistaan US-patenttijulkaisussa 3,326,924. Ensin yhdisteen V sillanpää bromataan tarkoituksenmukaista bromausreagenssia kuten N-bromisukkiini-imidiä (NBSrää) käyttäen käynnistimen läsnäollessa, joka voi olla esim. atsobisisobutyryylinitriili (ABIN), bentsoyyliper-oksidi tai vastaava, inertissä liuottimessa kuten hiilitetra-kloridissa, bentseenissä tai vastaavassa liuottimessa. Reak-tionkäynnistämiseksi tarvitaan mahdollisesti lämpöä tai valoa. Bromi voidaan sitten eliminoida sillanpäästä emäksellä ole-fiiniyhdisteen VI muodostamiseksi. Esimerkkejä sopivista emäksistä eliminoinnin suorittamiseksi ovat diatsabisyklounde-kaani (DBU), diatsabisyklononaani (DBN) ja diatsabisyklo-oktaani (DABCO). Eliminointi suoritetaan tyypillisesti inertissä liuottimessa palautusjäähdytyslämpötilassa. Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat metyleenikloridi, hiilitetraklori-di, tolueeni, tetrahydrofuraani (THF), dioksaani ja kloroformi, jolloin edullinen on kloroformi.
Vaihtoehtoisesti yhdistettä V voidaan keittää palautusjäähdyttäen hapettimen läsnäollessa yhdisteen VI saamiseksi. Edustavia esimerkkejä yhdisteen V hapettamiseen soveltuvista hapettimista ovat 2,3-dikloori-5,6-disyaani-1,4-kinoni (DDQ) ja Se02 .
8 96858 och3 x— I I x—z -► x--I I--z
A A A AAA
0 A 0
VI VII
y yksinkertainen vesihydrolyysi ’νγΙγΑ x--I I —z A ΑΛΑ o
Yhdiste VI voidaan muuttaa yhdisteeksi VII lisäämällä ylimäärin jauhemaista hopeanitraattia metanolissa, ja sen jälkeen ylimäärin bromia, joka bromieetteröi ei-substituoidun sillanpäähii-liatomin. Sitten sillanpääbromi eliminoidaan käyttäen ylimäärin emästä, kuten DBU:ta, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa palautusjäähdytyslämpötilassa. Saatava isomeeriseos voidaan erottaa kolonnikromatografisesti tai jotain muuta tarkoituksenmukaista menetelmää käyttäen.
; OCH MgCl 0CH
• 3 Y W 3 x— | Il--z + - x— I | —z ^A^ V AA^
VII VIII l J II
R*
Kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä kaavan VII edustamaa 5- tai 6-substituoitua isomeeriä Grignard-reagens-silla VIII inertissä liuottimessa kuten eetterissä, bentseenissä 9 96858 tai tetrahydrofuraanissa (THF). Yhdiste VIII, jossa Ra on alkyy-li, valmistetaan tunnettuun tapaan magnesiumista ja 4-kloori-N-substituoidusta piperidiinistä. Reaktio voidaan tarvittaessa suorittaa keittämällä palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen reaktio voidaan keskeyttää lisäämällä ammoniumkloridia, jolloin saadaan yhdiste II.
* JL ^yY w r°iRb Y w jj γ z
N
1 - I h I „ R* COjRb COjRb
IV IX X
Yhdiste IX voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen sillanpääkarbonyylin käsittävä yhdiste reagoimaan tarkoituksenmukaisen kloroformaatin, esim. fenyylikloroformaatin, alkyyli-kloroforminaatin jne., kanssa enolikarbonaatin muodostamiseksi sillanpäähän ja tarkoituksenmukaisen karbamaatin muodostamiseksi piperidylideenirenkaaseen. Esimerkiksi Rb fenyylikloroformaatissa on fenyyli; Rb 2,2,2-trikloorietyylikloroformaatissa on 2,2,2-trikloorietyyli jne. Reaktiot voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin 70° - noin 100°C, inertissä liuottimessa kuten tolueenissa. Lisäksi voidaan lisätä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia.
Sillanpääkarbonaattiosuus voidaan poistaa yhdisteestä IX hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin jne., laimealla vesiliuoksella edullisesti huoneen lämpötilassa yhdisteen X saamiseksi. Reaktion etenemistä voidaan tarkkailla ohutlevykromatografisesti karbamaattiryhmän poistumisen ehkäisemiseksi.
10 96858 O o w /Y wx y x--| | —z x— I I —z
X | I XI
C02Rb H
yhdistettä X voidaan käsitellä hapon (esim. kloorivetyhapon) tai emäksen (esim. kaliumhydroksidin) vesiliuoksella tavallisesti noin 100°C:ssa kuumentaen ei-substituoidun piperidylideeniamii-niyhdisteen XI (R on vety) saamiseksi.
Vaihtoehtoisesti Rb:n alan ammattilaisen määrittämästä luonteesta riippuen yhdistettä X voidaan käsitellä jollain organometalli-reagenssillä (esim. CH3Li), pelkistimellä (esim. sinkkihapossa) tai vedyllä tarkoituksenmukaista katalysaattoria käyttäen yhdisteen XI muodostamiseksi.
0 0 w. ,y w v y ; x--I I--z x--I I —z
1 XI I IV
H R*
Edeltävä yhdiste IV voidaan muodostaa saattamalla yhdiste XI reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkyylihalogenidin (RaX) kanssa inertissä liuottimessa kuten THF:ssä, dietyylieetterissä, tolu-eenissa, DMF:ssä tai asetonitriilissä emäksen, kuten trietyyli-amiinin läsnäollessa.
11 96858
3 y OH
*-(- ι π -4— x"b ί I --« y χι ^ χιι
H H
ι° Y 0H
J^rhPt» .-^VV5!,
f IV V XIII
R* Ra
Yhdisteen XI tai VI sillanpääkarbonyyli voidaan pelkistää hyd-roksyyliryhmäksi käsittelemällä yhdistettä xi tai VI tarkoituksenmukaisella pelkistimellä kuten natriumborohydridillä meta-nolissa tai litiumaluminiumhydridillä eetterissä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on XII tai vastaavasti XIII.
O NOR1 x--| ι I | |1--z
. X^M VV
IV | I. XIV
I pt
R* R
12 96858
Kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan käsitellä tarkoituksenmukaisella amiinilla proottisessa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on XIV. Edustava esimerkki tästä käyttökelpoisesta amiinista on hydroksyyli-amiini, joka reagoi yhdisteen IV kanssa huoneen lämpötilassa.
Vaihtoehtoisesti ei-tyydytetty ketoniyhdiste, jonka kaava on Via ja joka on yhdisteen VI kloorisubstituoitu muoto, voidaan muodostaa syklisoimalla kaavan Vila mukainen ei-tyydytetty nitriiliyhdiste polyfosforihappoa käyttäen alla esitetyn reak-tiokaavion mukaan: (1) n-C4H9Li ^Ych> <2) ci^jcHo HH’C(CHi>' (3) P0C1· ^V^ch VIIa
O
/ v (1) poly f os f or ihappo /"A Pv'1 *- \ / <2 H>0* 0 Via
Vaikka ei-tyydytetty nitriili Vila voi pääasiallisesti edustaa trans-isomeeriä, syklisoinnin voimakkaasti happamissa olosuhteissa trans-isomeeri isomeroituu cis-isomeeriksi, joka voi sitten syklisoitua ei-tyydytetyksi atsaketoniksi Via.
Keksinnön mukaiset 6-hydroksisubstituoidut yhdisteet voidaan niinikään valmistaa seuraavaa reaktiokaavicta seuraten tunnettujen tekniikoiden mukaan.
13 96858
OH
(1) 2 ekv n-C4H9Li/ /-I /X.C1 I THF. -40°C y j] Il ^N^CONHCCCH^ ci^.cho I CC2NHC (C2H3) 3 pcx:,
DMF,RT
O O
r^V-
I I I I
* A
N CN n X
CXJNHCiCHjJj (1) polyfosfori-happo (PPA), Δ (2) HjO* ▼ 14 96858 C (CH.) , Λ CH, -Si-CH, _f? 3 3 ___/ (1) NaH/DMF ,-1 // A // vy-'Cl -—f _ / \ J (2) Mei"t-BU"SiC1 )^^N\^C1 0 rfr\- w“*Ό"“· V_ / (2) NH.C1
--N
^ (3) voimakas happo/ /\ tolueeni 0C02CHjCC13 ch3 /=\ KK11 C1C02CH2CC13_ ----
tolueeni, (C2Hs)3N, 90°C
V
co2ch2cci3
NaBH4
1 CHjOH
RT
T
OH OH
/ \ suojaryhmän / \ /Γ\ f\cl -1°1°1°- /Λ rVcl
\ 7 Zn/AcOH \ \ V
XK
I I
H C02CH2CC13 15 96858
Edeltävässä kaaviossa esiintyvä voimakas happo voi olla esimerkiksi rikkihappo noin 60°C:ssa. Suojaryhmänpoistovaihe voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä sinkkiä ja etikkahappoa.
Samoin keksinnön mukaiset 5-hydroksisubstituoidut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen tunnettuja tekniikoita seuraavan reaktiokaavion mukaan: NCCH2Nr^\/Cl
. j. HO .CN
^\.C0jCaH5
[ I ' NaOHe, * I I
C.ITU
KCN-
CHjOH
▼ O
: ^ if ^/cl V^Vci M (1) PPA \ \\ // Γ (2> H>°* °
(1) NaH/DMF
(2) Me2-t-Bu-SiCl ▼ 16 96858 C(CH3)3 I 3 3 CHj-Si-CHj ° 9 >P-V (1) ClMg-/~\-CH3 J-^ π r\ci<-n y\ci
\ J (2) NH4C1 \ J/ J
N (3) voimakas happo/^N
tolueeni, ^ O
ch3 cico2ch2cci3 ▼
0C02CH2CC13 |)H
/Ύ \^VC1 r^ii W1 \ \\ // / NaBH4/CH3OH \ \\ // / ^ΊίΓ co2ch2cci3 co2ch2cci3 suojaryhmän suojaryhmän P°i8to poisto
* Zn/AcOH Zn/AcOH 0IT
fl^Yc 1 NaBH*/CH3°H, iT^Ycl
Mn02 ΓΊ ^2°12 ΓΊ
I I
H H
Keksinnön mukaiset 5- ja 6-ketosubstituoidut yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista 5- tai 6-hydroksisubstituoiduista yhdisteistä esimerkiksi hapettamalla magnesiumomksidillä metyleeni-kloridissa.
17 96858
Keksinnön mukaiset 3-hydroksisubstituoidut yhdisteet voidaan valmistaa alla kuvatun reaktiokaavion mukaan: (1) peretikkahappo tai jh-cpba lX} Ηβπ Η°Ύ^γθΗ, THF cn3<x^^.CK3
Jj (2) CH I J (2) KCN.DMSO il N N (3) t-BuOH, H2S04 n CNHC(CHj)3 kuumennus 11 0 (4) Kromatografinen erotus
(1) n-butyylilitium (2> 0HC\^^C1 THF
(3) HjO* ▼ (1) H2/Pt/C, CjHjOH/ ^ ||
ITT '-TT
(21 pool, ^H^-COHHdCH,),
(1) PPA
(2) HjO* (X) CHj-N^-MgCl CH’VTf τηγ v^v*1 (2) voimakas happo ,-v H« Cl (1) CICOjCHjCCIj . i y" tolueeni /A(CjHa)jH CHj
N (2) Zn, CH}COOH
| (3) BBrj/CHjClj
H
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa ja eristää sellaisen ihmisen tai apinan virtsasta, jolle on annettu 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-piperidy-lideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä. Uuttamalla 18 96858 virtsanäytteitä metyleenikloridilla ja puhdistamalla sitten HPLC:llä käänteisfaasikolonneissa saadaan seos, joka sisältää noin 50 paino-% yhdistettä 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperi-dylieeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta-[1,2-b]pyridin-6-olia ja erikseen niin ikään yhdistettä 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-3-olia. Näiden metaboliittisen saantoa voidaan nostaa käsittelemällä virtsaa glukuronidaasilla ennen metyleenikloridiuuttoa.
Edeltävissä menetelmissä on toisinaan edullista ja/tai tarpeellista suojata tietyt ryhmät A, B, W, X, Y, Z ja R reaktioiden ajaksi. Käytettäviksi soveltuvat tavanomaiset suojaryhmät. Esimerkiksi seuraavan taulukon sarakkeeseen 1 merkityt ryhmät voidaan suojata kuten esitetty saman taulukon sarakkeessa 2: 1. Suojattava ryhmä 2. Suojattu ryhmäksi -COOH -COOalkyyli, -COObentsyyli, -COOfenyyli \jjjj N-C02alkyyli, N-C02bentsyyli, N-C02CH20C13 / 0 ,°\ c=o c X c
/ / \ /x 7\ J
O
-hD
o-' o
/S
V
V
o 19 96858
Luonnollisesti muitakin, alalla hyvin tunnettuja suojaryhmiä voidaan käyttää. Reaktion tai reaktioiden jälkeen suojaryhmät voidaan poistaa tavanomaisia menettelyitä käyttäen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat histamiinivastaisia ominaisuuksia, joita voidaan analysoida alla olevan koemenettelyn A avulla. Koemenettelyllä A, "Histamiini-indusoidun kuolleisuuden esto", osoitetaan edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden his-tamiinivastainen perusaktiivisuus. Parempi suoja histamiinikuol-leisuutta vastaan on osoitus voimakkaista histamiinivastaisista ominaisuuksista.
Koemenettelyt B, C ja D osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden indusoiman CNS-aktiivisuuden määrän. Voimakkaan CNS-aktiivi-suuden läsnäolo osoittaa yhdisteiden suurella todennäköisyydellä aiheuttavan turtuneisuutta, joka on tyypillinen antihistamiinien epätoivottava sivuvaikutus. Näin muodoin useimmissa tapauksissa alhaista CNS-aktiivisuutta pidetään edullisena.
Antihistamiiniaktiivisuuden määritys A. Histamiini-indusoidun kuolleisuuden estäminen marsuissa Alla taulukossa A esitettyjen yhdisteiden histamiinivastaista aktiivisuutta arvioitiin niiden kyvyn perusteella suojata naaraspuolisia albiinomarsuja (250 - 350 g) kuolemalta, joka indusoidaan ruiskuttamalla laskimonsisäisesti histamiini-di-hydrokloridia annostus 1,2 mg/kg, joka on noin 2x LD99. Vastavaikuttaja-annokset annettiin tuntia ennen histamiiniherkisteen antoa suun kautta paastonneille eläimille, jotka oli jaettu erillisiksi ryhmiksi, ja suoja kuolemaa vastaan rekisteröitiin 30 minuutin kuluttua histamiinin antamisesta. Kullekin lääkeaineelle määritettiin DK50-arvot probiittianalyysin avulla.
20 96858 CNS-aktiivisuusmääritykset B. Fvsosticrmiinikuolleisuuden vastustus. Fysostigraiini-indusoidun kuolleisuuden koe antaa tietoja CNS-aktiivisuudesta ja kuvattu koe on modifioitu Collierin et.ai., Br.J.Pharmac. 32 (1968) 295-310, raportoimasta tekniikasta. Fysostigmiinisalisy-laatti (1,0 mg/kg s.c.) aiheuttaa 100 %:n kuolleisuuden annettuna hiirille, jotka oli jaettu 10 kpl:n ryhmiin muovihäkeissä (11 x 26 x 13 cm). Tutkittavia aineita annettiin suun kautta 30 minuuttia ennen fysostigmiinin antoa. Eloonjääneiden lukumäärä laskettiin 20 minuutin kuluttua fysostigmiinin annosta.
C. Etikkahappokouristuksien vastustus
Etikkahappokouristuskoe on toinen koe, joka soveltuu CNS-ak-tiivisuuden määritykseen, ja käytetty koe oli oleellisesti Hendershotin ja Forsaithin, J.Pharmac.Exp.Ther. 125 (1959) 237-240, kuvaama lukuun ottamatta, että kouristuksien aikaansaantiin käytettiin etikkahappoa eikä fenyylikinonia. Hiiriin ruiskutettiin etikkahapon 0,6-%:ista vesiliuosta annostus 10 mg/kg i.o. 15 minuutin kuluttua siitä, kun tutkittava lääkeaine oli annettu suun kautta. Kouristuksien lukumäärä eläintä kohden laskettiin 10 minuutin aikajaksolle alkaen ajankohtana 3 minuuttia etikkahappokäsittelystä. Kouristukseksi määriteltiin liikesarja, jossa selkä kaareutui, lantion seutu kiertyi ja takaraajat ojentuivat.
D. Sähkokouristusshokin (ECS:n vastustus. ECS-koe on kolmas CNS-aktiivisuuden määrittämiseksi käyttökelpoinen koe. ECS-kokeena käytettiin Tomanin et.ai., J.Neuroohysiol. 9 (1946) 231-239, menetelmän muunnosta. Tunnin kuluttua tutkittavan lääkeaineen tai kantajan annosta hiirille suun kautta niille annettiin 13 mA:n, 60 syklin a.c. sähkökouristusshokki (F.CS) 0,2 sekuntia kestävänä sarveiskalvoelektrodien välityksellä. Tämä shokkivoi-makkuus tuottaa tahdosta riippumattomia kouristuksia, jolloin 21 96858 kouristukseksi määritellään takaraajojen ojentuminen, ainakin 95 %:ssa (vain) kantajaa saaneista hiiristä.
Edeltävistä koemenettelyistä CNS-aktiivisuuden mittaamiseksi fysostigmiini-indusoidun kuolleisuuden koetta pidetään ei-seda-toivien ominaisuuksien tärkeänä indikaattorina, koska se heijastaa pääasiassa (yhdisteen) keskushermostollista antikolineristä tehoa, jonka arvellaan myötävaikuttavan sedaatioaktiivisuuteen.
Edustavia, koemenettelyllä A keksinnön mukaisille yhdisteille saatuja tuloksia esitetään alla taulukossa A.
Taulukko A
Yhdiste :
R
Antihistamiinivastainen aktiivisuus Δ E Ϊ Z. E Annos ma/kg elooniäänti-% H,H =0 -Cl -H -H 1 PO 40 % H,H H,OH -Cl -H -CH3 1 PO 80 % H,H =NCH -Cl -H -CH3 1 PO 100 % H, H H, OC (C) CH3 -Cl -H -CH3 1 PO 100 %
Kuten taulukon A tulostiedoista nähdään, rakennekaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat histamiinivastaisia ominaisuuksia 22 96858 vaihtelevissa määrin. Näin muodoin tämän keksinnön kattamaan alueeseen kuuluu minkä tahansa näistä yhdisteistä käyttö sen ollessa kliinisesti perusteltua. Esimerkiksi, mikäli tarvitaan voimakasta histamiinivastaista aktiivisuutta, hoitava lääkäri valitsisi tällaisen (ominaisuuden omaavan) yhdisteen. Vaihtoehtoisesti mikäli tarvitaan heikkoa histamiinivastaista aktiivisuutta, kyseinen lääkäri käyttäisi jotain toista keksinnön mukaista yhdistettä.
Inertit farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, joita käytetään farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä, voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteämuotovalmisteita ovat jauheet, tabletit, dispergoi-tavat granulaatit, kapselit, sasetit ja peräpuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka saattaa niin ikään toimia laimentimena, flavoriaineena, liuottavana aineena, voiteluaineena, suspendoimisaineena, sideaineena tai tabletin hajo-tusaineena; se voi niin ikään olla kapselointimateriaali. Jauheissa kantaja on hienojakoinen kiinteä aine, joka on sekoitettu hienoksi jauhettuun aktiiviseen yhdisteeseen. Tabletissa aktiivinen yhdiste on sekoitettu tarvittavat sideaineominaisuudet omaavaan kantajaan sopivassa suhteessa sekä puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit voivat käsittää noin 5 -noin 70 % aktiivista ainesosaa. Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, traganttiku-mi, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyli-selluloosa, alhaisen sulamispisteen omaava vaha, kaakaovoi ja vastaavat, Ilmaisun "valmiste" tarkoitetaan kattavan aktiivisen yhdisteen formuloinnin kapselointimateriaalin kantajan kanssa, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivista ainesosaa ympäröi kantaja (muiden kantajien ohella tai ilman niitä), joka täten on yhdistetty ensinmainittuun. Vastaavasti mukaan luetaan sasetit. Tabletteja, jauheita, sasetteja ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annostusmuotoina, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi.
23 96858
Peräpuikkojen valmistamiseksi alhaisen sulamispisteen omaava vaha, kuten rasvahappoglyseridiseos tai kaakaovoi, sulatetaan ensin, minkä jälkeen aktiivinen ainesosa dispergoidaan siihen homogeeniseksi sekoittamalla. Sitten sulatettu homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin ja sen annetaan jäähtyä, jolloin se jäähtyessään kiinteytyy.
Nestemuotovalmisteisiin lukeutuvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propylee-niglykoliliuokset ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen ruiskekäyt-töön. Nestevalmisteet voidaan niin ikään formuloida liuoksiksi polyetyleeniglykoliin ja/tai polypropyleeniglykoliin, joka voi sisältää vettä. Suun kautta annettavaksi soveltuvia vesiliuoksia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivinen ainesosa veteen, minkä jälkeen lisätään sopivia väri- ja flavoriaineita, stabiloimisai-neita, makeutusaineita, liuottavia aineita ja paksuntimia toivomusten mukaan. Suun kautta annettaviksi soveltuvia vesisuspensioita voidaan valmistaa dispergoimalla hienoksi jauhettu aktiivinen ainesosa veteen jonkin viskoosin materiaalin kanssa, eli luontaisen tai synteettisen kumin, hartsin, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan tai muiden tunnettujen suspen-dointiaineiden kanssa.
Nestemuotovalmisteisiin voi samoin lukeutua nenänsisäisesti annettavia liuoksia.
Hengitysteitse annettaviksi soveltuvia aerosolivalmisteita voivat olla liuokset ja jauhemaiset kiinteät aineet, jotka on voitu yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, kuten inerttiin puristettuun kaasuun. Hengitysteitse käytettävät aerosolit voidaan pakata painetta kestävään säiliöön, joka voi käsittää määrä-annostelevan varustuksen, joka soveltuu vietäväksi suuonteloon lääkkeen antamiseksi sisäänhengittämällä, tai sieraimiin, jolloin saadaan täsmällinen määrä aerosolia käyttökertaa kohden.
24 96858
Samoin mukaan luetaan kiinteämuotovalmisteet, jotka on tarkoitettu rekonstituoitaviksi vähän ennen käyttöä nestemuotovalmis-teiksi lääkkeen antoa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti silmälläpitäen. Tällaisia nestemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä nimenomaiset kiinteämuotovalmisteet valmistetaan kätevimmin yksikköannosmuotoon, jollaisina niitä käytetään yksittäisen nesteannostusyksikön saamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan asettaa käyttöön riittävä määrä kiinteää ainetta, jotta rekonstituoinnin nestemuotoon jälkeen voidaan saada useita yksittäisiä nesteannoksia annostelemalla nestemuotovalmisteesta ennalta määrätyn suuruisia tilavuuksia esimerkiksi ruiskun, teelusikan tai muun tilavuusmitan avulla. Valmistettaessa tällä tavalla useita nesteannoksia ne sanotut nesteannokset, joita ei (välittömästi) käytetä, säilytetään edullisesti alhaisessa lämpötilassa (eli jäähdytysolosuhteissa) mahdollisten hajoamisen hidastamiseksi. Nestemuotoon rekonstituoitaviksi aiotut kiinteämuotovalmisteet voivat sisältää aktiivisen materiaalin ohella flavoriaineita, väriaineita, stabiloimis-aineita, puskureita, keinotekoisia ja luontaisia makeutusainei-ta, dispergointiaineita, paksuntimia, liuottavia aineita ja vastaavia. Nestemuotovalmisteen valmistamiseksi käytetty liuotin voi olla vesi, isotooninen vesi, etanoli, glyseriini, propylee-niglykoli tai vastaava tai mainittujen (jokin) seos. Luonnollisesti käytettävä liuotin valitaan ottaen huomioon aiottu anto-tie, esimerkiksi suuria määriä etanolia sisältävät nestemäiset valmisteet eivät sovellu ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan niin ikään antaa ihon kautta. Ihon kautta annettavat koostumukset voivat olla voiteiden, huuhteiden, aerosolien ja/tai emulsioiden muodossa, ja niitä voidaan sisällyttää matriisi- tai säiliötyyppiä edustaviin iholaastareihin kuten alalla tässä tarkoituksessa tavanomaista.
Edullisesti farmaseuttinen valmiste on yksikköannostusmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiksi, jotka 25 96858 sisältävät tarkoituksenmukaisen määrän aktiivista ainesosaa, esim. tehokkaan määrän haluttuun päämäärään pääsemiseksi. Yksik-köannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jossa pakkaus sisältää valmistetta erillisinä määrinä, esimerkiksi pakatut tabletit, kapselit ja jauheet pienissä lääkepulloissa tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi niin ikään olla itse kapseli, sa-setti tai tabletti, tai se voi olla tarkoituksenmukainen kappalemäärä mitä tahansa tällaista pakattua muotoa. Koostumukset voivat haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää alueella noin 0,1 mg - 1000 mg, edullisemmin noin 1 mg - 100 mg, kyseessä olevan nimenomaisen käyttösovellutuksen mukaan. Sopiva annostus voidaan määrittää vertaamalla yhdisteen aktiivisuutta tunnetun histamiinivastaisen yhdisteen kuten 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-pipe-ridylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiinin aktiivisuuteen, joka mainittu yhdiste julkistetaan US-patenttijulkai-sussa n:o 4,282,233.
Tosiasiallisesti käytettävää annostusta voidaan vaihdella riippuen potilaan tarpeista ja hoidettavan tilan vakavuudesta.
Oikean annostuksen määrääminen tietyssä tilanteessa kuuluu alan taitamukseen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annostuksil-la, jotka alittavat kyseisen yhdisteen optimiannoksen. Sitten annostusta nostetaan vähitellen, kunnes päästään kyseisissä olosuhteissa optimivaikutukseen. Käytännöllisyyden vuoksi päivittäinen kokonaisannostus voidaan haluttaessa jakaa ja antaa erillisinä annoksina päivän kuluessa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen antomäärää ja -tiheyttä säätelee hoitavan lääkärin harkinta, joka kohdistuu sellaisiin tekijöihin, kuten hoidettavan potilaan ikä, kunto ja koko, sekä hoidettavan oireen vakavuus. Tyypillinen suositeltava annostusohjelma on 0,25 - 100 mg:n/päivä, edullisesti 10 - 20 mg:n/päivä, antaminen 26 96858 suun kautta kahdesta neljään osa-annoksena oireiden lievittämiseksi .
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa kyseistä keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
VALMISTUSESIMERKKI
8 - Kloori - HH-bentso Γ 5.61 svklohept a f 1.2 -bl pvridin-11 -oni
Seosta, jossa on 8-kloori-5,6-dihydro-lH-bentso[5,6] syklohepta-[l,2-b]pyridin-ll-onia (25,99 g, 0,107 mol), uudelleenkiteytet-tyä N-bromisukkiini-imidiä (21,35 g, 0,120 mol) ja 167 mg (0,102 mmol) atsobisisobutyryylinitriiliä 400 ml:ssa hiilitetra-kloridia, keitetään palautusjäähdyttäen argonsuojakaasuilmake-hässä 1,25 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään hitaasti 50°C:seen, minkä jälkeen muodostunut sakka suodatetaan eroon.
Sakka lietetään seokseen, jossa on 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undes-7-eeniä ("DBU:ta") (20 ml, 0,134 mol) metyleenikloridissa (400 ml), ja keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos pestään vedellä (3X), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu raakatuote uudel-leenkiteytetään metyleenikloridi/tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina (8,93 g, saanto 35 %).
VAIHTOEHTOINEN VALMISTUSESIMERKKI 1 8-Kloori-ll-bentso Γ5.61-svklohepta Γ1.2-blpvridin-11-oni
Seosta, jossa on 10,23 g (44,5 mmol) 8-kloori-5,6-dihydro-HH-bentso [5,6] syklohepta (1,2-b]pyridin-ll-onia ja 20,96 g (92,3 mmol) 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia (DDQ:ta) 100 mlrssa dioksaania, keitetään palautusjäähdyttäen typpisuoja-kaasuilmakehässä 5 päivän ajan. Päivien 3 ja 4 jälkeen lisätään lisämäärä (10,06 g ja vastaavasti 8,02 g) DDQ:ta. Seos jäähdyte- 27 96858 tään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 200 ml:aan eetteriä.
Seosta uutetaan kahteen kertaan kloorivetyhapon 5 %:isella vesiliuoksella. Vesifaasit erotetaan ja yhdistetään, ne pestään kolmeen kertaan eetterillä suodattaen seos kullakin kerralla.
Seos tehdään emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia, se suodatetaan ja saatu sakka kuivataan. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytetään kuumasta tolueeni/heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (3,62 g, 36 %:n saanto).
VALMISTUSESIMERKKI 2 A. 5-Metoksi-8-kloori-llH-bentso Γ5.61 svklohepta fl.2-bTpvridin-11-Qni B. 6-Metoksi-8-kloori-llH-bentso Γ5.61 svklohepta f1.2-blovridin- 11..--ΡΓύ
Seokseen, jossa on valmistusesimerkin 1 otsikkoyhdistettä (8,15 g, 33,7 mmol) ja jauhemaista hopeanitraattia (23,19 g, 137 mmol) 300 ml:ssa kuivaa metanolia, lisätään bromia (5,10 ml, 99 mmol) huoneen lämpötilassa argon-suojakaasuilmakehässä.
Kahdeksan (8) tunnin kuluttua lisätään vielä hopeanitraattia 5,90 g, 34,7 mmol), ja sen jälkeen samoin bromia (1,7 ml, • 33,0 mmol). Puolen tunnin kuluttua seos kaadetaan veteen ja sitä uutetaan (4X) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan seoksena epäpuhtaita bromieettereitä, edeltäviä otsikkoyhdisteitä A ja B.
Saatu raakatuote liuotetaan metyleenikloridiin (200 ml) huoneen lämpötilassa ja liuos sijoitetaan argon-suojakaasuilmakehään. Liuokseen lisätään DBU:ta (20 ml, 134 mmol) ja keitetään palautus jäähdyttäen 1,3 tunnin ajan. Lisätään edelleen DBU:ta (10 ml, 67 mmol) ja saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen edelleen tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan (3X) metyleeni- 28 96858 kloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadut kaksi isomeeristä vinyylieetteriä, otsikkoyhdisteet A ja B, erotetaan ja niitä puhdistetaan paisuntakromatografisesti (40 % - 75 % etyyliasetaatti/heksaaniseos), minkä jälkeen metyyliasetaat-ti/heksaaniseoksesta uudelleenkiteyttämällä saadaan otsikkoyh-distettä A (1,51 g, 14,3 %, sp. 156 - 158°) ja otsikkoyhdistettä B (3,68 g, 35 %, sp. 161 - 162°C).
VALMISTUSESIMERKKI 3A
6-Metoksi-8-kloori-ll- (l-metyvli-4-piperidinwli)bentso Γ5.61 -svklohepota Γ1.2-blpvridin-ll-oli
Lisätään 1,5 M Grignard-liuos (17,2 ml, 26,6 mmol), jossa on N-metyyli-4-klooripiperidiiniä tetrahydrofuraanissa (THF:ssä), tipoittain 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on valmistus-esimerkin 2A otsikkoyhdistettä (6,0 g, 22,1 mmol) THF:ssä (80 ml), 0°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Reaktio keskeytetään tunnin kuluttua lisäämällä vettä, minkä jälkeen uutetaan (3X) etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä (5 % metanolia metyleenikloridissa) saadaan otsikkoyhdiste (5,01 g, 61 %), joka voidaan uudelleenkiteyttää isopropyylieetteristä kiinteäksi aineeksi valkeina neulasina (sp. 159 - 160°C) .
96858
VALMISTUSESIMERKKI 3B
29 5.rMetoksi-8-kloori-11- (l-metwli-4-piperidinwli)bentsor5.61 -svklohepta Γ1,2-blpvridin-ll-oli
Lisätään 1,5 M Grignard-liuos, jossa on N-metyyli-4-klooripipe-ridiiniä (150 ml, 22,5 mmol) THF:ssä, tipoittain 7 minuutin aikana liuokseen, jossa on valmistusesimerkin 2 otsikkoyhdistet-tä B (5,00 g, 18,4 mmol) THF:ssä (70 ml), 0°C:ssa argon-suoja-kaasuilmakehässä. Reaktio keskeytetään 30 minuutin kuluttua lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (pH 8), minkä jälkeen uutetaan (3X) kloroformilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Suorittamalla paisuntakromatografia-ajo (5 % metanolia metylee-nikloridissa) saadaan otsikkoyhdiste (3,60 g, 53 %) kiinteänä aineena, joka voidaan uudelleenkiteyttää isopropyylieetteristä valkeana jauheena (sp. 168 - 170°C).
VALMISTUSESIMERKKI 4A
8-Kloori-11-(11-metyyli-4-pjperidvlideeni)-5.ll-dihvdro-6H-bentso Γ5.61svkloheptaΓ1.2-blpyridin-6-oni ' Valmistusesimerkissä 3A saatua otsikkoyhdistettä (2,00 g, 5,39 mmol) sekoitetaan hitaasti rikkihapon 95 %:iseen vesiliuokseen (30 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa argon-suo-jakaasuilmakehässä 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään tri-fluorimetyylisulfonihappoa (30 ml). Seos kuumennetaan 115°C:seen, jossa sitä pidetään tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan jäihin, tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin 25 %:ista vesiliuosta ja uutetaan (2X) mety-leenikloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään suolaliuoksella, minkä jälkeen ne kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin otsik-koyhdisteen (1,41 g, 77 %) saamiseksi. Saatu materiaali uudel- 30 96858 leenkiteytetään etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste rakeisena kiinteänä aineena (1,12 g, 61 %, sp. 181 - 183°C).
VALMISTUSESIMERKKI 4B
8-Kloori-11-(l-metwli-4-piperidylideeni)-6.ll-dihydro-5H-bentso f 5.61 svklohepta f1.2-bl pvridin-5-oni
Valmistusesimerkissä 3B saatua otsikkoyhdistettä (4,26 g) liuotetaan metanoliin (6 ml) 0°C:ssa ja argon-suojakaasuilmakehässä. Lisätään hitaasti rikkihappoa 92 %:isena jäähdytettynä vesiliuoksena (54 ml). Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 35 minuutiksi. Liuos kaadetaan jäihin, seos tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin (25 %:ista) vesiliuosta ja sitä uutetaan metyleenikloridilla (3X). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaa-tilla, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Trituroimalla jäännöstä isopropyylieetterissä saadaan välituotteena 8-kloori-ll-hydroksi-ll-(l-metyyli-4-piperidi-nyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-5-onia valkeana kiinteänä aineena (3,58 g, 92 %, sp. 170 - 174°C, hydrokloridisuola).
Tämä välituoteyhdiste (3,58 g, 10,0 mmol) liuotetaan trifluori-metaanisulfonihappoon (50 ml), minkä jälkeen saatua liuosta kuumennetaan 45°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä 3 tunnin ajan. Seos kaadetaan jäihin, tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (25 %:ista, w/w) ja uutetaan kloroformilla (3X). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan tyhiössä kuiviin. Suorittamalla kroma-tografia-ajo silikageelissä (5 % metanolia metyleenikloridissa) saadaan otsikkoyhdistettä likaisen valkoisena kiinteänä aineena (1,703 g, 50 %, 58 % laskettuna talteenotetusta lähtömateriaa- 96858 31 lista). Analyysinäyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä saatu tuote etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä (sp. 162 - 163°C).
VALMISTAUSESIMERKKI 5
Etwli-4- (8-kloori-6-etoksikarbonwlioksi-5.6-dihvdro-llH-bentso Γ5.61svkloheptaΓ1.2-blpvridin-11-vlideeni)-1-pjperidiini-karboksvlaatti
Seos, jossa on etyylikloroformaattia (1,34 ml, 14,0 mmol) tolu-eenissa (12 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on valmis-tusesimerkin 4A otsikkoyhdistettä (952 mg, 2,81 mmol) trietyyli-amiinissa (590 ml, 4,23 mmol), 80°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Seos jäähdytetään 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilaan, jossa se suodatetaan ja haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin. Saatua raakatuotetta paisuntakromatografisesti (5 % metanolia metyleenikloridissa) puhdistamalla saadaan otsikkoyhdistettä lasina (1,11 g, 84 %) .
VALMISTUSESIMERKKI $
Etvvli-4 -(8-kloori-5-etoksikarbonyyljoksi-5.6-dlhvdro-11H-bentso Γ5.61 svklohepta Γ1.2-blpvridin-11-vlideeni)-1-oioeridiini-karboksylaatti
Valmistusesimerkissä 4B saatua otsikkoyhdistettä (617 mg, 1,82 mmol) ja trietyyliamiinia (0,50 ml, 3,58 mmol) liuotetaan tolueeniin (12 ml) 80°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Seokseen lisätään tipoittain 2 minuutin aikana etyylikloroformaattia (0,87 ml, 9,10 mmol). 25 minuutin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatua raakatuotetta paisuntakromatografisesti (1 % metanolia metyleenikloridissa) puhdistamalla saadaan otsikkoyhdistettä lasina (834 mg, 98 %).
ESIMERKKI 1 32 96858 8-KlQQri-ll-(4-pjperidvlideeni)-5.ll-dihvdro-6H-bentsof5.61svk-loheota Γ1.2-blpvridin-6-oni
Valmistusesimerkissä 5 saatua otsikkoyhdistettä (1,40 g, 2,99 mmol) ja kaliumhydroksidin vesiliuosta (20 ml, 13 % w/v) sekoitetaan etanoliin (15 ml) ja saatua seosta keitetään palautus j äähdyttäen argon-suojakaasuilmakehässä 42 tunnin ajan.
Sitten seos kaadetaan veteen ja uutetaan (4X) metyleenikloridil-la. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan paisuntakromato-grafisesti (10 % - 20 % metanolia metyleenikloridissa) sekä metyleenikloridi/pentaanista uudelleenkoteyttämällä, jolloin saadaan otsikkoyhdistetta kellertävänä kiinteänä aineena (6,55 mg, 67 %, sp. 207 - 209°C; haj.).
ESIMERKKI 2 6-Hvdroksi-8-kloori-ll-(4-piperidvlideeni)-6.ll-dihvdro-5H-bentso Γ 5.61svklohepta Γ1.2-blpvridiini
Esimerkissä 1 saatua otsikkoyhdistettä (0,29 g, 0,893 mmol) sekoitetaan metanoliin (14 ml) 0°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Liuokseen lisätään natriumboorihydridiä (165 mg, 4,36 mmol) 3 eränä. 30 minuutin kuluttua seos kaadetaan veteen ja uutetaan (3X) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään kerran suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaa-. tiliä, suodatetaan sekä haihdutetaan tvhiössä kuiviin, jolloin saadaan raakatuote. Tätä puhdistetaan paisuntakromatografisesti (5 % -* 10 % ammoniakilla kyllästettyä metanolia metyleenikloridissa) , jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, jota isopropyylieet-teri/pentaanissa trituroimalla voidaan saada likaisen valkoista kiinteää ainetta (249 mg, 85 %).
96858 ESIMERKKI 3 33 8-Kloori-6-hvdroksi-itnino-ll- (l-metwli-4-piperidvlideeni) -5.11-dihvdro-6H-bentso Γ5.61 svkloheota Γΐ,_2-bl ovridiini
Valmistusesimerkin 4A mukaista otsikkoyhdistettä (369 mg, 1,1 mmol) lisätään liuokseen, jossa on yhdistettä NH20H'HC1 (190 mg, 2,7 mmol), kuivaa pyridiiniä (0,245 ml, 3,0 mmol), vettä (1,0 ml) ja absoluuttista etanolia (20 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 17 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä vettä. Reaktioseos tehdään emäksiseksi pH 10:een lisäämällä laimeaa natriumhydroksidiliuosta. Saatua liuosta uutetaan metyleeniklöridilla (3X), saadut orgaaniset faasi erotetaan, yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Orgaaniset faasit suodatetaan ja haihdutetaan sitten kellertäväksi öljyksi. Öljyä pentaanissa ja isopropyylieetteris-sä trituroimalla saadaan otsikkoyhdistettä valkeana jauheena (387 mg, 98 %, sp. 172 - 175°C) .
VALMISTPSESIMERKKI 4 8-Kloori-ll-(1-metyyli-4-pjperidvlideeni)-5.ll-dihvdro-6H-bentso Γ5.61syklohepta Γ1.2-blpvridin-6-oli
Natriumborohydridiä (155,7 mg, 4,1 mmol) lisätään jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on valmistusesimerkin 4A otsikko-yhdistetä (277 mg, 0,87 mmol) metanolissa (14 ml), argon-suoja-kaasuilmakehässä. Reaktioseosta sekoitetaan antaen sen samalla lämmetä huoneen lämpötilaan (tunnin aikana), minkä jälkeen sitä uutetaan metyleeniklöridilla 82 x 150 ml) ja se pestään suolaliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natriumsulfaa-tilla, minkä jälkeen se suodattamalla sekä tvhiössä kuiviin haihduttamalla saadaan kellertävää, vaahtomaista kiinteää ainetta. Tämä uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista ja dietyylieet-teristä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (270 mg, 97 %, : sp. 222 - 225°C).
ESIMERKKI 5 34 96858 6-Asetoksi-8dsloori-ll-(l-metvvli-4-piperidvlideeni)-5.11-dihydro-6H-bentsoΓ5.61svklohepta Tl.2-blpvridiini
Esimerkissä 4 saatua otsikkoyhdistettä (286 mg, 0,84 mmol) liuotetaan metyleenikloridiin (8,5 ml) ja liuokseen lisätään pyri-diiniä (1,26 ml, 15,6 mmol) argon-suojakaasuilmakehässä. Seokseen lisätään asetanhydridiä (0,84 ml, 8,9 mmol), minkä jälkeen sitä lämmitetään 35°C:ssa (öljyhauteen lämpötila) 6 tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja reaktio pysäytetään lisäämällä vettä. Tuote uutetaan metyleenikloridiin (2 x 150 ml) ja uute pestään suolaliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä atseotrooppisesti tolueenin kanssa tislaamalla saadaan otsikkoyhdistettä, valkeaa kiinteää ainetta, hydrokloridi-puolihydraattina (350 mg, 97 %). Analyysinäyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista (sp. 252 - 254°C; haj.).
Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä joistain tämän keksinnön mukaisten koostumuksien annostusmuodoista. Jokaisessa niistä ilmaisulla "aktiivinen yhdiste" tarkoitetaan formulaation kannalta yhdistettä 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-• 5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-5-oli, tai sen farmaseut tisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia. Mitä tahansa muutakin, kaavan I piiriin kuuluvaa yhdistettä voidaan kuitenkin käyttää.
35 96858
Esimerkkejä farmaseuttisista annostusmuodoista
Esimerkki A
Tabletit n;o Ainesosa mq/tabletti mg/tabletti 1. aktiivinen yhdiste 100 500 2. laktoosi, USP 122 113 3. maissitärkkelys, elintarvike- laatu, 10 %:inen pasta puhdistetussa vedessä 30 40 4. maissitärkkelys, elintarvike- laatu 45 40 5. magnesiumstearaatti 2. 7 kaikkiaan: 300 700
Valmistusmenetelmä
Nimikkeitä n:ot 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittajassa 10 - 15 minuutin ajan. Seos granuloidaan nimikkeen n:o 3 kanssa. Kosteat rakeet rouhitaan tarvittaessa karkeassa seulassa (esim. 1/4"), minkä jälkeen ne kuivataan. Kuivatut rakeet seulotaan tarvittaessa ja sekoitetaan nimikkeeseen n:o 4, minkä jälkeen sekoitetaan 10 - 15 minuutin ajan. Nimike n:o 5 lisätään ja sekoitetaan 1-3 minuutin ajan. Seos puristetaan sopivaan kokoon * ja tabletoidaan sopivaan painoon sopivassa tabletointikoneessa.
Esimerkki B Kapselit ' · n;0 Ainesosa mq/kaoseli mq/kanseli 1. aktiivinen yhdiste 100 500 2. laktoosi, USP 106 123 3. maissitärkkelys, elintarvike- laatu 40 70 4. magnesiumstearaatti, NF __2 kaikkiaan: 250 700 36 96858
Valmistusmenetelmä
Nimikkeitä n:ot 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoittajassa 10 - 15 minuutin ajan. Nimike n:o 4 lisätään ja sekoitetaan 1-3 minuutin ajan. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin sopivan kapselointikoneen avulla.
Esimerkki C
Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen muoto
Ainesosa mg/ampulli mg/.ampui li aktiivinen yhdiste, steriilinä jauheena 100 500
Valmisteen rekonstituoimiseksi lisätään steriiliä injisointivet-tä tai bakteriostaattista injisointivettä.
Esimerkki D Ruiskemuoto
Ainesosa mq/ampulli mg/ampuili aktiivinen yhdiste 100 500 metyyli-p-hydroksibentsoaatti 1,8 1,8 propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,2 0,2 natriumbisulfiitti 3,2 3,2 dinatriumedetaatti 0,1 0,1 natriumsulfaatti 2,6 2,6 injisointivettä q.s. 1,0 ml 1,0 ml
Valmistusmenetelmä 1. Parabeenit liuotetaan osaan injisointivedestä (85 % loppu-tilavuudesta) 65 - 70°C:ssa.
2. Jäähdytetään 25 - 35°C:seen. Panostetaan ja liuotetaan natriumbisulfiitti, dinatriumedetaatti ja natriumsulfaatti.
37 96858 3. Lääkeaine panostetaan ja liuotetaan.
4. Liuos täytetään lopputilavuuteen lisäämällä injisointivet-tä.
5. Liuos suodatetaan 0,22 μ:η suodattimen läpi ja täytetään sopiviin pakkauksiin.
6. Yksiköt lämpösteriloidaan autoklavoimalla.
Esimerkki E Nenäsuihke mg/ml aktiivinen yhdiste 10,0 fenyylielohopea-asetaatti 0,02 aminoetikkahappo, USP 3,7 sorbitoliliuos, USP 57,0 bentsalkoniumkloridiliuos 0,2 natriumhydroksidi, IN liuos (pH:n säätämiseksi) --- puhdistettua vettä, USP q.s. 1,0 ml
Esimerkki F Voide
Resepti mg/g aktiivinen yhdiste 1,0 - 20,0 bentsyylialkoholi, NF 20,0 mineraaliöljy, USP 50,0 valkoinen vaseliini, USP q.s. 1,0 g
Valmistusmenetelmä
Aktiivinen yhdiste dispergoidaan osaan mineraaliöljystä. Sekoitetaan ja kuumennetaan 65°C:seen punnittu määrä valkoista vaseliinia, loput mineraaliöljystä sekä bentsyylialkoholi, ja jäähdytetään seos 50 - 55°C:seen samalla sekoittaen. Dispergoitu 38 96858 aktiivinen yhdiste lisätään edeltävään seokseen samalla sekoittaen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan.
Esimerkki g voide
Resepti ma/g aktiivinen yhdiste 1,0 - 20,0 steariinihappo, USP 60,0 glyseryylimonostearaatti 100,0 propyleeniglykoli, USP 50,0 polyetyleenisorbitaanimonopalmitaatti 50,0 sorbitoliliuos, USP 30,0 bentsyylialkoholi, NF 10,0 puhdistettua vettä, USP q.s. 1,0 g
Valmistusmenetelmä
Steariinihappo, glyseryylimonostearaatti ja polyetyleenisorbi-taanimonopalmitaatti kuumennetaan 70°C:seen. Sorbitoliliuos, bentsyylialkoholi, vesi ja puolet propyleeniglykolista sekoitetaan liuokseksi erillisessä astiassa ja kuumennetaan 70°C:seen. Vesifaasi lisätään öljyfaasiin korkeatehosekoittajalla sekoittaen. Aktiivinen yhdiste liuotetaan loppuun propyleeniglykoliin ja ·' lisätään edeltävään emulsioon tämän lämpötilan ollessa 37 - 40°C.
Seos sekoitetaan tasaiseksi ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan.
Kaikkien julkaistujen viitelähteiden, joihin edellä on viitattu, oleelliset sisällöt sisällytetään tähän viitteiksi.
Vaikka kyseistä keksintöä on kuvattu liittyen sen tiettyihin spesifisiin suoritusmuotoihin, alan keskimääräiselle taitajalle on ilmeistä, että monia vaihtoehtoja, modifikaatioita ja variaatioita voidaan toteuttaa. Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja variaatiot katsotaan keksinnön hengen mukaisiksi ja sen kattamaan alueeseen sisältyviksi.
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[1,2-b]-pyridiini, jonka rakennekaava on (I) R tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jolloin kaavassa: R on H tai alkyyli siten, että (1) kun R on C^g-alkyyli, ainakin jompikumpi A tai B on substi-tuenttiryhmä, joka valitaan seuraavista: H ja OH, H ja OC(O) (alempi) alkyyli tai =NOH, jolloin toinen voi olla H2 tai jokin edellä mainittu substituenttiryhmä; Hai on halogeeni ja X on H tai OH; (2) kun R on H, A ja B voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan ja ovat toisesta riippumatta kumpikin tahollaan H2, H ja 0C(0) (alempi) alkyyli tai =NOH; Hai on halogeeni ja X on H tai OH, jolloin B voi lisäksi olla =0 tai H ja OH, ja kun A ja B molemmat tarkoittavat H2, niin X on OH, tunnettu siitä, että siinä: a) yhdiste, jonka rakenne on: 96858 X-ί <IIa> ho^1 R dehydratoidaan; b) yhdiste, jonka rakenne on: x—^—Hal (I11’ C02Rb jossa R5 on alkyyli tai aryyli, dekarboksyloidaan; c) ketoyhdiste pelkistetään ketoryhmässä; 0 x'0^0L'Hai iiv> R 96858 d) yhdiste, jonka kaava on R* jossa Ra on alkyyli, dealkyloidaan, jotka menetelmät voivat edelleen käsittää vaiheen, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen jokin funktionaalinen ryhmä muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi funktionaaliseksi ryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 8-kloori-11-(4-piperidylideeni)-5,ll-dihydro-6H-bentso[5,6] syklohepta-[1,2-b]pyridin-6-oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 6-hyd-roksi-8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso-[5,6]syklohepta[1,2-b]-pyridiini, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 8-kloori-11-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-5,ll-dihydro-6H-bentso [5,6]- • ' syklohepta[1,2-b]pyridin-6-oli, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 96858
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/043,409 US4804666A (en) | 1985-08-14 | 1987-04-28 | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US4340987 | 1987-04-28 | ||
| PCT/US1987/002689 WO1988008423A1 (en) | 1987-04-28 | 1987-10-22 | 6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| US8702689 | 1987-10-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895034A0 FI895034A0 (fi) | 1989-10-24 |
| FI96858B true FI96858B (fi) | 1996-05-31 |
| FI96858C FI96858C (fi) | 1996-09-10 |
Family
ID=21927034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895034A FI96858C (fi) | 1987-04-28 | 1989-10-24 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4804666A (fi) |
| EP (1) | EP0288640B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0780870B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009426B1 (fi) |
| AR (1) | AR246520A1 (fi) |
| AT (1) | ATE80394T1 (fi) |
| AU (1) | AU612339B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332172C (fi) |
| DE (1) | DE3781679T2 (fi) |
| DK (1) | DK540789A (fi) |
| ES (1) | ES2043665T3 (fi) |
| FI (1) | FI96858C (fi) |
| GR (1) | GR3006483T3 (fi) |
| HK (1) | HK135595A (fi) |
| HU (1) | HU202520B (fi) |
| IE (1) | IE61740B1 (fi) |
| IL (1) | IL84235A (fi) |
| MX (1) | MX9203282A (fi) |
| NZ (1) | NZ222253A (fi) |
| PH (1) | PH26157A (fi) |
| PT (1) | PT85975B (fi) |
| WO (1) | WO1988008423A1 (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| DE68916699T2 (de) * | 1988-04-28 | 1994-12-01 | Schering Corp | Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung. |
| US7214683B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-08 | Sepracor Inc. | Compositions of descarboethoxyloratadine |
| US7211582B1 (en) | 1994-12-30 | 2007-05-01 | Sepracor Inc. | Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| CH688412A5 (de) * | 1997-03-11 | 1997-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperidinverbindungen. |
| EP1098882B1 (en) * | 1998-07-24 | 2004-08-25 | Russinsky Limited | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones |
| US6100274A (en) * | 1999-07-07 | 2000-08-08 | Schering Corporation | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions |
| US6114346A (en) * | 1999-10-22 | 2000-09-05 | Schering Corporation | Treating sleep disorders using desloratadine |
| AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| SK287684B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| CN102993172B (zh) * | 2012-12-19 | 2014-04-02 | 天津大学 | 具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途 |
| US10532737B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-01-14 | Ford Global Technologies, Llc | Cooperative park assist |
| CN109897027B (zh) * | 2019-04-28 | 2021-11-02 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132137C (fi) * | 1963-04-24 | |||
| DE1470314B2 (de) * | 1963-04-24 | 1974-07-11 | Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) | 5-Substituierte 4-Azadibenzocyloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3717647A (en) | 1971-04-09 | 1973-02-20 | Schering Corp | Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles |
| GB1570500A (en) * | 1976-01-02 | 1980-07-02 | Sandoz Ltd | Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime |
| US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| US4355036A (en) * | 1980-06-19 | 1982-10-19 | Schering Corporation | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines |
| AU570306B2 (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-10 | Schering Corporation | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts. |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
-
1987
- 1987-04-28 US US07/043,409 patent/US4804666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-21 IL IL8423587A patent/IL84235A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-21 NZ NZ222253A patent/NZ222253A/xx unknown
- 1987-10-21 AR AR87309067A patent/AR246520A1/es active
- 1987-10-22 HU HU88308A patent/HU202520B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-22 CA CA000549987A patent/CA1332172C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-22 DE DE8787309349T patent/DE3781679T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-22 PT PT85975A patent/PT85975B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-22 AT AT87309349T patent/ATE80394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-22 IE IE283987A patent/IE61740B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-22 PH PH35970A patent/PH26157A/en unknown
- 1987-10-22 JP JP63500439A patent/JPH0780870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-22 WO PCT/US1987/002689 patent/WO1988008423A1/en not_active Ceased
- 1987-10-22 AU AU10465/88A patent/AU612339B2/en not_active Ceased
- 1987-10-22 EP EP87309349A patent/EP0288640B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-22 ES ES87309349T patent/ES2043665T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-28 KR KR88701743A patent/KR960009426B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-24 FI FI895034A patent/FI96858C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 DK DK540789A patent/DK540789A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203282A patent/MX9203282A/es unknown
- 1992-12-09 GR GR920402839T patent/GR3006483T3/el unknown
-
1995
- 1995-08-24 HK HK135595A patent/HK135595A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960009426B1 (en) | 1996-07-19 |
| KR890700583A (ko) | 1989-04-25 |
| DE3781679T2 (de) | 1993-01-28 |
| US4804666A (en) | 1989-02-14 |
| AU612339B2 (en) | 1991-07-11 |
| ES2043665T3 (es) | 1994-01-01 |
| AR246520A1 (es) | 1994-08-31 |
| IL84235A0 (en) | 1988-03-31 |
| FI96858C (fi) | 1996-09-10 |
| JPH0780870B2 (ja) | 1995-08-30 |
| DE3781679D1 (de) | 1992-10-15 |
| ATE80394T1 (de) | 1992-09-15 |
| HK135595A (en) | 1995-09-01 |
| IE872839L (en) | 1988-10-28 |
| HU202520B (en) | 1991-03-28 |
| DK540789D0 (da) | 1989-10-30 |
| IL84235A (en) | 1994-10-21 |
| NZ222253A (en) | 1990-08-28 |
| MX9203282A (es) | 1992-07-01 |
| PT85975B (pt) | 1992-07-31 |
| PT85975A (en) | 1987-11-01 |
| GR3006483T3 (fi) | 1993-06-21 |
| CA1332172C (en) | 1994-09-27 |
| DK540789A (da) | 1989-10-30 |
| JPH02503909A (ja) | 1990-11-15 |
| EP0288640A1 (en) | 1988-11-02 |
| PH26157A (en) | 1992-03-18 |
| FI895034A0 (fi) | 1989-10-24 |
| AU1046588A (en) | 1988-12-02 |
| WO1988008423A1 (en) | 1988-11-03 |
| IE61740B1 (en) | 1994-11-30 |
| EP0288640B1 (en) | 1992-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96858B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini | |
| KR930002489B1 (ko) | 벤조[5, 6]사이클로헵타피리딘 및 이의 제조방법 | |
| FI96690C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä | |
| US4659716A (en) | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines | |
| EP0535152B1 (en) | Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylene and piperazine compounds as PAF antagonists and compositions thereof. | |
| EP0339978B1 (en) | Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture, and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents | |
| KR900001853B1 (ko) | 피페리딜리덴 디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐 및 이의 제조방법 | |
| US5104876A (en) | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| EP0359499A2 (en) | Fluoro substituted benzocycloheptapyridine compounds, compositions and methods of use as antihistaminic compounds | |
| JPH0859657A (ja) | ピペリジデンジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン類およびこれを含有する医薬組成物 | |
| US5665726A (en) | Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use | |
| AU631795C (en) | Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents | |
| NO173062B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SCHERING CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |