FI79100C - Isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. - Google Patents

Isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. Download PDF

Info

Publication number
FI79100C
FI79100C FI844184A FI844184A FI79100C FI 79100 C FI79100 C FI 79100C FI 844184 A FI844184 A FI 844184A FI 844184 A FI844184 A FI 844184A FI 79100 C FI79100 C FI 79100C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
hydroxymethyl
bis
dihydroisoquinoline
compounds
Prior art date
Application number
FI844184A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI844184L (fi
FI79100B (fi
FI844184A0 (fi
Inventor
Laszlo Szporny
Eva Palosi
Gyoergy Hajos
Elemer Ezer
Gabor Bernath
Jenoe Kobor
Ferenc Fueloep
Laszlo Denes
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of FI844184A0 publication Critical patent/FI844184A0/fi
Publication of FI844184L publication Critical patent/FI844184L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79100B publication Critical patent/FI79100B/fi
Publication of FI79100C publication Critical patent/FI79100C/fi

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y10/00—Nanotechnology for information processing, storage or transmission, e.g. quantum computing or single electron logic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

79100
Isokinoliinijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia isokinoliiniyhdisteitä. Etenkin keksintö koskee uusia kaavan (I)
OH OH
mukaisia l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-3,4-dihydro- tai 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-johdannaisia ja niiden suoloja, jossa kaavassa
Rl ja R2 voivat kumpikin merkitä hydroksyyliä tai alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on vety tai yksinkertainen elektronipari, ja katkoviiva merkitsee valinnaista kaksoissidosta.
Keksinnön erään toisen piirteen mukaisesti saadaan aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^, R^, r3 ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin yllä, jonka menetelmän mukaan kaavan (II) CH3 CH2 mukainen l-metyyli-3,4-dihydroisokinoliini-johdannainen tai kaavan (III) 2 79100
'JoQ
CHp CHp
OH
mukainen 1-(3-hydroksietyyli)-3,4-dihydroisokinoliini-johdannainen, jossa kaavassa ja merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan formaldehydin tai sen hydraatti-tai trimeeriseh johdannaisen kanssa. Reaktio suoritetaan sopivimmin alkalisessa väliaineessa. Vastaavat 1,2,3,4-tetrahydro-johdannaiset voidaan sitten valmistaa hydraamalla saadut 3,4-dihydro-yhdisteet.
Haluttaessa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä Rl ja/tai R^ voidaan muuntaa toiseksi ryhmäksi tähteiden R^ ja R^ määritelmän puitteissa ja haluttaessa voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet muuntaa niiden suoloiksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä väliaineita farmaseuttisesti aktiivisten isokinoliini-johdannaisten valmistuksessa. Ne voidaan siten muuntaa erilaisiksi farmaseuttisesti aktiivisiksi N-substituoiduiksi bis(hydroksime-tyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannaisiksi, joilla on esimerkiksi immunosuppressiivinen, antikonvulsiivinen, anal-geettinen tai antipyreettinen aktiivisuus, tavanomaisilla N-substituointimenetelmillä. Tämän menetelmän muita yksityiskohtia on esitetty rinnakkaisessa Fl-patenttihakemuksessamme 844185. Muita arvokkaita yhdisteitä saadaan, jos kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä bis(hydroksimetyyli)-metyleeni-ryhmän yksi hydroksyyli tai molemmat hydroksyylit korvataan muilla substituenteilla, esim. asyyliryhmällä. Substituointi suoritetaan tavanomaisilla reaktioilla, joita on esitetty rinnakkaisessa FI-patenttihakemuksessamme 844186. Saadut yhdisteet 3 79100 ovat biologisesti aktiivisia, jolloin niillä on immunosuppressiivinen, antidepressiivinen, analgeettinen, antipyreet-tinen, antihipoksiaalinen tai vatsahapon eritystä estävä aktiivisuus .
Julkaisun Chem. Ber. 102, 915 (1969) mukaisesti l-[bis(hyd-roksi-metyyli)-metyyli]-isokinoliiniä valmistetaan 1-metyyli-isokinoliinistä formaldehydin avulla. Yhdiste saadaan 60%:n saannolla 40 tuntia kestävän keittämisen jälkeen. Tekijät ovat tutkineet vain yhtä saadun yhdisteen kemiallista reaktiota: sen hydrausta platinaoksidi-katalysaattorin läsnäollessa, mikä tuotti vastaavaa 5,6,7,8-tetrahydro-iso-kinoliiniä 30%:n saannolla. Julkaisussa ei ole esitetty eikä ehdotettu, että yhdisteet voitaisiin muuntaa toisiksi, farmaseuttisesti aktiivisiksi johdannaisiksi tai että ne voisivat itse olla farmaseuttisesti aktiivisia.
Ennestään tunnetaan myös lukuisia isokinoliini-johdannaisia, joilla on erilaisia farmakologisia vaikutuksia. Niinpä GB-patenttijulkaisussa 1 386 076 on esitetty 1,2,3,4-tetrahydro-, 3,4-dihydro- tai aromaattisia isokinoliinijohdannaisia, jotka 6- ja 7-asemissaan sisältävät hydroksi- tai alkoksiryhmän ja 1-asemassaan aromaattisen substituentin, kuten bifenylyyli-, sulfonamidofenyyli-, dinitrofenyyli- tai substituoidun bent-syyliryhmän. Yhdisteet ovat julkaisun mukaan farmakologisesti aktiivisia - ne vaikuttavat esim. nisäkkäiden sydänverisuoni-järjestelmään -ja niitä voidaan myös käyttää välituotteina vastaavien yhdisteiden valmistuksessa. Julkaisussa ei kuitenkaan ole kuvattu keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden 1-asemaan liittyy bis(hydroksimetyyli)metyyli-ryhmä.
DE-hakemusjulkaisu 1 545 960 koskee tetrahydroisokinoliini-johdannaisia, jotka 6- ja 7-asemissaan sisältävät hydroksi-tai alkoksiryhmän ja joiden 1-asemassa on substituoitu β-hydroksietyyliryhmä. Yhdisteillä on etenkin analgeettinen vaikutus. Tässäkään julkaisussa ei mainita bis(hydroksi-metyyli)metyyli-ryhmän liittämistä 1-asemaan.
4 79100
Yllä mainituissa kaavoissa tähteet R1 ja R2 esiintyessään alkoksina, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, merkitsevät suoraket-juisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, n- tai isopropoksi-, n-, sek- tai tert-butoksi-, n- tai isopentoksi-, n- tai isohek-syylioksiryhmiä, mieluummin 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä, etenkin metoksia tai etoksia.
Lähtöaineena käytetyt 1-metyyli- ja l-(/5-hydroksietyyli;-isokinoliini-johdannaiset, joissa symbolit R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ovat tunnettuja tekniikan tasolla ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi homoveratryyliamiini- tai vastaavasta β-fenyylietyyli-johdannaisesta asyloimalla ja tämän jälkeen syklisoimalla, jota tavanomaisesti käytetään isokinoliini-yhdisteiden valmistamiseksi, esim. Bischler-Napieralski-synteesillä.
Osallisena reaktiossa käytetään formaldehydiä, sen hydraat-ti- tai trimeeristä johdannaista, so. paraformaldehydiä, jotka ovat markkinoilta saatavia aineita.
Reaktio suoritetaan sopivimmin alkalisessa väliaineessa, etenkin alkalimetallialkoholaatin tai alkalimetallihydroksi-din läsnäollessa. Alkalimetallialkoholaattina käytetään esimerkiksi natriummetylaattia tai natriumetylaattia, alkalime-tallihydroksidina esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksi-dia.
Kaavojen (II) ja (III) mukaiset lähtöyhdisteet saatetaan reagoimaan edullisesti formaldehydin tai sen johdannaisten kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, esim. metanolissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä.
Formaldehydiä ja sen johdannaisia voidaan käyttää ekvimolaa-risena määränä suhteessa lähtöyhdisteisiin tai pienenä ylimääränä. Kun lähdetään kaavan (II) mukaista 1-metyyli-isokinoliini-johdannaisista ja käytetään formaldehydin ekvi-valenttista määrää tai pientä ylimäärää, voidaan sivutuot- s 79100 teenä eristää pieni määrä 1-(fi -hydroksietyyli)-isokinoliini-johdannaista, joka voidaan erottaa helposti päätuotteesta, esim. kiteyttämällä uudelleen eetteristä.
Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta sopivimmin se on huoneenlämpötilan ja kiehumislämpötilan välillä. Etenkin reaktio suoritetaan suunnilleen huoneenlämpötilassa. Reaktioaika on lämpötilan ja muiden reaktio-olosuhteiden, esim. käytettyjen lähtöaineiden ja väliaineen, funktio ja yleensä se on useita tunteja.
Hydraus voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella hyd-rausaineella, kuten kompleksimetallihydridillä tai vedyllä, katalysaattorin läsnäollessa. Kompleksimetallihydridinä käytetään esimerkiksi natriumtetrahydroboraatti (III):a tai litiumaluminiumhydridiä. Katalyyttinen hydraus suoritetaan normaaleissa olosuhteissa, sopivimmin etanolissa, sellaisen katalysaattorin läsnäollessa, jota tavallisesti käytetään hydrauksessa, esim. palladium-hiili- tai platinaoksidi-katalysaattorin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi happoadditiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan happojen kanssa.
Suolanmuodostus voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi alifaattisessa Ci-g-alkoholissa, liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja valittuun happoon tai lisäämällä sen saman liuottimen kanssa muodostettu liuos ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan (pH 5 tai 6). Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan alistaa lisäpuhdistukseen, esim. uudelleenkiteytykseen. Uu-delleenkiteyttämiseen käytetyt liuottimet valitaan kiteyttävän yhdisteen liukenevuus- ja kiteytymisominaisuuksien mukaan.
6 79100
Kuten edellä mainittiin kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä substituentit R1 ja/tai R2 voidaan muuntaa helposti muiksi substituenteiksi tähteiden R1 ja R2 määrityksen puitteissa. Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rl ja/tai R2 on hydroksyyli, voidaan muuntaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. 6,7-dimetoksi-yhdisteet valmistetaan sopivimmin metyloimalla vastaavat 6,7-dihydroksi-yhdisteet diatsometaanilla tai dimetyylisulfaatilla. Korkeammat eetterit voidaan valmistaa esimerkiksi Williamson-syn-teesin avulla käyttämällä alkyylijodideja. Toisaalta kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, voidaan saada vastaavat yhdisteet, jotka sisältävät tähteenä R1 ja/tai R2 hydroksyylin, tunnetuilla reaktioilla, esim. kuumentamalla vetyjodidin kanssa tai vedettömän aluminiumkloridin avulla.
Keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4- dihydroisokinoliinin valmistus
Suspensioon, jossa on 2,5 moolia paraformaldehydiä 300 mlrssa metanolia, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 1 mooli (205,3 g) l-metyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokino-liiniä ja tämän jälkeen juuri valmistettua natriumetylaattia (1 g natriumia + 50 ml etanolia). Reaktioseosta sekoitetaan 5-6 tuntia, minkä jälkeen se pidetään 40 - 50°C:ssa puoli tuntia. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja saatu kiteinen materiaali kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seoksesta. Saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on 129 - 131eC.
Saanto: 90%.
Analyysi yhdisteelle C14H19NO4 (265,31): laskettu: C 63,38%, H 7,22%, N 5,28%; 7 79100 löydetty: C 63,48%, H 7,67%, N 5,17.
Esimerkki 2 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6, 7-dietoksi- 3.4- dihydroisokinoliinin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 1 esitettyjä toimenpiteitä, mutta käytetään lähtöaineena l-metyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinin sijasta ekvivalenttista määrää l-metyyli-6,7-dietoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä. Reaktioseoksen haihduttaminen alennetussa paineessa ja saadun raakatuotteen uudel-leenkiteytys bentseenistä tuottaa aiotun yhdisteen. Sulamispiste: 112...114°C.
Saanto: 82%.
Analyysi yhdisteelle Ciöh23n04 (293,36) laskettu: C 65,51%, H 7,90%, N 4,77%; löydetty: C 65,72%, H 8,27%, N 4,48%.
Esimerkki 3 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 3.4- dihydroisokinoliinin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 1 esitettyjä toimenpiteitä, mutta korvataan natriumetylaatti katalysaattorina ekvivalenttisel-la määrällä natriummetylaattia, saadaan aiottu yhdiste, jolla on sama sulamispiste kuin esimerkissä 1.
Saanto: 90%.
Esimerkki 4 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 3.4- dihydroisokinoliinin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 1 esitettyjä toimenpiteitä, mutta korvataan natriummetylaatti katalysaattorina ekvivalentti-sella määrällä natriumhydroksidia, jolloin saadaan aiottu yhdiste, jolla on sama sulamispiste kuin esimerkissä 1 saa- β 79100 dulla tuotteella.
Saanto: 73%.
Esimerkki 5 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa on 2,5 moolia paraformaldehydiä 500 ml:ssa bentseeniä lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 1 mooli (205,3 g) l-metyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä ja tämän jälkeen juuri valmistettua natriumetylaattia (1 g natriumia + 50 ml etanolia). Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Seos haihdutetaan sitten alennetussa paineessa ja saatu kiteinen materiaali kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seoksesta. Saadaan aiottu yhdiste, jolla on sama sulamispiste kuin esimerkissä 1 valmistetulla tuotteella.
Saanto: 70%.
Esimerkki 6 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinin valmistus 1 mooliin (205,3 g) l-metyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä lisätään 100 ml 30%:sta vesipitoista formaldehy-diliuosta ja sitten juuri valmistettua natriummetylaattia (1 g natriumia + 50 ml metanolia). Seosta kuumennetaan sitten hieman palautusjäähdyttäen 500 ml:ssa metanolia 2 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja saatu kiteinen tuote kiteytetään uudelleen asetonin ja eetterin seoksesta. Saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on sama kuin esimerkissä 1 valmistetun tuotteen.
Saanto: 79%.
9 79100
Esimerkki 7 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinin valmistus
Noudattamalla esimerkissä 1 esitettyjä toimenpiteitä, mutta korvaamalla paraformaldehydi ekvivalenttisella määrällä tri-oksaania saadaan aiottu yhdiste, jolla on sama sulamispiste kuin esimerkissä 1 esitetyllä tuotteella.
Saanto: 86%.
Esimerkki 8
Dihydroyhdisteiden happoadditiosuolojen valmistus 0,1 moolia esimerkissä 1 saatua l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä liuotetaan 180 ml:aan absoluuttista etanolia ja sitten liuokseen lisätään 1,5-kertainen ylimäärä kuivaa vetykloridikaasua, joka on liuotettu absoluuttiseen etanoliin. Kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan l-[bis(hydroksimetyyli ) -metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinolii-nihydrokloridi, joka sulaa 181 - 184°C:ssa.
Analyysi yhdisteelle C14H20CINO4(301,78): laskettu: C 55,72%, H 6,68%; löydetty: C 55,72%, H 6,42%.
Seuraavat happoadditiosuolat voidaan valmistaa vastaavalla tavalla: 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-isokinoliinihydrokloridi, sulamispiste: 164 - 167eC (etano-li/eetteri)
Analyysi yhdisteelle Ci6H24clN04 (329,81): laskettu: C 58,27%, H 7,33%, N 4,25%; löydetty: C 58,60%, H 7,45%, N 4,76%.
1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-isokinoliinihydrobromidi, sulamispiste: 194 - l97eC (metano-li/eetteri) 10 79100
Analyysi yhdisteelle Ci4H2oBrN04 (346,23): laskettu: C 48,57%, H 5,82%; löydetty: C 48,52%, H 5,87%.
Esimerkki 9 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliinin valmistus 0,01 mooliin 1 ()¾ -hydroksietyyli)-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-isokinoliiniä lisätään 2 ml 37%:sta vesipitoista formaldehy-diliuosta, ja seosta keitetään 30 ml:ssa metanolia 2 tuntia. Haihduttamisen jälkeen saatu öljyinen jäännös trituroidaan eetterillä. Saadun tuotteen kiteyttäminen asetonin ja eetterin seoksesta tuottaa halutun yhdisteen, jolla on samat spektriominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella. Sulamispiste : 129 - 131°C.
Esimerkki 10 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa on 0,1 moolia (26,5 g) esimerkin 1 mukaista 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydro-isokinoliiniä 60 ml:ssa metanolia, lisätään 0,4 moolia (15,1 g) natriumtetrahydroboraatti(III):a jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen, huolehtien siitä, että reaktioseoksen lämpötila ei nouse yli 10°C:n. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia ja sitten sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos ja vastaavasti natriumtetrahydroboraatti(III):n ylimäärä hajotetaan hapolla ja alkalisoinnin jälkeen seos haihdutetaan. Re-aktioseos uutetaan sitten 100 ml:11a vettä ja kolmella 80 ml:n annoksella kloroformia. Orgaaninen faasi kuivatetaan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja saatu tuote kiteytetään uudelleen bentseenin ja eetterin seoksesta. Sulamispiste: 139 - 141eC.
Analyysi yhdisteelle C14H21NO4 (267,33): laskettu: C 62,90%, H 7,92%, N 5,24%; löydetty: C 62,64%, H 8,06%, N 5,11% 11 79100
Yllä olevan yhdisteen 6,7-dietoksi-analogi voidaan valmistaa vastaavalla tavalla lähtemällä l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli ]-6,7-dietoksi-3,4-dihydroisokinoliinistä, sulamispiste: 127 - 128°C (bentseeni).
Analyysi yhdisteelle CigH25N04 (295,38): laskettu: C 65,09%, H 8,53%, N 4,74%; löydetty: C 64,75%, H 8,78%, N 4,38%.
Esimerkki 11 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dihydroksi- 3.4- dihydroisokinoliinihydrobromidin valmistus 0,01 moolia (2,65 g) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä keitetään 10 ml:n kanssa 46%:sta vetybromidiliuosta 4 tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös trituroidaan asetonilla, jolloin saadaan aiottu yhdiste .
Saanto: 82%.
Sulamispiste: 179 - 181°C (etanoli).
Analyysi yhdisteelle C^HigBrNC^ (318,17): laskettu: C 45,29%, H 5,07%, N 4,40%; löydetty: C 45,65%, H 5,25%, N 4,65%.
Esimerkki 12 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dihydroksi- 3.4- dihydroisokinoliinihydrobromidin valmistus
Noudattamalla esimerkissä 11 esitettyä menetelmää, mutta lähtemällä 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-. 3,4-dihydroisokinoliinistä saadaan aiottu yhdiste 77%:n saannolla.
Sulamispiste: 178 - 180°C (etanoli).
Tuote, kun se sekoitetaan esimerkissä 11 saadun tuotteen kanssa, ei tuota mitään sulamispisteen laskua.
Esimerkki 13 \ 12 791 00 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinin valmistus 0,01 moolia (2,65 g) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja seos pelkistetään vedyn atmosfäärissä 10%:sen pla-tina-aktivoitu-hiili-katalysaattorin läsnäollessa normaaliolosuhteissa. Vedyn lasketun määrän yhteytyksen (1 -2 tuntia) jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan aiottu yhdiste kiteisessä muodossa.
Saanto: 95%.
Sulamispiste: 140 - 141eC (bentseeni/eetteri).
Saatu tuote ei tuota mitään sulamispisteen laskua, kun se sekoitetaan esimerkin 10 mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa.
Esimerkki 14 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinin valmistus
Noudattamalla esimerkissä 13 esitettyä menetelmää, mutta käyttämällä 0,01 g 10%:sta palladium-hiili-katalysaattoria saadaan aiottu yhdiste 86%:n saannolla.
Reaktioaika: 4-6 tuntia.
Sulamispiste: 139 - 141°C (bentseeni-eetteri).
Saadun tuotteen sulamispiste ei alene, kun se sekoitetaan esimerkissä 10 ja 13 saatujen tuotteiden kanssa.
Esimerkki 15
Tetrahydroyhdisteiden happoadditiosuolojen valmistus
Esimerkin 10 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden happoad-ditiosuolat valmistetaan esimerkissä 8 esitetyllä tavalla.
13 791 00
Saatujen yhdisteiden fysikaaliset ja analyyttiset ominaisuudet ovat seuraavat: 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinihydrokloridi; sulamispiste: 218 - 220°C (metanoli/eetteri).
Analyysi yhdisteelle C14H22CINO4 (303,84): laskettu: C 55,35%, H 7,30%; löydetty: C 54,96%, H 7,46%.
1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinihydrokloridi, sulamispiste: 199 - 201°C (etanoli/eetteri).
Analyysi yhdisteelle C16H26CINO4 (331,84): laskettu: C 57,91%, H 7,89%; löydetty: C 57,89%, H 8,33%.
1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinihydrobromidi, sulamispiste: 220 - 223°C (etanoli/eetteri).
Analyysi yhdisteelle Ci4H22BrNC>4 ( 348,24): laskettu: C 48,29%, H 6,37%; löydetty: C 48,04%, H 6,46%.
1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinihydrobromidi, sulamispiste: 185 - 187°C (etanoli).
Analyysi yhdisteelle Ci6H26BrN04 (376,30): laskettu: C 51,07%, H 6,96%, N 3,72%; löydetty: C 51,03%, H 6,87%, N 3,94%.
Vertailuesimerkki 14 79100 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli-6,7-dime-toksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,0125 mooliin (3,33 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä lisätään 15 ml 37%:sta vesipitoista formaldehydi-liuosta ja 15 ml 99%:sta muurahaishappoa, ja seos pidetään 100°C:ssa 10 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 50 ml 15%:sta vesipitoista vetykloridiliuosta, ja seos haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös dehydrataan perusteellisesti ja trituroidaan pienellä määrällä asetonia, jolloin saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 199 - 201eC (eta-noli/eetteri).
Saanto: 70%.
Analyysi yhdisteelle C15H26CINO4 (317,81): laskettu: C 56,68%, H 7,61%, N 4,41%; löydetty: C 56,48, H 7,43%, N 4,23%.
Saadulla tuotteella on analgeettinen ja antipyreettinen aktiivisuus .

Claims (6)

15 791 00
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on yleiskaava (I) H9XP'1 ri OH OH jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät hydroksyyliä tai alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on vety tai yksinkertainen elektronipari, ja katkoviiva merkitsee valinnaista kaksoissidosta, sekä sen suolat.
2. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliini, 1- [bis (hydroksimetyyli) -metyyli ] -6,7-dietoksi--3,4-dihydroisokinoliini, 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dihydroksi-3,4-dihydroisokinoliini, 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini tai 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini tai tämän happoadditiosuola. ie 79100
3. Menetelmä yleiskaavan (I) Λ OH OH mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät hydroksyyliä tai alkoksia, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 merkitsee vetyä tai yksinkertaista elektroniparia, ja katkoviiva merkitsee valinnaista kaksoissidosta, tunnettu siitä, että kaavan (II) CH3 CH2 mukainen 1-metyyli-3,4-dihydroisokinoliini tai kaavan (III) ίιπ) CH, I 2 OH * mukainen l-(3-hydroksietyyli)-3,4-dihydroisokinoliini, joissa kaavoissa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan 17 79 1 00 reagoimaan formaldehydin, tai sen hydraatti- tai trimeerisen johdannaisen kanssa, sitten haluttaessa hydrataan saatu kaavan (IV) (IV) OH CH mukainen bis(hydroksimetyyli)-metyyli-3,4-dihydroisokinolii-ni-johdannainen, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja/tai haluttaessa saadussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä muunnetaan R1 ja/tai R2-substituentti joksikin toiseksi substi-tuentiksi tähteen R1 ja/tai R2 määritelmän puitteissa j a/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sen suolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen reaktio formaldehydin, sen hydraatti- tai trimeerisen johdannaisen kanssa suoritetaan alkalisessa väliaineessa.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan alkalisena aineena toimivan alkalimetallialkoholaatin läsnäollessa.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaisen bis(hydroksimetyyli)-metyyli-3,4-dihydroisokinoliini-johdannaisen hydraus suoritetaan kompleksimetallihydridillä tai katalyyttisellä hydrauksella. ie 79100
FI844184A 1983-10-25 1984-10-25 Isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. FI79100C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833651A HU189348B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives
HU365183 1983-10-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844184A0 FI844184A0 (fi) 1984-10-25
FI844184L FI844184L (fi) 1985-04-26
FI79100B FI79100B (fi) 1989-07-31
FI79100C true FI79100C (fi) 1989-11-10

Family

ID=10964920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844184A FI79100C (fi) 1983-10-25 1984-10-25 Isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4656179A (fi)
EP (1) EP0143333B1 (fi)
JP (1) JPS60132961A (fi)
AT (1) ATE34740T1 (fi)
CA (1) CA1237432A (fi)
DE (1) DE3471654D1 (fi)
DK (1) DK508384A (fi)
FI (1) FI79100C (fi)
HU (1) HU189348B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU189348B (en) * 1983-10-25 1986-06-30 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives
US8352400B2 (en) 1991-12-23 2013-01-08 Hoffberg Steven M Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US10361802B1 (en) 1999-02-01 2019-07-23 Blanding Hovenweep, Llc Adaptive pattern recognition based control system and method
US7904187B2 (en) 1999-02-01 2011-03-08 Hoffberg Steven M Internet appliance system and method

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036419A (en) * 1964-09-22 1966-07-20 Roche Products Ltd A process for the manufacture of isoquinoline derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives
HU189348B (en) * 1983-10-25 1986-06-30 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK508384A (da) 1985-04-26
JPH0414664B2 (fi) 1992-03-13
HU189348B (en) 1986-06-30
CA1237432A (en) 1988-05-31
US4656179A (en) 1987-04-07
FI844184L (fi) 1985-04-26
DE3471654D1 (en) 1988-07-07
EP0143333B1 (en) 1988-06-01
FI79100B (fi) 1989-07-31
ATE34740T1 (de) 1988-06-15
JPS60132961A (ja) 1985-07-16
FI844184A0 (fi) 1984-10-25
DK508384D0 (da) 1984-10-25
EP0143333A1 (en) 1985-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU176479B (en) Process for preparing new n-/methoxymethyl-furyl-methyl/-6,7-benzomorphans and -morphians further acid addition snlts thereof
US3557119A (en) 2,3,7,8,9,9a-hexahydro-1h-benzo(d,e)(1,7) naphthyridine derivatives
US3823148A (en) 4-biphenylyl isoquinoline derivatives
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
FI79100C (fi) Isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
US4309542A (en) Process for the O-methylation of hydroxyaporphines
US3095419A (en) Process for preparing z-oxo-j-
Meuzelaar et al. Improvements in the total synthesis of morphine
US3944581A (en) 5-Substituted-2,4-diphenylpyrimidines
CS241464B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů
US4751298A (en) Production of 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepane and 1,4-bis(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl-diazepane derivatives thereof
Smula et al. The Synthesis of (±)-Cordrastine. A New Route to the Phthalideisoquinoline System
Ishii et al. Polymerisation of indole. Part 2. A new indole trimer
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3153043A (en) 1-naphthylmethyl-2-lower alkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
Heaney et al. The synthesis of 2-arylmethyltetrahydroisoquinolines from bis (aminol) ethers involving two iminium salt intermediates
US3359264A (en) Benzo[a] quinolizine derivatives and processes for the manufacture thereof
US4622329A (en) 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0151319B1 (en) Hexahydrobenzo[de]quinoline derivatives and their preparation
EP0379935A1 (en) A process for preparing naphthalene derivatives
FI80452C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav.
KAMETANI et al. Synthesis of Cularine Type Compounds (Studies on the Syntheses of Heterocyclic Compounds. CCXXXVI)
FI81093C (fi) Nya som mellanprodukter anvaendbara 4(5)-(2,3-dihydro-1-oxi-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
Baxter et al. 744. Synthetic work in the aporphine field

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.