CS229938B2 - Production method imidazoline derivative - Google Patents
Production method imidazoline derivativeInfo
- Publication number
- CS229938B2 CS229938B2 CS825668A CS566882A CS229938B2 CS 229938 B2 CS229938 B2 CS 229938B2 CS 825668 A CS825668 A CS 825668A CS 566882 A CS566882 A CS 566882A CS 229938 B2 CS229938 B2 CS 229938B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- compound
- formula
- adrenoreceptor
- Prior art date
Links
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 13
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 229940104915 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 12
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 7
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 229940123955 Alpha adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)CC2=C1 MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARVBHJORNGLFAF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyloxiran-2-yl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CC1(C)CO1 ARVBHJORNGLFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HITUZQPFDWNUHA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 HITUZQPFDWNUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQHWFNLZVFSTQL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OC(C#N)CC2=C1 DQHWFNLZVFSTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIAJLKSDHWXWEI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(Cl)=O)CC2=C1 FIAJLKSDHWXWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBXNNCAYNKCQM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)N)CC2=C1 KHBXNNCAYNKCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNKTQSTCJIKOC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 QLNKTQSTCJIKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- GAJXHYVWKPJQDT-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3h-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CO)CC2=C1 GAJXHYVWKPJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPLHVIVEJVVTD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enyl)phenol Chemical compound CC(=C)CC1=CC=CC=C1O GZPLHVIVEJVVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPDIKRADZYGK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CN=CN1 SNDPDIKRADZYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C=O FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWZPILQQANJKM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)CC2=C1 FAWZPILQQANJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ RIPUBLIKA (1·) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 229938 <tt) (11) (22) Přihlášeno 27 07 82(21) (PV 5668-82) (51) Int. CIA C 07 D 405/04 n BRAD WO VYNÁLEZY (32) (31) (33) Právo přednosti od 28 07 81(8123271) Velká Británie (40) Zveřejněno 15 09 83 (45) Vydáno 15 11 86 A OBJEVY (72)
Autor vynálezu CHAPLEO CHRISTOPHER BOUŘNÉ, SWANLAND, MYERS PETER LESLIE,LONGWICK (Velká Británie) (73) RECKITT & COLMAN PRODUCTS LTD., LONDÝN (Velká Británie)
Majitel patentu (54) Způsob výroby imidazolinových derivátů 1
Vynález se týká způsobu výroby imidazo-linových derivátů a jejich netoxických solí,které mají presynaptické a2-adrenorecepto-rové antagonistické vlastnosti. V Indián Journal of Chemistry 188, 254 až256 (1979) je popsán benzofuran substituo-vaný v poloze 2 amidinem, substituovanýmamidinem, 2-imidazolinylem nebo 2-tetra-hydropyrimidinylem. Tyto sloučeniny bylytestovány na antibakterální a antigungálníúčinost, přičemž bylo zjištěno, že v tomtoohledu nemají žádnou pozoruhodnou účin-nost, Několik vybraných sloučenin bylo rov-něž testováno na protizánětlivou účinnost.
Jednou ze sloučenin, které byly popsányv uvedeném časopise, která však nebyla tes-tována na protizánětlivou účinnost, byl 2--(2-bemzofuranyl)-2-imidazolin vzorce : 2 ,
Předmětem vynálezu je způsob výrobyimidazolinových derivátů obecného vzor-ce I
nebo jejichž netoxických solí, přičemž v uve-deném obecném vzorci R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2 znamená ' vodík, methylovou skupinunebo chlor a
R3 znamená vodík, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu, fluor, chlor nebobrom, jehož podstata spočívá v tom, že sesloučenina obecného vzorce II
Nyní byla nově připravena nová řada 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuranyl) ]-2-imidazo-linů, o Kterých bylo prokázáno, že mají pre-synaptické a2-adrenoreceptorové antagonis-tické vlastnosti.
229938 4 229938 3 ve kterém R1, R2 a R3 mají výše uvedený vý-znam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s alespoňjedním molárním ekvivalentem ethylendi-aminu. S výhodou se jako sloučeniny obecnéhovzorce II použije sloučeniny, ve které Rznamená methylovou nebo ethylovou skupi-nu, přičemž se reakce provádí v methanoluv případě, že R znamená methylovou sku-pinu, nebo v ethanolu v případě, že R zna-mená ethylovou skupihu. Výhodně se způsobem podle vynálezupřipraví imidazoltnové deriváty obecnéhovzorce Ia
ve kterém R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2a znamená vodík a R3a znamená methylovou skupinu, metho-xylovou skupinu, fluor, chlor nebo bromnebo R2a a R3a jsou totožné a oba znamenají vo-dík, methylovou skupinu nebo chlor, tak, žese sloučenina obecného vzorce Ha
ve kterém R1, R2a a R3a mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s alespoňjedním molárním ekvivalentem ethylendi-aminu. S výhodou se použije sloučeniny obecné-ho vzorce Ha, ve kterém R znamená methy-lovou nebo ethylovou skupinu, přičemž sereakce provádí v methanolu v případě, žeR znamená methylovou skupinu, nebo vethanolu v případě, že R znamená ethylo-vou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahujíjeden asymetrický uhlík a je tedy zřejmé,že vynález zahrnuje způsob výroby racemic-ké směsi i opticky aktivních enantíomerů uvedených sloučenin. Pokud není výslovněuvedeno jinak, jsou v následujícím popisupopsané specifické sloučeniny v racemickéformě.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichnetoxické soli mohou být společně s farma-ceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičemobsaženy ve farmaceutických přípravcích. Příklady netoxických solí sloučenin obec-ného vzorce I jsou soli sloučenin obecnéhovzorce I odvozené od anorganických kyse-lin, jakými jsou kyselina chlorovodíková,kyselina sírová nebo kyselina fosforečná,nebo od organických kyselin, jakými jsoukyselina octová, kyselina propionová, kyse-lina malonová, kyselina jantarová, kyselinafumarová, kyselina vinná, kyselina citróno-vá nebo kyselina skořicová. Výhodnou solíje hydrochlorid.
Adrenoreceptory sympatického nervové-ho systému byly dlouhou dobu zatřiďoványdo dvou hlavních skupin, a to do skupinyadrenoreceptorů alfa (a) a adrenorecepto-rů beta (β). V poslední době však bylo totorozdělení třeba poopravit vzhledem k tomu,že byly od každé hlavní skupiny adrenore-ceptorů alfa a beta identifikovány ještě dvěpodskupiny, takže současná klasifikace a-drenoreceptorů zahrnuje adrenoreceptoryal, az a adrenoreceptory βι, βζ.
Adrenoreceptory αΐ, βι a βζ se převážněnachází na povrchu buněk hladkého sval-stva (postsynaptické adrenoreceptory]. Na-proti tomu bylo mnoha pracovníky prokázá-no, že a2-adrenoreceptory se převážně na-chází na nervových zakončeních noradre-nergních nervů (presynaptické adrenore-ceptory). V případě, že jsou tyto adrenore-ceptory stimulovány za fyziologických pod-mínek přirozeným mediátorem, kterým jenoradrenalin, potom inhibují jeho exocyto-tické uvolňování. Presynaptické adrenore-ceptory takto iniciují negativní zpětnou vaz-bu, která reguluje koncentraci mediátoru vsynaptickém centru.
Selektivní antagonismus az-adrenorecep-torů inhibuje negativní zpětnou vazbu re-gulující uvedenou koncentraci mediátoru azpůsobuje tak uvolňování noradrenalinu zezakončení sympatických nervů. Uvedená in-hibice tedy rezultuje ve zvýšení synaptickékoncentrace noradrenalinu s následnýmzvýšením aktivity sympatického nervovéhosystému. Látka s uvedenými antagonistic-kými vlastnostmi může být užitečná v pod-mínkách spojených s nedostatkem dosaži-telného noradrenalinu v postsynaptickýchadrenoreceptorových centrech centrálníhonebo/a periferního nervového systému.
Tyto podmínky souvisí s enogenní depre-si, srdečními poruchami a nadměrnou bron-chokonstrikcí, která se vyskytuje u astmaa senné rýmy. V poslední době byla vyslovena hypoté-za, že metabolismus glukózy a lipidů můžebýt kontrolován přímo nebo nepřímo (in-zulínem) inhibičním mechanismem zahrnu-
S 8 229933 jícím a2-adrenoreceptory (Berthelsen & Pet-tinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). aa-adre-noreceptoroví antagonisté mohou proto se-hrát určitou úlohu při kontrole metabolic-kých poruch, jakými jsou například cukrov-ka nebo obezita.
Proximální tubulus ledviny morčete je bo-hatý na a2-adrenoreceptory, jejich aktivacemá za následek retenci sodíku (Young & Ku-har, Eur. J. Pharmac., 1980, 67, 493). To zna-mená, že až-adrenoreceptoroví antagonistémohou vyvolat diuresu a tudíž tyto slouče-niny mohou sloužit jako diuretika.
Presynaptické «-adrenoreceptory majírovněž souvislost s humorálními procesy.Tak například bylo prokázáno, že «2-adreno-receptoroví agonisté iniciují a «2-adrenore-ceptoroví antagonisté inhibují agregací lid-ských krevních destiček (Grant, J. A., anScrutton, M. C., Nátuře, 1979, 277, 659). Pre-synaptičtí a2-adrenoreceptoroví antagonistémohou být tedy klinicky užiteční v patho-genních podmínkách, které souvisí se zvý-šenou agregací krevních destiček, jako jetomu například u migrény.
Hannington (Lancet, 1978, 2, 501) před-pokládá, že abnormalita ve funkci krevníchdestiček vedoucí k jejich zvýšené agregacije primární příčinou migrénových záchva-tů. Proto mohou selektivní antagonisté pre-synaptických a2-adrenoreceptorů poskyt-nout profylaktickou ochranu před migrénou.
Kromě toho je akutní účinek klasické an-timigrénní sloučeniny-ergotaminu přičítánjeho postsynaptické «i-adrenoreceptorovéagonistické účinnosti (Hokkanen et al.,Headache, 1978, květen, 95). Proto sloučeni-ny mající jak presynaptické az-adrenorecep-torové antagonistické a postsynaptické x2--adrenoreceptorové agonistické vlastnostimohou být obzvláště užitečné při akutníma profylaktickém léčení migrény.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichnetoxické soli mohou být použity při léčenídepresí, přičemž tento způsob léčení depre-sí spočívá v tom, že se nemocnému podáváantidepresivně účinné množství sloučeninyobecného vzorné I nebo její netoxické soli.
Sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejichnetoxických solí může být rovněž použitopři léčení migrény, přičemž tento způsobléčení migrény spočívá v tom, že se nemoc-nému podává antimigrenně účinné množ-ství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejínetoxické soli.
Sloučeniny obecného vzorce II a Ha mo-hou být připraveny z analogických kyano-sloučenin obecného vzrce III
(UU působením alkoholu obecného vzorce
R—OH ve kterém R znamená alkylovou skupinu s1 až 4 uhlíkovými atomy, v přítomnostichlorovodíku. S výhodou se jako uvedenéhoalkoholu použije methanolu nebo ethanolu.
Obzvláště výhodnou formou přípravy slou-čenin obecného vzorce I výše popsanýmzpůsobem je příprava sloučeniny obecnéhovzorce III in šitu. Takto se například kyano-sloučenina obecného vzorce III rozpustí valkoholu obecného vzorce R—OH (napří-klad v methanolu nebo ethanolu) a uvedev reakci s alkoxidem sodným R—ONa (na-příklad s methoxidem nebo ethoxidem sod-ným), načež se provede reakce s chlorovo-díkem (případně rozpuštěným v alkoholuR—OH, například v methanolu nebo ethano-lu, a alespoň jedním molárním ekvivalen-tem ethylendiaminu.
Kyanosloučeniny obecného vzorce III mo-hou být připraveny z analogických amido--sloučenin obecného vzorce IV
dehydratací použitím například oxidu fos-forečného nebo oxychloridu fosforečného.
Amido-sloučeniny obecného vzorce IV mo-hou být připraveny reakcí analogickýchchloridů kyselin s amoniakem. Uvedenéchloridy kyselin mohou být zase připravenyz analogických kyselin obecného vzorce V
(V) působením halogenačního činidla, jakým jenapříklad thionylchlorid, v rozpouštědle,jakým je například toluen.
Kyseliny obecného vzorce V, ve kterémR1 znamená vodík, mohou být připravenyz odpovídajících nenasycených kyselin o-becného vzorce VI
redukcí použitím redukčního činidla, jakým 229938 7 8
je sodný amalgám. Kyseliny obecného vzor-ce VI mohou být připraveny reakcí salicyl-aldehydu obecného vzorce VII
s diethylbrommalonátem v přítomnosti bá-ze, jakou je například uhličitan draselný, anáslednou hydrolýzou rezultujícího esteru.
Kyseliny obecného vzorce V, ve kterémR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6uhlíkovými atomy, mohou být připravenypřímou alkylací analogických kyselin obec-ného vzorce V, ve kterém R1 znamená vo-dík, působením alkylhalogenidu v přítom-nosti báze, jakou je například lithiumdiiso-propylamid.
Kyseliny obecného vzorce V, ve kterém R1znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1až 6 uhlíkovými atomy, mohou být rovněžpřipraveny z alkoholů obecného vzorce VIII
CHpH (Vil!) oxidací za použití oxidačního činidla, ja-kým je například manganistan draselný.
Alkoholy obecného vzorce VIII mohou býtpřipraveny z fenolů obecného vzorce IX dění, ve kterých jsou všechny teploty uve-deny ve stupních Celsia.
Jednotlivé sloučeniny a meziprodukty by-ly podrobeny chromatografii na tenké vrst-vě za použití destiček silikagelu a směsi di-ethyletheru a petroletheru (40 až 60 °C)(1:1), jakožto eluční soustavy. Teploty tá-ní byly stanoveny na Koflerově bloku nebona Buchiho zařízení ve skleněné kapilářea jsou korigovány. Infračervená spektrabyla stanovena spektrofotometricky. Příklad 1 2-(2-( 5-fluor-2,3-dlhydrobenzof uranyl ) ] -2--imidazolinhydrochlorid aj Kyselina 5-fluorbenzofuran-2-karboxylo-vá
Společně se rozmíchá 5-fluorsalicylalde-hyd (4,4 g), diethylbrommalonát (11,3 g)a methylethylketon (35 ml). K rezultujícísměsi se přidá bezvodý uhličitan draselný(8,7 g) a směs se potom vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 4 hodin. Přidá se přeby-tek zředěné kyseliny sírové a směs se ex-trahuje diethyletherem. Sloučené extraktyse promyjí vodou, vysuší a odpaří k získáníolejového zbytku, ke kterému se přidá 10%ethanolický roztok hydroxidu draselného(60 ml) a získaná směs se potom vaří podzpětným chladičem po dobu 45 minut. Roz-pouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidápřebytek zředěné kyseliny sírové, načež sesměs krátce povaří na parní lázni. Po ochla-zení se surová kyselina odfiltruje. Rekrys-talizací ze směsi ethylacetát/ethanol se zís-ká světlehnědé zbarvený produkt (1,1 gj.
Teplota tání: 261 až 266 °C (za rozkladu).
Infračervené spektrum:vmax 1685 cm'3. bj Kyselina 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran--2-karboxylová oxidací perkyselinou, jakou je kyselina m--chlorperbenzoová nebo kyselina peroctová,a cyklizací rezultujících epoxidů obecného
kyselou katalýzou nebo zahřátím.
Způsob podle vynálezu bude v následující části popisu blíže objasněn příklady prove-
Kyselina 5-fluorbenzofuran-2-karboxylová(2,4 g) se přidá k vodnému roztoku hydro-xidu sodného (3,3 g hydroxidu sodného v50 ml vody). K rezultující směsi se během20 minut přidá amalgam sodíku (připrave-ný z 1,1 g sodíku a 42 g rtuti). Po 2x/2hodi-'novém míchání se roztok nechá stát nadanalgamem přes noc. Rtuť se potom oddělí,roztok se zfiltruje a k roztoku se potom při-dá přebytek 4M kyseliny sírové. Vysraženákyselina se odfiltruje a vysuší nad kysliční-kem fosforečným za vakua (1,5 g).
Infračervené spektrum:vmax 1720 cm-1. c) 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-karbo-nylchlorid 229938 10 9 K suspenzi 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran--2-karboxylové kyseliny (1,4 g) v bezvodémtoluenu (12 ml) se přidá thionylchlorid(1,1 ml).
Rezultující směs se zahřívá za míchánína teplotu 90 až 100 °C po dobu dvou ho-din, načež se přebytek thionylchloridu arozpouštědlo oddestilují za vakua k získáníchloridu kyseliny ve formě oleje (asi 1,5 g).
Infračervené spektrum:vmax 1820 cm“1. d) 5-f luor-2,3-dihydrobenzof uran-2-karbox-amid
Roztok 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2--karbonylchloridu (1,5 g) v bezvodém di-oxanu (6 ml) se po kapkách přidá k mícha-nému a chlazenému (0 až 10 °C) roztokuamoniaku (9 ml, hust. 0,88). Po ukončenípřídavku se směs nechá ohřát až na teplotumístnosti a ke směsi se potom přidá voda(40 ml). Pevný podíl se izoluje filtrací a re-krystalizací z ethanolu se získá karboxamid(0,8 g).
Infračervené spektrum:vmax 1660 cm-1.
Chromatografie: Rf (ethylacetát) = 0,33. e) 2-kyano-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran K suspenzi 5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran--2-karboxamidu (0,8 g) v bezvodém toluenu(42 ml) se přidá oxid fosforečný (3,1 g) arezultující směs se potom vaří za míchánípod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.Ochlazený roztok se dekantuje a zbytek sepromyje dodatečným množstvím toluenu.Sloučené toluenové frakce se promyjí vo-dou, vysuší a odpaří kyano-sloučeniny veformě pevného produktu (0,4 g).Chromatografie: Rf (ethylacetát) = 0,56. f) 2- [2- (5-fluor-2,3-dihydrobenzofuranyl) ] --2-imid.azolinhydrochlorid K roztoku 2-kyano-5-fluor-2,3-dihydro-benzofuranu (0,35 g) v methanolu (2 ml) seza míchání přidá methoxid sodný (0,01 g).Po 18 hodinách při teplotě místnosti se roz-tok ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ně-mu přidá roztok ethylendiaminu (0,16 g) vmethanolu (1 ml). Po 15 minutách se k re-zultující směsi přidá po kapkách a za mí-chání roztok kyseliny chlorovodíkové v me-thanolu (asi 1,1 molárního ekvivalentuHC1). Po dvou hodinách se methanol od-straní za vakua a zbytek se rozmísí s chlo-roformem a nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného. Volná báze seextrahuje chloroformem a sloučené extrak-ty se promyjí vodou a vysuší. K chlorofor- movým extraktům se přidá etherický roz-tok chlorovodíku a potom diethylether, na-čež se vyloučená sůl izoluje filtrací (0,44 g).Teplota tání: 209 až 219 °C (za rozkladu). Příklad 2 2- [ 2- (5-methoxy-2,3-dihydrobenzof uranyl) ] --2-imidazolinhydrochlorid
Tato sloučenina byla připravena z kyse-liny 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-kar-boxylové methodami podle stupňů c až fpříkladu 1. Získaný produkt má teplotu tání209 až 211 °C (za rozkladu). Příklad 3 2-(2-( 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzof uranyl) ] --2-imidazolinhydrobromid K volné bázi získané z 2-[2-(5-methoxy--2,3-dihydrobenzof uranyl) ] -2-imidazolinhyd-rochloridu (1,5 g) se přidá roztok 48% ky-seliny bromovodíkové (15 ml) a směs sepotom zahřívá na teplotu asi 100 °C za mí-chání po dobu 7 hodin. Odpařením rozpouš-tědla se získá pevný produkt, který se re-krystalizuje ze směsi ethanol/diethyletherk získání požadovaného imidazolinhydro-bromidu (0,5 g).
Teplota tání: 231 až 235 °C. Příklad 4 2-[ 2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzof uranyl)]--2-imidazolinhydrochlorid a) Kyselina 2-methyl-2,3-dihydrobenzof u-ran-2-karboxylová
Tato sloučenina byla připravena dvěmialternativními metodami. A. i) l-(2-hydroxyfenyl)-2-methyl-2,3-epoxypropan K míchanému roztoku 3-(2-hydroxyfenyl)--2-methylprop-l-enu (48,1 g) v methylen-chloridu (450 ml), chlazenému na lázni vo-da—led na teplotu 10 až 20 °C, se po kap-kách a během tří hodin přidá roztok kyseli-ny m-chlorperbenzoové (72,8 g) v methy-lenchloridu (900 ml). Rezultující směs sepotom míchá po dobu 24 hodin, načež sezfiltruje k odstranění kyseliny m-chlorben-zoové. Filtrát se postupně promyje 10%vodným roztokem siřičitanu sodného (500mililitrů), nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného a konečně na-sycenou solankou. Organická fáze se vysu-ší a odpaří za vakua k získání požadované-ho epoxidu (52,7 g). 2 2 9 9 3 8 11 12
Chromatografie: R{ = 0,37. ii) 2-hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydřo-benzofuran
Směs 1- (2-hydroxyfenyl) -2-methyl-2,3--epoxypropanu (52,7 g) a kysličníku křemi-čitého (Kieselgel 60; 70 až 230 mesh) (150gramů) v methylenchloridu (300 ml) se mí-'chá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.Po odstranění rozpouštědla se získá zbytektvořený kysličníkem křemičitým a absorbo-vaným produktem a tato směs se potom mí-chá s ethylacetátem po dobu 3 hodin. POfiltraci se ethylacetátový filtrát vysuší arozpouštědlo se odpaří za vakua k získánípožadovaného alkoholu (49,6 g). Tento su-rový produkt se potom rozpustí v methylen-chloridu a promyje 1N vodným roztokemhydroxidu sodného a vodou, načež se vysu-ší. Po odstranění rozpouštědla se získá po-žadovaný alkohol ve formě žlutého oleje(37 g).
Infračervené spektrum:l^max 3700 až 3200 cm-1. iii) Kyselina 2-methyl-2,3-dihydrobenzofu-ran-2-karboxylová 2-Hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran (16,4 g) a hydroxid draselný(5,2 g) ve vodě (150 ml) se promísí a ochla-dí na teplotu 5 °C. K míchané směsi udržo-vané na teplotě nižší než 12 °C se potom počástech a během 45 minut přidá manganis-tan draselný (20 g). Po ukončení přídavkuse v míchání pokračuje ještě po dobu 1 ho-diny a směs se potom zředí vodou. Ke směsise potom přidá metabisulfit sodný k rozlo-žení vysráženého MnO2 a přebytek uhličita-nu sodného. Bazická vodná fáze se promyjemethylenchloridem a potom okyselí 2N ky-selinou chlorovodíkovou. Extrakcí methy-lenchloridem, promytím, vysušením a odpa-řením extraktů se získá požadovaná karbo-xylová kyselina (3 g).
Infračervené spektrum: 1720 cm "h B. Kyselina 2-methyl-2,3-dihydrobenzo-furan-2-karboxylová
Do baňky naplněné bezvodým argonemse vloží di-isopropylamin (8,1 g, čerstvědestilovaný v přítomnosti hydridu vápena-tého) a tetrahydrofuran (120 ml, čerstvědestilovaný v přítomnosti lithiumaluminium-hydridu) pomocí přepážkového uzávěru sinjekční stříkačkou. Míchaný roztok se o-chladí na teplotu —78 °C za použití chladicísměsi methanol- suchý kysličník uhličitý.K takto ochlazené směsi se přidá po kap-kách během 5 až 10 minut n-butyllithium(1,6 M v hexanu, 55 ml) a směs se potomnechá ohřát na teplotu okolí. Po opětovnémochlazení na teplotu -78 °C se po kapkáchpřidá roztok kyseliny 2,3-dihydrobenzofu-řan-2-korboxylové (3,3 g) v íetrahydrofu-ranu (30 ml), přičemž se bezprostředněvytvoří oranžově-červený roztok. Po 20 mi-nutách se rychle přidá methyljodid (10 g,čerstvě vysušený průchodem přes sloupeckysličníku křemičitého a destilací), přičemždojde téměř okamžitě k zesvětlení roztoku(bleděžlutý roztok). Po 45 minutách sesměs nalije na led a extrahuje methylen-chloridem (3 x 75 ml). Extrakty se potomvysuší a odpaří k získání surové kyselinykarboxylové (3,5 g).
Tento produkt má identické hodnoty chro-matografie a infračerveného spektra s pro-duktem, získaným postupem A. b) 2-[2- (2-methyl-2,3~dihydrobenzofura-nyl) ]-2-imidazolinhydrochlorid
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 2--methyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxy-lové methodami stupňů c až f příkladu 1.Získaný produkt má teplotu tání 268 až 270stupňů C. V tabulce I jsou shrnuty další sloučeninyobecného vzorce I, ve kterém R1 znamenávodík, připravené methodou f příkladu 1nebo v případě příkladů 22 a 23 motoloupříkladu 3. 13 Příklad R2 R3 5 H 5-C1 6 H H 7 H 4-Me 8 H 4-C1 9 H 5-Me 10 H 5-Br 11 H 6-Me 12 H 6-OMs 13 H 7-Me 14 H 7-OMe 15 H 7-C1 16 4-Me 7-Me 17 5-Me 6-Me 18 5-Me 7-Me 19 5-C1 7-C1 20 6-C1 7-C1 21 5-C1 7-Me 22 H 6-OH 23 H 7-OH Me = methylrozklad — teplota rozkladu 14 bulka 1 Sůl Teplota tání (°C) HC1 225 až 250(rozklad) HC1 204 až 210(rozklad) HC1 237 až 238 HG1 233 až 237 HC1 214 až 224 HC1 216 až 246(rozklad) HC1 230 až 240 HC1 224—228 HC1 271 až 274 FICI 230 až 250(rozklad) HC1 230 až 270(rozklad) FICI 254 až 257 FICI 215 až 216 HC1 230 až 253(rozklad) HC1 279 až 281 FICI 308 až 310 HC1 245 až 266(rozklad) HBr 249 až 254 HBr 234 až 241
Farmakologická účinnost sloučenin podle'vynálezu byla stanovena následuj-cími tes-ty. 1. Stanovení postsynaptického alfa-adreno-receptorového antagonismu v izolovanétkáni
Počáteční biologické vyhodnocení pre-synaptického az-adrenoreceptorového anta-gonismu bylo provedeno stanovením hodno-ty pAž proti inhibičním účinkům klonidinu,který je známým presynaptickým alfa-adre-noreceptorovým agonistou, na krysí širšívýstupní arteriole vas deferens, stimulova-né při frekvenci 0,1 Hz metodou autorůDoxeye, J. C., Smithe, C. F. C. a Walkera, po-psanou v Br. J. Pharmac., 1977, 6G, 91.
Tento model in vitro je obzvláště vhodnýjakožto orientační výchozí studie presynap-tické aktivity v izolaci, neboť fyziologickýcharakter tkáně širší výstupní arterioly vasdeferens je takový, že zde umístěné postsy-naptické receptory jsou velmi nepřístupnéexogenním činidlům. Jako alternativní tká-ně pro postsynaptické alfa-adrenorecepto-rové aktivity se použije krysího svalového snopce anococcygeus. Ke stanovení hodnotpA? v postsynaptických alfa-adrenorecepto-rech se použije antagonismu noradrenalino-vých kontrakcí. Poměr presynaptickéhoalfa-adrenoreceptorového antagonismu (ver-sus klonidin v širší výstupní arteriole vasdeferens) k postsynaptickému alfa-adreno-receptorovému antagonismu (versus nora-drenolinové kontrakce v krysím svalovémsnopci anococcygeus) se použije ke stano-vení adrenoreceptorové selektivity.
Tabulka 2 shrnuje výsledky pro sloučeni-nu připravenou v příkladě 5 (obecný vzo-rec I: R1 = R2 — H, R3 = 5-C1) a výsledkyčtyř standardních léků: aj neselektivní alfa-adrenoreceptorový an-tagonista phentolamin, b) selektivní presynaptický antagonistayohimbin, cj vysoce selektivní postšynaptický antago-nista prazosin a d) antidepresivum mianserin, který vyka-zuje neselektivní pre- a postsynaptickéadrenoreceptorové antagonistické vlast-nosti jakožto dílčí část svých farmako-logických účinků. 229938 18
Tabulka 2 15
Sloučenina PresynaptickýantagonismuspAž versus klonidin(vas deferens) Příklad 5 8,2 Phentolamin 8,4 Yohimbin 8,2 Prazosin 5,9 Mianserin 7,3
Postsynaptickýantagonismus pA2versus noradrenalin(anococcygeus)
Poměr pre-/postsynap-tického antagonismu 6,2 7,7 6,4 8,2 6,6 100 4,8 60 0,005 5 Výsledky představují průměry z minimál-ně pěti pokusů. 2. Presynaptický alfa-adrenoreceptorový an-tagonismus u anesteitizovamé krysy
Intravenózní aktivita v krysí širší výstupníarteriole vas deferens.
Tento test zahrnuje vyhodnocení presy-naptického alfa-adrenoreceptorového anta-gonismu vůči klonidinu v krysí širší výstup-ní arteriole vas deferens v podmínkách invivo. Stimulací indukované kontrakce arte-rioly vas deferens jsou u anestetizovanékrysy indikovány metodou J. Browna, J. C.Doxeye, S. Handleye a N. Virdeeho, popsa-nou v Recent Advances in the Pharmacolo-gy of Adrenoreceptors, Elsevier North Hol-land, str. 367 až 370, 1978.
Klonidin (100 ^tg/kg, i. v.) způsobuje pro-longovanou odezvu změny krevního tlakua prolongovanou inhibici kontrakcí arterio-ly vas deferens. Testované látky byly podá-vány intravenózně v rostoucích dávkách,přičemž jejich schopnost potlačit inhibicistimulace hypogastrických nervů je výra-zem jejich presynaptického antagonismu.
Tabulka 3 shrnuje dávky antagonistů,které způsobují 50% potlačení inhibice sti-mulace hypogastrických nervů.
Tabulka 3
Sloučenina Intravenózní dávka antagonis-ty způsobující 50% potlačeníblokovacího účinku klonidinu v arteriole vas deferens(mg/kg)
Sloučenina z příkladu 5 0,102
Yohimbin HC1 0,86
Mianserin HC1 vyšší než 4,4
Phentolamin- mesylát 0,12
Uvedené výsledky jsou průměrem získa-ným z pokusů na alespoň čtyřech krysách.
Za zvolených experimentálních podmínek,vykazují všechny ze studovaných sloučenins výjimkou mianserinu kompletní potlačeníinhibičního účinku klonidinu na stimulacihypogastrických nervů. Maximální potlače-ní uvedené inhibice bylo v případě mianse-rinu dosaženo při kumulativní intravenóznídávce 4,4 mg/kg (36 %). Z tabulky 3 jezřejmé, že sloučenina z příkladu 5 a phen-tolamin přibližně ekvipotentní proti presy-naptickému alfa-adrenoreceptorovému sti-hnul ačnímu účinku klonidinu stanovenémuin vivo.
Na rozdíl od údajů získaných v podmín-kách in vitro, které prokazují, že yohimbina sloučenina z příkladu 5 mají obdobné ú-Činiky jakožto presynaptičfí alfa-adrenore-ceptoroví antagonisté (viz tabulka 2), jesloučenina z příkladu 5 asi 8krát účinnější,než yohimbin za podmínek in vivo u aneste-tizované krysy (viz tabulka 3). 3. Presynaptická alfa-adrenoreceptorová an-tagonistická účinnost a postsynaptická alfa--adrenoreceptorová agonistická účinnost vizolované tkáni
Sloučenina připravená podle příkladu 6je příkladem sloučeniny, která má jak pre-synaptické alfa-adrenoreceptorové antago-nistické, tak i postsynaptické alfa-adrenore-ceptorové agonistické vlastnosti. Presynap-tický alfa-adrenoreceptorový antagonismusbyl stanoven postupem, popsaným v před-cházejícím odstavci 1. Postsynaptická alfa--adrenoreceptorová agonistická aktivita by-la vyjádřena jako hodnota pD2, která je zá-porným logaritmem molární koncentracesloučeniny způsobující 50 % z maximálníkontrakce krysího svalového snopce ano-coccygeus (J. Brown, J. C. Doxey, a S. Hand-ley: Eur. J. Pharmac, 1980, 67, 33). V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky prosloučeninu připravenou podle příkladu 6(obecný vzorec I: R1 = R2 = R3 = H) a a-nalogickou dehydro-sloučeninu A, jakož ipostsynaptické agonistické aktivity klonidi-nu a fenylephrinu. 17 2 2 Η 9 3 3 Í8
Tabulka 4
Sloučenina
Presynaptický antagonismuspAz versus klonidin (vas deferens}
Postsynaptický agonismuspDž (anococcygeus) Příklad 6 8,50 6,3
Sloučenina A 6,08 —
Klonidin — 7.5
Phenylephrin — 6,5 Výsledky jsou průměrem z alespoň tří po-kusů. Tyto výsledky ukazují, že sloučeninaz příkladu 6 je jakožto presynaptický az-an-tagonista více než 200krát účinnější než a-nalogická dehydro-sloučenina. Dehydro--sloučenina je ve skutečnosti postsynaptic-kým antagonistou s hodnotou pAz rovnou5,24 v případě testování na krysím svalovémsnopci anacoccygeus. 4. Presynaptická alfa-adrenoreceptorová an-tagonistická účinnost a postsynaptická alfa- -adrenoreceptorová agonistická účinnost uanestetizované krysy
Presynaptická alfa-adrenoreceptorová an-tagonistická aktivita in vivo byla stanovenamethodou popsanou v odstavci 2. Postsynap-tická alfa-adrenoreceptorová agonistickáaktivita byla stanovena v separátní skupiněanestetizovaných krys, přičemž byla vy-jádřena jako intravenózní dávka sloučeni-ny, která způsobuje zvýšení diastolickéhokrevního tlaku rovné 6650 Pa. Získané vý-sledky jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Sloučenina
Tabulka 5
Intravenózní dávka způsobující Intravenózní dávka způso-50% potlačení blokujícího bující zvýšení diastolickéhoúčinku klonidinu na arterio- krevního tlaku o 6650 Pa lu vas deferens (mg/kgj (mg/kgj Příklad 6 0,030 0.020
Klonidin — 0,003
Phenylephrin 0,030
Na závěr je možné konstatovat, že slou-čenina připravená podle příkladu 6 vyka-zuje jak za podmínek in vitro, tak i za pod-mínek in vivo presynaptickou alfa-adreno-receptorovou antagonistickou aktivitu. Kro-mě toho je také mírně účinnější než phe-nylephrin jakožto postsynaptický alfa-adre-noreceptorový agonista.
Farmaceutické přípravky, obsahující slou-čeniny připravené způsobem vynálezu, mo-hou mít libovolnou formu vhodnou pro pe-rorální, rektální nebo parenterální podává-ní. Perorální přípravky mohou mít formukapslí, tablet, granulí nebo kapalných pří-pravků, jakými jsou například elixíry, siru-py nebo suspenze.
Tablety obsahují sloučeninu obecnéhovzorce I nebo její netoxickou sůl ve směsis excipienty, které jsou vhodné pro výrobutablet. Tyto excipienty mohou být inertnímiředidly, jakými jsou fosforečnan vápenatý,mikrokrystalická celulóza, laktóza, sacha-róza nebo dextróza, granulačními nebo de-zintegračními činidly, jakými je napříkladškrob, želatina, polyvinylpyrrolidon neboklovatina, a mazivy, jakými jsou napříkladstearát hořečnatý, kyselina stearová nebotalek. PřípraYhy ve formě Eapslí mohou obsaho-vat sloučeninu obecného vzorce I nebo její netoxickou sůl ve směsi s inertním pevnýmředidlem, jakým je například fosforečnanvápenatý, laktóza nebo kaolin, uzavřené vetvrdé želatinové kapsli. Přípravky pro parenterální podávání mo-hou být ve formě sterilních injikovatelnýchpřípravků, jakými jsou roztoky nebo suspen-ze například ve vodě, v roztoku chloridusodného nebo v 1,3-butandiolu. ' Za účelem přesného a snadného podáváníuvedených přípravků, jsou tyto přípravkypoužívány v jednotkové dávkovači formě.Pro perorální podávání obsahuje jednotko-vá dávkovači forma 1 až 200 mg, s výhodou10 až 50 mg, sloučeniny obecného vzorce Inebo její netoxické soli. Parenterální jed-notková dávkovači forma obsahuje 0,1 až10 mg sloučeniny obecného vzorce I nebojejí netoxické soli na 1 ml přípravku. V následující části popisu je uvedeno ně-kolik příkladů použitelných farmaceutic-kých přípravků, kde všechny uvedené dílyjsou hmotnostními díly. Příklad 1
Směs jednoho dílu 2-[2-(5-chlor-2,3-di-hydrobenzofuranyl j ] -2-imidazolinhydro-chloridu a čtyř dílů mikrokrystalické celu-lózy společně s 1 % stearátu hořečnatéhose slisuje do tablet. Obvykle mají tyto tab-
Claims (4)
1. Způsob výroby imldazolinových derivá-tů obecného vzorce I vynalezu
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žese použije sloučeniny obecného vzorce II,ve kterém R znamená methylovou skupinunebo ethylovou skupinu, přičemž se reakceprovádí v methanolu v případě, že R zname-ná methylovou skupinu, nebo v ethanolu vpřípadě, že R znamená ethylovou skupinu. ve kterém R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2a znamená vodík a R3a znamená methylovou skupinu, metho-xylovou skupinu, fluor, chlor nebo bromnebo R2a a R3a jsou totožné a oba znamenají vo-dík, methylovou skupinu nebo chlor, vyzna-čený tím, že se sloučenina obecného vzor-ce Ha
(11*.) ve kterém R1, R2a a R3a mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s ale-spoň jedním molárním ekvivalentem ethy-lendiaminu.
3. Způsob podle bodu 1 přípravy imidazo-linových derivátů obecného vzorce Ia J?2a·
nebo jejich netoxických solí, přičemž v uve-deném obecném vzorci R1 znamená vodík nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, R2 znamená vodík, methylovou skupinunebo chlor a R3 znamená vodík, methylovou skupinu,methoxylovou skupinu, fluor, chlor nebobrom, vyznačený tím, že se sloučenina obec-ného vzorce II
ve kterém R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, uvede v reakci s alespoňjedním molárním ekvivalentem ethylendi-aminu.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím,že se použije sloučeniny obecného vzorceIla, ve kterém R znamená methylovou neboethylovou skupinu, přičemž reakce se pro-vádí v methanolu v případě, že R znamenámethylovou skupinu, nebo v ethanolu v pří-padě, že R znamená ethylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123271 | 1981-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229938B2 true CS229938B2 (en) | 1984-07-16 |
Family
ID=10523561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825668A CS229938B2 (en) | 1981-07-28 | 1982-07-27 | Production method imidazoline derivative |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411908A (cs) |
| EP (1) | EP0071368B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5826884A (cs) |
| AT (1) | ATE12769T1 (cs) |
| AU (1) | AU549166B2 (cs) |
| CA (1) | CA1171864A (cs) |
| CS (1) | CS229938B2 (cs) |
| DD (1) | DD211349A5 (cs) |
| DE (1) | DE3263123D1 (cs) |
| DK (1) | DK160275C (cs) |
| ES (1) | ES514359A0 (cs) |
| FI (1) | FI67545C (cs) |
| GR (1) | GR76210B (cs) |
| HU (1) | HU190023B (cs) |
| IE (1) | IE53389B1 (cs) |
| IL (1) | IL66353A (cs) |
| NO (1) | NO157215C (cs) |
| NZ (1) | NZ201219A (cs) |
| PH (1) | PH18878A (cs) |
| PL (1) | PL139439B1 (cs) |
| PT (1) | PT75329B (cs) |
| SU (1) | SU1204134A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA825164B (cs) |
| ZW (1) | ZW13782A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3465993D1 (en) * | 1983-08-11 | 1987-10-15 | Synthelabo | Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application |
| DE3471308D1 (en) * | 1983-10-17 | 1988-06-23 | Synthelabo | Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use |
| KR910005851B1 (ko) * | 1983-12-12 | 1991-08-05 | 신 떼라보 | 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 |
| FR2621486B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1990-01-26 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| JPS62155269A (ja) * | 1984-12-29 | 1987-07-10 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体 |
| US4895867A (en) * | 1986-06-26 | 1990-01-23 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
| GB9020128D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9127430D0 (en) * | 1991-12-27 | 1992-02-19 | Scras | Benzofuranylimidazole derivatives |
| FR2706303B1 (fr) | 1993-06-18 | 1995-09-08 | Pf Medicament | Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson. |
| FR2707166B1 (fr) * | 1993-07-09 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Utilisation de l'efaroxan et de ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives et leur progression . |
| EP0924209B1 (en) * | 1997-12-19 | 2003-05-02 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| FR2784989B1 (fr) * | 1998-09-10 | 2002-09-27 | Fabre Pierre Sante | Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan |
| AU5319700A (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-18 | S. Mbua Ngale Efange | Nicotine receptor ligands |
| SE9902267D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | New compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2168216A1 (en) * | 1972-01-21 | 1973-08-31 | Labaz | Substd imidazolines - with vasoconstrictor activity |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| DE2933962A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Hoechst Ag, 65929 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen. |
-
1982
- 1982-07-09 ZW ZW137/82A patent/ZW13782A1/xx unknown
- 1982-07-09 NZ NZ201219A patent/NZ201219A/en unknown
- 1982-07-12 CA CA000407114A patent/CA1171864A/en not_active Expired
- 1982-07-13 US US06/397,686 patent/US4411908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-14 EP EP82303709A patent/EP0071368B1/en not_active Expired
- 1982-07-14 AT AT82303709T patent/ATE12769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 DE DE8282303709T patent/DE3263123D1/de not_active Expired
- 1982-07-15 GR GR68759A patent/GR76210B/el unknown
- 1982-07-19 IL IL66353A patent/IL66353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 ZA ZA825164A patent/ZA825164B/xx unknown
- 1982-07-20 FI FI822551A patent/FI67545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 PL PL1982237655A patent/PL139439B1/pl unknown
- 1982-07-26 NO NO822568A patent/NO157215C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 ES ES514359A patent/ES514359A0/es active Granted
- 1982-07-26 SU SU823467047A patent/SU1204134A3/ru active
- 1982-07-26 IE IE1789/82A patent/IE53389B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 PH PH27638A patent/PH18878A/en unknown
- 1982-07-27 DK DK335682A patent/DK160275C/da active
- 1982-07-27 HU HU822410A patent/HU190023B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 PT PT75329A patent/PT75329B/pt unknown
- 1982-07-27 JP JP57131075A patent/JPS5826884A/ja active Granted
- 1982-07-27 DD DD82241979A patent/DD211349A5/de unknown
- 1982-07-27 AU AU86438/82A patent/AU549166B2/en not_active Ceased
- 1982-07-27 CS CS825668A patent/CS229938B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS229938B2 (en) | Production method imidazoline derivative | |
| EP1133474B1 (en) | 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| EP0033655B1 (en) | Imidazoline derivative, its salts, process for preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0433794B2 (cs) | ||
| EP0529654A1 (en) | Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors | |
| HU205755B (en) | Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4397860A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US6407096B1 (en) | Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof | |
| CA2071398A1 (en) | Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments | |
| EP0092328B1 (en) | Imidazoline derivatives | |
| DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| EP1192152B1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| DK161252B (da) | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler | |
| JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 | |
| GB2102422A (en) | Imidazoline derivatives | |
| CA2195157A1 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine or tetrahydropyridine ethylamines and ethylcarboxamides | |
| KR20020058036A (ko) | 2-아릴퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 용도 | |
| NO154194B (no) | Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e diaryloktahydropyrazinopyrimidoner |