CS229938B2 - Production method imidazoline derivative - Google Patents
Production method imidazoline derivativeInfo
- Publication number
- CS229938B2 CS229938B2 CS825668A CS566882A CS229938B2 CS 229938 B2 CS229938 B2 CS 229938B2 CS 825668 A CS825668 A CS 825668A CS 566882 A CS566882 A CS 566882A CS 229938 B2 CS229938 B2 CS 229938B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- compound
- formula
- adrenoreceptor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ RIPUBLIKA (1·) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 229938 <tt) (11) (22) Přihlášeno 27 07 82(21) (PV 5668-82) (51) Int. CIA C 07 D 405/04 n BRAD WO VYNÁLEZY (32) (31) (33) Právo přednosti od 28 07 81(8123271) Velká Británie (40) Zveřejněno 15 09 83 (45) Vydáno 15 11 86 A OBJEVY (72)
Autor vynálezu CHAPLEO CHRISTOPHER BOUŘNÉ, SWANLAND, MYERS PETER LESLIE,LONGWICK (Velká Británie) (73) RECKITT & COLMAN PRODUCTS LTD., LONDÝN (Velká Británie)
Majitel patentu (54) Způsob výroby imidazolinových derivátů 1
Vynález se týká způsobu výroby imidazo-linových derivátů a jejich netoxických solí,které mají presynaptické a2-adrenorecepto-rové antagonistické vlastnosti. V Indián Journal of Chemistry 188, 254 až256 (1979) je popsán benzofuran substituo-vaný v poloze 2 amidinem, substituovanýmamidinem, 2-imidazolinylem nebo 2-tetra-hydropyrimidinylem. Tyto sloučeniny bylytestovány na antibakterální a antigungálníúčinost, přičemž bylo zjištěno, že v tomtoohledu nemají žádnou pozoruhodnou účin-nost, Několik vybraných sloučenin bylo rov-něž testováno na protizánětlivou účinnost.
Jednou ze sloučenin, které byly popsányv uvedeném časopise, která však nebyla tes-tována na protizánětlivou účinnost, byl 2--(2-bemzofuranyl)-2-imidazolin vzorce : 2 ,
Předmětem vynálezu je způsob výrobyimidazolinových derivátů obecného vzor-ce I
nebo jejichž netoxických solí, přičemž v uve-deném obecném vzorci R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2 znamená ' vodík, methylovou skupinunebo chlor a
R3 znamená vodík, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu, fluor, chlor nebobrom, jehož podstata spočívá v tom, že sesloučenina obecného vzorce II
Nyní byla nově připravena nová řada 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuranyl) ]-2-imidazo-linů, o Kterých bylo prokázáno, že mají pre-synaptické a2-adrenoreceptorové antagonis-tické vlastnosti.
229938 4 229938 3 ve kterém R1, R2 a R3 mají výše uvedený vý-znam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s alespoňjedním molárním ekvivalentem ethylendi-aminu. S výhodou se jako sloučeniny obecnéhovzorce II použije sloučeniny, ve které Rznamená methylovou nebo ethylovou skupi-nu, přičemž se reakce provádí v methanoluv případě, že R znamená methylovou sku-pinu, nebo v ethanolu v případě, že R zna-mená ethylovou skupihu. Výhodně se způsobem podle vynálezupřipraví imidazoltnové deriváty obecnéhovzorce Ia
ve kterém R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2a znamená vodík a R3a znamená methylovou skupinu, metho-xylovou skupinu, fluor, chlor nebo bromnebo R2a a R3a jsou totožné a oba znamenají vo-dík, methylovou skupinu nebo chlor, tak, žese sloučenina obecného vzorce Ha
ve kterém R1, R2a a R3a mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s alespoňjedním molárním ekvivalentem ethylendi-aminu. S výhodou se použije sloučeniny obecné-ho vzorce Ha, ve kterém R znamená methy-lovou nebo ethylovou skupinu, přičemž sereakce provádí v methanolu v případě, žeR znamená methylovou skupinu, nebo vethanolu v případě, že R znamená ethylo-vou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahujíjeden asymetrický uhlík a je tedy zřejmé,že vynález zahrnuje způsob výroby racemic-ké směsi i opticky aktivních enantíomerů uvedených sloučenin. Pokud není výslovněuvedeno jinak, jsou v následujícím popisupopsané specifické sloučeniny v racemickéformě.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichnetoxické soli mohou být společně s farma-ceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičemobsaženy ve farmaceutických přípravcích. Příklady netoxických solí sloučenin obec-ného vzorce I jsou soli sloučenin obecnéhovzorce I odvozené od anorganických kyse-lin, jakými jsou kyselina chlorovodíková,kyselina sírová nebo kyselina fosforečná,nebo od organických kyselin, jakými jsoukyselina octová, kyselina propionová, kyse-lina malonová, kyselina jantarová, kyselinafumarová, kyselina vinná, kyselina citróno-vá nebo kyselina skořicová. Výhodnou solíje hydrochlorid.
Adrenoreceptory sympatického nervové-ho systému byly dlouhou dobu zatřiďoványdo dvou hlavních skupin, a to do skupinyadrenoreceptorů alfa (a) a adrenorecepto-rů beta (β). V poslední době však bylo totorozdělení třeba poopravit vzhledem k tomu,že byly od každé hlavní skupiny adrenore-ceptorů alfa a beta identifikovány ještě dvěpodskupiny, takže současná klasifikace a-drenoreceptorů zahrnuje adrenoreceptoryal, az a adrenoreceptory βι, βζ.
Adrenoreceptory αΐ, βι a βζ se převážněnachází na povrchu buněk hladkého sval-stva (postsynaptické adrenoreceptory]. Na-proti tomu bylo mnoha pracovníky prokázá-no, že a2-adrenoreceptory se převážně na-chází na nervových zakončeních noradre-nergních nervů (presynaptické adrenore-ceptory). V případě, že jsou tyto adrenore-ceptory stimulovány za fyziologických pod-mínek přirozeným mediátorem, kterým jenoradrenalin, potom inhibují jeho exocyto-tické uvolňování. Presynaptické adrenore-ceptory takto iniciují negativní zpětnou vaz-bu, která reguluje koncentraci mediátoru vsynaptickém centru.
Selektivní antagonismus az-adrenorecep-torů inhibuje negativní zpětnou vazbu re-gulující uvedenou koncentraci mediátoru azpůsobuje tak uvolňování noradrenalinu zezakončení sympatických nervů. Uvedená in-hibice tedy rezultuje ve zvýšení synaptickékoncentrace noradrenalinu s následnýmzvýšením aktivity sympatického nervovéhosystému. Látka s uvedenými antagonistic-kými vlastnostmi může být užitečná v pod-mínkách spojených s nedostatkem dosaži-telného noradrenalinu v postsynaptickýchadrenoreceptorových centrech centrálníhonebo/a periferního nervového systému.
Tyto podmínky souvisí s enogenní depre-si, srdečními poruchami a nadměrnou bron-chokonstrikcí, která se vyskytuje u astmaa senné rýmy. V poslední době byla vyslovena hypoté-za, že metabolismus glukózy a lipidů můžebýt kontrolován přímo nebo nepřímo (in-zulínem) inhibičním mechanismem zahrnu-
S 8 229933 jícím a2-adrenoreceptory (Berthelsen & Pet-tinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). aa-adre-noreceptoroví antagonisté mohou proto se-hrát určitou úlohu při kontrole metabolic-kých poruch, jakými jsou například cukrov-ka nebo obezita.
Proximální tubulus ledviny morčete je bo-hatý na a2-adrenoreceptory, jejich aktivacemá za následek retenci sodíku (Young & Ku-har, Eur. J. Pharmac., 1980, 67, 493). To zna-mená, že až-adrenoreceptoroví antagonistémohou vyvolat diuresu a tudíž tyto slouče-niny mohou sloužit jako diuretika.
Presynaptické «-adrenoreceptory majírovněž souvislost s humorálními procesy.Tak například bylo prokázáno, že «2-adreno-receptoroví agonisté iniciují a «2-adrenore-ceptoroví antagonisté inhibují agregací lid-ských krevních destiček (Grant, J. A., anScrutton, M. C., Nátuře, 1979, 277, 659). Pre-synaptičtí a2-adrenoreceptoroví antagonistémohou být tedy klinicky užiteční v patho-genních podmínkách, které souvisí se zvý-šenou agregací krevních destiček, jako jetomu například u migrény.
Hannington (Lancet, 1978, 2, 501) před-pokládá, že abnormalita ve funkci krevníchdestiček vedoucí k jejich zvýšené agregacije primární příčinou migrénových záchva-tů. Proto mohou selektivní antagonisté pre-synaptických a2-adrenoreceptorů poskyt-nout profylaktickou ochranu před migrénou.
Kromě toho je akutní účinek klasické an-timigrénní sloučeniny-ergotaminu přičítánjeho postsynaptické «i-adrenoreceptorovéagonistické účinnosti (Hokkanen et al.,Headache, 1978, květen, 95). Proto sloučeni-ny mající jak presynaptické az-adrenorecep-torové antagonistické a postsynaptické x2--adrenoreceptorové agonistické vlastnostimohou být obzvláště užitečné při akutníma profylaktickém léčení migrény.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichnetoxické soli mohou být použity při léčenídepresí, přičemž tento způsob léčení depre-sí spočívá v tom, že se nemocnému podáváantidepresivně účinné množství sloučeninyobecného vzorné I nebo její netoxické soli.
Sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejichnetoxických solí může být rovněž použitopři léčení migrény, přičemž tento způsobléčení migrény spočívá v tom, že se nemoc-nému podává antimigrenně účinné množ-ství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejínetoxické soli.
Sloučeniny obecného vzorce II a Ha mo-hou být připraveny z analogických kyano-sloučenin obecného vzrce III
(UU působením alkoholu obecného vzorce
R—OH ve kterém R znamená alkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, v přítomnostichlorovodíku. S výhodou se jako uvedenéhoalkoholu použije methanolu nebo ethanolu.
Obzvláště výhodnou formou přípravy slou-čenin obecného vzorce I výše popsanýmzpůsobem je příprava sloučeniny obecnéhovzorce III in šitu. Takto se například kyano-sloučenina obecného vzorce III rozpustí valkoholu obecného vzorce R—OH (napří-klad v methanolu nebo ethanolu) a uvedev reakci s alkoxidem sodným R—ONa (na-příklad s methoxidem nebo ethoxidem sod-ným), načež se provede reakce s chlorovo-díkem (případně rozpuštěným v alkoholuR—OH, například v methanolu nebo ethano-lu, a alespoň jedním molárním ekvivalen-tem ethylendiaminu.
Kyanosloučeniny obecného vzorce III mo-hou být připraveny z analogických amido--sloučenin obecného vzorce IV
dehydratací použitím například oxidu fos-forečného nebo oxychloridu fosforečného.
Amido-sloučeniny obecného vzorce IV mo-hou být připraveny reakcí analogickýchchloridů kyselin s amoniakem. Uvedenéchloridy kyselin mohou být zase připravenyz analogických kyselin obecného vzorce V
(V) působením halogenačního činidla, jakým jenapříklad thionylchlorid, v rozpouštědle,jakým je například toluen.
Kyseliny obecného vzorce V, ve kterémR1 znamená vodík, mohou být připravenyz odpovídajících nenasycených kyselin o-becného vzorce VI
redukcí použitím redukčního činidla, jakým 229938 7 8
je sodný amalgám. Kyseliny obecného vzor-ce VI mohou být připraveny reakcí salicyl-aldehydu obecného vzorce VII
s diethylbrommalonátem v přítomnosti bá-ze, jakou je například uhličitan draselný, anáslednou hydrolýzou rezultujícího esteru.
Kyseliny obecného vzorce V, ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6uhlíkovými atomy, mohou být připravenypřímou alkylací analogických kyselin obec-ného vzorce V, ve kterém R1 znamená vo-dík, působením alkylhalogenidu v přítom-nosti báze, jakou je například lithiumdiiso-propylamid.
Kyseliny obecného vzorce V, ve kterém R1znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1až 6 uhlíkovými atomy, mohou být rovněžpřipraveny z alkoholů obecného vzorce VIII
CHpH (Vil!) oxidací za použití oxidačního činidla, ja-kým je například manganistan draselný.
Alkoholy obecného vzorce VIII mohou býtpřipraveny z fenolů obecného vzorce IX dění, ve kterých jsou všechny teploty uve-deny ve stupních Celsia.
Jednotlivé sloučeniny a meziprodukty by-ly podrobeny chromatografii na tenké vrst-vě za použití destiček silikagelu a směsi di-ethyletheru a petroletheru (40 až 60 °C)(1:1), jakožto eluční soustavy. Teploty tá-ní byly stanoveny na Koflerově bloku nebona Buchiho zařízení ve skleněné kapilářea jsou korigovány. Infračervená spektrabyla stanovena spektrofotometricky. Příklad 1 2-(2-( 5-fluor-2,3-dlhydrobenzof uranyl ) ] -2--imidazolinhydrochlorid aj Kyselina 5-fluorbenzofuran-2-karboxylo-vá
Společně se rozmíchá 5-fluorsalicylalde-hyd (4,4 g), diethylbrommalonát (11,3 g)a methylethylketon (35 ml). K rezultujícísměsi se přidá bezvodý uhličitan draselný(8,7 g) a směs se potom vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 4 hodin. Přidá se přeby-tek zředěné kyseliny sírové a směs se ex-trahuje diethyletherem. Sloučené extraktyse promyjí vodou, vysuší a odpaří k získáníolejového zbytku, ke kterému se přidá 10%ethanolický roztok hydroxidu draselného(60 ml) a získaná směs se potom vaří podzpětným chladičem po dobu 45 minut. Roz-pouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidápřebytek zředěné kyseliny sírové, načež sesměs krátce povaří na parní lázni. Po ochla-zení se surová kyselina odfiltruje. Rekrys-talizací ze směsi ethylacetát/ethanol se zís-ká světlehnědé zbarvený produkt (1,1 gj.
Teplota tání: 261 až 266 °C (za rozkladu).
Infračervené spektrum:vmax 1685 cm'3. bj Kyselina 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran--2-karboxylová oxidací perkyselinou, jakou je kyselina m--chlorperbenzoová nebo kyselina peroctová,a cyklizací rezultujících epoxidů obecného
kyselou katalýzou nebo zahřátím.
Způsob podle vynálezu bude v následující části popisu blíže objasněn příklady prove-
Kyselina 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová(2,4 g) se přidá k vodnému roztoku hydro-xidu sodného (3,3 g hydroxidu sodného v50 ml vody). K rezultující směsi se během20 minut přidá amalgam sodíku (připrave-ný z 1,1 g sodíku a 42 g rtuti). Po 2x/2hodi-'novém míchání se roztok nechá stát nadanalgamem přes noc. Rtuť se potom oddělí,roztok se zfiltruje a k roztoku se potom při-dá přebytek 4M kyseliny sírové. Vysraženákyselina se odfiltruje a vysuší nad kysliční-kem fosforečným za vakua (1,5 g).
Infračervené spektrum:vmax 1720 cm-1. c) 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-karbo-nylchlorid 229938 10 9 K suspenzi 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran--2-karboxylové kyseliny (1,4 g) v bezvodémtoluenu (12 ml) se přidá thionylchlorid(1,1 ml).
Rezultující směs se zahřívá za míchánína teplotu 90 až 100 °C po dobu dvou ho-din, načež se přebytek thionylchloridu arozpouštědlo oddestilují za vakua k získáníchloridu kyseliny ve formě oleje (asi 1,5 g).
Infračervené spektrum:vmax 1820 cm“1. d) 5-f luor-2,3-dihydrobenzof uran-2-karbox-amid
Roztok 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2--karbonylchloridu (1,5 g) v bezvodém di-oxanu (6 ml) se po kapkách přidá k mícha-nému a chlazenému (0 až 10 °C) roztokuamoniaku (9 ml, hust. 0,88). Po ukončenípřídavku se směs nechá ohřát až na teplotumístnosti a ke směsi se potom přidá voda(40 ml). Pevný podíl se izoluje filtrací a re-krystalizací z ethanolu se získá karboxamid(0,8 g).
Infračervené spektrum:vmax 1660 cm-1.
Chromatografie: Rf (ethylacetát) = 0,33. e) 2-kyano-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran K suspenzi 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran--2-karboxamidu (0,8 g) v bezvodém toluenu(42 ml) se přidá oxid fosforečný (3,1 g) arezultující směs se potom vaří za míchánípod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.Ochlazený roztok se dekantuje a zbytek sepromyje dodatečným množstvím toluenu.Sloučené toluenové frakce se promyjí vo-dou, vysuší a odpaří kyano-sloučeniny veformě pevného produktu (0,4 g).Chromatografie: Rf (ethylacetát) = 0,56. f) 2- [2- (5-fluor-2,3-dihydrobenzofuranyl) ] --2-imid.azolinhydrochlorid K roztoku 2-kyano-5-fluor-2,3-dihydro-benzofuranu (0,35 g) v methanolu (2 ml) seza míchání přidá methoxid sodný (0,01 g).Po 18 hodinách při teplotě místnosti se roz-tok ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ně-mu přidá roztok ethylendiaminu (0,16 g) vmethanolu (1 ml). Po 15 minutách se k re-zultující směsi přidá po kapkách a za mí-chání roztok kyseliny chlorovodíkové v me-thanolu (asi 1,1 molárního ekvivalentuHC1). Po dvou hodinách se methanol od-straní za vakua a zbytek se rozmísí s chlo-roformem a nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného. Volná báze seextrahuje chloroformem a sloučené extrak-ty se promyjí vodou a vysuší. K chlorofor- movým extraktům se přidá etherický roz-tok chlorovodíku a potom diethylether, na-čež se vyloučená sůl izoluje filtrací (0,44 g).Teplota tání: 209 až 219 °C (za rozkladu). Příklad 2 2- [ 2- (5-methoxy-2,3-dihydrobenzof uranyl) ] --2-imidazolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena z kyse-liny 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-kar-boxylové methodami podle stupňů c až fpříkladu 1. Získaný produkt má teplotu tání209 až 211 °C (za rozkladu). Příklad 3 2-(2-( 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzof uranyl) ] --2-imidazolinhydrobromid K volné bázi získané z 2-[2-(5-methoxy--2,3-dihydrobenzof uranyl) ] -2-imidazolinhyd-rochloridu (1,5 g) se přidá roztok 48% ky-seliny bromovodíkové (15 ml) a směs sepotom zahřívá na teplotu asi 100 °C za mí-chání po dobu 7 hodin. Odpařením rozpouš-tědla se získá pevný produkt, který se re-krystalizuje ze směsi ethanol/diethyletherk získání požadovaného imidazolinhydro-bromidu (0,5 g).
Teplota tání: 231 až 235 °C. Příklad 4 2-[ 2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzof uranyl)]--2-imidazolinhydrochlorid a) Kyselina 2-methyl-2,3-dihydrobenzof u-ran-2-karboxylová
Tato sloučenina byla připravena dvěmialternativními metodami. A. i) l-(2-hydroxyfenyl)-2-methyl-2,3-epoxypropan K míchanému roztoku 3-(2-hydroxyfenyl)--2-methylprop-l-enu (48,1 g) v methylen-chloridu (450 ml), chlazenému na lázni vo-da—led na teplotu 10 až 20 °C, se po kap-kách a během tří hodin přidá roztok kyseli-ny m-chlorperbenzoové (72,8 g) v methy-lenchloridu (900 ml). Rezultující směs sepotom míchá po dobu 24 hodin, načež sezfiltruje k odstranění kyseliny m-chlorben-zoové. Filtrát se postupně promyje 10%vodným roztokem siřičitanu sodného (500mililitrů), nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a konečně na-sycenou solankou. Organická fáze se vysu-ší a odpaří za vakua k získání požadované-ho epoxidu (52,7 g). 2 2 9 9 3 8 11 12
Chromatografie: R{ = 0,37. ii) 2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydřo-benzofuran
Směs 1- (2-hydroxyfenyl) -2-methyl-2,3--epoxypropanu (52,7 g) a kysličníku křemi-čitého (Kieselgel 60; 70 až 230 mesh) (150gramů) v methylenchloridu (300 ml) se mí-'chá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.Po odstranění rozpouštědla se získá zbytektvořený kysličníkem křemičitým a absorbo-vaným produktem a tato směs se potom mí-chá s ethylacetátem po dobu 3 hodin. POfiltraci se ethylacetátový filtrát vysuší arozpouštědlo se odpaří za vakua k získánípožadovaného alkoholu (49,6 g). Tento su-rový produkt se potom rozpustí v methylen-chloridu a promyje 1N vodným roztokemhydroxidu sodného a vodou, načež se vysu-ší. Po odstranění rozpouštědla se získá po-žadovaný alkohol ve formě žlutého oleje(37 g).
Infračervené spektrum:l^max 3700 až 3200 cm-1. iii) Kyselina 2-methyl-2,3-dihydrobenzofu-ran-2-karboxylová 2-Hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran (16,4 g) a hydroxid draselný(5,2 g) ve vodě (150 ml) se promísí a ochla-dí na teplotu 5 °C. K míchané směsi udržo-vané na teplotě nižší než 12 °C se potom počástech a během 45 minut přidá manganis-tan draselný (20 g). Po ukončení přídavkuse v míchání pokračuje ještě po dobu 1 ho-diny a směs se potom zředí vodou. Ke směsise potom přidá metabisulfit sodný k rozlo-žení vysráženého MnO2 a přebytek uhličita-nu sodného. Bazická vodná fáze se promyjemethylenchloridem a potom okyselí 2N ky-selinou chlorovodíkovou. Extrakcí methy-lenchloridem, promytím, vysušením a odpa-řením extraktů se získá požadovaná karbo-xylová kyselina (3 g).
Infračervené spektrum: 1720 cm "h B. Kyselina 2-methyl-2,3-dihydrobenzo-furan-2-karboxylová
Do baňky naplněné bezvodým argonemse vloží di-isopropylamin (8,1 g, čerstvědestilovaný v přítomnosti hydridu vápena-tého) a tetrahydrofuran (120 ml, čerstvědestilovaný v přítomnosti lithiumaluminium-hydridu) pomocí přepážkového uzávěru sinjekční stříkačkou. Míchaný roztok se o-chladí na teplotu —78 °C za použití chladicísměsi methanol- suchý kysličník uhličitý.K takto ochlazené směsi se přidá po kap-kách během 5 až 10 minut n-butyllithium(1,6 M v hexanu, 55 ml) a směs se potomnechá ohřát na teplotu okolí. Po opětovnémochlazení na teplotu -78 °C se po kapkáchpřidá roztok kyseliny 2,3-dihydrobenzofu-řan-2-korboxylové (3,3 g) v íetrahydrofu-ranu (30 ml), přičemž se bezprostředněvytvoří oranžově-červený roztok. Po 20 mi-nutách se rychle přidá methyljodid (10 g,čerstvě vysušený průchodem přes sloupeckysličníku křemičitého a destilací), přičemždojde téměř okamžitě k zesvětlení roztoku(bleděžlutý roztok). Po 45 minutách sesměs nalije na led a extrahuje methylen-chloridem (3 x 75 ml). Extrakty se potomvysuší a odpaří k získání surové kyselinykarboxylové (3,5 g).
Tento produkt má identické hodnoty chro-matografie a infračerveného spektra s pro-duktem, získaným postupem A. b) 2-[2- (2-methyl-2,3~dihydrobenzofura-nyl) ]-2-imidazolinhydrochlorid
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 2--methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxy-lové methodami stupňů c až f příkladu 1.Získaný produkt má teplotu tání 268 až 270stupňů C. V tabulce I jsou shrnuty další sloučeninyobecného vzorce I, ve kterém R1 znamenávodík, připravené methodou f příkladu 1nebo v případě příkladů 22 a 23 motoloupříkladu 3. 13 Příklad R2 R3 5 H 5-C1 6 H H 7 H 4-Me 8 H 4-C1 9 H 5-Me 10 H 5-Br 11 H 6-Me 12 H 6-OMs 13 H 7-Me 14 H 7-OMe 15 H 7-C1 16 4-Me 7-Me 17 5-Me 6-Me 18 5-Me 7-Me 19 5-C1 7-C1 20 6-C1 7-C1 21 5-C1 7-Me 22 H 6-OH 23 H 7-OH Me = methylrozklad — teplota rozkladu 14 bulka 1 Sůl Teplota tání (°C) HC1 225 až 250(rozklad) HC1 204 až 210(rozklad) HC1 237 až 238 HG1 233 až 237 HC1 214 až 224 HC1 216 až 246(rozklad) HC1 230 až 240 HC1 224—228 HC1 271 až 274 FICI 230 až 250(rozklad) HC1 230 až 270(rozklad) FICI 254 až 257 FICI 215 až 216 HC1 230 až 253(rozklad) HC1 279 až 281 FICI 308 až 310 HC1 245 až 266(rozklad) HBr 249 až 254 HBr 234 až 241
Farmakologická účinnost sloučenin podle'vynálezu byla stanovena následuj-cími tes-ty. 1. Stanovení postsynaptického alfa-adreno-receptorového antagonismu v izolovanétkáni
Počáteční biologické vyhodnocení pre-synaptického az-adrenoreceptorového anta-gonismu bylo provedeno stanovením hodno-ty pAž proti inhibičním účinkům klonidinu,který je známým presynaptickým alfa-adre-noreceptorovým agonistou, na krysí širšívýstupní arteriole vas deferens, stimulova-né při frekvenci 0,1 Hz metodou autorůDoxeye, J. C., Smithe, C. F. C. a Walkera, po-psanou v Br. J. Pharmac., 1977, 6G, 91.
Tento model in vitro je obzvláště vhodnýjakožto orientační výchozí studie presynap-tické aktivity v izolaci, neboť fyziologickýcharakter tkáně širší výstupní arterioly vasdeferens je takový, že zde umístěné postsy-naptické receptory jsou velmi nepřístupnéexogenním činidlům. Jako alternativní tká-ně pro postsynaptické alfa-adrenorecepto-rové aktivity se použije krysího svalového snopce anococcygeus. Ke stanovení hodnotpA? v postsynaptických alfa-adrenorecepto-rech se použije antagonismu noradrenalino-vých kontrakcí. Poměr presynaptickéhoalfa-adrenoreceptorového antagonismu (ver-sus klonidin v širší výstupní arteriole vasdeferens) k postsynaptickému alfa-adreno-receptorovému antagonismu (versus nora-drenolinové kontrakce v krysím svalovémsnopci anococcygeus) se použije ke stano-vení adrenoreceptorové selektivity.
Tabulka 2 shrnuje výsledky pro sloučeni-nu připravenou v příkladě 5 (obecný vzo-rec I: R1 = R2 — H, R3 = 5-C1) a výsledkyčtyř standardních léků: aj neselektivní alfa-adrenoreceptorový an-tagonista phentolamin, b) selektivní presynaptický antagonistayohimbin, cj vysoce selektivní postšynaptický antago-nista prazosin a d) antidepresivum mianserin, který vyka-zuje neselektivní pre- a postsynaptickéadrenoreceptorové antagonistické vlast-nosti jakožto dílčí část svých farmako-logických účinků. 229938 18
Tabulka 2 15
Sloučenina PresynaptickýantagonismuspAž versus klonidin(vas deferens) Příklad 5 8,2 Phentolamin 8,4 Yohimbin 8,2 Prazosin 5,9 Mianserin 7,3
Postsynaptickýantagonismus pA2versus noradrenalin(anococcygeus)
Poměr pre-/postsynap-tického antagonismu 6,2 7,7 6,4 8,2 6,6 100 4,8 60 0,005 5 Výsledky představují průměry z minimál-ně pěti pokusů. 2. Presynaptický alfa-adrenoreceptorový an-tagonismus u anesteitizovamé krysy
Intravenózní aktivita v krysí širší výstupníarteriole vas deferens.
Tento test zahrnuje vyhodnocení presy-naptického alfa-adrenoreceptorového anta-gonismu vůči klonidinu v krysí širší výstup-ní arteriole vas deferens v podmínkách invivo. Stimulací indukované kontrakce arte-rioly vas deferens jsou u anestetizovanékrysy indikovány metodou J. Browna, J. C.Doxeye, S. Handleye a N. Virdeeho, popsa-nou v Recent Advances in the Pharmacolo-gy of Adrenoreceptors, Elsevier North Hol-land, str. 367 až 370, 1978.
Klonidin (100 ^tg/kg, i. v.) způsobuje pro-longovanou odezvu změny krevního tlakua prolongovanou inhibici kontrakcí arterio-ly vas deferens. Testované látky byly podá-vány intravenózně v rostoucích dávkách,přičemž jejich schopnost potlačit inhibicistimulace hypogastrických nervů je výra-zem jejich presynaptického antagonismu.
Tabulka 3 shrnuje dávky antagonistů,které způsobují 50% potlačení inhibice sti-mulace hypogastrických nervů.
Tabulka 3
Sloučenina Intravenózní dávka antagonis-ty způsobující 50% potlačeníblokovacího účinku klonidinu v arteriole vas deferens(mg/kg)
Sloučenina z příkladu 5 0,102
Yohimbin HC1 0,86
Mianserin HC1 vyšší než 4,4
Phentolamin- mesylát 0,12
Uvedené výsledky jsou průměrem získa-ným z pokusů na alespoň čtyřech krysách.
Za zvolených experimentálních podmínek,vykazují všechny ze studovaných sloučenins výjimkou mianserinu kompletní potlačeníinhibičního účinku klonidinu na stimulacihypogastrických nervů. Maximální potlače-ní uvedené inhibice bylo v případě mianse-rinu dosaženo při kumulativní intravenóznídávce 4,4 mg/kg (36 %). Z tabulky 3 jezřejmé, že sloučenina z příkladu 5 a phen-tolamin přibližně ekvipotentní proti presy-naptickému alfa-adrenoreceptorovému sti-hnul ačnímu účinku klonidinu stanovenémuin vivo.
Na rozdíl od údajů získaných v podmín-kách in vitro, které prokazují, že yohimbina sloučenina z příkladu 5 mají obdobné ú-Činiky jakožto presynaptičfí alfa-adrenore-ceptoroví antagonisté (viz tabulka 2), jesloučenina z příkladu 5 asi 8krát účinnější,než yohimbin za podmínek in vivo u aneste-tizované krysy (viz tabulka 3). 3. Presynaptická alfa-adrenoreceptorová an-tagonistická účinnost a postsynaptická alfa--adrenoreceptorová agonistická účinnost vizolované tkáni
Sloučenina připravená podle příkladu 6je příkladem sloučeniny, která má jak pre-synaptické alfa-adrenoreceptorové antago-nistické, tak i postsynaptické alfa-adrenore-ceptorové agonistické vlastnosti. Presynap-tický alfa-adrenoreceptorový antagonismusbyl stanoven postupem, popsaným v před-cházejícím odstavci 1. Postsynaptická alfa--adrenoreceptorová agonistická aktivita by-la vyjádřena jako hodnota pD2, která je zá-porným logaritmem molární koncentracesloučeniny způsobující 50 % z maximálníkontrakce krysího svalového snopce ano-coccygeus (J. Brown, J. C. Doxey, a S. Hand-ley: Eur. J. Pharmac, 1980, 67, 33). V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky prosloučeninu připravenou podle příkladu 6(obecný vzorec I: R1 = R2 = R3 = H) a a-nalogickou dehydro-sloučeninu A, jakož ipostsynaptické agonistické aktivity klonidi-nu a fenylephrinu. 17 2 2 Η 9 3 3 Í8
Tabulka 4
Sloučenina
Presynaptický antagonismuspAz versus klonidin (vas deferens}
Postsynaptický agonismuspDž (anococcygeus) Příklad 6 8,50 6,3
Sloučenina A 6,08 —
Klonidin — 7.5
Phenylephrin — 6,5 Výsledky jsou průměrem z alespoň tří po-kusů. Tyto výsledky ukazují, že sloučeninaz příkladu 6 je jakožto presynaptický az-an-tagonista více než 200krát účinnější než a-nalogická dehydro-sloučenina. Dehydro--sloučenina je ve skutečnosti postsynaptic-kým antagonistou s hodnotou pAz rovnou5,24 v případě testování na krysím svalovémsnopci anacoccygeus. 4. Presynaptická alfa-adrenoreceptorová an-tagonistická účinnost a postsynaptická alfa- -adrenoreceptorová agonistická účinnost uanestetizované krysy
Presynaptická alfa-adrenoreceptorová an-tagonistická aktivita in vivo byla stanovenamethodou popsanou v odstavci 2. Postsynap-tická alfa-adrenoreceptorová agonistickáaktivita byla stanovena v separátní skupiněanestetizovaných krys, přičemž byla vy-jádřena jako intravenózní dávka sloučeni-ny, která způsobuje zvýšení diastolickéhokrevního tlaku rovné 6650 Pa. Získané vý-sledky jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Sloučenina
Tabulka 5
Intravenózní dávka způsobující Intravenózní dávka způso-50% potlačení blokujícího bující zvýšení diastolickéhoúčinku klonidinu na arterio- krevního tlaku o 6650 Pa lu vas deferens (mg/kgj (mg/kgj Příklad 6 0,030 0.020
Klonidin — 0,003
Phenylephrin 0,030
Na závěr je možné konstatovat, že slou-čenina připravená podle příkladu 6 vyka-zuje jak za podmínek in vitro, tak i za pod-mínek in vivo presynaptickou alfa-adreno-receptorovou antagonistickou aktivitu. Kro-mě toho je také mírně účinnější než phe-nylephrin jakožto postsynaptický alfa-adre-noreceptorový agonista.
Farmaceutické přípravky, obsahující slou-čeniny připravené způsobem vynálezu, mo-hou mít libovolnou formu vhodnou pro pe-rorální, rektální nebo parenterální podává-ní. Perorální přípravky mohou mít formukapslí, tablet, granulí nebo kapalných pří-pravků, jakými jsou například elixíry, siru-py nebo suspenze.
Tablety obsahují sloučeninu obecnéhovzorce I nebo její netoxickou sůl ve směsis excipienty, které jsou vhodné pro výrobutablet. Tyto excipienty mohou být inertnímiředidly, jakými jsou fosforečnan vápenatý,mikrokrystalická celulóza, laktóza, sacha-róza nebo dextróza, granulačními nebo de-zintegračními činidly, jakými je napříkladškrob, želatina, polyvinylpyrrolidon neboklovatina, a mazivy, jakými jsou napříkladstearát hořečnatý, kyselina stearová nebotalek. PřípraYhy ve formě Eapslí mohou obsaho-vat sloučeninu obecného vzorce I nebo její netoxickou sůl ve směsi s inertním pevnýmředidlem, jakým je například fosforečnanvápenatý, laktóza nebo kaolin, uzavřené vetvrdé želatinové kapsli. Přípravky pro parenterální podávání mo-hou být ve formě sterilních injikovatelnýchpřípravků, jakými jsou roztoky nebo suspen-ze například ve vodě, v roztoku chloridusodného nebo v 1,3-butandiolu. ' Za účelem přesného a snadného podáváníuvedených přípravků, jsou tyto přípravkypoužívány v jednotkové dávkovači formě.Pro perorální podávání obsahuje jednotko-vá dávkovači forma 1 až 200 mg, s výhodou10 až 50 mg, sloučeniny obecného vzorce Inebo její netoxické soli. Parenterální jed-notková dávkovači forma obsahuje 0,1 až10 mg sloučeniny obecného vzorce I nebojejí netoxické soli na 1 ml přípravku. V následující části popisu je uvedeno ně-kolik příkladů použitelných farmaceutic-kých přípravků, kde všechny uvedené dílyjsou hmotnostními díly. Příklad 1
Směs jednoho dílu 2-[2-(5-chlor-2,3-di-hydrobenzofuranyl j ] -2-imidazolinhydro-chloridu a čtyř dílů mikrokrystalické celu-lózy společně s 1 % stearátu hořečnatéhose slisuje do tablet. Obvykle mají tyto tab-
Claims (4)
1. Způsob výroby imldazolinových derivá-tů obecného vzorce I vynalezu
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žese použije sloučeniny obecného vzorce II,ve kterém R znamená methylovou skupinunebo ethylovou skupinu, přičemž se reakceprovádí v methanolu v případě, že R zname-ná methylovou skupinu, nebo v ethanolu vpřípadě, že R znamená ethylovou skupinu. ve kterém R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2a znamená vodík a R3a znamená methylovou skupinu, metho-xylovou skupinu, fluor, chlor nebo bromnebo R2a a R3a jsou totožné a oba znamenají vo-dík, methylovou skupinu nebo chlor, vyzna-čený tím, že se sloučenina obecného vzor-ce Ha
(11*.) ve kterém R1, R2a a R3a mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s ale-spoň jedním molárním ekvivalentem ethy-lendiaminu.
3. Způsob podle bodu 1 přípravy imidazo-linových derivátů obecného vzorce Ia J?2a·
nebo jejich netoxických solí, přičemž v uve-deném obecném vzorci R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2 znamená vodík, methylovou skupinunebo chlor a R3 znamená vodík, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu, fluor, chlor nebobrom, vyznačený tím, že se sloučenina obec-ného vzorce II
ve kterém R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s alespoňjedním molárním ekvivalentem ethylendi-aminu.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím,že se použije sloučeniny obecného vzorceIla, ve kterém R znamená methylovou neboethylovou skupinu, přičemž reakce se pro-vádí v methanolu v případě, že R znamenámethylovou skupinu, nebo v ethanolu v pří-padě, že R znamená ethylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123271 | 1981-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229938B2 true CS229938B2 (en) | 1984-07-16 |
Family
ID=10523561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825668A CS229938B2 (en) | 1981-07-28 | 1982-07-27 | Production method imidazoline derivative |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411908A (cs) |
| EP (1) | EP0071368B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5826884A (cs) |
| AT (1) | ATE12769T1 (cs) |
| AU (1) | AU549166B2 (cs) |
| CA (1) | CA1171864A (cs) |
| CS (1) | CS229938B2 (cs) |
| DD (1) | DD211349A5 (cs) |
| DE (1) | DE3263123D1 (cs) |
| DK (1) | DK160275C (cs) |
| ES (1) | ES514359A0 (cs) |
| FI (1) | FI67545C (cs) |
| GR (1) | GR76210B (cs) |
| HU (1) | HU190023B (cs) |
| IE (1) | IE53389B1 (cs) |
| IL (1) | IL66353A (cs) |
| NO (1) | NO157215C (cs) |
| NZ (1) | NZ201219A (cs) |
| PH (1) | PH18878A (cs) |
| PL (1) | PL139439B1 (cs) |
| PT (1) | PT75329B (cs) |
| SU (1) | SU1204134A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA825164B (cs) |
| ZW (1) | ZW13782A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3465993D1 (en) * | 1983-08-11 | 1987-10-15 | Synthelabo | Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application |
| ATE34392T1 (de) * | 1983-10-17 | 1988-06-15 | Synthelabo | Imidazolinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung. |
| FR2621486B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1990-01-26 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete |
| KR910005851B1 (ko) * | 1983-12-12 | 1991-08-05 | 신 떼라보 | 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4666931A (en) * | 1984-12-29 | 1987-05-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications |
| US4895867A (en) * | 1986-06-26 | 1990-01-23 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
| GB9020128D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9127430D0 (en) * | 1991-12-27 | 1992-02-19 | Scras | Benzofuranylimidazole derivatives |
| FR2706303B1 (fr) * | 1993-06-18 | 1995-09-08 | Pf Medicament | Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson. |
| FR2707166B1 (fr) * | 1993-07-09 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Utilisation de l'efaroxan et de ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives et leur progression . |
| WO1999032482A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| FR2784989B1 (fr) * | 1998-09-10 | 2002-09-27 | Fabre Pierre Sante | Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan |
| AU5319700A (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-18 | S. Mbua Ngale Efange | Nicotine receptor ligands |
| SE9902267D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | New compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2168216A1 (en) * | 1972-01-21 | 1973-08-31 | Labaz | Substd imidazolines - with vasoconstrictor activity |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| DE2933962A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Hoechst Ag, 65929 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen. |
-
1982
- 1982-07-09 NZ NZ201219A patent/NZ201219A/en unknown
- 1982-07-09 ZW ZW137/82A patent/ZW13782A1/xx unknown
- 1982-07-12 CA CA000407114A patent/CA1171864A/en not_active Expired
- 1982-07-13 US US06/397,686 patent/US4411908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-14 DE DE8282303709T patent/DE3263123D1/de not_active Expired
- 1982-07-14 AT AT82303709T patent/ATE12769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 EP EP82303709A patent/EP0071368B1/en not_active Expired
- 1982-07-15 GR GR68759A patent/GR76210B/el unknown
- 1982-07-19 IL IL66353A patent/IL66353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 ZA ZA825164A patent/ZA825164B/xx unknown
- 1982-07-20 FI FI822551A patent/FI67545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 ES ES514359A patent/ES514359A0/es active Granted
- 1982-07-26 PL PL1982237655A patent/PL139439B1/pl unknown
- 1982-07-26 NO NO822568A patent/NO157215C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 IE IE1789/82A patent/IE53389B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 SU SU823467047A patent/SU1204134A3/ru active
- 1982-07-27 PT PT75329A patent/PT75329B/pt unknown
- 1982-07-27 CS CS825668A patent/CS229938B2/cs unknown
- 1982-07-27 JP JP57131075A patent/JPS5826884A/ja active Granted
- 1982-07-27 DK DK335682A patent/DK160275C/da active
- 1982-07-27 AU AU86438/82A patent/AU549166B2/en not_active Ceased
- 1982-07-27 DD DD82241979A patent/DD211349A5/de unknown
- 1982-07-27 PH PH27638A patent/PH18878A/en unknown
- 1982-07-27 HU HU822410A patent/HU190023B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS229938B2 (en) | Production method imidazoline derivative | |
| EP1133474B1 (en) | 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| EP0033655B1 (en) | Imidazoline derivative, its salts, process for preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0433794B2 (cs) | ||
| HU205755B (en) | Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4397860A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US6407096B1 (en) | Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof | |
| EP0092328B1 (en) | Imidazoline derivatives | |
| DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| EP1192152B1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CA2071398A1 (en) | Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments | |
| DK161252B (da) | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler | |
| JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 | |
| GB2102422A (en) | Imidazoline derivatives | |
| CA2195157A1 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine or tetrahydropyridine ethylamines and ethylcarboxamides | |
| KR20020058036A (ko) | 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도 | |
| NO154194B (no) | Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e diaryloktahydropyrazinopyrimidoner |