JP2001515484A - 睡眠疾患を治療するための医薬組成物を製造するための２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（式中Ｒ³は水素、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ⁴は水素であるか、又はＲ⁴はＲ¹⁰と一緒に架橋を形成し；Ｒ⁷はヒドロキシ又はアルコキシであり；Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は各々独立に水素、トリフルオロメチル、ハロゲン又はアルキルであるか；あるいは、Ｒ¹⁰はＲ¹¹と一緒に架橋を形成するか、又はＲ¹¹はＲ¹²と一緒に架橋を形成し、この２つの場合の架橋は−Ｏ−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH₂−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−のいずれかであり；Ｒ¹³は水素、ハロゲン又はアルキルである）又はこれの医薬に適合する塩を、睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療する医薬組成物を製造するために、医薬に適する担体と組み合わせて使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠疾患を治療するための医薬組成物を製造するための２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンの使用 発明の分野 本発明は、睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療するために、一般式Ｉの化合物 を使用することに関する。本発明は、これらの化合物を含んでいる医薬組成物、 並びに、本化合物及び本医薬組成物を用いる方法も含んでいる。 発明の背景 睡眠疾患及び睡眠障害は、当業者による定義に含まれる既知の疾患であり、例 えば、不眠症、興奮、無休眠を含んでいる。 ベンゾジアゼピン類は、睡眠疾患及び／又は睡眠障害を医薬治療する際に広く 使われている。これらの化合物は、多数の副作用、例えば健忘症、耐性の誘導及 び高乱用性を伴っている。従って、既知の化合物に比べて副作用の少い化合物が 、睡眠疾患及び睡眠障害を治療する際に必要となる。 前臨床実験から、ドーパミンＤ１受容体アンタゴニスト、例えばNNC0756（(＋ )−８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（２，３−ジヒドロベンゾ フラン−７−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン ）は、レム睡眠及びノンレム睡眠の両方を増加させることで睡眠時間を顕著に増 加させることが示された（“Differential effects of dopamine D1 and D2 rec eptor antagonist antipsychotics on sleep-wake pattems in the rat”，Ongi ni et al．(1993)，Journ.Pharm.Exp.Ther.，266(2)， 726-731)。一方、ドーパミンＤ１受容体アゴニストSKF38393は、レム睡眠の量を 減少させ、そして覚醒期間を増加させた（“The dopamine D1 receptor is invo lved in the regulation of REM sleep in the rat”，Trampus et al．(1991) ，Eur.Journ.Pharm.，194，189-194)。 理想的には、催眠薬の半減期は短いべきであり、その結果、就寝時に投与され た化合物は、朝方には、身体から清掃される。従って、比較的長い半減期を有す るNNC0756の様な化合物は、本症状にあまり適さない。 EP 5,298及びEP 5,299には、７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−３−ベンザゼピン誘導体が開示されていて、そしてこれらの化合物が抗 精神病及び抗うつ作用を有することが記載されている。 EP 0200455には、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ ンザゼピン、例えばNNC0756、（＋）−８−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチ ル−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンが開示されている。これらの化合物は、抗精 神病及び抗うつ作用を有するドーパミンアンタゴニストとして記載されている。 EP 0347672には、８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ ンザゼピンが開示されている。これらの化合物は、種々の精神疾患、例えば繰欝 病の治療において、神経弛緩薬として有効であるドーパミンアンタゴニストとし て記載されている。睡眠疾患を治療するために、これらの化合物を応用すること は開示されていない。 本発明の対象の１つは、睡眠疾患及び／又は睡眠障害、例えば不眠症を治療又 は予防するために有効であり、且つ、半減期が短いた めに、就寝時に投与すると朝方には身体から清掃される化合物を提供することで ある。 本発の記載 睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療又は予防するための医薬組成物を製造する ために、以下の一般式Ｉの化合物又はこれらの医薬に適合する塩を使用すること ができることが、驚くことに見い出された： （式中Ｒ³は水素、Ｃ_1-4−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキルであり；Ｒ⁴は水 素であるか、又はＲ⁴はＲ¹⁰と一緒に、この２つの位置を連結する架橋を形成し 、この架橋が−CH₂−CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−又は−Ｓ−CH₂−であり、 ただしこの架橋がヘテロ原子を含む場合、本ベンザゼピン核に連結される架橋構 成員が常に炭素原子であり； Ｒ⁷はヒドロキシ又はＣ_1-4−アルコキシであり； Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は、各々独立に水素、トリフルオロメチル、ハロゲン、又は 直鎖状若しくは分鎖状のＣ_1-4−アルキルであり；あるいは、Ｒ¹⁰はＲ⁴と一緒に 、Ｒ⁴の定義で記載した通り架橋を形成し；あるいはＲ¹⁰はＲ¹¹と一緒に架橋を 形成するか、又はＲ¹¹はＲ¹²と一緒に架橋を形成し、この２つの場合の架橋は、 −Ｏ−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH₂−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂− CH₂−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−のいずれかであり； Ｒ¹³は水素、ハロゲン又はＣ_1-4−アルキルである）。 従って、前記の一般式Ｉの化合物を、睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療又は 予防するための方法において使用することができる。 式Ｉの本化合物は、睡眠疾患及び／又は睡眠障害、例えば不眠症、すなわち睡 眠開始の遅延、睡眠維持の困難性、非常に早い覚醒、を治療又は予防する際に有 用であることが証明された。 本発明では、式Ｉの本化合物を、睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療又は予防 するために患者に用いる。 本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、光学活性を有するもの、そして ラセミ混合物などのこれらの混合物も含む。 本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性の形も含む。 本明細書では、用語「Ｃ_1-4−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含んでい る直鎖状又は分鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなどを含んで意味する。 本明細書では、用語「Ｃ_3-7−シクロアルキル」は、指定した数の炭素を有す る飽和環状炭化水素の基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル又はシクロヘキシルを意味する。 用語「Ｃ_1-4−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を含んでいる直鎖状又は 分鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ ポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシなどを含んで意味する。 「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含んで意味する。 好ましい化合物は、Ｒ³がＣ_1-4−アルキル、特にメチルであり ；Ｒ⁴が水素であるか、あるいはＲ⁴がＲ¹⁰と一緒に−CH₂−CH₂−又は−CH＝CH− のいずれかの架橋を形成し；Ｒ⁷がヒドロキシであり；Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²が各々 独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はメチルであるか、あるいは、Ｒ¹⁰ がＲ¹¹と一緒に、−Ｏ−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂−CH₂−CH₂−又 は−CH₂−CH＝CH−のいずれかの架橋を形成するか、あるいは、Ｒ¹¹がＲ¹²と一 緒に、−Ｏ−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH＝ CH−のいずれかの架橋を形成し；Ｒ¹³が水素である化合物を含む。 前記式Ｉの化合物の医薬に適合する塩の全てが、本発明に含まれる。 本明細書では、用語「患者」は、睡眠疾患の治療の恩恵を得る任意の哺乳動物 を含んで意味する。 式Ｉの化合物は、既知の方法、例えばEP 0347672に記載の方法に従って調製さ れる。前記記載内容を引用して本明細書に組み込む。 本発明では、式Ｉの本化合物を、医薬に適する塩、特に酸添加塩、例えば有機 酸及び無機酸との塩の形で調製してよい。この様な塩の例には、有機酸、例えば ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、 フタル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酒石 酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸などとの塩がある。適当な無機酸添加塩に は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などとの塩が含まれる。この様な酸添加塩 を、化合物合成の直接産物として得ることができる。あるいは、適当な酸を含ん でいる適当な溶媒中に、本化合物の遊離塩基を溶解し、そして溶媒を蒸発させる か、または塩と溶媒を分離させて、この塩を単離することができる。 式Ｉの本化合物及びこの塩は、医学及び獣医学の分野で、例えば 、睡眠疾患及び／又は睡眠障害を患っている患者を治療する際に有用である。本 発明では、使用のために、式Ｉの本化合物及びこれの医薬に適する塩を、医薬に 適する担体と共に、従来方法に従って調合して、腸管外、経口、経鼻、直腸内、 皮下又は皮内又は経皮投与に適する医薬として供給する。この調合剤は、更に１ つ以上の希釈剤、充填剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、賦形剤などを含んでよく、 そして、例えば液剤、散剤、乳剤、座剤、リポソーム、経皮パッチ、放出制御さ れる薬剤、皮内移植剤、錠剤などの形で供給される。当業者は適当な方法で、そ して適当な実施例、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences，Gennaro，ed .，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中で開示された例などに従って、式 Ｉの本化合物を調合することができる。 経口投与が好ましい。従って、式Ｉの活性化合物を、経口投与に適する形、例 えば錠剤又はカプセル剤の形に調製する。典型的には、式Ｉの本化合物の医薬に 適する塩を担体と混合し、そして錠剤に成形する。この場合に適する担体には、 スターチ、糖、リン酸二カルシウム塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸 マグネシウムなどがある。本組成物は、更に１つ以上の補助物質、例えば湿潤剤 、乳化剤、保存剤、安定化剤、着色添加剤などを含んでよい。 式Ｉの化合物を含んでいる医薬組成物を、１日又は１週間あたり１回又はそれ 以上の回数で投与することができる。この医薬組成物の有効量とは、１つ以上の 睡眠疾患及び／又は睡眠障害に対して臨床的に有意な効果を呈する量のことであ る。この量は、治療される特定の症状、その患者の年齢、体重、及び一般的な健 康状態、並びに当業者に明白なその他の因子に、部分的に依存している。典型的 な１日の投与量は、患者１日あたり、適当には約0.01mg〜約100ｇ、好ましくは 約１〜約1000mg、特には約10〜約100mgである。 式Ｉの化合物を含んでいる本医薬組成物を、１日又は１週間あたり１回又はそ れ以上の回数で、単位投与形で投与することができる。 薬物動態実験 NNC0756(80mg)、及び別のドーパミンＤ１受容体アンタゴニストである実施例 ４の化合物（25mg）を、各々２人及び３人の男性に投与した。血清中の前記化合 物濃度を、実施例４の化合物の場合経口投与後1.5及び6.0時間で、そしてNNC075 6の場合経口投与後1.5及び8.0−8.8時間で測定した。 結果 NNC0756投与後8.0−8.8時間での当薬物の血清中濃度は、当薬物投与後1.5時 間で測定した血清中濃度の約35％に減少したことに対して、驚くべきことに、実 施例４の化合物投与後６時間での当薬物の血清中濃度は、当薬物投与後1.5時間 で測定した血清中濃度の約10％にまで減少した。 従って、実施例４の化合物の動態は、NNC0756の動態に比べて改善され、すな わち除去時間が短縮していることから、本発明の化合物は、より短い半減期を有 し、従って、睡眠疾患及び／又は睡眠障害の治療に際して有効である。 本発明を、以下の実施例で説明するが、この実施例は、請求の範囲を限定する ものではない。前記載及び以下の実施例から開示された特徴から、本発明の様々 な態様を理解することができるだろう。 実施例 実施例１５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピ ン Ａ）５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン： 10mgの８−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メ チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを酢酸ナトリウ ムを含む酢酸500mlに溶解した。炭素に担持されたパラジウムを加え、この懸濁 液を60℃に加熱した。激しく撹拌しながら、この懸濁液に水素を通し、48時間後 に7.9ｇの結晶化合物を得た。収量72％。NMR：＞CH-OH 4.45 dd;C₆H 5.95d;C₈H 6.45 d;C₇OH 8.75 s ppm。この化合物を、精製せずに次の過程で使用した。 Ｂ）５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニト ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン： 5.0ｇの５−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを酢酸混合液90ml中に溶解 し、氷水中で０℃に冷却した。撹拌しながら発煙硝酸1.7mlを加え、この混合液 を１時間冷却しながら撹拌した。この反応混合液を中和（pH7.9）し、そして沈 殿物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(k ieselgel／CH₂Cl₂：CH₃OH 95：５)後に、黄色の結晶を単離した。融点90−94℃( dec)。NMR：C₅ H4.61 d;C₆ Hg41％ 6 s and C₉ H7.88 s ppm。 実施例２７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン Ａ）７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを、実施例１の方法 Ａと同様にして調製した。収量2.5ｇ、81％。NMR：C₅ H 4.25 dd;C₆ H ５ dd;C₈ H 6.5 dd;C₉ H 7.00ppm。この化合物を、精製せずに次の過程で使用した。 Ｂ）７−ヒドロシキ−３−メチル−８−ニトロ−５−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを、実 施例１の方法Ｂと同様に調製した。収量0.4ｇ（14％）。融点205−210℃(dec)。 NMR：C₅ H 5.08 d;C₆ H 6.5 s;C₉ H 7.88ppm。 実施例３７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−５−（２−メチルフェニル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン Ａ）１ｇの７−ヒドロキシ−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを、酢酸（５ml）と無水酢 酸（５ml）の混合液中に溶解した。この混合液に発煙硝酸を加え、その反応混合 液を室温で２時間撹拌した。粉砕した氷を反応混合液に加え、そして水酸化ナト リウム溶液（６Ｎ）を、pH7.5になるまでゆっくりと加えた。この混合液を酢酸 エチルで抽出し、足し合わせた有機層を乾燥及び蒸発させ、そして得られた固体 をカラムクロマトグラフィー(kieselgel：CH₂Cl₂／CH₃OH 98／２）で精製した。 収量300mg（27％）。NMR：C₅ H 4.58 d;C₆ H 6.11 s;C₉ H 7.64 s ppm。この化合物 を直接次の過程で使用した。 Ｂ） 300mgの７−メトキシ−３−メチル−８−ニトロ−５−（２’−メチル フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンをMeOHに 溶解し、−70℃まで冷却した。１ｇのBBr₃ をゆっくり加え、この混合液を１時間−70℃で撹拌し、更に１時間撹拌を続けた 。過剰のBBr₃を壊すためにメタノールをゆっくり加え、そしてこの混合液を蒸発 させて乾燥した。この原料をカラムクロマトグラフィー(kieselgel，CH₂Cl₂／CH₃ OH：98／２)で精製して、希望化合物110mgを得た。融点59−61。NMR：C₅ H 5.10 d;C₆ H6.20 s;C₉ H 8.05 s ppm。 実施例４（＋）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−ヒドロキシ− ３−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼ ピン Ａ)(＋)−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−ヒドロキ シ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン： 6.55ｇ（0.020mol）の（＋）−５−（ベンゾフラン−７−イル）−８−クロロ −７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ ンザゼピンを1.0Ｎ水酸化ナトリウム(100ml、0.100mol)と水(100ml)の中に溶解 した。10％の炭素に担持されたパラジウム(3.0ｇ)を加え、この混合液を、水素 下、20℃、100kPaで５日間撹拌した。この反応混合液を濾過し、濾過ケーキを、 0.3N塩酸（70ml）及びメタノール(135ml)で徹底的に洗浄した。濾液と洗浄液と の混合液のpHを8.0に合わせ、この懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを水／メ タノール（１／１）で洗浄し、減圧下40℃で乾燥して、3.45ｇ（理論収量76％） の希望産物を白色結晶として得た。融点227−230℃。 Ｂ） 3.0ｇ（3.03mmol）の（＋）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−３−ベンザゼピンを、塩化メチレン（ 25ml）と酢酸（75）の中に10℃で溶解し、発煙硝酸(0.5ml)を加えた。この反応 混合液を10〜15℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合液を約20mlになるまで 蒸発させ、水(100ml)で希釈した。そのpHを8.5に調整し、その水層を塩化メチレ ンで２度抽出した。足し合わせた有機層を乾燥及び蒸発させ、2.1ｇの粗産物を 得た。 カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９／１）で精製して 、1.9ｇの（＋）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−７−ヒ ドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンザゼピンを白色結晶として得た。融点122−123℃。 実施例５７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３−メチル−８−ニトロ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン Ａ）７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３−メチル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを実施例１のＡと同様に調製した。収 量 1.05ｇ（92％）。融点213−222℃（dec）。NMR：C₅ H 4.6 d;C₆ H 5.65 d;C₈ H 6.4dd;C₉ H 6.9 d ppm。 Ｂ）７−ヒドロキシ−５−（５−インダニル）−３−メチル−８−ニトロ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンを実施例１のＢと同様に 調製した。収量 0.45ｇ（39％）。融点58−63℃。NMR：C₅ H 4.66 d;C₆ H 6.06ｓ ；C₉Ｈ7.8 s ppm。 実施例６トランス−〔６，７，７ａ，８，９，13ｂ〕−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ− ７−メチル−３−ニトロ−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン トランス−〔６，７，７ａ，８，９，13ｂ〕−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ −７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(642mg)を、4 0ml酢酸と４ml水の混合液中に溶解し、約５℃まで冷却し、そして濃硝酸0.5mlで 処理した。１時間後、この反応混合液をpH7.8に中和した。沈殿物を集め、カラ ムクロマトグラフィー（silicagel;THF＋１％ TEA）で精製して、95mg（理論収 量15％）を得た。融点115−1200Co NMR：C₁H 6.06s;C₄H 7.8s;C_13bH 4.75 d pp m。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療又は予防するための医薬組成物を製造 するために、 一般式Ｉの化合物： （式中Ｒ³は水素、Ｃ_1-4−アルキル又はＣ_3-7−シクロアルキルであり；Ｒ⁴は水 素であるか、又はＲ⁴はＲ¹⁰と一緒に、この２つの位置を連結する架橋を形成し 、この架橋が−CH₂−CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−CH₂−又は−Ｓ−CH₂−であり、 ただしこの架橋がヘテロ原子を含む場合、本ベンザゼピン核に連結される架橋構 成員が常に炭素原子であり； Ｒ⁷はヒドロキシ又はＣ_1-4−アルコキシであり； Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は、各々独立に水素、トリフルオロメチル、ハロゲン、又は 直鎖状若しくは分鎖状のＣ_1-4−アルキルであり；あるいは、Ｒ¹⁰はＲ⁴と一緒に 、Ｒ⁴の定義で記載した通り架橋を形成し；あるいはＲ¹⁰はＲ¹¹と一緒に架橋を 形成するか、又はＲ¹¹はＲ¹²と一緒に架橋を形成し、この２つの場合の架橋は、 −Ｏ−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH₂−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂−CH₂−CH₂ −，−CH₂−CH＝CH−又は−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−のいずれかであり； Ｒ¹³は水素、ハロゲン又はＣ_1-4−アルキルである）、又はこれ の医薬に適合する塩を使用すること。 ２．前記睡眠疾患が不眠症である、請求項１に記載の使用。 ３．使用される前記化合物において、Ｒ³がC_1-4−アルキルであり；Ｒ⁴が水素 であるか、あるいはＲ⁴がＲ¹⁰と一緒に−CH₂−CH₂−又は−CH＝CH−のいずれか の架橋を形成し；Ｒ⁷がヒドロキシであり；Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²が各々独立に水素 、ハロゲン、トリフルオロメチル又はメチルであるか、あるいは、Ｒ¹⁰がＲ¹¹と 一緒に、−Ｏ−CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH ＝CH−のいずれかの架橋を形成するか、あるいは、Ｒ¹¹がＲ¹²と一緒に、−Ｏ− CH₂−CH₂−，−Ｏ−CH＝CH−，−CH₂−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH＝CH−のいずれ かの架橋を形成し；Ｒ¹³が水素である、上記請求項のいずれか一項に記載の使用 。 ４．Ｒ³がＣ_1-4−アルキルである、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ５．Ｒ³がメチルである、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ６．Ｒ⁴が水素である、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ７．Ｒ⁴がＲ¹⁰と一緒に−CH₂−CH₂−又は−CH＝CH−のいずれかの架橋を形成 する、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ８．Ｒ⁷がヒドロキシである、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ９．Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²が各々独立に、水素、ハロゲン、メチル又はトリフルオ ロメチルである、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 10．Ｒ¹⁰がＲ¹¹と一緒に、−Ｏ−CH₂−CH₂−又は−Ｏ−CH＝CH−のいずれかの 架橋を形成する、上記請求項のいずれか一項に記載 の使用。 11．Ｒ¹⁰がＲ¹¹と一緒に、−CH₂−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH＝CH−のいずれか の架橋を形成する、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 12．Ｒ¹¹がＲ¹²と一緒に、−Ｏ−CH₂−CH₂−又は−Ｏ−CH＝CH−のいずれかの 架橋を形成する、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 13．Ｒ¹¹がＲ¹²と一緒に、−CH₂−CH₂−CH₂−又は−CH₂−CH＝CH−のいずれか の架橋を形成する、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 14．Ｒ¹³が水素である、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 15．前記化合物が（＋）−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル） −７−ヒドロキシ−３−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−３−ベンザゼピンである、上記請求項のいずれか一項に記載の使用。 16．前記組成物が経口投与に適する形である、上記請求項のいずれか一項に記 載の使用。 17．前記化合物を、患者１日あたり、約0.01mg〜約100ｇ、好ましくは約１〜 約1000mg、特には約10〜約100mgの範囲の投与量として投与する、上記請求項の いずれか一項に記載の使用。 18．睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療又は予防する方法であって、上記請求 項のいずれかの項で使用することが記載されている前記式Ｉの化合物又はこれの 医薬に適合する塩を、前記睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療するために十分な 臨床的に有効な量で、患者に投与することを含んでいる方法。 19．睡眠疾患及び／又は睡眠障害を治療又は予防する方法であっ て、臨床的に有効な量の、上記請求項のいずれかの項に記載の医薬組成物を、本 治療を必要とする患者に投与することを含んでいる方法。