FI96858B

FI96858B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini

Info

Publication number: FI96858B
Application number: FI895034A
Authority: FI
Inventors: John J Piwinski; Michael J Green; Ashit K Ganguly; Jesse K Wong; Bernard Katchen; Jeffrey A Cramer
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1987-04-28
Filing date: 1989-10-24
Publication date: 1996-05-31
Also published as: US4804666A; JPH0780870B2; IE872839L; HU202520B; FI96858C; IE61740B1; CA1332172C; DE3781679T2; AU1046588A; HK135595A; PT85975A; MX9203282A; FI895034A0; DK540789D0; AU612339B2; DK540789A; EP0288640B1; KR960009426B1; KR890700583A; GR3006483T3

Description

96858

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihyd-ro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[1,2-b]pyridiini - Förfa-rande för framställning av farmakologiskt användbar 6,11-dihyd-ro-11-(4-piperidyliden)-5H-benso[1,2-b]pyridin

Kyseinen keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso-[1,2-b]-pyridiini, jonka rakennekaava on (i>

R

tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jolloin kaavassa: R on H tai alkyyli siten, että (1) kun R on C^..6-alkyyli, ainakin jompikumpi A tai B on substi-tuenttiryhmä, joka valitaan seuraavista: H ja OH, H ja 0C(0) (alempi) alkyyli tai =NOH, jolloin toinen voi olla H2 tai jokin edellä mainittu substituenttiryhmä;

Hai on halogeeni ja X on H tai OH; (2) kun R on H, A ja B voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan ja ovat toisesta riippumatta kumpikin tahollaan H2, H ja 0C(0) (alempi) alkyyli tai =NOH;

Hai on halogeeni ja X on H tai OH, jolloin B voi lisäksi olla =0 tai H ja OH, ja kun A ja B molemmat tarkoittavat H2, niin X on OH.

US-patenttijulkaisuissa 3,326,924, 3,717,647 ja 4,282,233, EP-hakemusjulkaisussa no. 0042544 sekä lähteissä Villani et. ai., Journal of Medicinal Chemistry, 15:7 (1972) 750-754, ja 2 96858

Villani et. ai., Arzneim. Forsch. Drug Res. 36 (1986) 1311, kuvataan tiettyjä 11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklo-hepta[1,2-b]pyridiinejä antihistamiineina. US-patenttijulkaisus-sa 4,355,036 kuvataan tiettyjä N-substituoituja piperidylideeni-yhdisteitä.

Keksintöön kuuluu koostumus, joka käsittää edellä määritellyn, kaavan I mukaisen yhdisteen yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan.

Keksintöön kuuluu edelleen menetelmä allergian hoitamiseksi nisäkkäässä, joka menetelmä käsittää edellä määritellyn, kaavan I mukaisen yhdisteen antamisen sanotulle nisäkkäälle allergian hoitamiseksi tehokkaana määränä.

Tässä käytettynä seuraavia ilmaisuja käytetään alla määritellyn mukaisesti, ellei toisin mainittu: alkyyli - suoraketjuiset, haarautuneet tai sykliset hiiliketjut, jotka sisältävät 1-20 hiiltä; aryyli - edustaa 6 - 15 hiiliatomia sisältävää hiilisyklistä ryhmää, joka käsittää ainakin yhden aromaattisen renkaan (esim. aryyli on fenyylirengas), jolloin hiilisyklisen ryhmän kaikki käytettävissä ja substituoitavissa olevat hiiliatomit katsotaan mahdollisiksi kiinnittymiskohdiksi; ja halogeeni - edustaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.

Tietyt keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä isomeerisis-sa muodoissa. Keksintö käsittää kaikki nämä isomeerit sekä puhtaina että seoksena, mukaan lukien raseemiset seokset.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaava on I, voivat esiintyä ei-solvatoidussa muodossa kuten myös soivaatteina, mukaan lukien hydraatteina, esim. puolihydraatti. Yleensä ottaen solvaattimuo- 3 96858 dot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kuten veden, etanolin tai vastaavien kanssa ovat keksinnön tarkoitusperiä silmälläpitäen samanarvoisia kuin ei-solvaattimuodot.

Tietyt keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat luonteeltaan happamia, esim. ne yhdisteet, jotka omaavat karboksyyli- tai feno-lihydroksyyliryhmiä. Nämä yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Esimerkkejä tällaisista suoloista voivat olla natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, kulta- ja hopeasuolat. Samoin käsitellään suoloja, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien kuten ammoniakin, alkyyliamiinien, hydroksialkyyliamiinien, N-metyyliglukamiinin ja vastaavien kanssa.

Tietyt keksinnön mukaan saadut emäksiset yhdisteet muodostavat niin ikään farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. happo-additiosuoloja; piperidino- tai pyridinotyppi voi muodostaa suoloja voimakkaiden happojen kanssa. Esimerkkejä sopivista hapoista suolojen muodostamiseksi ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoniha-pot sekä muut, alan ammattilaisten hyvin tuntemat mineraali- ja karboksyylihapot. Suolat muodostetaan saattamalla vapaa emäsmuo-to kosketuksiin riittävän määrän haluttua happoa kanssa suolan muodostamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan regeneroida käsittelemällä suolaa sopivan emäksen laimealla vesiliuoksella, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin tai natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien osalta kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta keksinnön tarkoituksiin suolat ovat muutoin samanarvoisia kuin niitä vastaavat vapaat emäsmuodot.

Kaikki tällaiset happo-, emässuolat ja kvaternääriset suolat katsotaan keksinnön piiriin kuuluviksi farmaseuttisesti hyväk- 4 96858 syttäviksi suoloiksi ja keksinnön tarkoituksiin kaikki happo- ja emässuolat katsotaan vastaavien yhdisteiden vapaisiin muotoihin nähden samanarvoisiksi.

Yhdisteitä, joiden rakennekaava on I, voidaan keksinnön mukaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka rakenne on: X"^ Hai (IIa)

N h°sL

R

dehydratoidaan; b) yhdiste, jonka rakenne on: X—^ Hai (III> C02Rb jossa Rb on alkyyli tai aryyli, dekarboksyloidaan; 5 96858 c) ketoyhdiste pelkistetään ketoryhmässä; 0 x-0^0'Hai (iv>

R

d) yhdiste, jonka kaava on

Ra jossa Ra on alkyyli, dealkyloidaan, jotka menetelmät voivat edelleen käsittää vaiheen, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen jokin funktionaalinen ryhmä muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi funktionaaliseksi ryhmäksi.

Seuraavissa kaavoissa W ja Y tarkoittavat vetyä ja Z on halogeeni .

Substituoimalla prekursoriyhdisteen isomeeri voidaan syntetisoida yhdiste, joka omaa sillanpäähiiliatomeissa toisenlaisen substituutiokuvion kuin piirroksessa esitetty.

6 96858

UT OCH. W O M O

VyW VvW yJL/< x— | | —z x— | | —z x —| || -j—z

Hopk . syK _„ ^"Ίγ ^*r

I I I

Ra R* R* II Ha xv

Yhdiste, jonka kaava on II, jossa Ra on alkyyli, voidaan hydrolysoida jonkin voimakkaan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 80-95% rikkihapolla tai koorivetyhapolla, jonka pH on alle 1, lämpötilassa, joka ei ylitä huoneen lämpötilaa, ja ajassa, joka ei yleensä ylitä yhtä tuntia, kaavan Ha mukaisen välituoteyhdis-teen saamiseksi.

Kun hydrolyysi on täydellisesti tapahtunut, yhdiste Ha voidaan dehydratoida CF3S03H:lla (trifliinihappo) tai samankaltaisella hapolla yhdisteen IV saamiseksi, joka on keksinnön mukainen, yhdisteen I piiriin lukeutuva yhdiste. Esimerkkejä muista hapoista yhdisteen Ha dehydratoimiseksi hiiliatomissa 11 ovat esimerkiksi HF/BF3, CH3S03H/BF3 jne. Reaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttämättä tai käyttäen inerttiä apuliuotinta kuten metyleeni-kloridia. Reaktiolämpötila ja -aika vaihtelevat käytetyn hapon mukaan. Trifiilihappoa superhappojärjestelmänä käytettäessä lämpötilaa voidaan kontrolloida sivureaktioiden välttämiseksi. Esimerkiksi karbonyylin hiiliatomissa 5 käsittävä yhdiste Ha de-hydratoidaan parhaiten pitäen lämpötila noin 40° - noin 80°C:ssa, edullisesti noin 75°C:ssa. Vaihtoehtoisesti yhdiste, joka käsittää karbonyylin hiiliatomissa 6, dehydratoidaan edullisimmin korotetussa lämpötilassa, kuten noin 100 - 130°C:ssa.

7 96858 X--I I--Hal X--I I--Hal ^ ^ N Y v N Y N/ 0 0

V VI

Kaavan II mukainen alkoksiyhdiste voidaan valmistaa kaavan V mukaisesta lähtöyhdisteestä, joka julkaistaan US-patenttijulkaisussa 3,326,924. Ensin yhdisteen V sillanpää bromataan tarkoituksenmukaista bromausreagenssia kuten N-bromisukkiini-imidiä (NBSrää) käyttäen käynnistimen läsnäollessa, joka voi olla esim. atsobisisobutyryylinitriili (ABIN), bentsoyyliper-oksidi tai vastaava, inertissä liuottimessa kuten hiilitetra-kloridissa, bentseenissä tai vastaavassa liuottimessa. Reak-tionkäynnistämiseksi tarvitaan mahdollisesti lämpöä tai valoa. Bromi voidaan sitten eliminoida sillanpäästä emäksellä ole-fiiniyhdisteen VI muodostamiseksi. Esimerkkejä sopivista emäksistä eliminoinnin suorittamiseksi ovat diatsabisyklounde-kaani (DBU), diatsabisyklononaani (DBN) ja diatsabisyklo-oktaani (DABCO). Eliminointi suoritetaan tyypillisesti inertissä liuottimessa palautusjäähdytyslämpötilassa. Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat metyleenikloridi, hiilitetraklori-di, tolueeni, tetrahydrofuraani (THF), dioksaani ja kloroformi, jolloin edullinen on kloroformi.

Vaihtoehtoisesti yhdistettä V voidaan keittää palautusjäähdyttäen hapettimen läsnäollessa yhdisteen VI saamiseksi. Edustavia esimerkkejä yhdisteen V hapettamiseen soveltuvista hapettimista ovat 2,3-dikloori-5,6-disyaani-1,4-kinoni (DDQ) ja Se02 .

8 96858 och3 x— I I x—z -► x--I I--z

A A A AAA

0 A 0

VI VII

y yksinkertainen vesihydrolyysi ’νγΙγΑ x--I I —z A ΑΛΑ o

Yhdiste VI voidaan muuttaa yhdisteeksi VII lisäämällä ylimäärin jauhemaista hopeanitraattia metanolissa, ja sen jälkeen ylimäärin bromia, joka bromieetteröi ei-substituoidun sillanpäähii-liatomin. Sitten sillanpääbromi eliminoidaan käyttäen ylimäärin emästä, kuten DBU:ta, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa palautusjäähdytyslämpötilassa. Saatava isomeeriseos voidaan erottaa kolonnikromatografisesti tai jotain muuta tarkoituksenmukaista menetelmää käyttäen.

; OCH MgCl 0CH

• 3 Y W 3 x— | Il--z + - x— I | —z ^A^ V AA^

VII VIII l J II

R*

Kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan käsittelemällä kaavan VII edustamaa 5- tai 6-substituoitua isomeeriä Grignard-reagens-silla VIII inertissä liuottimessa kuten eetterissä, bentseenissä 9 96858 tai tetrahydrofuraanissa (THF). Yhdiste VIII, jossa Ra on alkyy-li, valmistetaan tunnettuun tapaan magnesiumista ja 4-kloori-N-substituoidusta piperidiinistä. Reaktio voidaan tarvittaessa suorittaa keittämällä palautusjäähdyttäen, minkä jälkeen reaktio voidaan keskeyttää lisäämällä ammoniumkloridia, jolloin saadaan yhdiste II.

* JL ^yY w r°iRb Y w jj γ z

N

1 - I h I „ R* COjRb COjRb

IV IX X

Yhdiste IX voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen sillanpääkarbonyylin käsittävä yhdiste reagoimaan tarkoituksenmukaisen kloroformaatin, esim. fenyylikloroformaatin, alkyyli-kloroforminaatin jne., kanssa enolikarbonaatin muodostamiseksi sillanpäähän ja tarkoituksenmukaisen karbamaatin muodostamiseksi piperidylideenirenkaaseen. Esimerkiksi Rb fenyylikloroformaatissa on fenyyli; Rb 2,2,2-trikloorietyylikloroformaatissa on 2,2,2-trikloorietyyli jne. Reaktiot voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka ovat noin 70° - noin 100°C, inertissä liuottimessa kuten tolueenissa. Lisäksi voidaan lisätä orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia.

Sillanpääkarbonaattiosuus voidaan poistaa yhdisteestä IX hydrolysoimalla emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin jne., laimealla vesiliuoksella edullisesti huoneen lämpötilassa yhdisteen X saamiseksi. Reaktion etenemistä voidaan tarkkailla ohutlevykromatografisesti karbamaattiryhmän poistumisen ehkäisemiseksi.

10 96858 O o w /Y wx y x--| | —z x— I I —z

X | I XI

C02Rb H

yhdistettä X voidaan käsitellä hapon (esim. kloorivetyhapon) tai emäksen (esim. kaliumhydroksidin) vesiliuoksella tavallisesti noin 100°C:ssa kuumentaen ei-substituoidun piperidylideeniamii-niyhdisteen XI (R on vety) saamiseksi.

Vaihtoehtoisesti Rb:n alan ammattilaisen määrittämästä luonteesta riippuen yhdistettä X voidaan käsitellä jollain organometalli-reagenssillä (esim. CH3Li), pelkistimellä (esim. sinkkihapossa) tai vedyllä tarkoituksenmukaista katalysaattoria käyttäen yhdisteen XI muodostamiseksi.

0 0 w. ,y w v y ; x--I I--z x--I I —z

1 XI I IV

H R*

Edeltävä yhdiste IV voidaan muodostaa saattamalla yhdiste XI reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkyylihalogenidin (RaX) kanssa inertissä liuottimessa kuten THF:ssä, dietyylieetterissä, tolu-eenissa, DMF:ssä tai asetonitriilissä emäksen, kuten trietyyli-amiinin läsnäollessa.

11 96858

3 y OH

*-(- ι π -4— x"b ί I --« y χι ^ χιι

H H

ι° Y 0H

J^rhPt» .-^VV5!,

f IV V XIII

R* Ra

Yhdisteen XI tai VI sillanpääkarbonyyli voidaan pelkistää hyd-roksyyliryhmäksi käsittelemällä yhdistettä xi tai VI tarkoituksenmukaisella pelkistimellä kuten natriumborohydridillä meta-nolissa tai litiumaluminiumhydridillä eetterissä yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on XII tai vastaavasti XIII.

O NOR1 x--| ι I | |1--z

. X^M VV

IV | I. XIV

I pt

R* R

12 96858

Kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan käsitellä tarkoituksenmukaisella amiinilla proottisessa liuottimessa vedettömissä olosuhteissa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on XIV. Edustava esimerkki tästä käyttökelpoisesta amiinista on hydroksyyli-amiini, joka reagoi yhdisteen IV kanssa huoneen lämpötilassa.

Vaihtoehtoisesti ei-tyydytetty ketoniyhdiste, jonka kaava on Via ja joka on yhdisteen VI kloorisubstituoitu muoto, voidaan muodostaa syklisoimalla kaavan Vila mukainen ei-tyydytetty nitriiliyhdiste polyfosforihappoa käyttäen alla esitetyn reak-tiokaavion mukaan: (1) n-C4H9Li ^Ych> <2) ci^jcHo HH’C(CHi>' (3) P0C1· ^V^ch VIIa

O

/ v (1) poly f os f or ihappo /"A Pv'1 *- \ / <2 H>0* 0 Via

Vaikka ei-tyydytetty nitriili Vila voi pääasiallisesti edustaa trans-isomeeriä, syklisoinnin voimakkaasti happamissa olosuhteissa trans-isomeeri isomeroituu cis-isomeeriksi, joka voi sitten syklisoitua ei-tyydytetyksi atsaketoniksi Via.

Keksinnön mukaiset 6-hydroksisubstituoidut yhdisteet voidaan niinikään valmistaa seuraavaa reaktiokaavicta seuraten tunnettujen tekniikoiden mukaan.

13 96858

OH

(1) 2 ekv n-C4H9Li/ /-I /X.C1 I THF. -40°C y j] Il ^N^CONHCCCH^ ci^.cho I CC2NHC (C2H3) 3 pcx:,

DMF,RT

O O

r^V-

I I I I

* A

N CN n X

CXJNHCiCHjJj (1) polyfosfori-happo (PPA), Δ (2) HjO* ▼ 14 96858 C (CH.) , Λ CH, -Si-CH, _f? 3 3 ___/ (1) NaH/DMF ,-1 // A // vy-'Cl -—f _ / \ J (2) Mei"t-BU"SiC1 )^^N\^C1 0 rfr\- w“*Ό"“· V_ / (2) NH.C1

--N

^ (3) voimakas happo/ /\ tolueeni 0C02CHjCC13 ch3 /=\ KK11 C1C02CH2CC13_ ----

tolueeni, (C2Hs)3N, 90°C

V

co2ch2cci3

NaBH4

1 CHjOH

RT

T

OH OH

/ \ suojaryhmän / \ /Γ\ f\cl -1°1°1°- /Λ rVcl

\ 7 Zn/AcOH \ \ V

XK

I I

H C02CH2CC13 15 96858

Edeltävässä kaaviossa esiintyvä voimakas happo voi olla esimerkiksi rikkihappo noin 60°C:ssa. Suojaryhmänpoistovaihe voidaan suorittaa esimerkiksi käyttämällä sinkkiä ja etikkahappoa.

Samoin keksinnön mukaiset 5-hydroksisubstituoidut yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen tunnettuja tekniikoita seuraavan reaktiokaavion mukaan: NCCH2Nr^\/Cl

. j. HO .CN

^\.C0jCaH5

[ I ' NaOHe, * I I

C.ITU

KCN-

CHjOH

▼ O

: ^ if ^/cl V^Vci M (1) PPA \ \\ // Γ (2> H>°* °

(1) NaH/DMF

(2) Me2-t-Bu-SiCl ▼ 16 96858 C(CH3)3 I 3 3 CHj-Si-CHj ° 9 >P-V (1) ClMg-/~\-CH3 J-^ π r\ci<-n y\ci

\ J (2) NH4C1 \ J/ J

N (3) voimakas happo/^N

tolueeni, ^ O

ch3 cico2ch2cci3 ▼

0C02CH2CC13 |)H

/Ύ \^VC1 r^ii W1 \ \\ // / NaBH4/CH3OH \ \\ // / ^ΊίΓ co2ch2cci3 co2ch2cci3 suojaryhmän suojaryhmän P°i8to poisto

* Zn/AcOH Zn/AcOH 0IT

fl^Yc 1 NaBH*/CH3°H, iT^Ycl

Mn02 ΓΊ ^2°12 ΓΊ

I I

H H

Keksinnön mukaiset 5- ja 6-ketosubstituoidut yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista 5- tai 6-hydroksisubstituoiduista yhdisteistä esimerkiksi hapettamalla magnesiumomksidillä metyleeni-kloridissa.

17 96858

Keksinnön mukaiset 3-hydroksisubstituoidut yhdisteet voidaan valmistaa alla kuvatun reaktiokaavion mukaan: (1) peretikkahappo tai jh-cpba lX} Ηβπ Η°Ύ^γθΗ, THF cn3<x^^.CK3

Jj (2) CH I J (2) KCN.DMSO il N N (3) t-BuOH, H2S04 n CNHC(CHj)3 kuumennus 11 0 (4) Kromatografinen erotus

(1) n-butyylilitium (2> 0HC\^^C1 THF

(3) HjO* ▼ (1) H2/Pt/C, CjHjOH/ ^ ||

ITT '-TT

(21 pool, ^H^-COHHdCH,),

(1) PPA

(2) HjO* (X) CHj-N^-MgCl CH’VTf τηγ v^v*1 (2) voimakas happo ,-v H« Cl (1) CICOjCHjCCIj . i y" tolueeni /A(CjHa)jH CHj

N (2) Zn, CH}COOH

| (3) BBrj/CHjClj

H

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa ja eristää sellaisen ihmisen tai apinan virtsasta, jolle on annettu 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-piperidy-lideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiiniä. Uuttamalla 18 96858 virtsanäytteitä metyleenikloridilla ja puhdistamalla sitten HPLC:llä käänteisfaasikolonneissa saadaan seos, joka sisältää noin 50 paino-% yhdistettä 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperi-dylieeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta-[1,2-b]pyridin-6-olia ja erikseen niin ikään yhdistettä 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-3-olia. Näiden metaboliittisen saantoa voidaan nostaa käsittelemällä virtsaa glukuronidaasilla ennen metyleenikloridiuuttoa.

Edeltävissä menetelmissä on toisinaan edullista ja/tai tarpeellista suojata tietyt ryhmät A, B, W, X, Y, Z ja R reaktioiden ajaksi. Käytettäviksi soveltuvat tavanomaiset suojaryhmät. Esimerkiksi seuraavan taulukon sarakkeeseen 1 merkityt ryhmät voidaan suojata kuten esitetty saman taulukon sarakkeessa 2: 1. Suojattava ryhmä 2. Suojattu ryhmäksi -COOH -COOalkyyli, -COObentsyyli, -COOfenyyli \jjjj N-C02alkyyli, N-C02bentsyyli, N-C02CH20C13 / 0 ,°\ c=o c X c

/ / \ /x 7\ J

O

-hD

o-' o

/S

V

o 19 96858

Luonnollisesti muitakin, alalla hyvin tunnettuja suojaryhmiä voidaan käyttää. Reaktion tai reaktioiden jälkeen suojaryhmät voidaan poistaa tavanomaisia menettelyitä käyttäen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat histamiinivastaisia ominaisuuksia, joita voidaan analysoida alla olevan koemenettelyn A avulla. Koemenettelyllä A, "Histamiini-indusoidun kuolleisuuden esto", osoitetaan edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden his-tamiinivastainen perusaktiivisuus. Parempi suoja histamiinikuol-leisuutta vastaan on osoitus voimakkaista histamiinivastaisista ominaisuuksista.

Koemenettelyt B, C ja D osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden indusoiman CNS-aktiivisuuden määrän. Voimakkaan CNS-aktiivi-suuden läsnäolo osoittaa yhdisteiden suurella todennäköisyydellä aiheuttavan turtuneisuutta, joka on tyypillinen antihistamiinien epätoivottava sivuvaikutus. Näin muodoin useimmissa tapauksissa alhaista CNS-aktiivisuutta pidetään edullisena.

Antihistamiiniaktiivisuuden määritys A. Histamiini-indusoidun kuolleisuuden estäminen marsuissa Alla taulukossa A esitettyjen yhdisteiden histamiinivastaista aktiivisuutta arvioitiin niiden kyvyn perusteella suojata naaraspuolisia albiinomarsuja (250 - 350 g) kuolemalta, joka indusoidaan ruiskuttamalla laskimonsisäisesti histamiini-di-hydrokloridia annostus 1,2 mg/kg, joka on noin 2x LD99. Vastavaikuttaja-annokset annettiin tuntia ennen histamiiniherkisteen antoa suun kautta paastonneille eläimille, jotka oli jaettu erillisiksi ryhmiksi, ja suoja kuolemaa vastaan rekisteröitiin 30 minuutin kuluttua histamiinin antamisesta. Kullekin lääkeaineelle määritettiin DK50-arvot probiittianalyysin avulla.

20 96858 CNS-aktiivisuusmääritykset B. Fvsosticrmiinikuolleisuuden vastustus. Fysostigraiini-indusoidun kuolleisuuden koe antaa tietoja CNS-aktiivisuudesta ja kuvattu koe on modifioitu Collierin et.ai., Br.J.Pharmac. 32 (1968) 295-310, raportoimasta tekniikasta. Fysostigmiinisalisy-laatti (1,0 mg/kg s.c.) aiheuttaa 100 %:n kuolleisuuden annettuna hiirille, jotka oli jaettu 10 kpl:n ryhmiin muovihäkeissä (11 x 26 x 13 cm). Tutkittavia aineita annettiin suun kautta 30 minuuttia ennen fysostigmiinin antoa. Eloonjääneiden lukumäärä laskettiin 20 minuutin kuluttua fysostigmiinin annosta.

C. Etikkahappokouristuksien vastustus

Etikkahappokouristuskoe on toinen koe, joka soveltuu CNS-ak-tiivisuuden määritykseen, ja käytetty koe oli oleellisesti Hendershotin ja Forsaithin, J.Pharmac.Exp.Ther. 125 (1959) 237-240, kuvaama lukuun ottamatta, että kouristuksien aikaansaantiin käytettiin etikkahappoa eikä fenyylikinonia. Hiiriin ruiskutettiin etikkahapon 0,6-%:ista vesiliuosta annostus 10 mg/kg i.o. 15 minuutin kuluttua siitä, kun tutkittava lääkeaine oli annettu suun kautta. Kouristuksien lukumäärä eläintä kohden laskettiin 10 minuutin aikajaksolle alkaen ajankohtana 3 minuuttia etikkahappokäsittelystä. Kouristukseksi määriteltiin liikesarja, jossa selkä kaareutui, lantion seutu kiertyi ja takaraajat ojentuivat.

D. Sähkokouristusshokin (ECS:n vastustus. ECS-koe on kolmas CNS-aktiivisuuden määrittämiseksi käyttökelpoinen koe. ECS-kokeena käytettiin Tomanin et.ai., J.Neuroohysiol. 9 (1946) 231-239, menetelmän muunnosta. Tunnin kuluttua tutkittavan lääkeaineen tai kantajan annosta hiirille suun kautta niille annettiin 13 mA:n, 60 syklin a.c. sähkökouristusshokki (F.CS) 0,2 sekuntia kestävänä sarveiskalvoelektrodien välityksellä. Tämä shokkivoi-makkuus tuottaa tahdosta riippumattomia kouristuksia, jolloin 21 96858 kouristukseksi määritellään takaraajojen ojentuminen, ainakin 95 %:ssa (vain) kantajaa saaneista hiiristä.

Edeltävistä koemenettelyistä CNS-aktiivisuuden mittaamiseksi fysostigmiini-indusoidun kuolleisuuden koetta pidetään ei-seda-toivien ominaisuuksien tärkeänä indikaattorina, koska se heijastaa pääasiassa (yhdisteen) keskushermostollista antikolineristä tehoa, jonka arvellaan myötävaikuttavan sedaatioaktiivisuuteen.

Edustavia, koemenettelyllä A keksinnön mukaisille yhdisteille saatuja tuloksia esitetään alla taulukossa A.

Taulukko A

Yhdiste :

R

Antihistamiinivastainen aktiivisuus Δ E Ϊ Z. E Annos ma/kg elooniäänti-% H,H =0 -Cl -H -H 1 PO 40 % H,H H,OH -Cl -H -CH3 1 PO 80 % H,H =NCH -Cl -H -CH3 1 PO 100 % H, H H, OC (C) CH3 -Cl -H -CH3 1 PO 100 %

Kuten taulukon A tulostiedoista nähdään, rakennekaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat histamiinivastaisia ominaisuuksia 22 96858 vaihtelevissa määrin. Näin muodoin tämän keksinnön kattamaan alueeseen kuuluu minkä tahansa näistä yhdisteistä käyttö sen ollessa kliinisesti perusteltua. Esimerkiksi, mikäli tarvitaan voimakasta histamiinivastaista aktiivisuutta, hoitava lääkäri valitsisi tällaisen (ominaisuuden omaavan) yhdisteen. Vaihtoehtoisesti mikäli tarvitaan heikkoa histamiinivastaista aktiivisuutta, kyseinen lääkäri käyttäisi jotain toista keksinnön mukaista yhdistettä.

Inertit farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, joita käytetään farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä, voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteämuotovalmisteita ovat jauheet, tabletit, dispergoi-tavat granulaatit, kapselit, sasetit ja peräpuikot. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka saattaa niin ikään toimia laimentimena, flavoriaineena, liuottavana aineena, voiteluaineena, suspendoimisaineena, sideaineena tai tabletin hajo-tusaineena; se voi niin ikään olla kapselointimateriaali. Jauheissa kantaja on hienojakoinen kiinteä aine, joka on sekoitettu hienoksi jauhettuun aktiiviseen yhdisteeseen. Tabletissa aktiivinen yhdiste on sekoitettu tarvittavat sideaineominaisuudet omaavaan kantajaan sopivassa suhteessa sekä puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit voivat käsittää noin 5 -noin 70 % aktiivista ainesosaa. Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, traganttiku-mi, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyli-selluloosa, alhaisen sulamispisteen omaava vaha, kaakaovoi ja vastaavat, Ilmaisun "valmiste" tarkoitetaan kattavan aktiivisen yhdisteen formuloinnin kapselointimateriaalin kantajan kanssa, jolloin saadaan kapseli, jossa aktiivista ainesosaa ympäröi kantaja (muiden kantajien ohella tai ilman niitä), joka täten on yhdistetty ensinmainittuun. Vastaavasti mukaan luetaan sasetit. Tabletteja, jauheita, sasetteja ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annostusmuotoina, jotka soveltuvat suun kautta annettaviksi.

23 96858

Peräpuikkojen valmistamiseksi alhaisen sulamispisteen omaava vaha, kuten rasvahappoglyseridiseos tai kaakaovoi, sulatetaan ensin, minkä jälkeen aktiivinen ainesosa dispergoidaan siihen homogeeniseksi sekoittamalla. Sitten sulatettu homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin ja sen annetaan jäähtyä, jolloin se jäähtyessään kiinteytyy.

Nestemuotovalmisteisiin lukeutuvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propylee-niglykoliliuokset ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen ruiskekäyt-töön. Nestevalmisteet voidaan niin ikään formuloida liuoksiksi polyetyleeniglykoliin ja/tai polypropyleeniglykoliin, joka voi sisältää vettä. Suun kautta annettavaksi soveltuvia vesiliuoksia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivinen ainesosa veteen, minkä jälkeen lisätään sopivia väri- ja flavoriaineita, stabiloimisai-neita, makeutusaineita, liuottavia aineita ja paksuntimia toivomusten mukaan. Suun kautta annettaviksi soveltuvia vesisuspensioita voidaan valmistaa dispergoimalla hienoksi jauhettu aktiivinen ainesosa veteen jonkin viskoosin materiaalin kanssa, eli luontaisen tai synteettisen kumin, hartsin, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan tai muiden tunnettujen suspen-dointiaineiden kanssa.

Nestemuotovalmisteisiin voi samoin lukeutua nenänsisäisesti annettavia liuoksia.

Hengitysteitse annettaviksi soveltuvia aerosolivalmisteita voivat olla liuokset ja jauhemaiset kiinteät aineet, jotka on voitu yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, kuten inerttiin puristettuun kaasuun. Hengitysteitse käytettävät aerosolit voidaan pakata painetta kestävään säiliöön, joka voi käsittää määrä-annostelevan varustuksen, joka soveltuu vietäväksi suuonteloon lääkkeen antamiseksi sisäänhengittämällä, tai sieraimiin, jolloin saadaan täsmällinen määrä aerosolia käyttökertaa kohden.

24 96858

Samoin mukaan luetaan kiinteämuotovalmisteet, jotka on tarkoitettu rekonstituoitaviksi vähän ennen käyttöä nestemuotovalmis-teiksi lääkkeen antoa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti silmälläpitäen. Tällaisia nestemuotoja ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Nämä nimenomaiset kiinteämuotovalmisteet valmistetaan kätevimmin yksikköannosmuotoon, jollaisina niitä käytetään yksittäisen nesteannostusyksikön saamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan asettaa käyttöön riittävä määrä kiinteää ainetta, jotta rekonstituoinnin nestemuotoon jälkeen voidaan saada useita yksittäisiä nesteannoksia annostelemalla nestemuotovalmisteesta ennalta määrätyn suuruisia tilavuuksia esimerkiksi ruiskun, teelusikan tai muun tilavuusmitan avulla. Valmistettaessa tällä tavalla useita nesteannoksia ne sanotut nesteannokset, joita ei (välittömästi) käytetä, säilytetään edullisesti alhaisessa lämpötilassa (eli jäähdytysolosuhteissa) mahdollisten hajoamisen hidastamiseksi. Nestemuotoon rekonstituoitaviksi aiotut kiinteämuotovalmisteet voivat sisältää aktiivisen materiaalin ohella flavoriaineita, väriaineita, stabiloimis-aineita, puskureita, keinotekoisia ja luontaisia makeutusainei-ta, dispergointiaineita, paksuntimia, liuottavia aineita ja vastaavia. Nestemuotovalmisteen valmistamiseksi käytetty liuotin voi olla vesi, isotooninen vesi, etanoli, glyseriini, propylee-niglykoli tai vastaava tai mainittujen (jokin) seos. Luonnollisesti käytettävä liuotin valitaan ottaen huomioon aiottu anto-tie, esimerkiksi suuria määriä etanolia sisältävät nestemäiset valmisteet eivät sovellu ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan niin ikään antaa ihon kautta. Ihon kautta annettavat koostumukset voivat olla voiteiden, huuhteiden, aerosolien ja/tai emulsioiden muodossa, ja niitä voidaan sisällyttää matriisi- tai säiliötyyppiä edustaviin iholaastareihin kuten alalla tässä tarkoituksessa tavanomaista.

Edullisesti farmaseuttinen valmiste on yksikköannostusmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiksi, jotka 25 96858 sisältävät tarkoituksenmukaisen määrän aktiivista ainesosaa, esim. tehokkaan määrän haluttuun päämäärään pääsemiseksi. Yksik-köannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jossa pakkaus sisältää valmistetta erillisinä määrinä, esimerkiksi pakatut tabletit, kapselit ja jauheet pienissä lääkepulloissa tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi niin ikään olla itse kapseli, sa-setti tai tabletti, tai se voi olla tarkoituksenmukainen kappalemäärä mitä tahansa tällaista pakattua muotoa. Koostumukset voivat haluttaessa sisältää myös muita terapeuttisia aineita.

Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää alueella noin 0,1 mg - 1000 mg, edullisemmin noin 1 mg - 100 mg, kyseessä olevan nimenomaisen käyttösovellutuksen mukaan. Sopiva annostus voidaan määrittää vertaamalla yhdisteen aktiivisuutta tunnetun histamiinivastaisen yhdisteen kuten 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-pipe-ridylideeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridiinin aktiivisuuteen, joka mainittu yhdiste julkistetaan US-patenttijulkai-sussa n:o 4,282,233.

Tosiasiallisesti käytettävää annostusta voidaan vaihdella riippuen potilaan tarpeista ja hoidettavan tilan vakavuudesta.

Oikean annostuksen määrääminen tietyssä tilanteessa kuuluu alan taitamukseen. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annostuksil-la, jotka alittavat kyseisen yhdisteen optimiannoksen. Sitten annostusta nostetaan vähitellen, kunnes päästään kyseisissä olosuhteissa optimivaikutukseen. Käytännöllisyyden vuoksi päivittäinen kokonaisannostus voidaan haluttaessa jakaa ja antaa erillisinä annoksina päivän kuluessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen antomäärää ja -tiheyttä säätelee hoitavan lääkärin harkinta, joka kohdistuu sellaisiin tekijöihin, kuten hoidettavan potilaan ikä, kunto ja koko, sekä hoidettavan oireen vakavuus. Tyypillinen suositeltava annostusohjelma on 0,25 - 100 mg:n/päivä, edullisesti 10 - 20 mg:n/päivä, antaminen 26 96858 suun kautta kahdesta neljään osa-annoksena oireiden lievittämiseksi .

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa kyseistä keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.

VALMISTUSESIMERKKI

8 - Kloori - HH-bentso Γ 5.61 svklohept a f 1.2 -bl pvridin-11 -oni

Seosta, jossa on 8-kloori-5,6-dihydro-lH-bentso[5,6] syklohepta-[l,2-b]pyridin-ll-onia (25,99 g, 0,107 mol), uudelleenkiteytet-tyä N-bromisukkiini-imidiä (21,35 g, 0,120 mol) ja 167 mg (0,102 mmol) atsobisisobutyryylinitriiliä 400 ml:ssa hiilitetra-kloridia, keitetään palautusjäähdyttäen argonsuojakaasuilmake-hässä 1,25 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään hitaasti 50°C:seen, minkä jälkeen muodostunut sakka suodatetaan eroon.

Sakka lietetään seokseen, jossa on 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undes-7-eeniä ("DBU:ta") (20 ml, 0,134 mol) metyleenikloridissa (400 ml), ja keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos pestään vedellä (3X), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu raakatuote uudel-leenkiteytetään metyleenikloridi/tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina (8,93 g, saanto 35 %).

VAIHTOEHTOINEN VALMISTUSESIMERKKI 1 8-Kloori-ll-bentso Γ5.61-svklohepta Γ1.2-blpvridin-11-oni

Seosta, jossa on 10,23 g (44,5 mmol) 8-kloori-5,6-dihydro-HH-bentso [5,6] syklohepta (1,2-b]pyridin-ll-onia ja 20,96 g (92,3 mmol) 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia (DDQ:ta) 100 mlrssa dioksaania, keitetään palautusjäähdyttäen typpisuoja-kaasuilmakehässä 5 päivän ajan. Päivien 3 ja 4 jälkeen lisätään lisämäärä (10,06 g ja vastaavasti 8,02 g) DDQ:ta. Seos jäähdyte- 27 96858 tään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 200 ml:aan eetteriä.

Seosta uutetaan kahteen kertaan kloorivetyhapon 5 %:isella vesiliuoksella. Vesifaasit erotetaan ja yhdistetään, ne pestään kolmeen kertaan eetterillä suodattaen seos kullakin kerralla.

Seos tehdään emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia, se suodatetaan ja saatu sakka kuivataan. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytetään kuumasta tolueeni/heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (3,62 g, 36 %:n saanto).

VALMISTUSESIMERKKI 2 A. 5-Metoksi-8-kloori-llH-bentso Γ5.61 svklohepta fl.2-bTpvridin-11-Qni B. 6-Metoksi-8-kloori-llH-bentso Γ5.61 svklohepta f1.2-blovridin- 11..--ΡΓύ

Seokseen, jossa on valmistusesimerkin 1 otsikkoyhdistettä (8,15 g, 33,7 mmol) ja jauhemaista hopeanitraattia (23,19 g, 137 mmol) 300 ml:ssa kuivaa metanolia, lisätään bromia (5,10 ml, 99 mmol) huoneen lämpötilassa argon-suojakaasuilmakehässä.

Kahdeksan (8) tunnin kuluttua lisätään vielä hopeanitraattia 5,90 g, 34,7 mmol), ja sen jälkeen samoin bromia (1,7 ml, • 33,0 mmol). Puolen tunnin kuluttua seos kaadetaan veteen ja sitä uutetaan (4X) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan seoksena epäpuhtaita bromieettereitä, edeltäviä otsikkoyhdisteitä A ja B.

Saatu raakatuote liuotetaan metyleenikloridiin (200 ml) huoneen lämpötilassa ja liuos sijoitetaan argon-suojakaasuilmakehään. Liuokseen lisätään DBU:ta (20 ml, 134 mmol) ja keitetään palautus jäähdyttäen 1,3 tunnin ajan. Lisätään edelleen DBU:ta (10 ml, 67 mmol) ja saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen edelleen tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan (3X) metyleeni- 28 96858 kloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadut kaksi isomeeristä vinyylieetteriä, otsikkoyhdisteet A ja B, erotetaan ja niitä puhdistetaan paisuntakromatografisesti (40 % - 75 % etyyliasetaatti/heksaaniseos), minkä jälkeen metyyliasetaat-ti/heksaaniseoksesta uudelleenkiteyttämällä saadaan otsikkoyh-distettä A (1,51 g, 14,3 %, sp. 156 - 158°) ja otsikkoyhdistettä B (3,68 g, 35 %, sp. 161 - 162°C).

VALMISTUSESIMERKKI 3A

6-Metoksi-8-kloori-ll- (l-metyvli-4-piperidinwli)bentso Γ5.61 -svklohepota Γ1.2-blpvridin-ll-oli

Lisätään 1,5 M Grignard-liuos (17,2 ml, 26,6 mmol), jossa on N-metyyli-4-klooripiperidiiniä tetrahydrofuraanissa (THF:ssä), tipoittain 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on valmistus-esimerkin 2A otsikkoyhdistettä (6,0 g, 22,1 mmol) THF:ssä (80 ml), 0°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Reaktio keskeytetään tunnin kuluttua lisäämällä vettä, minkä jälkeen uutetaan (3X) etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin.

Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä (5 % metanolia metyleenikloridissa) saadaan otsikkoyhdiste (5,01 g, 61 %), joka voidaan uudelleenkiteyttää isopropyylieetteristä kiinteäksi aineeksi valkeina neulasina (sp. 159 - 160°C) .

96858

VALMISTUSESIMERKKI 3B

29 5.rMetoksi-8-kloori-11- (l-metwli-4-piperidinwli)bentsor5.61 -svklohepta Γ1,2-blpvridin-ll-oli

Lisätään 1,5 M Grignard-liuos, jossa on N-metyyli-4-klooripipe-ridiiniä (150 ml, 22,5 mmol) THF:ssä, tipoittain 7 minuutin aikana liuokseen, jossa on valmistusesimerkin 2 otsikkoyhdistet-tä B (5,00 g, 18,4 mmol) THF:ssä (70 ml), 0°C:ssa argon-suoja-kaasuilmakehässä. Reaktio keskeytetään 30 minuutin kuluttua lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (pH 8), minkä jälkeen uutetaan (3X) kloroformilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Suorittamalla paisuntakromatografia-ajo (5 % metanolia metylee-nikloridissa) saadaan otsikkoyhdiste (3,60 g, 53 %) kiinteänä aineena, joka voidaan uudelleenkiteyttää isopropyylieetteristä valkeana jauheena (sp. 168 - 170°C).

VALMISTUSESIMERKKI 4A

8-Kloori-11-(11-metyyli-4-pjperidvlideeni)-5.ll-dihvdro-6H-bentso Γ5.61svkloheptaΓ1.2-blpyridin-6-oni ' Valmistusesimerkissä 3A saatua otsikkoyhdistettä (2,00 g, 5,39 mmol) sekoitetaan hitaasti rikkihapon 95 %:iseen vesiliuokseen (30 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa argon-suo-jakaasuilmakehässä 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään tri-fluorimetyylisulfonihappoa (30 ml). Seos kuumennetaan 115°C:seen, jossa sitä pidetään tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan jäihin, tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin 25 %:ista vesiliuosta ja uutetaan (2X) mety-leenikloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään suolaliuoksella, minkä jälkeen ne kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin otsik-koyhdisteen (1,41 g, 77 %) saamiseksi. Saatu materiaali uudel- 30 96858 leenkiteytetään etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste rakeisena kiinteänä aineena (1,12 g, 61 %, sp. 181 - 183°C).

VALMISTUSESIMERKKI 4B

8-Kloori-11-(l-metwli-4-piperidylideeni)-6.ll-dihydro-5H-bentso f 5.61 svklohepta f1.2-bl pvridin-5-oni

Valmistusesimerkissä 3B saatua otsikkoyhdistettä (4,26 g) liuotetaan metanoliin (6 ml) 0°C:ssa ja argon-suojakaasuilmakehässä. Lisätään hitaasti rikkihappoa 92 %:isena jäähdytettynä vesiliuoksena (54 ml). Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 35 minuutiksi. Liuos kaadetaan jäihin, seos tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin (25 %:ista) vesiliuosta ja sitä uutetaan metyleenikloridilla (3X). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaa-tilla, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Trituroimalla jäännöstä isopropyylieetterissä saadaan välituotteena 8-kloori-ll-hydroksi-ll-(l-metyyli-4-piperidi-nyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-5-onia valkeana kiinteänä aineena (3,58 g, 92 %, sp. 170 - 174°C, hydrokloridisuola).

Tämä välituoteyhdiste (3,58 g, 10,0 mmol) liuotetaan trifluori-metaanisulfonihappoon (50 ml), minkä jälkeen saatua liuosta kuumennetaan 45°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä 3 tunnin ajan. Seos kaadetaan jäihin, tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta (25 %:ista, w/w) ja uutetaan kloroformilla (3X). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen ne suodatetaan ja haihdutetaan tyhiössä kuiviin. Suorittamalla kroma-tografia-ajo silikageelissä (5 % metanolia metyleenikloridissa) saadaan otsikkoyhdistettä likaisen valkoisena kiinteänä aineena (1,703 g, 50 %, 58 % laskettuna talteenotetusta lähtömateriaa- 96858 31 lista). Analyysinäyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä saatu tuote etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä (sp. 162 - 163°C).

VALMISTAUSESIMERKKI 5

Etwli-4- (8-kloori-6-etoksikarbonwlioksi-5.6-dihvdro-llH-bentso Γ5.61svkloheptaΓ1.2-blpvridin-11-vlideeni)-1-pjperidiini-karboksvlaatti

Seos, jossa on etyylikloroformaattia (1,34 ml, 14,0 mmol) tolu-eenissa (12 ml), lisätään tipoittain liuokseen, jossa on valmis-tusesimerkin 4A otsikkoyhdistettä (952 mg, 2,81 mmol) trietyyli-amiinissa (590 ml, 4,23 mmol), 80°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Seos jäähdytetään 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilaan, jossa se suodatetaan ja haihdutetaan sitten tyhjössä kuiviin. Saatua raakatuotetta paisuntakromatografisesti (5 % metanolia metyleenikloridissa) puhdistamalla saadaan otsikkoyhdistettä lasina (1,11 g, 84 %) .

VALMISTUSESIMERKKI $

Etvvli-4 -(8-kloori-5-etoksikarbonyyljoksi-5.6-dlhvdro-11H-bentso Γ5.61 svklohepta Γ1.2-blpvridin-11-vlideeni)-1-oioeridiini-karboksylaatti

Valmistusesimerkissä 4B saatua otsikkoyhdistettä (617 mg, 1,82 mmol) ja trietyyliamiinia (0,50 ml, 3,58 mmol) liuotetaan tolueeniin (12 ml) 80°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Seokseen lisätään tipoittain 2 minuutin aikana etyylikloroformaattia (0,87 ml, 9,10 mmol). 25 minuutin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatua raakatuotetta paisuntakromatografisesti (1 % metanolia metyleenikloridissa) puhdistamalla saadaan otsikkoyhdistettä lasina (834 mg, 98 %).

ESIMERKKI 1 32 96858 8-KlQQri-ll-(4-pjperidvlideeni)-5.ll-dihvdro-6H-bentsof5.61svk-loheota Γ1.2-blpvridin-6-oni

Valmistusesimerkissä 5 saatua otsikkoyhdistettä (1,40 g, 2,99 mmol) ja kaliumhydroksidin vesiliuosta (20 ml, 13 % w/v) sekoitetaan etanoliin (15 ml) ja saatua seosta keitetään palautus j äähdyttäen argon-suojakaasuilmakehässä 42 tunnin ajan.

Sitten seos kaadetaan veteen ja uutetaan (4X) metyleenikloridil-la. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistetaan paisuntakromato-grafisesti (10 % - 20 % metanolia metyleenikloridissa) sekä metyleenikloridi/pentaanista uudelleenkoteyttämällä, jolloin saadaan otsikkoyhdistetta kellertävänä kiinteänä aineena (6,55 mg, 67 %, sp. 207 - 209°C; haj.).

ESIMERKKI 2 6-Hvdroksi-8-kloori-ll-(4-piperidvlideeni)-6.ll-dihvdro-5H-bentso Γ 5.61svklohepta Γ1.2-blpvridiini

Esimerkissä 1 saatua otsikkoyhdistettä (0,29 g, 0,893 mmol) sekoitetaan metanoliin (14 ml) 0°C:ssa argon-suojakaasuilmakehässä. Liuokseen lisätään natriumboorihydridiä (165 mg, 4,36 mmol) 3 eränä. 30 minuutin kuluttua seos kaadetaan veteen ja uutetaan (3X) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, pestään kerran suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaa-. tiliä, suodatetaan sekä haihdutetaan tvhiössä kuiviin, jolloin saadaan raakatuote. Tätä puhdistetaan paisuntakromatografisesti (5 % -* 10 % ammoniakilla kyllästettyä metanolia metyleenikloridissa) , jolloin saadaan otsikkoyhdistettä, jota isopropyylieet-teri/pentaanissa trituroimalla voidaan saada likaisen valkoista kiinteää ainetta (249 mg, 85 %).

96858 ESIMERKKI 3 33 8-Kloori-6-hvdroksi-itnino-ll- (l-metwli-4-piperidvlideeni) -5.11-dihvdro-6H-bentso Γ5.61 svkloheota Γΐ,_2-bl ovridiini

Valmistusesimerkin 4A mukaista otsikkoyhdistettä (369 mg, 1,1 mmol) lisätään liuokseen, jossa on yhdistettä NH20H'HC1 (190 mg, 2,7 mmol), kuivaa pyridiiniä (0,245 ml, 3,0 mmol), vettä (1,0 ml) ja absoluuttista etanolia (20 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 17 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktio keskeytetään lisäämällä vettä. Reaktioseos tehdään emäksiseksi pH 10:een lisäämällä laimeaa natriumhydroksidiliuosta. Saatua liuosta uutetaan metyleeniklöridilla (3X), saadut orgaaniset faasi erotetaan, yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Orgaaniset faasit suodatetaan ja haihdutetaan sitten kellertäväksi öljyksi. Öljyä pentaanissa ja isopropyylieetteris-sä trituroimalla saadaan otsikkoyhdistettä valkeana jauheena (387 mg, 98 %, sp. 172 - 175°C) .

VALMISTPSESIMERKKI 4 8-Kloori-ll-(1-metyyli-4-pjperidvlideeni)-5.ll-dihvdro-6H-bentso Γ5.61syklohepta Γ1.2-blpvridin-6-oli

Natriumborohydridiä (155,7 mg, 4,1 mmol) lisätään jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on valmistusesimerkin 4A otsikko-yhdistetä (277 mg, 0,87 mmol) metanolissa (14 ml), argon-suoja-kaasuilmakehässä. Reaktioseosta sekoitetaan antaen sen samalla lämmetä huoneen lämpötilaan (tunnin aikana), minkä jälkeen sitä uutetaan metyleeniklöridilla 82 x 150 ml) ja se pestään suolaliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan natriumsulfaa-tilla, minkä jälkeen se suodattamalla sekä tvhiössä kuiviin haihduttamalla saadaan kellertävää, vaahtomaista kiinteää ainetta. Tämä uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista ja dietyylieet-teristä, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (270 mg, 97 %, : sp. 222 - 225°C).

ESIMERKKI 5 34 96858 6-Asetoksi-8dsloori-ll-(l-metvvli-4-piperidvlideeni)-5.11-dihydro-6H-bentsoΓ5.61svklohepta Tl.2-blpvridiini

Esimerkissä 4 saatua otsikkoyhdistettä (286 mg, 0,84 mmol) liuotetaan metyleenikloridiin (8,5 ml) ja liuokseen lisätään pyri-diiniä (1,26 ml, 15,6 mmol) argon-suojakaasuilmakehässä. Seokseen lisätään asetanhydridiä (0,84 ml, 8,9 mmol), minkä jälkeen sitä lämmitetään 35°C:ssa (öljyhauteen lämpötila) 6 tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja reaktio pysäytetään lisäämällä vettä. Tuote uutetaan metyleenikloridiin (2 x 150 ml) ja uute pestään suolaliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännöstä atseotrooppisesti tolueenin kanssa tislaamalla saadaan otsikkoyhdistettä, valkeaa kiinteää ainetta, hydrokloridi-puolihydraattina (350 mg, 97 %). Analyysinäyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista (sp. 252 - 254°C; haj.).

Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä joistain tämän keksinnön mukaisten koostumuksien annostusmuodoista. Jokaisessa niistä ilmaisulla "aktiivinen yhdiste" tarkoitetaan formulaation kannalta yhdistettä 8-kloori-6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-• 5H-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-5-oli, tai sen farmaseut tisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia. Mitä tahansa muutakin, kaavan I piiriin kuuluvaa yhdistettä voidaan kuitenkin käyttää.

35 96858

Esimerkkejä farmaseuttisista annostusmuodoista

Esimerkki A

Tabletit n;o Ainesosa mq/tabletti mg/tabletti 1. aktiivinen yhdiste 100 500 2. laktoosi, USP 122 113 3. maissitärkkelys, elintarvike- laatu, 10 %:inen pasta puhdistetussa vedessä 30 40 4. maissitärkkelys, elintarvike- laatu 45 40 5. magnesiumstearaatti 2. 7 kaikkiaan: 300 700

Valmistusmenetelmä

Nimikkeitä n:ot 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittajassa 10 - 15 minuutin ajan. Seos granuloidaan nimikkeen n:o 3 kanssa. Kosteat rakeet rouhitaan tarvittaessa karkeassa seulassa (esim. 1/4"), minkä jälkeen ne kuivataan. Kuivatut rakeet seulotaan tarvittaessa ja sekoitetaan nimikkeeseen n:o 4, minkä jälkeen sekoitetaan 10 - 15 minuutin ajan. Nimike n:o 5 lisätään ja sekoitetaan 1-3 minuutin ajan. Seos puristetaan sopivaan kokoon * ja tabletoidaan sopivaan painoon sopivassa tabletointikoneessa.

Esimerkki B Kapselit ' · n;0 Ainesosa mq/kaoseli mq/kanseli 1. aktiivinen yhdiste 100 500 2. laktoosi, USP 106 123 3. maissitärkkelys, elintarvike- laatu 40 70 4. magnesiumstearaatti, NF __2 kaikkiaan: 250 700 36 96858

Valmistusmenetelmä

Nimikkeitä n:ot 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoittajassa 10 - 15 minuutin ajan. Nimike n:o 4 lisätään ja sekoitetaan 1-3 minuutin ajan. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin sopivan kapselointikoneen avulla.

Esimerkki C

Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen muoto

Ainesosa mg/ampulli mg/.ampui li aktiivinen yhdiste, steriilinä jauheena 100 500

Valmisteen rekonstituoimiseksi lisätään steriiliä injisointivet-tä tai bakteriostaattista injisointivettä.

Esimerkki D Ruiskemuoto

Ainesosa mq/ampulli mg/ampuili aktiivinen yhdiste 100 500 metyyli-p-hydroksibentsoaatti 1,8 1,8 propyyli-p-hydroksibentsoaatti 0,2 0,2 natriumbisulfiitti 3,2 3,2 dinatriumedetaatti 0,1 0,1 natriumsulfaatti 2,6 2,6 injisointivettä q.s. 1,0 ml 1,0 ml

Valmistusmenetelmä 1. Parabeenit liuotetaan osaan injisointivedestä (85 % loppu-tilavuudesta) 65 - 70°C:ssa.

2. Jäähdytetään 25 - 35°C:seen. Panostetaan ja liuotetaan natriumbisulfiitti, dinatriumedetaatti ja natriumsulfaatti.

37 96858 3. Lääkeaine panostetaan ja liuotetaan.

4. Liuos täytetään lopputilavuuteen lisäämällä injisointivet-tä.

5. Liuos suodatetaan 0,22 μ:η suodattimen läpi ja täytetään sopiviin pakkauksiin.

6. Yksiköt lämpösteriloidaan autoklavoimalla.

Esimerkki E Nenäsuihke mg/ml aktiivinen yhdiste 10,0 fenyylielohopea-asetaatti 0,02 aminoetikkahappo, USP 3,7 sorbitoliliuos, USP 57,0 bentsalkoniumkloridiliuos 0,2 natriumhydroksidi, IN liuos (pH:n säätämiseksi) --- puhdistettua vettä, USP q.s. 1,0 ml

Esimerkki F Voide

Resepti mg/g aktiivinen yhdiste 1,0 - 20,0 bentsyylialkoholi, NF 20,0 mineraaliöljy, USP 50,0 valkoinen vaseliini, USP q.s. 1,0 g

Valmistusmenetelmä

Aktiivinen yhdiste dispergoidaan osaan mineraaliöljystä. Sekoitetaan ja kuumennetaan 65°C:seen punnittu määrä valkoista vaseliinia, loput mineraaliöljystä sekä bentsyylialkoholi, ja jäähdytetään seos 50 - 55°C:seen samalla sekoittaen. Dispergoitu 38 96858 aktiivinen yhdiste lisätään edeltävään seokseen samalla sekoittaen. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan.

Esimerkki g voide

Resepti ma/g aktiivinen yhdiste 1,0 - 20,0 steariinihappo, USP 60,0 glyseryylimonostearaatti 100,0 propyleeniglykoli, USP 50,0 polyetyleenisorbitaanimonopalmitaatti 50,0 sorbitoliliuos, USP 30,0 bentsyylialkoholi, NF 10,0 puhdistettua vettä, USP q.s. 1,0 g

Valmistusmenetelmä

Steariinihappo, glyseryylimonostearaatti ja polyetyleenisorbi-taanimonopalmitaatti kuumennetaan 70°C:seen. Sorbitoliliuos, bentsyylialkoholi, vesi ja puolet propyleeniglykolista sekoitetaan liuokseksi erillisessä astiassa ja kuumennetaan 70°C:seen. Vesifaasi lisätään öljyfaasiin korkeatehosekoittajalla sekoittaen. Aktiivinen yhdiste liuotetaan loppuun propyleeniglykoliin ja ·' lisätään edeltävään emulsioon tämän lämpötilan ollessa 37 - 40°C.

Seos sekoitetaan tasaiseksi ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan.

Kaikkien julkaistujen viitelähteiden, joihin edellä on viitattu, oleelliset sisällöt sisällytetään tähän viitteiksi.

Vaikka kyseistä keksintöä on kuvattu liittyen sen tiettyihin spesifisiin suoritusmuotoihin, alan keskimääräiselle taitajalle on ilmeistä, että monia vaihtoehtoja, modifikaatioita ja variaatioita voidaan toteuttaa. Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja variaatiot katsotaan keksinnön hengen mukaisiksi ja sen kattamaan alueeseen sisältyviksi.

Claims

96858

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[1,2-b]-pyridiini, jonka rakennekaava on (I) R tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jolloin kaavassa: R on H tai alkyyli siten, että (1) kun R on C^g-alkyyli, ainakin jompikumpi A tai B on substi-tuenttiryhmä, joka valitaan seuraavista: H ja OH, H ja OC(O) (alempi) alkyyli tai =NOH, jolloin toinen voi olla H2 tai jokin edellä mainittu substituenttiryhmä; Hai on halogeeni ja X on H tai OH; (2) kun R on H, A ja B voivat olla identtiset tai poiketa toisistaan ja ovat toisesta riippumatta kumpikin tahollaan H2, H ja 0C(0) (alempi) alkyyli tai =NOH; Hai on halogeeni ja X on H tai OH, jolloin B voi lisäksi olla =0 tai H ja OH, ja kun A ja B molemmat tarkoittavat H2, niin X on OH, tunnettu siitä, että siinä: a) yhdiste, jonka rakenne on: 96858 X-ί <IIa> ho^1 R dehydratoidaan; b) yhdiste, jonka rakenne on: x—^—Hal (I11’ C02Rb jossa R5 on alkyyli tai aryyli, dekarboksyloidaan; c) ketoyhdiste pelkistetään ketoryhmässä; 0 x'0^0L'Hai iiv> R 96858 d) yhdiste, jonka kaava on R* jossa Ra on alkyyli, dealkyloidaan, jotka menetelmät voivat edelleen käsittää vaiheen, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen jokin funktionaalinen ryhmä muutetaan toiseksi kaavan I mukaiseksi funktionaaliseksi ryhmäksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 8-kloori-11-(4-piperidylideeni)-5,ll-dihydro-6H-bentso[5,6] syklohepta-[1,2-b]pyridin-6-oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 6-hyd-roksi-8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso-[5,6]syklohepta[1,2-b]-pyridiini, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 8-kloori-11-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-5,ll-dihydro-6H-bentso [5,6]- • ' syklohepta[1,2-b]pyridin-6-oli, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 96858