FI75800C - Mellanprodukt foer framstaellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar. - Google Patents

Description

1 75800 Välituote 1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-yhdisteiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 773448 (patentti 67374) Tämä keksintö kohdistuu välituotteisiin, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa 1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiiniyhdisteitä, joilla on kaava R1 2

iro -tr N-R I

>V

0-- jossa R on vety, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3-5 1 2 3 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, R on halogeeni, R ja R ovat kumpikin vety, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 4 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli ja R on vety tai 1-3 substituenttia ryhmästä: trifluorimetyyli, halogeeni, metyyli, metoksi, hydroksi tai asetoksi, ja niiden myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä lääkinnällisesti aktiivisina aineina, erikoisesti virtsaneritykseen ja/tai sydänverisuoniin vaikuttavina aineina, johtuen niiden perifeerisestä dopamiiniergisestä aktiivisuudesta. Ne osoittavat myös aktiivisuutta eläinkokeissa, joiden tiedetään ilmaisevan täristyshalvausta vastustavan vaikutuksen keskeisissä dopamiinireseptoreissa esiintyvän aktiivisuuden vuoksi. Niinpä näillä yhdisteillä on yleisesti voimakas perifeerinen ja keskeinen dopamiinierginen aktiivisuus.

2 75800

Keksinnön mukaiset välituotteet ovat yhdisteitä, joilla on kaava R1

R20-U I N-R III

' l^· 2 3 jossa R ja R ovat kumpikin 4 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R on vety tai 1-3 subs-tituenttia ryhmästä: trifluorimetyyli, halogeeni, metyyli tai metoksi, ja R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

2 3

Ryhmät RO ja RO kaavassa I ovat sopivimmin hydroksiradi-kaaleja 7,8-asemissa mahdollisimman suuren biologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Edellä esitetyn yleisen kaavan I mukaisen yhdisteryhmän alaryhmän muodostavat ne yhdisteet, joissa R on vety tai met-2 3 yyli, R ja R ovat samoja ja kumpikin niistä on vety, met- 2 3 yyli tai asetyyli, ryhmien R O ja R O sijaitessa 7- ja 8- 4 asemissa, ja R on vety, asetoksi tai hydroksi, sopivimmin para-asemassa.

Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän erityisen edullisen alaryhmän muodostavat seuraavan kaavan II mukaiset yhdisteet.

R1 *2°f*V x

O II N-R II

R oJvw C>r4 3 75800 1 2 3 jossa R on vety tai metyyli, R on Cl tai Br, R ja R ovat 4 samoja kummankin ollessa vety tai asetyyli, ja R on vety, p-hydroksi tai asetoksi.

Erittäin aktiivisia ovat ne kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa 1 2 3 4 (1) R on kloori, R , R ja R ovat kukin vety, 1 2 3 4 (2) R on kloori, R , R ja R ovat kukin vety ja R on metyyli, joka yhdiste on erittäin voimakas keskeisdopamiini-erginen aine, jolla on esimerkiksi täristyshalvausta vastustava vaikutus, i 2 3 .4 (3) R on kloori, R, R ja R ovat kukin vety, ja R on p-hydroksi, jolla yhdisteellä on voimakas ja tyypillinen perifeerinen dopamiinierginen aktiivisuus osoittaen vaikutusta sydänverisuoniin, ja 1 2 3 4 (4) R on kloori, R on vety ja R , R sekä R ovat aset- 4 oksiryhmiä, R :n ollessa para-asemassa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jotka ovat yhtä käyttökelpoisia kuin kaavan I mukaiset vapaat emäkset, voidaan muodostaa sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, meripihka-, bismetyleeni-salisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, oksaali-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-amino-, bentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni-, kloori-vety-, bromivety-, rikki-, sykloheksyylisulfamidi-, fosfori-ja typpihappo. Samoin kvatemaariset suolat käsittävät sellaisia, jotka on valmistettu orgaanisista halogenideista, kuten metyylijodidista, etyylijodidista, bentsyylikloridis-ta ja sentapaisista.

Tiettyjä 1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiineja on selostettu US-patenteissa n:o 3 393 192 ja 4 011 319, 4 75800 GB-patentissa n:o 1 118 688 sekä CH-patentissa n:o 555 831/ näiden sisältäessä yleiset valmistusmenetelmät. Nämä patentit eivät kuitenkaan esitä mitään bents-trisubstituoituja yhdisteitä, eivät minkäänlaisia 6-substituoituja yhdisteitä eivätkä 6-halogeeni-substituoinnilla rakenteissa saavutettavia etuja. 8,9-disubstituoidut yhdisteet ovat biologisesti suhteellisesti vähemmän aktiivisia kuin 7,8-disubstituoidut yhdisteet.

Asiantuntijalle on selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeereinä, jotka voidaan erottaa optisiksi d- ja 1-isomeereiksi. Optisten isomeerien erotus voidaan helposti suorittaa niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostettujen suolojen jakokiteytyksellä sopivista liuottimista. Isomeerien ollessa erotettuna, haluttu farmakologinen aktiivisuus esiintyy yleensä pääasiassa yhdessä isomeerissä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisista välituotteista, joilla on kaava III, syklisoinnin avulla. Syklisointi suoritetaan saattamalla välituote III reagoimaan syklisoivan aineen kuten vahvan hapon kanssa. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat rikkihappo, rikkihappo trifluori-etikkahapossa, polyfosforihappo, polyfosforihappoesteri, metaanisulfonihappo metyleenikloridissa tai bromivetyhappo tai Lewis-happo kuten booritrifluoridi, aluminiumkloridi tai stannikloridi, aineen muodostaessa halutun karbonium- ionin QH-substituentista. Suoritettaessa syklisointi 48 %: 2 3 4 sessa bromivetyhapossa, kun R tai R on metyyli tai R on metoksi, eetterisidokset tulevat pilkotuiksi, ja saadaan kaavan I syklisiä hydroksiyhdisteitä.

Sellaisten bentsatsepiinituotteiden I aikaansaamiseksi, 2 3 joissa R ja R ovat kumpikin vety, voidaan vastaavien metoksisubstituoitujen välituotteiden III syklisointi suorittaa 48 %:sella bromivetyhapolla kuumentamalla palautus-jäähdy tyälämpötilassa 2-4 tuntia, jolloin samanaikaisesti 5 75800 tapahtuu metoksiryhmien demetylointi, kuten edellä on mainittu.

Fenetyyliamiinit, joita käytetään lähtöaineina kaavan III mukaisten välituotteiden valmistuksessa ovat joko tunnettuja tai niitä valmistetaan menetelmillä, jotka on selostettu US-patentissa 3 211 792, Chem. Abst. 80,95398, US-patenteissa 3 869 474 ja 3 804 839 tai tämän selityksen esimerkeissä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alempi alkyyli tai alkenyyli, voidaan valmistaa syklisoimalla keksinnön mukaisia välituotteita III, joissa R on vety, kaavan I mukaisten bentsatsepiinien, joissa R on vety, muodostamiseksi, jotka sitten alkyloidaan tavanmukaisia menetelmiä käyttäen reak-tiokykyisellä alempialkyylihalogenidilla, kuten -bromidilla tai -kloridilla, tai reaktiokykyisellä alkenyylihalogeni- dilla, kuten allyylibromidilla tai -kloridilla. Sellaisten 2 3 tuotteiden I aikaansaamiseksi, joissa R ja/tai R on vety, annetaan edullisesti vastaavien metoksisubstituoitujen bentsatsepiinien reagoida alkylointiaineen kanssa tehottomassa liuottimessa kuten metanolissa tai asetonissa, sopi-vimmin palautusjäähdytyslämpötilassa ja emäksisen konden-sointiaineen kuten kaliumhydroksidin tai -karbonaatin läsnäollessa. Saadun tuotteen käsittely esimerkiksi booritribro-midilla, bromivetyhapolla, booritrikloridilla tai muilla eetteriä pilkkovilla aineilla tuottaa aktiivisia hydroksisubsti-tuoituja bentsatsepiineja.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa T on metyyli, voidaan valmistaa syklisoimalla keksinnön mukaisia välituotteita III joissa R on H, kaavan I mukaisten metoksisubstituoitujen bentsatsepiinien, joissa R on vety, muodostamiseksi, joiden sitten annetaan reagoida muurahaishappo/formaldehydi-seoksen kanssa. Saadun tuotteen käsittely booribromidilla tuottaa vastaavia hydroksisubstituoituja bentsatsepiineja.

1 2

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R ovat alka-noyyli, voidaan valmistaa O-asyloimalla suoraan keksinnön mukaisesta välituotteesta III valmistettu 6-halogeeni-7,8-di-hydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini- 6 75800 hydrobromidi trifluorietikkahapossa ympäristön lämpötilassa anhydridillä tai halogenidilla. Dihydroksiyhdisteiden suora alkanoylointi on myös mahdollista olosuhteiden ja reagoivien ainemäärien ollessa säädettyjä, kuten tällä alalla on tunnettua. Kuten selostavissa esimerkeissä on mainittu, O-asylointi voi edellyttää lievää hydrolyysikäsittelyä.

Kaavan III mukaisia välituotteita valmistetaan sopivasti kuumentamalla ekvimoolisia määriä styreenioksidia 3,4-dialkoksi-fenetyyliamiinin kanssa, joka amiini on joko tunnettu tai valmistetaan tunnetulla tavalla, kummankin ollessa sopivasti substituoitu joko pelkästään tai tehottomassa orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa. Sopivimmin kuumennusta suoritetaan höyryhauteella tai palautusjäähdytyslämpötilassa 12-24 tuntia. Tarvittava styreenioksidi valmistetaan sopivasti saattamalla natriumhydridistä ja trimetyylisulfo-niumjodidista muodostettu ylidijohdannainen reagoimaan tarkoituksenmukaisesti substituoidun bentsaldehydin kanssa.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksinnön mukaisten välituotteiden valmistusta ja käyttöä.

Esimerkki 1

Seosta, joka sisältää 100 g (0,55 moolia) 3,4-dimetoksi-fenyylietyyliamiinia ja 66,2 g (0,55 moolia) styreenioksidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin noin 500 ml n-butyylikloridia, ja seosta jäähdytettiin lievästi. Suodatus tuotti N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli7-2-fenyyli-2-hydroksietyyliamiinia, sulamispiste 92-93°C.

71,5 g (0,238 moolia) edellä valmistettua fenetyyliamiinia liuotettiin 400 ml:aan etikkahappoa, ja liuos jäähdytettiin. Liuokseen lisättiin 16,9 g (0,238 moolia) kloorikaasua 30-45 minuutin aikana. Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 4Ο-prosenttisella natriumhydroksi-diliuoksella, ja siihen lisättiin n. 250 ml eetteriä samalla härtmentäen. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja saatiin Ν-β-(2-kloori-4,5-dimetoksifenyyli) etyyli7-2-fenyyli-2-hydroksietyyliamiinia, sulamispiste 110-113°C.

7 75800

Edellä saatu fenetyyliamiini (10 g, 30 millimoolia) lisättiin hämmentäen 100 ml jaan väkevää rikkihappoa. Noin 20 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin jään päälle ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksi-dipalloilla ja 40-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella. Muodostunut öljymäinen aine uutettiin eetterillä, ja uute kuivattiin sekä väkevöitiin noin puoleen tilavuuteen. Kloori-vedyn eetteriliuosta lisättiin ja saatiin 6-kloori-8,9-di-metoksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridia, sulamispiste 209-210°C.

Dimetoksiyhdisteen kuumennus 48-prosenttisen bromivetyhapon ylimäärässä palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja jäähdytys sen jälkeen tuottaa vastaavaa 8,9-dihydroksiyhdistettä hydrobromidina.

Esimerkki 2

Isovanilliinia (200 g, 1,32 moolia) suspendoitiin 1200 cm3:iin kloroformia. Klooria (103 g, 1,45 moolia) lisättiin käyttäen 3 3500 cm :n suuruisia eriä hiilitetrakloridia, johon kloori oli liuotettu. Suspensiota hämmennettiin voimakkaasti lisäyksen aikana, ja reaktioseosta pidettiin lämpötilassa n. 25°C vesi-hauteen avulla. Suspensiota hämmennettiin 22 minuutin ajan kloorilisäyksen päätyttyä. Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista sekä kiteytettiin sen jälkeen uudelleen isopropanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Tuotteeksi saatiin 98,7 g (40 %, sulamispiste 204-206°C) 2-kloori-3-hydroksi-4-metoksibentsaldehydiä.

Aldehydituote (189,3 g, 1,02 moolia) suspendoitiin 1 litraan kuivaa dimetyyliformamidia, ja suspensioon lisättiin 350 g 3 kaliumkarbonaattia. 145 cm (124 g, 1,54 moolia) dimetyyli-sulfaattia lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteella 5 3 minuuttia. 70 cm vettä lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin edelleen 5 minuuttia höyryhauteella. Sen jälkeen 8 75800 seos kaadettiin jääveteen, ja sakka kerättiin. Sakka kitey- 3 -j tettiin etikkahapon ja veden seoksesta (800 cm - 50 cm ). Toinen tuotos saatiin emäliuoksesta. Tuotteeksi saatiin kuivauksen jälkeen 180 g (90 %) 2-kloori-3,4-dimetoksibentsalde-hydiä, sulamispiste 69-70°C.

Dimetoksibentsaldehydi (180 g, 0,9 moolia) liuotettiin 500 3 cm :iin lämmintä etikkahappoa. 61 g (0,8 moolia) ammonium- 3 asetaattia lisättiin ja sen jälkeen 160 cm nitrometaania. Reaktioseosta kuumennettiin voimakkaasti höyryhauteella 3 tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin vettä sameutumispistee-seen saakka edelleen kuumentaen, ja liuos jäähdytettiin sekä hierrettiin, 3-nitrostyreeni alkoi erottua öljymäisenä aineena lopuksi kiteytyen. Liuos jäähdytettiin, ja keltaiset kiteet kerättiin sekä kuivattiin tyhjöuunissa. Tuotteeksi saatiin 175 g (80 %, sulamispiste 88-91°C) 2-kloori-3,4-dimetoksi-B-nitrostyreeniä.

3

Nitrostyreeniä (80 g, 0,33 moolia) liuotettiin 800 cm :iin kuivaa tetrahydrofuraania. Litiumaluminiumhydridiä 3,7M liuok- 3 sena (260 cm , 0,36 moolia) vietiin 5 litran kolmikaulapulloon, joka oli kuivattu ja huuhdeltu argonilla. Liuos laimennettiin 3 500 cm :11a kuivaa eetteriä. Nitrostyreeniliuos lisättiin heikkona virtana. Pulloa jäähdytettiin jäähauteella, niin että reaktiolämpö aiheutti vain eetterin lievän palautusjäähdy tysvirtauksen. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta palautus- jäähdytettiin 1 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä käsiteltiin 3 3 lisäämällä varovaisesti peräkkäin 36 cm vettä, 36 cm 10- 3 prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja 108 cm vettä, samalla jäähdyttäen reaktioseosta jäissä.

Sakka kerättiin, pestiin hyvin etyylieetterillä ja erotettiin. Eetterin ja tetrahydrofuraanin seos haihdutettiin.

Yllä oleva reaktio toistettiin käyttäen 83 g nitrostyreeniä. Saadut kaksi raakatuotetta yhdistettiin ja tislattiin paineessa 0,5 mm Hg tuotetta sisältävän jakeen keräämiseksi 9 75800 lämpötilassa 142-155°C, tuotteen ollessa puhdasta 2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyyliamiinia ohutkerroskromatografiän mukaan (80 g).

Fenetyyliamiinia (25,7 g, 0,12 moolia) kuumennettiin lämpötilaan 115°C öljyhauteella. Styreenioksidia (14,4 g, 0,12 moolia) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin 1 tunnin ajan. Kun seos oli jäähdytetty lämpötilaan n. 30°C, lisättiin siihen petrolieetterin ja asetonin seosta suhteessa 2:1 öljy-mäisen aineen liuottamiseksi. N-/T2-hydroksi-2-fenyylietyyli)y-2-(21-kloori-3',4'-dimetoksifenyyli)etyyliamiinia kiteytyi tuotoksen ollessa 37 % (15 g) ja sulamispisteen 100-101°C.

Hydroksifenetyyliamiini (15 g, 0,445 moolia) liuotettiin 3 60 cm :iin trifluorietikkahappoa, ja liuokseen lisättiin 3 4,05 cm väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suurin osa trifluorietikkahaposta tislattiin pois, ja jäännös kaadettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Eetterin kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen erottui kiinteä aine, joka kerättiin ja saatiin 6,0 g 6-kloori-7,8-dimetoksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinia, sulamispiste 115-121°C. Jäljelle jäänyttä eetteriä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, ja hydrokloridisuola saostui, tuotoksen ollessa 3,2 g eli kaikkiaan 62 % ja sulamispisteen 234-236°C. Dimetoksi-johdannainen muutettiin 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatse-piini-hydrobromidiksi booritribromidia käyttämällä, tuotoksen ollessa 77 % ja sulamispisteen 259-260°C.

Seos, joka käsittää 4,5 g 6-kloori-7,8-dimetoksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinia, 0,02 ml n-butyyli-bromidia ja 0,02 moolia kaliumhydroksidia, liuotetaan 120 ml:aan kuivaa metanolia, ja liuosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, 10 75800 jäännös otetaan etyyliasetaattiin, ja liuos suodatetaan epäorgaanisten suolojen poistamiseksi. Suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3-n-butyyli-6-kloori-7,θ-dimetoksi-l-f enyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-ateepiinia.

3-n-butyylibenteateepiini (0,01 moolia) liuotetaan 120 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, ja 0,032 moolia booritribromidia o lisätään tipoittain lämpötilassa -10 C. Liuos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä hämmennetään 2 tuntia. Booritri-bromidin ylimäärä neutraloidaan metanolilla, jota lisätään tipoittain liuosta jäällä jäähdyttäen.

Kylmää liuosta kuumennetaan höyryhauteella palautusjäähdyttäen kloorivedyn poistamiseksi, ja se haihdutetaan tuotteen ollessa 3-n-butyyli-6-kloori-7,8-dihydroks i-1-f enyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benteateepiini-hydrobromidia.

Esimerkki 3 1,0 g 2-kloori-3,4-dimetoksifenetyyliamiinia saatettiin reagoimaan p-metoksistyreenioksidin <0,70 g) kanssa, kuten edellä on selostettu, ja saatiin N-/2-<2-kloori-3,4-dimetoksifen- yyli)etyyli/-2-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksietyylismiinia, su- o lamispiste 118,5-121 C. Seosta, joka käsitti 2,16 g tätä yhdistettä, 15 ml trifluorietikkahappoa ja 4 tippaa väkevää rikkihappoa, hämmennettiin huoneen lämpötilassa. Käsittely samoin kuin edellä tuotti, silikageelipylväällä suoritetun puhdistuksen jälkeen, kloroformin ja 10 % metanoli/kloroformiseoksen ollessa eluaatteina, haluttua 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-p-met-oksifenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia <0,78 g).

Saatua tuotetta <0,87 g, 2,50 millimoolia) 25 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia jäähdytettiin jää/metanoli-hauteella samalla kun seokseen lisättiin tipoittain 12,5 ml <25,0 millimoolia booritribromidia metyleenikloridissä. Kun seosta oli hämmennetty 4 tuntia, se jäähdytettiin jäähauteella aa- 11 75800 maila kun metanolia varovasti lisättiin, jolloin saatiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta suoritetun kiteyttä-misen jälkeen 0,37 g 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-p-hydroksi-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromi-dia, sulamispiste 215°C.

Emäs regeneroitiin hydrobromidisuolasta käyttämällä natrium-karbonaattiliuosta tuotoksen ollessa 85 %. Emäksen käsittely metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa eri happojen kanssa tuotti seuraavat suolat: ditartraatti, asetaatti, fumaraatti, hydrokloridi, sulfaatti, asetaatti ja eniten vesiliukoinen metyylisulfonaatti.

Esimerkki 4

Seos, joka käsittää 9,7 g natriumhydridiä, 38 g trimetyyli-sulfoniumjodidia ja 25,2 g (0,185 moolia) o-metoksibents-aldehydiä, saatetaan reagoimaan o-metoksistyreenioksidin tuottamiseksi.

Seosta, joka käsittää 34 g 2-kloori-3,4-dimetoksi-fenyyli-etyyliamiinia ja 28 g o-metoksistyreenioksidia, kuumennetaan höyryhauteella argonkaasukehässä hämmentäen yön yli. Jäähdytys ja hämmentäminen tuottaa N-/2-(2-kloori-3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyli7-2-hydroksi-2-(2-metoksifenyyli)etyyliamiinia.

Liuosta, joka sisältää 5 g edellä valmistettua etyyliamiinia 35 ml:ssa 48 %:sta bromivetyhappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen argonkaasukehässä 2 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja hydrobromidisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi vetykarbo-naattia ja karbonaattia käyttäen kunnes vesiliuoksen pH on 8,5. Vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla, uute kuivatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan vapaa emäs. Tämä liuotetaan metanoliin, ja liuosta käsitellään kloorivedyn eetteriliuok-sella tuotteen ollessa 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(2-hydroksi-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydroklori-dia.

12 75800

Esimerkki 5

Seosta, joka käsittää 42,0 g öljyyn dispergoitua 57 %:sta natriumhydroksidia ja 700 ml dimetyylisulfoksidia, hämmennetään lämpötilassa 70-75°C 1 —li tuntia. Liuos laimennetaan 700 ml:lla kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytetään lämpötilaan 0°C typpikaasukehässä. 200 g (1,0 moolia) tri-metyylisulfoniumjodidia lisätään annoksittain säilyttäen lämpötila välillä 0-5°C. Seosta hämmennetään 15 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 70,4 g (0,50 moolia) o-klooribentsaldehydiä 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saatua seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 4 tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Uute pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä tuotteen ollessa o-klooristyreeniok-sidia.

Liuosta, joka sisältää 27,5 g N-bentsyyli-2-kloori~3,4-di-metoksifenyylietyyliamiinia ja 23,3 g (0,15 moolia) o-kloori-styreenioksidia 500 ml:ssa metanolia, hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Metanoli poistetaan tyhjössä, ja jäljelle jäänyt N-bentsyyli-N-^2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7~2-hydroksi-2-(2-kloorifenyyli)-etyyliamiini pelkistetään lisäpuhdistusta suorittamatta. Tämä erä (0,01 moolia) liuotetaan eetteriin ja tehdään happamaksi kloorivedyn eetteriliuoksella hydrokloridin saostutessa. Sakka liuotetaan 90 ml saan metanolia, liuos lisätään seokseen, joka sisältää 0,5 g palladioitua hiiltä 10 mlsssa etyyliasetaattia, ja seosta hydrataan huoneen lämpötilassa 90 minuuttia paineessa 414 kPa. Reaktioseos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä saadun tuotteen ollessa N-i/2-(2-kloori-3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyli7-2-hydroksi-2-(2-kloorifenyyli)etyyliamiini-hydrokloridia.

Liuosta, joka sisältää 6,0 g (0,0161 moolia) edellä valmistettua yhdistettä 250 mlsssa 48 %ssta bromivetyhappoa, hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reak- 13 75800 tioseos haihdutetaan tyhjössä, ja tuotteeksi saadaan 6-kloori- 1-(2-kloorifenyyli)-7,8-dihydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidia.

Esimerkki 6

Menettelemällä samoin kuin esimerkissä 5 ja käyttämällä 42,0 g 57 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä, 200 g (0,1 moolia) trimetyylisulfoniumjodidia ja 70,4 g (0,50 moolia) o-bromi-bentsaldehydiä saadaan o-bromistyreenioksidia.

Samalla tavoin saatetaan 2,71 g N-bentsyyli-2-kloori-3,4-dimetoksifenetyyliamiinia ja 2,33 g (0,015 moolia) o-bromi-styreenioksidia reagoimaan keskenään metanolissa, jolloin saadaan N-bentsyyli-N-/2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli7-2-hydroksi-2-(2-bromifenyyli)etyyliamiinia. Tämä yhdiste muutetaan hydrokloridikseen, joka liuotetaan 90 mlraan metanolia, ja sitä hydrataan 6 tuntia huoneen lämpötilassa seoksessa, joka sisältää 1 g 10 %:sta palladioitua hiiltä 10 ml:ssa etyyliasetaattia. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä saadun tuotteen ollessa N-/2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-2-hydroksi-2-(2-bromi-fenyyli)etyyliamiini-hydrokloridia.

Liuosta, joka sisältää 4,0 g edellä valmistettua hydroklo-ridia 250 mlsssa 48 %:sta bromivetyhappoa, hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Haihduttamalla reaktioseos tyhjössä saadaan 6-kloori-1-(2-bromifenyyli)-7,8-dihydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidia.

Esimerkki 7

Seosta, joka käsitti 4,84 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 70 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia, hämmennettiin lämpötilassa 65-70°C 80 minuuttia. Kun seos oli laimennettu 70 ml:11a kuivaa tetrahydrofuraania, se jäähdytettiin lämpötilaan 0°C samalla kun siihen lisättiin liuos, 14 75800 joka sisälsi 19,0 g (0,093 moolia) trimetyyli-sulfoniumjodi-dia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Liuos, joka sisälsi 12,6 g (0,0928 moolia) m-anisaldehydiä 40 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisättiin nopeasti. Kun seosta oli hämmennetty 15 minuuttia lämpötilassa 0°C ja 1i tuntia lämpötilassa 25°C, se kaadettiin 1,5 litraan jää/vesi-lietettä ja uutettiin hyvin vedellä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 13 g raakaa epok-sidia. Tämä epoksidi ja 13,0 g 2-(2-kloori-3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyliamiinia sekoitetaan keskenään, ja seosta kuumennetaan lämpötilassa 110°C 4 tuntia. Tuote kromatografoltiin silikageelillä käyttäen 3 % metanoli/kloroformiseosta. Tuotetta sisältäviä jakeita jatkokäsiteltiin ja saatiin 1,9 g N-/2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7-2-hydroksi-2-(m-metoksifenyyli)etyyliamiinia, sulamispiste 95,5-96,5°C.

Vastaavan p-kloorifenyyliyhdisteen sulamispiste oli 99-100°C ja vastaavan p-metyylifenyyliyhdisteen 117-118°C.

m-metoksisubstituoitua hydroksifenetyyliamiinivälituotetta (1,7 g) 25 ml:ssa 48 %:sta bromivetyliuosta kuumennettiin lämpötilassa 135-140°C 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin metyylialkoholi/2-propanoli-seokseen. Puuhiilikäsittelyn jälkeen liuotin haihdutettiin, ja jäljelle jäi meripihkanvärinen siirappimainen aine. Tämä vietiin asetonitriili/2-propanoli-seokseen, ja eetteriä li-: sättäessä erottui valkoinen kiinteä aine. Uudelleenkiteytys asetonitriili/eetteri-seoksesta tuotti 1,2 g 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(m-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidia, sulamispiste 195-200°C.

Vastaavan p-kloorifenyyliyhdisteen sulamispiste oli 243-246°C ja p-metyylifenyyliyhdisteen 250-253°C.

Esimerkki 8

Seosta, joka käsittää 8,0 g 2-kloori-3,4-dimetoksi-fenetyyli-amiinia ja 5,25 g m-trifluorimetyyli-a-metoksi-fenetyyli- 15 75800 o bromidia, kuumennetaan lämpötilassa 100-105 C 2 1/2 tuntia.

Tuote jaettiin etyyliasetaatin ja 5-H:sen natriumvetykarbo- naattiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös johdettiin silikageelin <350 g) yli käyttäen 1-2 X metanoli/kloroformi- seosta. Saatu tuote <N-/2-<2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyy- li/~2-metoksi-2-<m-trifluorimetyylitenyyli>etyyliamiini) oli öljymäinen aine, jonka hydrokloridin sulamispiste oli 200-o 202 C. Öljymäistä emästä <2,5 g) kuumennettiin 50 ml:ssa 48 %:sta bromivety1iuosta, ja sitä jatkokäsiteltiin samoin kuin edellä, jolloin saatiin haluttua 6-kloori-7,8-dihydroksi- 1-<m-trifluorimetyylif enyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat-sepiini-hydrobromidia, sulamispiste n. 250 C.

Esimerkki 9 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-p-hydroksifenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-benteateepiini-hydrobromidia <esimerkki 3, 1,0 g> lietettiin 200 ml:aan trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen lietteeseen lisättiin 1,29 ml asetyylibromidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja hämmennettiin sen jälkeen 2 tuntia. Kun liuos oli haihdutettu kuiviin, jäännös otettiin bentseeniin, ja liuos väkevöitiin, jolloin muodostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja hekeaanin seoksesta ja saatiin 0,77 g 6-kloori-7,8-diasetoksi- l-<p-asetoksifenyyli >-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benteatsepiini- o hydrobromidia, sulamispiste 214,5-217 C.

Esimerkki 10

Edellä selostettuja menetelmiä käyttäen valmistettiin seuraa-vat yhdisteet: 3-allyyli-6-kloori-l-<p-kloori-m-hydroksifenyyli >-7,8-dihydr- oksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. o 183-186 C, 6-kloori-l-<p-kloori-m-hydroksif enyyli>-7,8-dihydroksi- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepi ini-hydrobromidi, sp. o 270-273 C.

ie 75800 6-bromi-7,8-dihydroksi-1-(p-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 254°C (hajoaa), 6-kloori-1- (m,m-dikloori-p-hydroksifenyyli) -7, 8-di.hydroksi- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 290-292°C, 3-allyyli-6-kloori-1-(p-kloori-m-metoksifenyyli)-7,8-di-metoksi-2,3,4 ,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 163-165°C, 3-allyyli-6-kloori-1-(m-kloorifenyyli)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 192-194°C, 6-kloori-1-(m-kloorifenyyli)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 160-163°C, 6-kloori-1-(m-kloorifenyyli)-7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-fumaraatti, sp. 197-199°C, 6-kloori-1-(m-kloorifenyyli)-7,8-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 263-265°C, 3-allyyli-6-kloori-1-(m-kloorifenyyli)-7,8-dihydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 258-260°C, 6-kloori-7,8-dimetoksi-1-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 136-140°C, 6-kloori-7,8-dimetoksi-3-metyyli-1-(m-metyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-fumaraatti, sp. 185-187°C, 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-1-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 263-265°C, 3-allyyli-6-kloori-7,8-dimetoksi-1-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 175-180°C, 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 270-273°C, 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-a-furyylimetyyli-1-(m-metyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 262-265°C, 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-1-(m-trifluorimetyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 264-266°C.

Claims (2)

17 75800

1. Välituote 1-fenyyli-2,3,4xS-tetrahydro-IH-S-bentsatse-piiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R1 R2°- jossa R on vety, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3-5 1 2 3 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, R on halogeeni, R ja R ovat kumpikin vety, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 4 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli ja R on vety tai 1-3 substituenttia ryhmästä: trifluorimetyyli, halogeeni, metyyli, metoksi, hydroksi tai asetoksi, tai niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että välituote on yhdiste, jolla on kaava R1 R10--| N~R o- 2 3 jossa R ja R ovat kumpikin 4 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R on vety tai 1-3 substituenttia ryhmästä: trifluorimetyyli, halogeeni, metyyli tai metoksi, ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnet-t u siitä, että se on N-/2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli7~2-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)etyyliamiini.