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BEREICH DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung
von Patienten mit Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen,
die diese Verbindungen beinhalten, sowie die Verwendung der Verbindungen
und ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Schlaffehlfunktionen und Schlafstörungen fallen
unter die von Fachkundigen gegebene Definition, die z. B. Insomnie,
Agitation, Ruhelosigkeit beinhaltet.
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Häufig
werden Benzodiazepine zur pharmakologischen Behandlung von Schlaffehlfunktionen und/oder
Schlafstörungen
verwendet. Diese Verbindungen haben zahlreiche Nebenwirkungen wie
Amnesie, Toleranzinduktion und ein hohes Missbrauchspotential. Es
besteht somit ein Bedarf an einer Verbindung zur Behandlung von
Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen, die weniger Nebenwirkungen
als bekannte Verbindungen hervorruft.
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Das USP 5470850 offenbart 8-Chloro-
und 8-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine,
die zur Behandlung bestimmter Fehlfunktionen im zentralen Nervensystem,
einschließlich
Schlafstörungen,
von Nutzen sind.
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Vorklinische Experimente haben ergeben,
dass Dopamin-Dl-Rezeptor-Antagonisten
wie NNC 0756 ((+)-B-Chlor-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin) die
mit dem Schlafen verbrachte Zeit durch eine Zunahme des REM- und
Nicht-REM-Schlafs deutlich erhöhen
("Differential effects
of dopamine D1 and D2 receptor antagonist antipsychotics on sleep-wake
patterns in the rat", Ongini
et al. (1993), Journ. Pharm. Exp. Ther., 266 (2), 726– 731),
wohingegen der Dopamin-D1-Rezeptor-Antagonist SKF 38393 die Menge
des REM-Schlafs reduzierte und die Dauer des Wachzustandes erhöhte ("The dopamine D1 receptor
is involved in the regulation of REM sleep in the rat", Trampus et al.
(1991), Eur. Journ. Pharm., 194, 189–194).
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Im Idealfall sollte ein Schlafmittel
eine kurze Halbwertszeit haben, so dass die Verbindung, wenn sie zur
Schlafenszeit verabreicht wird, am Morgen aus dem Körper beseitigt
ist. Folglich sind Verbindungen wie NNC 0756 mit einer relativ langen
Halbwertszeit für
diese Indikation nicht so gut geeignet.
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Im
EP
5,298 und
EP 5,299 werden
7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinderivate
beschrieben. Es wird festgestellt, dass diese Verbindungen antipsychotische
und antidepressive Wirkungen haben.
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Im europäischen Patent Nr. 0200455 werden
8-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
wie NNC 0756 (+)-8-Chloro-7-hydroxy-3-methyl-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin beschrieben.
Diese Verbindungen werden als Dopamin-Antagonisten mit antipsychotischen
und antidepressiven Wirkungen beschrieben.
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Das europäische Patent Nr. 0347672 beschreibt
8-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine.
Diese Verbindungen werden als Dopamin-Antagonisten beschrieben,
die als Neuroleptika zur Behandlung verschiedener mentaler Fehlfunktion
von Nutzen sind, wie z. B. manisch-depressive Fehlfunktionen. Die
Anmeldung offenbart nicht die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung
von Schlaffehlfunktionen.
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Die vorliegende Erfindung stellt
eine Verbindung bereit, die effektiv für die Behandlung von oder Vorbeugung
gegen Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen, wie z. B. Insomnie,
verwendet werden kann, und die eine kurze Halbwertszeit hat, so
dass die Verbindung, wenn sie zur Schlafenszeit verabreicht wird,
am Morgen aus dem Körper
beseitigt ist.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Es wurde überraschenderweise gefunden,
dass (+)-5-(2,3- Dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von oder Vorbeugung
gegen Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen verwendet werden kann.
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Die Verbindung kann somit zur Behandlung
von oder Vorbeugung gegen Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen verwendet
werden.
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Es wurde demonstriert, dass die Verbindung
zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Schlaffehlfunktionen und/oder
Schlafstörungen
wie Insomnie, d. h. verzögertes
Einschlafen, Durchschlafschwierigkeiten, zu frühes Aufwachen, von Nutzen sein
kann.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
kann die Verbindung zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Schlaffehlfunktionen
und/oder Schlafstörungen
bei einem Patienten verwendet werden.
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Die vorliegende Erfindung schließt alle
pharmazeutisch akzeptablen Salze der erwähnten Verbindung ein.
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Der hierin verwendete Begriff "Patient" schließt jedes
Säugetier
ein, das von einer Behandlung von Schlaffehlfunktionen profitieren
könnte.
Der Begriff bezieht sich insbesondere auf menschliche Patienten,
ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
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Die Verbindung wird mit bekannten
Verfahren hergestellt, wie solche, die im europäischen Patent Nr. 0347672 beschrieben
sind.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
kann die Verbindung in der Form pharmazeutisch akzeptabler Salze,
insbesondere Säureadditionssalze,
einschließlich
Salze organischer Säuren
und mineralischer Säuren hergestellt
werden.
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Zu Beispielen für diese Salze gehören Salze
organischer Säuren
wie Ameisensäure,
Fumarsäure,
Essigsäure,
Propionsäure,
Milchsäure,
Oxalsäure,
Bernsteinsäure, Malonsäure, Phthalsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und
dergleichen. Zu geeigneten anorganischen Säureadditionssalzen gehören Salze
von Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und dergleichen. Die Säureadditionssalze
können
als die direkten Produkte der Verbindungssynthese gewonnen werden.
Alternativ kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel
aufgelöst
werden, das die entsprechende Säure
enthält,
und das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden,
oder auf andere Weise das Salz von dem Lösungsmittel getrennt werden.
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Die Verbindung und Salze sind in
der Human- und Veterinärmedizin
von Nutzen, wie zum Beispiel zur Behandlung von Patienten, die an
Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen leiden. Zur Verwendung
im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindung und pharmazeutisch
akzeptable Salze mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger formuliert,
um ein Medikament für
die parenterale, orale, nasale, rektale, subdermale oder intradermale
oder transdermale Verabreichung gemäß konventionellen Verfahren
zu erzeugen. Die Formulierungen können ferner ein oder mehrere
Verdünnungsmittel,
Füllstoffe,
Emulgatoren, Konservierungsstoffe; Puffer; Bindemittel usw. enthalten
und in der Form von Flüssigkeiten,
Pulver, Emulsionen, Suppositorien, Liposomen, transdermalen Pflastern,
kontrollierter Freisetzung Hautimplantate, Tabletten usw. bereitgestellt
werden. Die fachkundige Person kann die Verbindung in einer angemessenen
Weise und gemäß anerkannten
Praktiken formulieren, wie den in Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro,
Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 offenbarten.
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Die orale Verabreichung wird bevorzugt.
Folglich wird die aktive Verbindung in einer für die orale Verabreichung geeigneten
Form, wie z. B. als Tablette oder Kapsel, hergestellt. Typischerweise
wird ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung mit einem
Träger
kombiniert und zu einer Tablette geformt. Geeignete Träger sind
in dieser Hinsicht Stärke,
Zucker, Dicalciumphosphat, Calciumstearat, Magnesiumstearat und dergleichen.
Solche Zusammensetzungen können
ferner eine oder mehrere Hilfssubstanzen wie Benetzungsmittel, Emulgatoren,
Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Färbezusätze usw. enthalten.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen,
die die Verbindung enthalten, können
ein oder mehrere Male pro Tag oder Woche verabreicht werden. Eine
wirksame Menge einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung ist
die Menge, die eine klinisch bedeutende Wirkung gegen eine oder
mehrere Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen erbringt. Solche Mengen
sind zum Teil von dem zu behandelnden speziellen Zustand, von Alter,
Gewicht und allgemeinem Gesundheitszustand des Patienten und anderen
Faktoren abhängig,
die für
die fachkundige Person offensichtlich sind. Eine typische Tagesdosis
liegt geeigneterweise zwischen etwa 0,01 mg und etwa 100 g, vorzugsweise
zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg, insbesondere zwischen etwa 10
und etwa 100 mg pro Patient und pro Tag.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die die Verbindung enthalten, können
in Einheitsdosisform ein oder mehrere Male pro Tag oder Woche verabreicht
werden.
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PHARMAKOKINETISCHE EXPERIMENTE
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NNC 0756 (80 mg) und ein anderer
Dopamin-D1-Rezeptor-Antagonist,
die Verbindung aus dem 4. Beispiel (25 mg), wurden jeweils zwei
und drei Männern
verabreicht. Die Serumkonzentrationen der Verbindungen wurden 1,5
und 6,0 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindung aus
dem. 1. Beispiel und 1,5 und 8,0–8,8 Stunden nach der oralen
Verabreichung von NNC 0756 gemessen.
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Ergebnisse
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Im Gegensatz zu der Tatsache, dass
sich die Serumkonzentration von NNC 0756 8,0–8,8 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung
auf etwa 35% der 1,5 Stunden nach der Verabreichung von NNC 0756
gemessenen Serumkonzentration verringerte, wurde überraschenderweise
gefunden, dass sich die Serumkonzentration der Verbindung aus dem
1. Beispiel 6 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung auf etwa
10% der 1,5 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung gemessenen
Serumkonzentration verringerte.
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Auf der Basis des verbesserten kinetischen
Profils der Verbindung aus dem 1. Beispiel, d. h. kürzere Eliminierungszeit,
im Vergleich zum kinetischen Profil von NNC 0756 haben die erfindungsgemäßen Verbindungen
folglich eine kürzere
Halbwertszeit, so dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von
Schlaffehlfunktionen und/oder Schlafstörungen von Nutzen sind.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand
des folgenden Beispiels illustriert.
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1. Beispiel
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(+) 5-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
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- A) (+)-5-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
6,55 g, (0,020 Mol) (+)-5-(Benzofuran-7-yl)-8-chloro-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
wurden in 1,0 N Natriumhydroxid (100 ml, 0,100 Mol) und Wasser (100
ml) gelöst.
10 Palladium auf Kohlenstoff (3,0 g) wurde zugegeben, und die resultierende
Suspension wurde unter Wasserstoff bei 20°C und 100 kPa 5 Tage lang gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde gründlich mit
0,3 N Chlorwasserstoffsäure
(70 ml) und Methanol (135 ml) gewaschen. Der pH-Wert des kombinierten
Filtrats und Waschwassers wurde auf 8,0 eingestellt, und die resultierende
Suspension wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser/Methanol
(1/1) gewaschen und in vacuo bei 40°C getrocknet, um 3,45 g (76%
der theoretischen Ausbeute) der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle
zu gewinnen. Schmelzpunkt 227–30°C.
- B) 3,0 g (3,03 mmol) (+)-5-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
wurden in einem Gemisch aus Methylenchlorid (25 ml) und Essigsäure (75)
bei 10°C
gelöst
und rauchende Salpetersäure
(0,5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang
bei 10–15°C gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch auf etwa 20 ml verdampft und mit Wasser (100
ml) verdünnt.
Der pH-Wert wurde auf 8,5 eingestellt und die Wasserphase wurde
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen
Phasen wurden getrocknet und verdampft, um 2,1 g Rohprodukt zu gewinnen.
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Eine Reinigung durch Säulenchromatographie
(Methylenchlorid/Methanol 9/1) erbrachte 1,9 g (+)-5-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
als weiße Kristalle.
Schmelzpunkt 122–3°C.
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