JPS5826884A - イミダゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダシリン誘導体、その非毒性塩、その製法
、および該誘導体またはその塩を含む医薬組成物に関す
るものである。

インディアン・ジャーナル０オプ・ケミストリー　（Ｉ
ｎｄｉａｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　　）１　８　Ｂ　。

２５４〜２５６（１９７９）には、２位がアミジン、置
換アミジン、２−イミダゾリニルまたは２−テトラヒド
ロピリミジニル基で置換されたベンゾフランが開示され
ている。これらの化合物について細菌や真菌に対する殺
菌作用が検査されたが、注目すべき効果は全く認められ
なかった。いくつかの化合物については抗炎症作用も検
査された。

開示されているが抗炎症作用の試験が行われていない化
合物の１つは２−（２−ベンゾフラニル）−２−イミダ
シリンである。

本発明者は、一連の新規な２−［２−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル））−２１ミタソリンをつくわ、これ
を試験し、これらの化合物がシナプス前α２−アドレナ
リン受容体拮抗性を有することを見い出した。

本発明によれば下記の一般式（１）で示される化合物お
よびその非毒性塩が提供される。

。２ ■ 式中、Ｒは水素または０１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２
は水素、メチル、塩素、臭素寸たはフッ素原子であり、
Ｒは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フッ素、塩
素または臭素原子である。

本発舅の一態様忙よれば、上記式（１）において、Ｒ１
が水素またはＣ４〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素で
あシかつＲ３がメチル、ヒドロキシ、メトキシ、フッ素
、塩素または臭素原子であるか；あるいはＲ２とＲ６が
同一であり、両者が水素、メチルまたは塩素原子である
化合物およびその非毒性塩が提供される。

式（１）の化合物は１個の不斉炭素原子をもってｂるこ
とがわかる。本発明はそのラセミ混合物および光学活性
鏡像体のいずれをも含むものであると理解すべきである
。他に明記のない限り、本明細書に記載されている本発
明の化合物はすべてラセミ体である。

本発明は、式（１）の化合物またはその非毒性塩と、薬
剤として許容さ九る希釈剤またはキャリヤーとを含む医
薬組成物もまんでいる。

非毒性塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など
の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、コ
ノ・り酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、桂
皮酸塩などの有機酸塩がある。

好ましい塩は塩酸塩である。

交感神経系のアドレナリン受容体は長年にわたり、大き
くわけて２つのタイプ、すなわちαとβに分類されてい
る。最近各タイプのサブグループが同定されたために、
この分類を改め、完全分類α１、α２とβ１、β２にす
ることが必要になった。

β１とβ２、ならびにα１−アドレナリン受容体は主と
して平滑筋細胞の表面（シナシス後）に位置している。

これに対してα２−アドレナリン受容体は、主としてノ
ルアドレナリン作動性神経の神経終末（シナプス前）に
位置していることが多数の研究者により見い出されてい
る。これらの受容体は、天然の伝達物質、ノルアドレナ
リンによって生理条件下で刺激されると、そのエキソサ
イト−シス放出を阻害する。このようにして、シナシス
前アドレナリン受容体は、シナプス間隙内の伝達物質濃
度を調節する負フィード・クツクループを開始する。

α２〜アドレナリン受容体の選択的な拮抗作用は、交感
神経末端からのノルアドレナリンの放出に機能を果すよ
う忙なる負フィードバックループを阻害する。このよう
な阻害作用はノルアドレナリンのシナプス濃度を増加し
、その結果、交感神経系の作用を増大することになる。

このような薬剤は、中枢神経系および／または末梢神経
系のシナシス後アドレナリン受容体部位で利用し得るノ
ルアドレナリンの不足と関係があると見なされていた状
態において重要であると予想される。これらの状態は、
内発的うつ病、心臓衰弱、ぜんそくや花粉症のような過
度の気管支収縮に伴う状態を含んでいる。

最近、α２−アドレナリン受容体を含む阻害メカニズム
によシ、直接的にあるいは間接的に（インシュリンを介
して）、グルコースと脂質の代謝が制御できることが示
唆されている（ペルチルセンおよびベラティンが−、ラ
イフサイエンス（Ｂｅｒｔｈｅｌｓｅｎ　＆　Ｐｅｔｔ
ｉｎｇｅｒ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、１９
７７、ス」、５９５）。α２−アドレナリン受容体拮抗
物質はそれゆえに、糖尿病や肥満のような代謝障害の制
御に役立つことが考えられる。

モルモット腎臓の基部細管はα２−アドレナＩ７７受容
体に富んでおり、その活動がナトリウム保持に通じる（
ヤング＆りｚｓ　ル（Ｙｏｕｎｇ　＆　Ｋｕｈａｒン、
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍｓｃ、、　１９８０．６７
．４９５）、このことは、α２−アドレナリン受容体拮
抗物質が利尿作用をもたらし、それゆえにこの化合物が
利尿薬として有用であることを示唆している。

シナプス前α−アドレナリン受容体も液体プロセス（ｈ
ｕｍｏｒａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　）と関係がある。

たとえば、α２−アドレナリン受容体作用物質はヒト血
小板凝集を開始し、拮抗物質はこれを阻害することが示
されている（　Ｇｒａｎｔ、Ｊ、Ａ、、　５ｃｒｕｔｔ
ｏｎ、　Ｍ、　Ｃ，。

Ｎａｔｕｒｅ、　　１９７９．２７７．６５９）。この
ように、シナシス前α２−アドレナリン受容体拮抗物質
は、血小板凝集増加が関係しているような発病状態、た
とえば偏頭痛に対して臨床的に望ましいものである。ハ
ニングト７　（Ｈａｎｎｉｎｇｔｏｎ　）　（Ｌａｎｃ
ｅｔ。

１９７８．２．５０１ンは、凝集増加に通じる血小板機
能の異常が偏頭痛の主たる原因であると考えた。それゆ
え、シナプス前α２−アドレナリン受容体の選択的拮抗
物質は、偏頭痛の予防薬となり得る。更に、古くからあ
る偏頭痛に効く化合物、エルゴタミンの速製な作用は、
そのシナシス後α１−アドレナリン受容体作用物質の活
性に起因している（　Ｈｏｋｋａｎｅｎら、Ｈｅａｄａ
ｃｈｅ、　１９７８、Ｍａｙ。

９５〕。したがって、シナジス前α２−アドレナリン受
容体拮抗性とシナプス後α１−アドレナリン作用・ヰを
ともに備えた化合物は、偏頭痛の急性の治療および予防
に特に有用であることが期待される。

本発明は、一般式（１）の化合物またはその非毒性塩を
うつ病の治療に使用すること、およびうつ病に対して有
”動量の一般式（１）の化合物またはその非毒性塩をヒ
トに投与することからなるうつ病の治療方法も含んでい
る。

本発明は、一般式（１）の化合物″またはその非毒性塩
を偏頭痛の治療に使用すること、および偏頭痛に討して
有効量の一般式（１）の化合物またはその非毒性塩をヒ
トに投与することからなる偏頭痛の治療方法も含んでい
る。

一般式（１）において、Ｒ１が水素または０１〜Ｃ６ア
ルキルであり、Ｒ２が水素、メチル、塩素、臭素、また
はフッ素原子であシ、Ｒ３が水素、メチル、メトキシ、
フッ素、塩素または臭素原子であ（式中、Ｒは０１〜ｃ
４アルキル、ＨＸ　　は酸、好ましくは薬剤として許容
される酸である）で表わされる化合物を、少なくとも１
モル当量のエチレンジアミンと処理すること釦よりつく
ることができる。この反応はメタノールやエタノールの
ような極性溶媒中で行うのが好ましい。Ｒはメチルまた
はエチルであシ、ＨＸ　は塩化水素であシ、反応はそれ
ぞれメタノールまたエタノール中で行うのが好ましい。

一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式＠）−２ で表わされる７７ノ化合物を酸ＨＸ（ＨＸ　　は前記定
義のとおり）存在下に、一般式ＲＯＨ（Ｒは前記定義の
とおり）で表わされるアルコールで処理することにより
つくることができる。最も便宜的には、使用するアルコ
ールはメタノールまたはエタノールであり、ＨＸ　は塩
化水素である。

上記プロセスによって一般式（１）の化合物を製造する
特に有用な方法は、シアン化合物（２）からその場で化
合物（ｎ）を生成する方法である。たとえば、シアン化
合物（ＩＩｌ）のアルコールＲＯＨ（たとえばメタノー
ルまたはエタノール）溶液をナトリウムアルコキトＲＯ
Ｎａ　　（たとえばナトリウムメトキシドまたはナトリ
ウムエトキシド）で処理し、次いで塩化水素（便宜的に
はアルコールＲＯＨ、たとえばメタノールまたはエタノ
ール溶液）および少なくとも１モル当量のエチレンジア
ミンと反応させる。

式（１）において、Ｒ３がヒドロキシである化合物は、
式（１）においてＲ３がメトキシである化合物を、臭化
水素酸のような脱アルキル化剤で７７０水分解すること
によりつくることができる。

シアノ化合物（至）はアミド化合物（転）：２ ＼ をたとえば五酸化リンまたはオキシ塩化リンで脱水する
ことによりつくることができる。

アミド化合物（ロ）は、その酸塩化物をアンモニアで処
理することによりつくられる。この酸塩化物は、酸（Ｖ
）　： ２ ５ を、トルエンなどの溶媒中、塩化チオニルのような・・
ロダン化剤で処理することにより得られる。

式（ＶｌにおいてＲ１がＨである酸は、対応する不飽和
酸（Ｖり Ｃ２ をたとえば、ナトリウムアマルガムのような試薬を用い
て還元することによシ得られる。

酸（■）は、サリチルアルデヒド（■）を、炭酸カリウ
ムのような塩基の存在下にジエチルブロモマロネートと
反応させ、次いでこのエステル中間体を加水分解するこ
とによシ得られる。

式（Ｖ）においてＲ１がＣ４〜Ｃ６アルキルである酸は
、式（Ｖ）においてＲ１７ｊＥＨである酸を、リチウム
ジイソプロピルアミドのような塩基の存在下に、アルキ
ルノ）ライドによシ厘接アルキル化することによシ得ら
れる。

式（Ｖ）においてＲが水素または０１〜Ｃ６アルキルで
ある酸は、式（■）で表わされるアルコールを過マンガ
ン酸カリウムのような試薬を用いて酸化することによシ
得られる。

２ アルコール（■）は、フェノール（■）：をｍ−クロロ
過安息香酸また過酢酸のような過酸で酸化し、得られる
中間体エポキシド（Ｘ）ｆ！：、酸触媒作用または加熱
によル環化することにより得られる。

本発明を以下の実施例によシ説明する。実施例中、温度
は℃である０ 展開溶媒としてジエチルエーテル／軽質石油（４０〜６
０°　）（１：１）を用いたシリカダルグレート（メル
ツク、キーゼルグル６０Ｆ２５４）薄層クロマトグラフ
ィー（１，＋、Ｃ，）により、各種の化合物および中間
体を試験した。融点は、ガラスギヤピラリ−管中、コフ
ラー（ｋｏｆｌｅｒ　）ホットスＪ−ジ装置またはプツ
チ（Ｂｕｃｈｌ　）装置で測定した。１．Ｒ，スペクト
ルはパーキンＯエルマー７１０Ｂ分光光度計で記録した
。

実施例１ ２−［２−（５−フルオロ−２，３−ソヒドロペンゾフ
ラニル）〕−〕２−イミダシリン塩酸塩ａ）　　５−フ
ルオロベンゾフラン−２−カルデン酸５−フルオロサリ
チルアルデヒド（４，４ｒ）、ジエチルブロモマロネー
ト（１１，３９）、メチルエチルケトン（３５ｍ／）を
混合し攪拌した。無水炭酸カリウム（８，７Ｐ）ｉ加え
、混合物を４時間還流加熱した。過剰の希硫酸を加え、
混合物をノエチルエーテルで抽出した。抽出物を合せ、
水洗し、乾燥し、溶媒を留去すると油状物が得られた。

これを１０％ｗ７ｖ　ＫＯＨエタノール溶液（６０−）
で処理し、４５分間還流加熱した。溶媒を留去し、残渣
を過剰の希硫酸で処理し、スチームパス上で簡単に加熱
した。冷却後粗製の酸をＰ別シた。酢酸エチル／エタノ
ールから再結晶すると淡黄茶色の生成物（１，１２）が
得られた。

ｍ、ｐ−２６１〜２６６°（分解）、１．Ｒ６Ｉ／ｍａ
ｘ１６８５Ｃｒ！Ｌ　　　０ ５−フルオロベンゾフラン−２−カルデン酸（２，４ｆ
）を水酸化す）　ＩＪウム水溶液（水酸化ナトリウム３
．３ｆを水５０ゴに溶解）に加えた。

ナトリウムアマルガムを２ｏ分かけて加えた（ナトリウ
ム１．１？と水銀４２Ｆからつくったもの）。

さらに２゜５時間後、この溶液をこのアマルガム上に一
夜放置した。水銀を分離し、溶液をｒ過し、次いで過剰
の４Ｍ硫酸で処理した。沈殿した酸を沢別し、Ｐ２Ｏ５
上で真空乾燥した（１゜５２）。

１、Ｒ００ｍ８ｘ１７２ｏＣｒＩＬ０ ５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カ
ルボン酸（１，４ｔ）の無水トルエン（１２ｒｎ！、）
懸濁液に、塩化チオニル（１，１ｍｇ）を加えた。混合
物を攪拌し々がら９０〜Ｉ　ＤＯｏで２時間加熱した。

次いで溶媒と過剰の塩化チオニルを真空留去すると油状
の酸塩化物が得られた（〜１．５！ｉ’）。１．Ｒ，ν
１８２０ｃＩｎ″″１゜ａｘ 攪拌、冷却（Ｄ〜１０°）したアンモニア溶液（９−１
ｄＯ，８Ｂ）に、５−フルオロ−２，６−ソヒドロペン
ゾフランー２−カルボニルクロライド（１，ｓｒ）の無
水ソオキサン（６ｍ）溶液を滴々加えた。添加終了後、
混合物を放置して室温まで温度をあげ、水（４０ｄ）を
加えた。固形物を濾過して集め、エタノールから再結晶
するとカルデキサミド（０，８Ｆ）が得られた。１．Ｒ
１１ ！’　　　１６６０ｃｍ　　、Ｒｆ（酢酸エチル）　０
．３＋。

ａｘ ５−フルオロ−２，３−ソヒドロペンゾフランー２−カ
ルボキサミド（０，８Ｆ）の無水トルエン（４２ｍ）１
９１１！濁液を五酸化リン（３，１Ｆ）で処理し、混合
物を攪拌しながら３時間還流加熱した。冷却した溶液を
デカントし、残渣をさらにトルエンで洗浄した。トルエ
ン画分を集め、水洗し、乾燥し、溶媒を留去すると、固
体のシアノ化合物（０，４ｆ）が得られた。Ｒｆ（酢酸
エチル）０　、６５　。

２−シア／−５−フルオロ−２，５−ジヒドロベンゾフ
ラン（ｏ、６ｓｙ）のメタノール（２１ｎｌ）溶液に、
攪拌しながらナトリウムメトキシド（ｏ、ｏｌｒ）を加
えた。室温で１８時間経過後、この溶液を０°　に冷却
し、エチレンジアミン（０，１６ｔ）のメタノール（１
−）溶液を滴々加えた。１５分後、塩酸のメタノール溶
液（〜１．１モル当量ＨＣ））を、冷却しなから滴々加
えた。２時間後、メタノールを真空留去し、残渣をクロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。

遊離塩基をクロロホルムで抽出し、抽出物を合せて水洗
し、乾燥した。クロロホルム抽出物にエーテル塩化水素
を加え、次いでジエチルエーテルを加え、沈殿した塩を
沢過して集めた（　０　、４４ｒ）。

ｍ、ｐ、２０９〜２１９°　（分解）。

実施例２ ２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラニル）　〕−〕２−イミダシリン塩酸この化合物は、
実施例１の方法ｃ　−ｆにより、５−メトキシ−２，３
−ソヒドロペンゾフランー２−カルデン酸カラつくった
。ｍ、ｐ、２０９〜２１１°（分解）。

実施１例３ ２−［２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
フラニル））−２−イミダシリン臭化水素塩 ２−Ｃ２−（５−メトキシ−２，３−）とドロペンツフ
ラニル）〕−〕２−イミダシリン塩酸塩１．５Ｆ）から
得られる遊離塩基を４８％Ｗ／Ｖ臭化水素酸溶液（１５
−）で処理し、混合物を攪拌しなから〜１００°　で７
時間加熱した。溶媒を留去すると固形残渣が得られ、こ
れをエタノール／ジエチルエーテルから再結晶すると上
記イミダシリンの臭化水素塩（ｏ、ｓｙ）が得られた。

ｍ　、　ｐ・２５１〜２５５°。

実施例４ ２−［２−（２−メチル−２，６−ジヒドロベンゾフラ
ニル）〕−〕２−イミダシリン塩酸塩ａ）　　２−メチ
ル−２，３−ノヒドロペンゾフラン−２−カルボン酸 この化合物は２つの方法にょシっくった。

氷水浴で１０〜２０°に冷却した３−（２−ヒドロキシ
フェニル）−２−メチルゾロツー１−エン（４ｓ、１ｒ
）の塩化メチレン（４５゜安息香酸（７２，８ｆ）の塩
化メチレン（９００−）溶液を６時間かけて滴々加えた
。混合物をさらに２４時間攪拌し、次込で濾過してｍ−
クロロ安息香酸を除去した。ｒ液を、順次、１０％Ｗ／
’Ｖ亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍ／）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、最後に飽和食塩水で洗浄した。

有機相を乾燥し、溶媒を真空留去すると目的のエポキシ
ド（５２、７Ｆ　）　７＞ｉ得られた。ＲｆＯ、３７゜ １−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２，３
−エポキシプロパン（５２，７Ｆ）、シリカ（キーゼル
ｒル６０；７０〜２３０メツシュ＞（１５０ｆ）および
塩化メチレン（＋００−）の混合物を室温で２４時間攪
拌した。溶媒を除去すると、シリカと吸着された生成物
からなる残渣が得られた。この混合物を酢酸エチルとと
もに３時間攪拌した。濾過後、酢酸エチルｒ液を乾燥し
、溶媒を真空留去すると目的のアルコール（４９，６Ｆ
）が得られた。この粗生成物を塩化メチン／に溶解し、
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥した。

溶媒を留去すると黄色油状のアルコール（３７Ｆ）が得
られた。１．Ｒ，ν　　３７００〜３２００ｃｍ　　。

ａｘ ２−ヒドロキシメチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン（１６，４ｔ）と水酸化カリウム（ｓ、ｚ
ｒ）を水（１ｓ　ｏｍｔ）に混合し、５°に冷却した。

この混合物（！−１２°以下に保ち、攪拌しながら過マ
ンガン酸カリウム（２０ｒ）’ｉ分けて４５分間かけて
添加した。

添加終了稜、攪拌を１時間続け、次いで混合物を水で希
釈した。メタ重亜硫酸ナトリウムを加えで、沈殿したＭ
ｎ　Ｏ２を分解し、次いで過剰の炭酸ナトリウムを加え
た。塩基性の水相を塩化メチレンで洗浄Ｌ−１、次いで
２Ｎ−塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出し、抽出
物を洗浄し、乾燥し、溶媒を留去するとカルボン酸（３
，０７）が得られた。【、Ｒ１νｍａｘ　ｆ　７２０１
Ｊ　　。

乾燥アルゴンを満たしたツラスコに、ジイソゾロビルア
ミン（８，１Ｆ、新しく水素化カルシウムから蒸留した
もの）とテトラヒドロフラン（１２”Ｏｍｌ、新しく　
Ｌ＋　ＡｌＨ３から蒸留したもの）をシリンヅセゾタム
キャップから加えた。溶液を攪拌し、メタノール／ＣＯ
２浴を用いて一７８°まで冷却した。ｎ−ブチルリチウ
ム（１−６Ｍ％へキサン中；　５　ｓｉ）を５〜１０分
かけて滴々加え、混合物を放置して室温まで戻した。再
び−７８６まで冷却し、２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−カルボン酸（６，３ｙ）のテトラヒドロフラン（
！ｌ　ｏ＃！１り溶液ヲ滴々加えると、すぐに橙赤色溶
液が生成した。２０分後、ヨウ化メチル（Ｉ　Ｑ　ｆ；
シリカカラムを通し、蒸留して新たに乾燥したもの）を
手早く加えると、はとんど瞬時に色が消えた（淡黄色溶
液）。４５分後、この混合物を水上に注ぎ、塩化メチレ
ン（３ｘ７５ｍ７りで抽出した。

抽出物を乾燥し、溶媒を留去すると粗カルボン酸（３・
５ｆ）が得られた。Ｎ、Ｍ、Ｒ，とｔ　、　Ｉ　、ｃ。

によれば、方法Ａにより得られたものと同一である。

この化合物は、２−メチル−２，６−ソヒドロペンゾフ
ランー２−カルボン酸から、実施例１の方法ｃ　−ｆに
よシつくった。ｍ−ｐ、２６８〜２７０°。

実施例１の方法ｆによシつくられる、あるいは実施例２
２．２３の場合には実施例３の方法によりつくられる、
式（１）においてＲ１が水素である他の化合物の詳細に
ついて表１に示す。

表　　１ 実施例　　Ｒ？　　　　　　Ｒ２塩　　　　ｍｓｐ、℃
ｓ　　　　　Ｈ５−Ｃｉ　　　Ｈｃｔ　　　　２２５−
２５０（ｄ）６　　　　　ＨＨＨＣＪ　　　２０４−２
１０（ｄ）７　　　　　Ｈ４−Ｍｅ　　　　ＨＣＪ　　
　２３７−２３８３　　　　　Ｈ４−ｃｉ　　　　ＨＣ
ｊｌ　　　　２５５−２５７９　　　　　Ｈ５−Ｍｅ　
　　　ＨＣＪ　　　２１４−２２４１０　　　　　Ｈ５
−８ｒ　　　　ＨＣＪ　　　２１６−２４６（ｄ）１１
　　　　　Ｈ６−Ｍｅ　　　　ＨＣｊｌ　　　　２３０
−２４０ｊ　２　　　　　Ｈ６−ＯＭｅ　　　　ＨＣＪ
　　　２２４−２２８１３　　　　　Ｈ７−Ｍｅ　　　
　ＨＣＪ　　　２７１−２７４１４　　　　１−１　　
　　　７−ＯＭｅ　　　　ｌ−１ｃＪ　　　　２３０−
２５０（ｄ）１５　　　　　Ｈ７−Ｃｉ　　　ＨＣｊｌ
　　　　２２０−２７０（ｄ）１６４−Ｍｅ　７−Ｍｅ
　ＨＣＪ　２５４−２５７１７　　　５−Ｍｅ　　　　
６−Ｍｅ　　　　ＨＣＪ　　　２１５−２１６１８　　
　５−Ｍｅ　　　　７−Ｍｅ　　　　ＨＣＪ　　　２３
　Ｑ　−２５３（ｄ）１９　　　５−Ｃｉ　　　７−Ｃ
ｉ　　　ＨＣｊ　　　　２７９−２８１２０　　　６−
Ｃ４７−Ｃｊ　　　　ＨＣｊｌ　　　　３０８−３１０
２１　　５二Ｃノ　　　７−Ｍｅ　　　　ＨＣｊｌ　　
　　２４５−２６６（ｄ）２２　　　　Ｈ６−ＯＨＨＥ
ｌｒ　　　　２４９−２５４２３　　　　Ｈ７−ＯＨＨ
ｅｒ　　　　２３４−２４１Ｍｅ＝メチル；　ｄ−分解
温度。

本発明の化合物の薬理学的活性を次の方法にょシ測定し
た。

シナシス前α２−アドレナリン受容体拮抗作用の最初の
生物学的評価は、Ｄｏｘｅｙ　、　Ｊ、Ｃ，、Ｓｍ１ｔ
ｈ　。

Ｃ，Ｆ、Ｃ，、およびＷａｌｋｏｒ　、　Ｊ、Ｍ、　（
Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　、　　１９７７＋　６０ｅ　９１　
）の方法にしたがって、０−　Ｉ　Ｈｚ　　の周波数で
刺激したラット精管に対するクロニジン（ｃｌｏｎｉｃ
ｌｉｎｅ　）　（ＨＪ知（Ｄシナプス前α−アドレナリ
ン受容体作用物質）の阻害効果に対するｐ　Ａ　２価を
測定することにより行つた。

精管組織の生物学的性質は、その内部にあるシナプス後
受容体が外来の試薬に特に近づきに〈込ようなものであ
るために、この試験管の中のモデルは、隔離してシナシ
ス前活性を研究するための最初のスクリーンとして特に
有効である。従って、もう一つの組織であるラットの肛
門筋（ａｎｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓｍｕｓｃｌｅ）は、シ
ナプス後α−アドレナリン受容体活性を定めるのに使用
される。ノルアドレナリン収縮の拮抗作用はシナプス後
α−アドレナリン受容体の１）Ａ２価を測定するのに使
用される。シナシス前α−アドレナリン受容体拮抗作用
（ラット精管のクロニジンに対するもの）対シナプス後
α−アドレナリン受容体拮抗作用（ラット肛門筋のノル
アドレナリン収縮に対するもの）の比は、アドレナリン
受容体の選択性を調べるのに使用される。

表２には、実施例５の化合物（１；　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ１
Ｒ’＝５−Ｃ））の結果と、４種類の標準薬剤：（１）
非選択的α−アドレナリン受容体拮抗物質であるフェン
トールアミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ　）、（１１
）選択的シナプス前拮抗物質であるヨヒンビン（ｙｏｈ
　ｉｍｂ　１ｎｅ）、０１１）高選択性シナプス後拮抗
物質であるプラゾシン（ｐｒａｚｏｓ　ｉｎ）　　およ
び（ｉψ薬理学的プロフィールの一部として非選択的シ
ナシス前およびシナゲス後アドレナリ／受容体拮抗作用
を示す抗機能低下剤であるミアンセリン（ｍｉ　ａｎｓ
ｅｒ　ｉｎ）の結果を示す。

表　　２ 実施例５　　８．２　　６．２　１ＱＱフエントールア
ミン　　　８゜４　　　　　７　、７　　　　　４．８
ヨヒンビン　　　　８．２　　　　６．４　　　６０プ
ラゾシン　　　　５　、９　　　　８　、２　　　　０
．００５ミアンセリン　　　７゜３　　　　６．６　　
　　５．０これらの結果は、最低５回行った実験の平均
値である。

２　穿刺ラットのシナプス前α−アドレナリン受容体拮
抗作用 ラット精管−静脈内活性 この試験モデルは、ラット精管のクロニジン対シナゲス
前α−アドレナリン受容体拮抗作用の評ｇｆｉを生物体
中の場面に拡げるものである。刺激により誘発される精
管の収縮は％　Ｂｒｏｗｎ、　　Ｊ、、　　Ｄｏｘｅｙ
　、　Ｊ−Ｃ，。

Ｈａｎｄｌｅｙ　、　Ｓ、およびＶｉｒｄｅｅ　、　Ｎ
、　（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　ｔｈｅ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｄｒｅｎｏｃｅｐ
ｔｏｒｓ　、　ＥｌｓｅｖｉｅｒＮｏｒｔｈＨｏｌｌａ
ｎｄ、　ｌ）、３６７〜！１７０．１９７８）の方法を
用いて穿刺ラットにおいて検査した。クロニジン（１０
０μｆ／”ｉｔ　、静脈内）は、面圧増進反応を長くシ
、精管収縮の阻害を長くする。試験した薬剤は、累積投
与スケジュールによシ靜脈内注射した。下腹部神経興奮
の阻害を逆転する薬剤の能力は、そのシナプス前拮抗作
用を表わした。表６は、下腹部神経興奮の阻害全５０％
逆転させる拮抗物質の投与量を示すものである。

表　　３ 実施例５　　　　　　　０．１０２ ヨヒンビン・ＨＣｌ　　　　　　　　　　　　　０．８
６ミアンセリンーＨＣノ　　　　　　　　　　　〉４，
４フエントールアミ／・メシレート　　　　　　　　　
　　０゜１２これらの結果は、最低４頭のラットの平均
値である。

選ばれた実験条件において、ミアンセリンを除いて、試
験したすべての化合物が、下腹部神経興奮に対するクロ
ニジンの阻害効果を完全に逆転させた。

ミアンセリンによる最大の逆転は累積静脈内投与量４．
４ｍｆｌ／Ｋｇ　において５６丸であった。表３から、
実施例５の化合物とフェントールアミンは、生物体中に
おけるクロニジンのシナプス前α−アドレナリン受容体
興奮作用に対するほぼ等しい能力をもっていることがわ
かる。ヨヒンビンと実施例５の化合物がシナプス前α−
アドレナリン受容体拮抗物質として同様の能力をもって
いること（表２参照）を示す試験管中のデータとは対照
的に、実施例５の化合物は穿刺ラットにおいてヨヒンビ
ンの約８倍の能力がある（表３）。

６　隔離組織試験におけるシナプス前ａ−アドレナリン
受容体拮抗物質とシナプス後α−アドレナリン受容体作
用物質の活性 実施例６の化合物は、シナプス前α−アドレナリン受容
体拮抗性とシナプス後α−アドレナリン受容体作用性の
両性質をもつ化合物の一例である。シナシス前α−アド
レナリン受容体拮抗性はセクツヨン１に記載されている
ように測定した。シナプス後α−アドレナリン受容体作
用性は、この場合、肛門筋の５０％最大収縮を与える化
合物のモル濃度の負の対数であるｐ　Ｄ　２価として表
わした（　Ｂｒｏｗｎ　ｅ　Ｊ−ｐＤｏｘｅｙ　、　Ｊ
　、Ｃ，、およびＨａｎｄｌｅｙ　、　Ｓ、、　Ｅｕｒ
、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　　１９８０ｅ　６７，３３　）０表
４は、実施例乙の化合物（１、Ｒ’　＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ
）　、式Ａの対応するデヒドロ化合物に対する結果、お
よび、クロニジンおよびフェニルエフリンのシナシス後
作用性を示してｂる。

表　　４ 実施例６８．５０６・３ 化合物Ａ　　　６．０８　　　　− クロニジン　　　　　　　　　　　　　　７．５フエニ
ルエフリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　６・
５これらの結果は、少なくとも３回の実験の平均であり
、実施例６の化合物が、シナプス前α２　拮抗物質とし
て、対応するデヒドロ化合物の２００倍の能力があるこ
とを示している。実際、このデヒドロ化合物ハ、ラット
肛門筋で試験するとｐＡ２が５．２４のシナプス後拮抗
物質である。

４、　穿刺ラットにおける７ナゾス前α−アドレナリン
受容体拮抗性とシナプス後α−アドレナリン受容体作用
性 セクション２にその概略を示した方法を周込て、生物体
中のシナプス前α−アドレナリン受容体拮抗性を測定し
た・シナシス後ａ−アドレナリン受容体作用性は、隔離
した群のまだ実験に使用したことがな一穿刺ラットで測
定し、心臓弛緩期血圧を５ＱｆＭＲＨｆ　　上昇させる
ような化合物の静脈内投与量として表わした。得られた
結果を表５に示す。

表　　５ 実施例６　　０．０５０　　０．０２０クロニノン　　
　　　　　　　　　　０．００３フエニルエフリン　　
　　　　　　　　　　　　　０．０３０結局、隔離した
組織においておよび完全な動物において込ずれの場合に
も、実施例乙の化合物はシナプス前α−アドレナリン受
容体拮抗性を示すことがわかる。さらに、この化合物は
、シナプス−後α−アドレナリン受容体作用物質として
、フェニルエフリンよりわずかに大き々能カをもってい
る。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、あるいは非経口投
与に適した形態とすることができる。このような経ロ投
二組成物は、カプセル、錠剤、顆粒あるーは液状たとえ
ばエリキシール剤、シロップあるいはサスペンションの
形態とすることができる。

錠剤は、その製造に適する賦形剤と混合した、式（１）
の化合物あるーはその非毒性塩を含んでいる。

これらの賦形剤は、リン酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ラクト一ス、シュークロースアルいはデキストロー
スのような不活性希釈剤；スターチのような顆粒化およ
び崩壊剤：スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
またはアラビアゴムのような結合剤：およびステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤
滑剤である。

ｊｙｆセルの形態の組成物は、硬質ゼラチンカプセル内
に、リン酸カルシウム、ラクトースまたはカオリンのよ
うな不活性個体希釈剤と混合した本発明の化合物または
その非毒性塩を含んでいる。

非経口投与用の組成物は、たとえば水、塩水あるいは１
，３−ブタンジオールの溶液外いしサス被ンションなど
の無菌注射液の形態とすることができる。

投与を便利かつ正確なものとするために、これらの組成
物は単位投与形態で使用するのが有利である。経口投与
用としては、この単位投与形態のものは、式（１）の化
合物またはその非毒性塩を１〜２００′Ｉｎｆ／、好ま
しくは１０〜５０ｍｇ含んでいる。

非経口単位投与形態のものは、その液１ゴ中に、式（１
）の１ヒ合物またはその非毒性塩をＯ０１〜１０■含ん
でいる。

以下の組成物の実施例により、本発明全史に説明する。

実施例中、部はすべて重量部である。

実施例■ ２−４２−（５−クロロ−２，３−ソヒドロペンゾフラ
ニル）〕−〕２−イミダシリン塩酸塩１と微結晶性セル
ロース４部をステアリン酸マグネシウム１％と混合し、
とれを圧縮して錠剤をつくった。錠剤は、活性成分を１
０．２５または５０〜含むようなサイズとするのが便利
である。

実施例■ ２−［２−（５−クロロ−２，３−ソヒドロペンゾフラ
ニル））−２−イミダシリン塩酸塩１部と噴霧乾燥した
ラクトース４部をステアリン酸マグネシウム１％と混合
し、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。このカプセル
は、活性成分を１０．２５または５０〜含んでいるのが
便利である。

実施例■ 実施例Ｉと■のそれぞれの活性成分を２−〔２−（２，
３−ノヒドロペンゾフラニル））−２−イミダシリン塩
酸塩で置換した。

第１頁の続き ０発　明　者　ピータ−・レズリー・マイアーズ 英国パックス・プリンセス・リ ズバラー・ロングウィック・バ ーン・ロード６

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　下記の一般式で表わされる化合物およびその
   非毒性塩。 ２ 式中、Ｒは水素または０１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２は水素
   、メチル、塩素、臭素またはフッ素原子、Ｒは水素、メ
   チル、ヒドロキシ、メトキシ、７ツ素、塩素または臭素
   原子を表わす。
2. （２）Ｒが水素まだはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２
   が水素でありかつＲ６がメチル、ヒドロキシ、メトキシ
   、フッ素、塩素まだは臭素原子であるか、まだはＲとＲ
   が同じでありかつ両者が水素、メチルまたは塩素原子で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその非毒
   性塩。
3. （３）　　２−　［２−（２−メチル−２，６−ジヒド
   ロベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリまたはその非
   毒性塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）　　２−［２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ
   ベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリまたはその非毒
   性塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）　　２−１：２−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
   ニル）〕−〕２−イミダシリまたはその非毒性塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）　　２−　［２−（４−クロロ−２，５−ジヒド
   ロベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリン２−Ｃ２−
   （７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）〕−
   〕２−イミダシリン２−［２−（５−フルオロ−２，３
   −ジヒドロベンゾフラニル）］−］２−イミダシリン２
   −１：２−　（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
   フラニル）］−］２−イミタソリン２−Ｃ２−Ｃ５−ヒ
   ドロキシ−２，６−ジヒドロベンゾフラニル）］−］２
   −イミタソリン２−〔２−（４−メチル−２，６−ジヒ
   ドロベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリン２−１：
   ２−（５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル１
   ）−２−イミタソリン、２−Ｃ２−’（５−ブロモ−２
   ，３−ジヒドロベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリ
   ン２−Ｃ２−（６−メチル−２ｊ３−ジヒドロベンゾフ
   ラニル）］−］２−イミタソリン２−４２−（６−メド
   キシー２，６−ジヒドロベンゾフラニル）〕−〕２−イ
   ミタソリン２−（２−（７−メドキシー２，５−ジヒド
   ロベンゾフラニル）］−］２−イミダシリン２−［２−
   （７−クロロ−２ｊ３−ジヒドロベンゾフラニル）］−
   ］２−イミダシリン２−［２−（４，７−シメチルー２
   ．６−ジヒドロベンゾフラニル）］−］２−イミダシリ
   ン２−［２’−＋５，６−ノメチルー２，３−ジヒドロ
   ベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリン２−［２−（
   ５，７−シメチルー２，６−ジヒドロベンゾフラニル）
   ］−］２−イミタソリン２−〔２−（５，７−フクロロ
   ー２，３−ジヒドロベンゾフラニル）］−］２−イミｆ
   ｌ＋７．２−［２−（６，、７−ジクロロ−２，３−ジ
   ヒドロベンゾフラニル）〕−〕２−イミダシリン２−Ｃ
   ２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニ
   ル）、］−］２−イミタソリン２−［２−（７−ヒドロ
   キシ−２，６−ジヒドロベンゾフラニル）］−］２−イ
   ミダシリンおよびこれらの非毒性塩から成る群から選ば
   れる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）　　一般式 （式中、Ｒ１は水素または０１〜Ｃ６アルキル、Ｒ２は
   水素、メチル、塩素、臭素まだはフッ素原子、Ｒ３は水
   素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、または臭素原子
   、Ｒは０１〜Ｃ４アルキル、ＨＸは酸を表わす） で表わされる化合物を少なくとも１モル当量のエチレン
   ジアミンと反応させることを特徴とする一般式（Ｉ） ２ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記のとおり）で表わされる
   化合物の製造法。
8. （８）Ｒがメチルまたはエチルであシ、ＨＸ　　が塩化
   水素であり、反応がメタノール中またはエタノール中で
   行われる特許請求の範囲第７項記載の方法。 ＋９）　　ＨＸ　が塩化水素であり、反応がＲＯＭ　（
   Ｒは０１〜Ｃ４アルキル）で表わされるアルコール中で
   行われ、一般式（１） で表わされる化合物を、ナトリウムアルコキシドＲＯＮ
   ａ　（ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル）と反応させ、次いでｉ
   化水素と反応させることｔ−特徴とする特許請求の範囲
   第７項記載の方法。 １１０）式 Ｒ２ （式中、Ｒ１は水素または０１〜ｃ６　　アルキノペＲ
   ２は水素、メチル、塩素、臭素またはフッ素原子を表わ
   す） で表わされる化合物を臭化水素酸で加水分解することを
   特徴とする一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は前記のとおシ） で表わされる化合物の製造法。 Ｕ　　特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記
   載の少なくとも１種の化合物またはその非キャリヤーと
   を含む医薬組成物。 Ｒ２単位投与形態にある特許請求の範囲第１１項記載の
   医薬組成物。 霞　各投与単位が式（１）の化合物またはその非毒性塩
   １〜２００Ｉｎ９を含んでいる経口投与用の特許請求の
   範囲第１２項記載の医薬組成物。 Ｒ４各投与単位が式（１）の化合物またはその非毒性塩
   １０〜５０Ｉｎ９を含んでいる特許請求の範囲第１３項
   記載の医薬組成物。 四　各投与単位が式（１）の化合物またはその非毒性塩
   を組成物１ａ中に０．１〜１０ｍ９含んでいる非経口投
   与用の特許請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。 ＩＩ［９うつ病の治療に使用される特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれか１項記載の化合物またはその非毒
   性塩。 αη　偏頭痛の治療に使用される特許請求の範囲第１項
   〜第６項のいずれか１項記載の化合物またはその非毒性
   塩。