HU189348B - Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives - Google Patents

Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189348B
HU189348B HU833651A HU365183A HU189348B HU 189348 B HU189348 B HU 189348B HU 833651 A HU833651 A HU 833651A HU 365183 A HU365183 A HU 365183A HU 189348 B HU189348 B HU 189348B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
hydroxymethyl
bis
dihydroisoquinoline
Prior art date
Application number
HU833651A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Bernath
Jenoe Kobor
Gyoergy Hajos
Eva Palosi
Ferenc Fueloep
Elemer Ezer
Laszlo Denes
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu
Priority to HU833651A priority Critical patent/HU189348B/hu
Priority to AT84112856T priority patent/ATE34740T1/de
Priority to FI844184A priority patent/FI79100C/fi
Priority to JP59223090A priority patent/JPS60132961A/ja
Priority to AR29837684A priority patent/AR241490A1/es
Priority to DE8484112856T priority patent/DE3471654D1/de
Priority to DK508384A priority patent/DK508384A/da
Priority to US06/664,842 priority patent/US4656179A/en
Priority to EP84112856A priority patent/EP0143333B1/en
Priority to CA000466328A priority patent/CA1237432A/en
Publication of HU189348B publication Critical patent/HU189348B/hu
Priority to AR30989188A priority patent/AR241497A1/es
Priority to AR30989288A priority patent/AR241496A1/es
Priority to AR30989088A priority patent/AR241494A1/es

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y10/00—Nanotechnology for information processing, storage or transmission, e.g. quantum computing or single electron logic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képlet ü 1 -[bisz(hidroxi-metil)-metil]-3,4-dihidrovagy -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok - a. képletben
R' és R1 egymástól függetlenül hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy magányos elektronpár, és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - és sóik előállítására.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületek - R1, R2, R3 és a szaggatott vonal a fenti jelentésű - előállítása a (II) általános képletü 1-metil-3,4-dihidroizokinolin-származékok vagy a (III) általános képletü l-(P-hidroxi-etil)-3,4-dihidroizokinolin-származékok - a képletekben R1 és R2 a fenti jelentésű - és formaldehid vagy annak hidrátja vagy trimer-származéka előnyösen lúgos közegben végzett reagáltatásával történik. Az 1,2,3,4-tetrahidro-származékokat a megfelelő 3,4-dihidrovegyületek hidrogénezésével állítjuk elő.
Az (I) általános képletü vegyületek kívánt esetben sóvá alakíthatók.
Az (I) általános képletü vegyületek értékes intermedierek gyógyhatású izokinolin-származékok előállítására, míg egyes képviselőik önmagukban is gyógyhatást mutatnak, így például neuroleptikus és antikonvulzív hatásúak. így például bizonyos belőlük előállítható N-szubsztituált bisz(hidroximetil)-metil-izokinolin-származékok immunszupresszív, antikonvulzív, fájdalom-, illetve lázcsillapító hatással rendelkeznek. E származékok előállítása az N-helyettesítés ismert módszereivel történhet. Az eljárások részleteit a párhuzamosan benyújtott 3652/83 számú szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük. További értékes vegyületekhez juthatunk úgy, hogy az (I) általános képletü vegyületekben a bisz(hidroxi-metil)-metil-csoport egyik vagy mindkét hidroxilcsoportját más csoportokkal, például valamilyen acilcsoporttal helyettesítjük. A helyettesítés ismert módszerekkel történik, amelyek részletei párhuzamos, 3653/83 számú szabadalmi bejelentésünkben találhatók. Az így kapott vegyületek biológiailag aktívak, így immunszupresszív, antidepresszív, fájdalom-, illetve lázcsillapító, antihipoxiás valamint gyomorsav szekréciót gátló hatást mutatnak.
Az ezideig egyetlen, hasonló kémiai szerkezetű vegyületet leíró közlemény [Chem. Bér. 102, 915 (1969)] szerint 1-metil-izokinolinból formaldehiddel l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-izokinolint állítottak elő. A vegyületet 40 órás forralás után 60°/-os hozammal kapták. A kapott vegyületnek mindöszsze egy kémiai átalakítását vizsgálták, a platinaoxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezést, amely 30%-os hozammal a megfelelő 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinhoz vezetett.
A fenti általános képletben R1 és R2 1-4 szénatomos alkoxicsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportokat, így metoxi-, etoxi, n- vagy i-propoxi-, η-, szék- vagy terc-butoxicsoportot előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot jelent.
A kiindulási anyagként használt (II), illetve (III) általános képletü 1-metil-, illetve 1 -(β-hidroxi-etil)izokinolin-származékok - R1 és R2 a korábban megadott jelentésű - ismert vegyületek, és előállítá2 suk például homoveratril-aminból vagy a megfelelő β-fenil-etil-amin-származékból acetilezéssel és a szokásos izokinolin gyürűzárási reakciókkal, például a Bischer-Napieralski szintézissel történhet.
Az eljárás során reakciópartnerként formaldehidet, annak hidrátját vagy trimer származékát, azaz paraformaldehidet vagy trioxánt használunk, amelyek a kereskedelemben beszerezhető anyagok.
A reagáltatást etőnyösen lúgos közegben, legelőnyösebben valamilyen alkálifém-alkoholát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében végezzük. Alkálifémalkoholátként például nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot, alkálifém-hidroxidként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk.
A (II), illetve (III) általános képletü kiindulási anyagokat és a formaldehidet, illetve származékait célszerűen valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban reagáltatjuk egymással.
A formaldehidet, illetve származékait használhatjuk ekvivalens mennyiségben vagy kisebb feleslegben. Ha (II) általános képletü 1-metil-izokinolin-származékból indulunk ki, ekvivalens vagy kisebb feleslegű formaldehid használata esetén melléktermékként kevés l-(P-hidroxi-etil)-izokinolinszármazék is izolálható, amely például éterből végzett átkristályositással könnyen elkülöníthető a főterméktől.
A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérséklet és a viszszafolyatás hőmérséklete között, legelőnyösebben szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő a hőmérséklet és az egyéb reakciókörülmények, így a reagensek és a közeg függvénye, általában néhány órára tehető.
A hidrogénezési lépést bármilyen szokásos hidrogénezőszerrel, így komplex fém-hidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhetjük. Komplex fém-hidridként például nátrium-[tetrahidroborát(III)]-ot vagy lítium-alumínium-hidridet használhatunk. A katalitikus hidrogénezést normál körülmények között, előnyösen etanolban, valamilyen hidrogénező katalizátor, így szén-hordozós palládium- vagy platina-oxid katalizátor jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk.
A sóképzést közömbös szerves oldószerben, például 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletü vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletü vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag
189 348 oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg.
Az R1 és/vagy R2 helyén 14 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből ismert módon, például jódhidrogénsavval végzett melegítéssel vagy vízmentes alumíniumklorid segítségével előállíthatok a megfelelő, R1 és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
/. példa hisz (Hidroxi-metil) -metil ]-6,7-dimetoxi3,4-dihidroizokinolin
2,5 mól paraformaldehid 300 ml metanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, kevertetés közben 1 mól (205,3 g) l-metiI-6,7-dimetoxi3,4-díhidroizokinolint, majd frissen készült nátrium-etilátot (lg nátrium+ 50 ml etanol) adagolunk. A reakcióelegyet 5-6 órás kevertetés után fél órán keresztül 40 50 °C-on tartjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott, kristályos anyagot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 129-131 C.
Kitermelés: 90%.
Analízis eredmények a C14H,QN04 összegképlet alapján (265,31):
számított: C = 63,38%, H = 7,22%, N = 5,28%, talált: C = 63,48%, H = 7,67%, N = 5,17%.
2. példa l-[ hiszi Hidroxi-metil) -metil]-6,7-dietoxi-3,4-dihidroizok inolin
Axs. 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin helyett ekvivalens mennyiségű l-metiI-6,7-dietoxi3,4-díhidroizokinolint használunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva, majd a kapott nyersterméket benzolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont: 112-114°C.
Kitermelés: 82%.
Analízis eredmények aC,6H23NO4 összegképlet alapján (293,36):
számított: C = 65,51%. H = 7,90%, N = 4,77%, talált: C = 65,72%, H = 8,27%, N = 4,48%.
3. példa
- [ hisz (Hidroxi-metil) -metil ] -6,7-dimetoxi- 3,4-dih idroizok inolin
Az 1. példa szerint járunk el, de katalizátorként nátrium-etilát helyett ekvivalens mennyiségű nátrium-metilátot használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja az 1. példában megadott.
Kitermelés: 90%.
4. példa
1-fhisz ( Hidroxi-metil)-metil ]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin
Az 1. példa szerint járunk el, de katalizátorként nátrium-etilát helyett ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja az 1. példában megadott.
Kitermelés: 73%.
5. példa
J-f hisz( Hidroxi-metil) -metil ]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin
2,5 mól paraformaldehid 500 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 1 mól (205,3 g) l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint, majd frissen készült nátrium-etilátot (1 g nátrium + 50 ml etanol) adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett 4 órán keresztül forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott kristályos anyagot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja az 1. példában megadottal azonos.
Kitermelés: 70%.
6. példa í-[hisz( Hidroxi-metil) -metil ]-6,7-dimetoxi-3,4 - dihidroizokinolin mól (205,3 g) l-metil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint 100 ml 30%-os vizes formaldehid oldat, majd frissen készült nátrium-metilát (1 g nátrium + 50 ml metanol) hozzáadása után 500 mi metanolban 2 órán át, enyhe visszafolyatás mellett forralunk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott, kristályos anyagot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyüleiet kapjuk, amelynek olvadáspontja megegyezik az 1, példa szerint előállított termékével.
Kitermelés: 79%.
7. példa
I~[ hisz i Hidroxi-metil) -metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin
Az 1. példa szerint járunk el, de paraformaldehid helyett ekvivalens mennyiségű trioxánt használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az 1. példa szerint előállított termékkel azonos olvadáspontot mutat.
Kitermelés: 86%.
8. példa
A dihidro-vegyületek savaddiciós sóinak előállítása
Az 1. példában kapott l-[bisz(hidroxi-metil)metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin 0,1 mólnyi mennyiségét 180 ml abszolút etanolban oldjuk,
-3189 348 majd az oldathoz másfélszeres feleslegben vett száraz sósavgázt tartalmazó abszolút etanolt adunk. A kapott l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidroklorid olvadáspont1 ja, metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után: 181-184 ’C.
Analízis eredmények a C,4H20C1N04 összegképlet alapján (301,78):
számított: C = 55,72%, H = 6,68%, talált: C = 55,72%, H = 6,42%.
Analóg módon állíthatók elő a következő savaddíciós sók:
l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-6,7-dietoxi-3,4dihidroizokinolin-hidroklorid; olvadáspont:
164-167 °C (etanol/éter)
Analízis eredmények a C16H24C1NO4 összegképlet alapján (329,81):
számított: C = 58,27%, H = 7,33%, N = 4,25%, talált: C - 58,60%, H = 7,45%, N = 4,76%.
és l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi-3,4dihidroizokinolin-hidrobromid; olvadáspont:
194-197’C (metanol/éter)
Analízis eredmények a C14H20BrNO4 összegképlet alapján (346,23);
számított: C = 48,57%, H = 5,82%, talált: C = 48,52%, H = 5,87%.
9. példa l-[bisz( Hidroxi-metil)-metil]-6,7-ditnetoxi-3,4-dihidroizokinolin
0,01 mól l-(P-hidroxi-etil)-6,7-dimetoxi-3,4dihidroizokinolint 2 ml 37%-os vizes formaldehid oldat hozzáadása után 30 ml metanolban 2 órán át forralunk. Bepárlás után a kapott olajos maradékot éterrel átdörzsöljük. A kapott anyagot aceton és éter elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek spektrális adatai megegyeznek az 1. példa szerint készült termékével.
Olvadáspont: 129-131 ’C.
10. példa l-[ bisz- ( Hidroxi-metil) -metil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4,4-tetrahidroizokinolin
0,1 mól (26,5 g) az 1. példa szerint készült 1[bisz(hidroxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin 60 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 0,4 mól (15,1 g) nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-ot adagolunk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10’C fölé, majd a reakcióelegyet 5 órás keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Azelegyet, illetve a nátrium-[tetrahidro-borát(III)] felesleget savval bontjuk, majd lúgosítás után bepároljuk. Ezután az elegyet háromszor 80 ml kloroform és 100 ml víz elegyével extraháljuk, a szerves részt nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a kapott terméket benzol/éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 139-141 ’C.
Analízis eredmények a C,4H21NO4 összegképlet alapján (267,33):
számított: C = 62,90%, H = 7,92%, N = 5,24%, talált: C = 62,64%, H = 8,06%, N = 5,ll%.
Az l-[bisz(hidroxi-meti1)-metil]-6,7-dietoxi-3,4dihidroízokinolinból analóg módon készült 6,7-dietoxi-analóg fizikai és analitikai adatai a következők:
Olvadáspont: 127-128 °C (benzol).
Analízis eredmények a C16H25NO4 összegképlet alapján: (295,38):
számított: C = 65,06%, H = 8,53%, N = 4,74%, talált: C = 64,75%, H = 8,78%, N - 4,38%.
11. példa l-[bisz( Hidroxi-metil) -metil ]-6,7-dihidroxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrobrobid
0,01 mól (2,65 g) l-[W.vc(Hidroxi-metil)-metil]6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint 10 ml 46%-os hidrogénbromid oldattal 4 órát forralunk. A bepárlás után kapott maradékot acetonnal eldörzsölve a címvegyületet nyerjük.
Kitermelés: 82%.
Olvadáspont: 179-181 °C (etanol).
Analízis eredmények a C12H16BrNO4 összegképlet alapján (318,17):
számított: C = 45,29%, H = 5,07%, N = 4,40%, talált: C = 45,65;,, H = 5,25%, N = 4,65%.
12. példa
l.[ bisz( Hidroxi-metil) -metil] -6,7-dihidroxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrobromid
A 11. példa szerint eljárva az l-[ó/.vr(Hidroximetil)-metil]-6,7-dietoxi-3,4-dihidroizokinolinból kiindulva, szintén a címvegyületet nyerjük.
Kitermelés: 77%.
Olvadáspont: 178—180 °C (etanol).
Az ily módon nyert termék nem ad olvadáspont depressziót all. példa szerint készült vegyülettel.
13. példa
1-] bisz( Hidroxi-metil) -metil]-6,7-dimetoxi-1,2.3.4-tetrahidroizokinolin
0,01 mól (2,65 g) l-[ó/.vr(Hidroxi-metil)-metil]6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint 50 ml etanolban oldjuk és 0,05 g 10% fémtartalmú platina-aktív szén katalizátorral hidrogénatmoszférában normál körülmények között redukáljuk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (1-2 óra), a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet bepárolva kristályos állapotban nyerjük a címvegyületet.
Hozam: 95%.
Op.: 140-141 ’C (benzol-éter).
Az ily módon készült termék nem ad olvadáspontdepressziót a 10. példa szerint készült vegyülettel.
189 348
14. példa
I-[hisz (Hidroxi-metil)-metil J-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
A 13. példa szerint eljárva készül platina katali- 5 zátor helyett 0,01 g 10% fémtartalmú palládiumcsontszenet alkalmazva. A redukció ideje 4-6 óra.
Hozam: 86%.
Op: 139-141 (benzol-éter).
Az ily módon készült termék nem ad olvadás-1θ pontdepressziót a 10., illetve a 13. példa szerint készült vegyületekkel.
15. példaA tetrahidro-vegyületek .vnraíú/íció.s 15 .sóinak előállítása
A 10. példa szerint előállított vegyületek savaddíciós sóit a 8. példában leírttal analóg módon állítjuk elő. A kapott vegyületek fizikai és analitikai 20 adatai a következők:
-[bisz[hidroxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi1.2.3.4- letrahidroizokinolin-hidroklorid; olvadáspont: 218-220°C (metanol/éter).
Analízis eredmények a C14H22C1NO4 összeg-25 képlet alapján (303,84):
számított: C = 55,35'’,,, H = 7,30%.
talált: C = 54.96%, H = 7,46„.
l-[bisz(hidroxi-metil)-metil]-6.7-dietoxi-l,2,3.4(elrahidroizokinolin-hidroklorid; olvadáspont:30 199 201 °C (etanol/éler):
Analízis eredmények a C)(,H2f,ClNO4 összegképlet alapján (331.84):
számított: C = 57,91%. H = 7,89,„ talált: C= 57,89,,, H = 8,33%,.35 l-(bisz(hidroxi-metil)-metil]-6,7-dimetoxi1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-hidrobromid: olvadáspont: 220-223 °C (etanol/éler):
Analízis eredmények a Cl4H22BrNO4 összegképlet alapján (348,24): 40 számított: C = 48,29,,, H = 6,37,,, talált:C = 48,04%,, H = 6,46%.
-[bisz[hidroxi-metil)-metil]-6.7-dietoxi-1.2,3,4tetrahidroizokinolin-hidrobromid; olvadáspont: 185-187 ”C (etanol). 45
Analízis eredmények a C,6H26BrNO4 összegképlet alapján (376,30):
számított: C = 51,07%, H = 6,96%, N = 3,72%,, talált: C = 51,03%, H = 6,87%, N = 3,94%.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok
1 Eljárás az (I) általános képletű 1 -[bisz(hidroximetil)-metil}-3,4-dihidro- vagy -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok - a képletben
R 1 és R2 egymástól függetlenül hidroxilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy magányos elektronpár, és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent - és sóik előállítására, a::al jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 1-metil3,4 dihidro-izokinolin-származékot vagy egy (III) általános képletű l-(3-hidroxi-etiI)-3,4-dihidroizokinolin-származékot - a képletekben R* és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - előnyösen lúgos közegben formaldehiddel, annak hidrátjával vagy trimer-származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű l-[bisz(hidroximetil)-metil]-3,4-dihidro-izokinolin-származékot hidrogénezzük, és/vagy kívánt esetben egy olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 és R2 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent - R3 a tárgyi körben megadott jelentésű - dezalkilezéssel átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R1 és R hidroxilcsoportot jelent, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek R1 és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - és a formaldehid, annak hidrátja vagy trimer származéka reagáltatását alkálifém-alkoholát jelenlétében végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű 1 -[bisz(hidroxi-metil)-metil]-3,4-dihidro-izokinolin-szárrr azékok - a képletben R1 és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - hidrogénezését komplex fémhidriddel hajtjuk végre.
HU833651A 1983-10-25 1983-10-25 Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives HU189348B (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833651A HU189348B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives
DE8484112856T DE3471654D1 (en) 1983-10-25 1984-10-25 Ûbis(hydroxymethyl)-methyl¨-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI844184A FI79100C (fi) 1983-10-25 1984-10-25 Isokinolinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
JP59223090A JPS60132961A (ja) 1983-10-25 1984-10-25 イソキノリン誘導体
AR29837684A AR241490A1 (es) 1983-10-25 1984-10-25 Procedimiento para preparar derivados de isoquinolina.
AT84112856T ATE34740T1 (de) 1983-10-25 1984-10-25 (bis(hydroxymethyl)methyl)-isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
DK508384A DK508384A (da) 1983-10-25 1984-10-25 Isoquinolinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende dem
US06/664,842 US4656179A (en) 1983-10-25 1984-10-25 Isoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP84112856A EP0143333B1 (en) 1983-10-25 1984-10-25 [Bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA000466328A CA1237432A (en) 1983-10-25 1984-10-25 Isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR30989188A AR241497A1 (es) 1983-10-25 1988-01-22 Procedimiento para preparar nuevos derivados de 1,3-oxazino (4,3-a) isoquinolina.
AR30989288A AR241496A1 (es) 1983-10-25 1988-01-22 Procedimiento para preparar nuevos derivados de 2h-azeto(2,1-a)isoquinolina.
AR30989088A AR241494A1 (es) 1983-10-25 1988-01-22 Procedimiento para preparar nuevos derivados de isoquinolina.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833651A HU189348B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189348B true HU189348B (en) 1986-06-30

Family

ID=10964920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833651A HU189348B (en) 1983-10-25 1983-10-25 Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4656179A (hu)
EP (1) EP0143333B1 (hu)
JP (1) JPS60132961A (hu)
AT (1) ATE34740T1 (hu)
CA (1) CA1237432A (hu)
DE (1) DE3471654D1 (hu)
DK (1) DK508384A (hu)
FI (1) FI79100C (hu)
HU (1) HU189348B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU189348B (en) * 1983-10-25 1986-06-30 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives
US10361802B1 (en) 1999-02-01 2019-07-23 Blanding Hovenweep, Llc Adaptive pattern recognition based control system and method
US8352400B2 (en) 1991-12-23 2013-01-08 Hoffberg Steven M Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US7966078B2 (en) 1999-02-01 2011-06-21 Steven Hoffberg Network media appliance system and method

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036419A (en) * 1964-09-22 1966-07-20 Roche Products Ltd A process for the manufacture of isoquinoline derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives
HU189348B (en) * 1983-10-25 1986-06-30 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI844184A0 (fi) 1984-10-25
DK508384D0 (da) 1984-10-25
EP0143333A1 (en) 1985-06-05
CA1237432A (en) 1988-05-31
EP0143333B1 (en) 1988-06-01
FI844184L (fi) 1985-04-26
DE3471654D1 (en) 1988-07-07
JPS60132961A (ja) 1985-07-16
FI79100B (fi) 1989-07-31
FI79100C (fi) 1989-11-10
JPH0414664B2 (hu) 1992-03-13
DK508384A (da) 1985-04-26
ATE34740T1 (de) 1988-06-15
US4656179A (en) 1987-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
HU202527B (en) Process for producing new quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
HU176479B (en) Process for preparing new n-/methoxymethyl-furyl-methyl/-6,7-benzomorphans and -morphians further acid addition snlts thereof
NZ197582A (en) Dextrorotatory trans-4a,9b-5phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b) indoles
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
GB2038812A (en) 1,2,4,5-tetra - alkyl - 4 - phenylpiperidines and pharmaceutical preparations thereof
HU189348B (en) Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives
US3513169A (en) 5,9-diethyl benzomorphan derivatives
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
HU177060B (hu) Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina
US4668688A (en) N-substituted isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU176049B (en) Process for producing benzobicyclononene derivatives
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0059989A1 (en) 2,3- and 3,4-dehydro-5-phenylmorphans and their preparation
US4751298A (en) Production of 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepane and 1,4-bis(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl-diazepane derivatives thereof
KR20030067742A (ko) (±)트랜스-4-ｐ-플루오로페닐-3-하이드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조 과정
CA1096861A (en) Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines
HU177107B (en) Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity
US4387230A (en) Process for preparing a dihydropyridine derivative
HU185703B (en) Process for producing conzenzed morpoline derivatives
US4382029A (en) Process useful for preparing 7,8-acetamido, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
CA1163996A (en) 2-substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h- pyrido [4,3-b] indoles
HU214579B (hu) Új eljárás lizinopril előállítására
HU190505B (en) Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee