SU1204134A3 - Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей - Google Patents

Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1204134A3
SU1204134A3 SU823467047A SU3467047A SU1204134A3 SU 1204134 A3 SU1204134 A3 SU 1204134A3 SU 823467047 A SU823467047 A SU 823467047A SU 3467047 A SU3467047 A SU 3467047A SU 1204134 A3 SU1204134 A3 SU 1204134A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
hydrogen
acid
solution
mixture
Prior art date
Application number
SU823467047A
Other languages
English (en)
Inventor
Борн Чаплео Кристофер
Лесли Майерс Питер
Original Assignee
Рекитт энд Колман Продактс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рекитт энд Колман Продактс Лимитед filed Critical Рекитт энд Колман Продактс Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of SU1204134A3 publication Critical patent/SU1204134A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1 . Способ получени  производных; имидазолина общей формулы I D ,0 On Нз ц Шгде R. водород или Cj-Cg-алкил метил или хлор; R - водород, R - водород. метил, оксигруппа. метоксигруппа, фтор, хлор или бром или их нетоксичных солей, отличающийс  тем5 что соединение- общей формулы II Klri ш-нх п- , где R - водород или С -С -алкил R водород, метил или хлор5 R., - водород, метил, метоксигруп- па5 фтор, хлор или 6poMj метил, или этил R НХ хлористьш водород, подвергают взаимодействию в спирте общей формулы ROH с по крайней мере одним мол рны 1 з ;вивалентом этилен- диамина и после этого полученное соединение формулы I, где Rg мето- ксигруппа, обрабатывают водной бро- мистоводородной кислотой дл  получе ни  соединени  формулы I, где Rj-- оксигруппа, 2, Способ по п, ,. отличающийс  тем, что в качестве спирта формулы ROH используют метанол или этанол.

Description

Из( бре оние О1-ио;:кчч;  к получени  HOiibix произво;111ь;х
липа ( .
f. IT-i
0 т
пз
гце R
RT нодорсд, метил или Kj:op г R, Еодорсщ )гrиJ:,, ;:к c;i-г румг л
-J- .--.
M VrOKv;Hrpyiina , ;) ГОр . ч/то;; или SpCMj или srx. КС : С:КГ:ТЯГ:;
солей,, обладающих дс:а: ;ь;ми фарма чоло)ичос-кт1ми г н(;; м;;:;
МИ;
Цель изэбрс-гени  - 1;и ггс з .кшы:: с.оединеиийз обладающих цсштыгп- : ::л - -- р;олог иче1:к1 1И свокстзами ,
Пример 1 , Хлиргилр;: : - (5-фтор-2 J 3 -л;игидробеизофура1ти,г : . 5 Фтс;фбензофураи --карбси:;1 н;; кислота
Персм-эшииаюг 4 :Л1 г г -фт(;;р ;a.:i;:uir лового альдегида,, 11.3 г v. малонг1та и 35 мл метилэтилке I-OIKI Добавл ют б ;:зкодный карбонат Ka.-ivi -f (8,7 г). V. гголучениу снес.) лип т  г : сбра-г ЯЬ№ т-сс:тоцклытихом : Ч: Дпбл л ют избыток разбанлеппой ;-еркой хм: н по: учг:т1ную смесь экстрагир - ют диэ 1 Шкли)1м 3d)HpoNi. Объслииеи:; -;: экстракты птюнываю : нодой , воК уи:и- вают :;i ныг:арипаю ; до , кс ;;;ик эбрабатьлн:1ют К) вес./ з --а-обратным холодильникоь; . S ;ип BOjiHTejii-. пыаарираю , к ос чд-то рабатычают :;1;бьг; ком сарнпт ; ки и быстро 1агрг:нают на ларсвсй После охл :1жапии; сырук: кисле ; фильтрозызаю ;-, И резу,г(ьта ; с :; кристал; изаци:, мз смеси этила этанол iiojiynaiO v жел j-c; |;а 1-о--кс:р продукт (i,l i) с icaj:- ;
кислоту (2 „4 -) добавл ют к зоаис раствору гидроокиси натри  3, гицроокиси натри  п 5(1 мл воды) течение 20 мип добавл ют амалыш натри , лолучснную HLS , г );;и
и 42 г ртути. Спуст  ОЩе 3 У ч ;.).i
вор оставл ют выстаиватьс  нал а:-; ют
дают до и по кштл м добавл ют раствор 0,16 г этилендиамина в мл метанола. Спуст  15 мин при охлаждении по капл м добавл ют раствор сол ной кислоты в метаноле (примерно ,1 мол рного эквивалента НСР), Спуст  2 ч метанол удал ют Б вакууме, и полученный остаток раздел ют между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Свободное основание экстрагируют хлороформом, и объединенные экстракты промывают водой и высушивают. К хлороформовьш экстрактам добавл ют сначала эфирный хлористый водород, затем диэтиловый эфир, и выпавшую в осадок соль отфильтровывают в результате чего получают 0,Д4 г продукта с т, кип, 209-2ig C (с разл.).
Пример 2. Хлоргидрат 2-(2- -ме токси-2 , 3-дигидробензофуранил) -2- -имидазолина,
Получают из 5-метокси-2,3-дигидро бензофуран-2-клрбоновой кислоты, как и в примере 1 (c-f) , Т.пл. 209-211 V (с разл.).
Пример 3. Бромгидраа-2- -.- (5-ОКСИ-2, 3-дигидробензофура ил П -2-имидазолина.
,5 г свободного основани , полученного из хлоргидрата (5-меток , 3-дигидpoбe} зoфypaнил)J -2-ими - дазолина, обрабатывают 48 вес.% объем раствора бромистоводородной кислоты (15 мл.), и полученную смесь нагревают при 100 С в течение 7 ч при перемешивании. После выпаривани  растворител  получают твердый остаток , который пос:ле перекристаллизации из смеси этанол/диэтиловьй эфир дает нужный бромгидрат имидазол1 па (0,5 г). Т.пл. 231-235 С.
Пример 4. (а). Хлоргидрат- (2-метил-2,3-Дигидробензофура- нил)3 -2-имидазолина,
2- 1етил-2 , 3-диг-идробензофуран-2- -карбонова  кислота, ее получают двум  различными способами.
А. (i) 2-(2-Оксифенил)-2-метил- --2 , 3-эпоксипропан .
Раствор 72,8 г метахлорбензой- ной кислоты в метиленхлориде (900мл добавл ют по капл м в течение 3 ч к перемешиваемому раствору 48,1 г 3-(2 оксифенил)-2-метил-проп-1 ена в 450 мл метиленхлорида, оХоЛажден- ного в лед ной бане до 10-20 С, Полученную смесь перемешивают в течение еще 24 ч, а затем отфильтровы-
дл  удалсн1;  ета-хлорбензоу- ной кислоты, Фильтрат промывают пос:ледоБательно 10 вес,% объем водным раствором сульфита натри  (500 ш), насыщенным водным раствором бикарбоната п атри  и, наконец, насыще1- :гь5ь рассолом, Органическую фазу н выпаривают в вакууме до получени  целевого эпок сида (52,7 г) Rf 0,37.
(ii) . 2-Oкcи ;eтил--2-метил-2 , 3 д и г ид р о б е н 3 о фу р ат-;,
Смесь 52 J 7 г 2-(2 оксифен1-ш)- -2--метил-2 5 3-эпоксипропана и дв, окиси кремни  (кисельгель5 60
70-230 мешей) (50 г) в 300 мл мет:г- лонхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, Пос ле удалени  растворител  получают в ост-атко двуокись кремни  и абсорби
роБ;1нный продукт, и эту, смесь перемешивают с этилапетатом в течение 3 ч. После фильтровани  эт1-шацетатнь1й фильтр высчтливают и растворитель .выпаривают в вакууме до nons eHHH целевого спирта 49.6 г. Этот сырой про дукт раствор ют s метилен слориде и
ппом:ъ1вают
н,раствором гидроокиси
30
Ь ггри  в воде, водой, а затем высушивают , После уцалсли  растворител  получают спирт в виде желтого масла
1 к с
3200 см ,
(i i i ) . 2 Мс гил- 2 , З-дигидробензо- фуран-2-карбо1юна  кислота,
16,4 г 2-оксимстил 2 метил-2,3 -дипадробензофурпма и 5,2 г гидроокиси кали  в 50 мл воды смешившот н охлаждают до 5 С, Добавл ют 20 г т ермлнганата кали  за 45 мин к пере
TeNmepaTvpv кото-
О
рой ггоддержипают ниже 12 С„ После завершени  добавлени  перемешивание продолжают в течение 1 ч, а затем полученную смесь разбавл ют водой. Добавл ют метабисульфит натри  ,дл  разрешени  осажденного МпО с последующим добавлением избытка карбоната натри , ОсЕтовную водную фазу промывают метиленхлоридом, а затем подкисл ют 2 Нг сол ргой кислотой. В результате экстрагировани  метилен хлоридом с послед тащей промт вкой, сушкой и вь пapивaпиe i экстрактов по. 3,0 г карбоновой кислоты, ИК-спектр : д,(з,.с 1720 см .
в колбу с сутсим аргоном з :г ру : ;; Ю диизопропшамин (8,, г сцслчегеретаi;- ного с гидрокальцием) и те р.гилро 4уран (120 мл евежеперегианнсч о с литийалюминийгидридом) игг1риц ;М qnpcv эластичную пробку: Перемсшкв;-емьгй раствор охлаждают до , 1;споль у  баню метанол/СО,: По каи г м ;а 5- 10 мин добавлттг ч--бутиллктий (1,6 М fi гексане, 35 мл) и гк::луче1г- смеси дают остыть
лаж;: ени  до -/Ц С по капл м / об тзл: ;- ют раствор 2 ,3-днгидробен 50ф -раг1- 2 -карбоновой кислоты (3,3 г н 30 мл тетрагидрофурана) с нeмeдJleнгiь:м образованием оранжево-красного оаство- рЗо Спуст  20 мин obscTpo добавл ют
пропусканием через колонку с двуокисью кремни  к перегнанньтй) При этом практически мгновенно проис;ход;
Соединение по примеру
Г. C ( г  
f; ; .ИЛеиХЛОрИДОг- } X
чРмпьгс экстракты ьы лрцнаю до п(/лучени 
а U б о М о в . М к и ( л :} Th;
Me - метил. Характеристика полученных соедиЭтил
247-250
С„, НС
И-Пропил
246-249
C,,H,gK,0,HCl
И-Пентил
221-224
С,, НС
«5О -Пропил
258-261
. НС1
13
7-Ме Н
8,22
нений дана в табл. 2,
Таблица
с 61,78;Н 6,78;N 11,08
61,46;Н 7,11;N 1 1 ,01
С 62,50;Н 7 ,21 ,41
(Г 6 4 , 4 f;H У, ,Т6
С 65,18;Н 7,88;N 9,50
С 65,19;Н 8,22;N 9,70
С 63,03;Н 7,18;N 10,50
С 62,84;Н 7 30;N 10,58
1 , Пре- и постсинаптический ей - адренорецепторный антагонизм в экс-, периментах с выделенными ткан ми.
Первоначальную биологическую оценку пресинаптического pi -адренорецеп- торного антагонизма оценивают по значению рАг в сравнении с ингибирув выбранных услони х эксг1ер){мента все исс:тедованные соединени , за исключением миансерина, дают полное изменение ингибиторных эффектов хлони дина на гипогастрическую нервною сти - мул цию. Максимальное изменение наблюдаетс  дл  миансерина и составл ет 36% при кумул тивной Бнутривенной дозировке 4,4 мг/кг. Из табл. 5 можно видеть, что соединение примера 5 и фентоламин приблизительно эквиваленты против in vivo пресинаптичес- кого 1}С -адренорецепторного стимулирующего действи  хлонидина. Данные in vitro показали, что пресинаптическго сб-адренорецепторньш антагонист (табл. 4) приблизительно в 8 раз более эффективен, чем юхимбин у обезглавленных крыс (табл. 5).
3. Пресинаптическа  « -адреноре- цепторна  антагонистическа  и постен- наптическа  «1 -адренорецепторна  аго- нистическа  активности в экспериментах на изолированных ткан х.
Соединение примера 6 - образеп соединени , которое обладает как преси- наптической чС -адренорецепторной антагонистической 0(1 -адрепорецепторной антагонистической, так и постсинап- тической ОС -адренорегдепторной агонис- тической активностью. Пресинаптичес- кий -адренорецепторный антагонизм оценивают так же, как в разделе 1, Постсинаптическую ct -адренорепептор- ную агонистическурт активность выражают как рД2 что представл ет собой отрицательньш логарифм мол рной концентрации соединени , дающего 50% макснмальных сокращений (в (ancococcygens мышцы).
этом случае
В табл. 6 приведены результать: дл  соединений примера 6 (1, Б. R,, R Н), аналогичного дегидросое- динени  А и постсинаптические аго- нистические активности хлонидина и (1енилэфрина. Полученные результаты  вл ютс  средними из, по крайней мере , onbi j OB и показывают, что соединение примера 6  вл етс  пресинап- тическим Х. -антагонистом более чем 200 раз более сильным нежели аналогичное дегидросоединение. Дегидро- соединение  вл етс  по сути постси- наптическим антагонистом с рА. 5,24 при исследовании на anococcygens мышце крыс.
о л и ц а
3,50
6,08
-
6,3
7,5 6,5
4 . Пресинаптическа  к -адреноре- цепторна  антагонистическа  и пост- синаптическа  со -адренорецепторна  агонист1Г-1еска  активности у обез- главленньк крыс.
In vivo пресинаптическую ai -адре- норецепторнуго антагонистическую активность определ ют по способам, описанным в разделе 2. Постсинапти- ческую агонистическую активность определ ют на отдельной группе обезглавленных крыс и выражают как внутривенную дозу соединени , котора  вызывает повышение диастолического кро--- в ного давлени  на 50 мм рт.ст. По- лученные результаты приведены в табл, 7,
В итоге видно, что как -в изоли- роваг ных ткан х, так и в интажтньгх; животньг 5 соединение примера 6 обладает пресинаптическими адреноре- пепторными антагонистическими свойствами , Кроме того„ оно  вл етс  чуть более сильным в качестве пост- cHHanTH -iecKaro cvi адрепорецепторного агониста.
Таблица 7
5
0
5
Соединение
По 6 Хлонидии Фенилзфрин
Внутривенна  доза, вызывающа  50%-ное из менение х.пониди- нового бло-- кировани  у Vas de- ferens
0,030
Внутривенна  цоэа
вызьтающа 
повышение
на
50 мм.рт.ст
диастоли-
ческого
давлени 
крови
0,020 0,003 0,030

Claims (1)

1. Способ получения производных имидазолина общей формулы I
где К( ” водород или С?-С6-алкил; р.2 - водород, метил или хлор;
- водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа, фтор, хлор или бром
или их нетоксичных солей, о т л и— чающийся тем, что соединение общей формулы II
где К - водород или С(-С6~алкил;
К ™ водород, метил или хлор;
1Ц - водород, метил, метоксигруп—
па, фтор, хлор или бром;
К. - метил, или этил НХ — хлористый водород,
подвергают взаимодействию в спирте общей формулы НОН с по крайней мере одним молярным эквивалентом этилендиамина и после этого полученное соединение формулы I, где К?- метоксигруппа, обрабатывают водной бро — мистоводородной кислотой для получения соединения формулы I, где Кэ оксигруппа,
2, Способ по π, 1, отличающийся тем, что в качестве спирта формулы НОН используют метанол или этанол.
в
С
>
Иэсбретсние относится к способу получения поных производных кмадлю липа обитой фортуль[ I
где К( - водород или С .-у-локиу
К-г - водород, метил' или УЛОр;
Я, ' водород, метил, лдтсрушт
метоксигруппа, фтор, хлор ИЛИ брСМ, ИЛИ ИХ НСЛЛДднтЛ с солей, обладающих до иными
ф а ρ м а х о л о г и ч е о к и м и л л ЗЛ
МИ;
Цель изобретения - оиите о попил;, соединений, обладающих ценными тары дологическими свойствами,
Пример !, йлоргидр;·’" т-р.л - (5-"фтор—2., З'хлптгидробепзофур лиил ; -имида золйн а,
р 'ί. 5~Ф'Г’Орбензофуран'”2'"харбою; ли кислота,
Перемешивают 4,6 г г-ф-геруалпщт нового альдегида, Н,3 т дмэ \ ллбрл ·:-малоната и 35 мл метилэтилхе гона,
Добявляют безводный карбонат калия <8,7 г), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 6 с, Дебел ляют избыток разбавленной серной кит лоты, н полученную смесь экстрагир к-:от длзтиловым эфиром., Объединенные экстракты промываю” подей , высуит— вают и выпаривают до масла, хслерое
обрабатывают И) несйс объем :г-л.....
нольным КОП (30 мл) и кипятят к обратным колодильником 43 мин, лл п водитель выпаривают, и остаток ;Л-~ рабатызают тзбытком серной щклл,
И быстро нагреватот на наровей бан;; После охлаждения сырую кислс-ту л фильтровыдают, В результате перекристаллизации из смеси эти; отлил этанол получают жентснаплксрх;ц - с продукт· ( I к) с тлел " · 6
(с разл,), Их-нтпектр; '2,.,.,,
= 1685 см'1.
<Ь д 5—Фтор- л , 3.....дигндрейонди; лют
—2—карбоновая кислота,
44>
ф4з2й:
Ч Μ . · ; ' '·' 7 : · н) 4(4 ЧНй'Ч ί
.....
7й<- ' · ':дсн': Е:Ч ·
ч :-))44 4443444-4 чч 4 44(44 (4-4 4 4, ( ’з.
'^•'-'4 ЧЧЧЧ'Ч у „ ГС
π ; рЛ ;.л и ;:..О!Ч УТ Л . . ‘-'63 Л ан(4) Η 44.4 (’·( ’ (л : рчо :
} лч и-Ч'ч л.4х. с рилч ччччл'Члч-—'г; ч ί ; г ч: : 'чч . < •'•-.'Ч-'Ч'ЧГ'рЧ- -л', ЧСг .44.4(44 4 •442' ' 4)4 4 44.:4, /4 4 4 4 иН2.4
: рн рС '- : 0ии С и 4 ч реме~~
•Злу ' '4 '3 34244 расч4 .· -4 -4422-: '44 44)4)-3. 22,:4'·: 4'· ' 4 4 у 4 2’4 :44434- ЧеГЧ; 4 С ““
4 44 4 44-4-- -44444 27 4444 Ч44ЧЧ
4:44 С: С 4 4.444 34
4 ;. б 4 )
3 4 4 ‘444
4р-'4 .444 4;" 44ро~
'43444; Е Р 421 4245444-1 г о кап~
4 34 фзру а'О'ЗГ Х.4 4 34.44 4 НС-44 '5242 доспачения
-4; 4
1.44.4
'44 Г
44· 2-444 44 ДО КОМ""
4' 444 - 2.42^4 444)42 4 4 44
044 4 л . '"2454- фИЛЬ4р<4~“
;4 зз 4- '4 440' 7 4224 3 7414И
• ' : 4 4 К4рООК<'441И . ' . 4
4,:! , 4' -Л ' л 4 !< :
. 4"4 г ч . 42Ч4 иа.роен-, 444.-44444)'•Л.·· ! а 4
4 : . · л 2::-:4 4 44
4' :·' 4 (4)2(44 О иную
ю):44;з 2244(444
лл л 344,5444
:· 4! 44 44 42 И р уют ..
442 4!' И '44 24:14
; - ((Π-· 4"
' : 4.1 4 0404
- 42; . 22-444 4ННЯ 4 НСр 4(4 40 Про-4 44.4-: 4 2 5-~Фторбензофуэа1Г--2’“карбсно1;ую кислоту (2,4 е) добавляют к водном-, раствору гидроокиси натрия (2,3 п гидроокиси натрия л 50 мл воды). 2
течение 20 мин добавляют- ам;и:ыкечу натрия, полученную из ; ί г натрия и 42 г ртути, Спустя еще 2,3 ч рл вор оставляют выстаиваться над ;цл
4- ' 4-"-4-4.л4- 4 9 д л “-имида чолина : · 44- ДпГзанМЯЮТ л :4.44-- Х35 4
' 44 -1' 4424.444:44 ' )24 '4 4 ПРИ
Р.Ч .4ж—
3
I 20ά
4
дают до 0еС и по каплям добавляют раствор 0,16 г этилендиамина в 1 мл метанола, Спустя !5 мин при охлаждении по каплям добавляют раствор соляной кислоты в метаноле (примерно 1,1 молярного эквивалента НСР), Спустя 2 ч метанол удаляют в вакууме, и полученный остаток разделяют между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Свободное основание экстрагируют хлороформом, и объединенные экстракты промывают водой и высушивают. К хлороформовым экстрактам добавляют сначала эфирный хлористый водород, затем диэтиловый эфир, и выпавшую в осадок соль отфильтровывают, в результате чего получают 0,44 г продукта с т, киты 209-219°С (с разл.).
Пример 2, Хлоргидрат 2-(2-ме'токси-2,3-дигидробензофуранил)-2-имидазолина,
Получают из 5-метокси~2,З-дигидробензофуран—2—карбоновой кислоты, как и в примере 1 , Т.пл. 209-211 вС
(с разл.),
Пример 3 . Бромгидрат-2-£?-(5~окси-2,3-дигидробензофуранил]] —2—имидазолина,
1,5 г свободного основания, полученного из хлоргидрата 2-[2-(5-меток— си—2,3-дигидробензофуранил)] -2-ими - дазолина, обрабатывают 48 весД объем раствора бромистоводородной кислоты (15 мл.), и полученную смесь нагревают при 100°С в течение 7 ч при перемешивании. После выпаривания растворителя получают твердый остаток, который после перекристаллизации из смеси этанол/диэтиловый эфир дает нужный бромгидрат имидазолйна (0,5 г). Т.пл. 231-235°С.
Пример 4. (а). Хлоргидрат-2- [?-(2-метил-2,3-дигидробензофуранил)3-2-имидазолина,
2-"'1етил— 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновая кислота, ее получают двумя различными способами.
А. (ϊ) 2-(2-Оксифенил)-2-метил--2,3—эпоксипропан .
Раствор 72,8 г метахлорбензой— ной кислоты в метиленхлориде (900 мл) добавляют по каплям в течение 3 ч к перемешиваемому раствору,48,1 г 3—(2—оксифенил)-2-метил-проп-1~ена в 450 мл метиленхлорида, охлажденного в ледяной бане до 10—20°С, Полученную смесь перемешивают в течение еще 24 ч, а затем отфильтровы—
«лют для удаления мета—хлорбензо^— ной кислоты. Фильтрат промывают последовательно 10 вес,% объем водным раствором сульфита натрия (500 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и, наконец, насыщенным рассолом. Органическую фазу высушивают и выпаривают в вакууме до получения целевого эпоксида (52,7 г) К£ = 0,37,
(ίί). 2-Оксиметил-2-метил-2,3-дигидробензофураи.
Смесь 52,7 г 2-(2-оксифенил)-2-метил-2,3-зпоксипропана и двуокиси кремния (кисельгель, 60;
70-230 мешен) (450 г) в 300 мл мети— ленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После удаления растворителя получают в остатке двуокись кремния и абсорбированный продукт, и эту, смесь перемешивают с этилапетатом в течение 3 ч. Полле фильтрования этилацетатный фильтр выстаивают и растворитель .выпаривают в вакууме до получения целевого спирта 49,6 г. Этот сырой продукт растворяют в метиленхлориде и промывают 1 н,раствором гидроокиси натрия в воде, ведой, а затем высушивают. После удаления растворителя получают спирт в виде желтого масла (37 г). ИК-спектр; 3700 3200 см'(.
(ί ϋ) < 2-Метил-2,3-дигидробензо— фуран-2-карбонопая кислота.
16,4 г 2-оксиметил-2-метил-2,3—днгидробензофурана и 5,2 г гидроокиси калия в 150 мл воды смешивают и охлаждают до 5е С, Добавляют 20 г перманганата калия за 45 мин к перемешиваемой смеси, температуру кото— рой поддерживают ниже 12 С, После завершения добавления перемешивание продолжают з течение I ч, а затем полученную смесь разбавляют водой. Добавляют метабисульфит натрия для разрушения осагжденного МпО^_ с после — дующим добавлением избытка карбоната натрия. Основную водную фазу промывают метиленхлоридом, а затем подкисляют 2 н, соляной кислотой, В результате экстрагирования метиленхлоридом с последующей промывкой, сушкой и выпариванием экстрактов подучают 3,0 г карбоновой кислоты.
ИК—спектр : кс 1720 см'4
В. 2-Детил~2,3-дигидробензофуран—2-карбоновая кислота,
5
В колбу с сухим аргоном загружают диизопропиламин (8„ 1 г гиож.егерегпапного с гидрокальцием) и тез дегидро- фуран (120 мл свежелерег'накнс-т'о с литийалюмииийгидридом5 шприцем чегро г эластичную пробку» Перемешиваемый раствор охлаждают до -78°С, используя баню метанол/СО,, По каплям за 5-10 мин добавляют н -бутиллитий (1 У М в гексане5 55 мл) и полученной смеси дают остыть до комнатной
температуры. После повторного ох__ о
лавдеьшн до - / 8 С по каплям добдпдяют раствор 2, 3-дигидробенчофуран-2·· «карбоновой кислоты (3,3 г а 30 мл тетрагидрофурана) с немедленным образованием оранжево-красного раствора» Спустя 20 мкн быстро добавляют метилйодид (10 г, свежевыеунюнный пропусканием через колонку с двуокисью кремния и перегнанный)„ При этом практически мгновенно происходи-
5 дт? : .Нт ПН Из' ( об У Я в уе [ Н Я бн адно /у π п' в о;;) Спустя ' ы тру по ННу'т дзтт В ЫПШ УЮТ на ДР.Н и
с г!’;п ·:руют мп иленхлоридом 13 х х) Пол мчп иные экстракты выу суп" я выулрилают до получения ! ишеппод карбоновой кислоты
сУ По ЗЗЗЛ'-епоктоу и ТСХ идея™
V- зоуруют еу сзугуу усый кийспт? ОуКеоаоЙ ПО способу Λ.
Ты . Здоргидряу 'У- * ;'У“ ('--метил™ суд идообо ыеэфу рпнпл ) 1 “2-имида- получают аз Й-уо-ул.....2 е 3-диз'ид—
с - : с р/ран- у 'кагсононои кислоты
йгрлмера ί ЗсТу 73 ид,
' кйЗч : орияелеуы другие солдиVI- ; ФорУГуЛУ; ί : уде К, - водород, оучеп!что по примеру У или у? йот· у й й улрдичений 3? и 33),
3' а у с и и а 1
6 И с
7 Н 6-До
9 Н у-Ме
10 и злу
Ζ Н н····;-;(' 1 я ( э. ! 4 Н 15 7”Т 1 16 ά-Ме 7-Ме 17 5™Ме 6—Не 1 8 5—Ме 7-Ме 1 9 5-С! /'С I
7
1204134
Продолжение табл. 1
1 2 3 4
20 6-С 1 7-С 1 НС1 308-310 21 5-С 1 7-Ме НС1 245-266 (разл,) 22 Н 6—он . НВг 249-254 23 Н 7-ОН НВг 234-241
Ме - метил.
Характеристика полученных соеди- нений дана в табл. 2.
Таблица 2
К, 0 Т.пл,, С Формула Элементный анализ: Г Вычислено, % Найдено, 7
Этил 247-250 С.3Н16ПгО , НС1 с 61,78; Н 6,78; N 1 1 ,08 с 61,46; Н 7,П; N 1 1 ,01 К-Пропил 246-249 С,4Н,8Н2О - НС! с 62,50; И 7,21; N 10,41 с К4',47; н лжг N Τδγπ Н-Пентил 221-224 с|6н22п2о· НС] с 65,18; н 7,88; N 9,50 с 65,19; н 8,22; N ΙγΤο «зо -Пропил 258-261 С,4 Н(,П20 · НС1 с 63,03; н 7?18; N 10,50 с 62,84; н 7; 30; N 10,58
Ближайшим аналогом предлагаемому соединению является
SU823467047A 1981-07-28 1982-07-26 Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей SU1204134A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8123271 1981-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1204134A3 true SU1204134A3 (ru) 1986-01-07

Family

ID=10523561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823467047A SU1204134A3 (ru) 1981-07-28 1982-07-26 Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4411908A (ru)
EP (1) EP0071368B1 (ru)
JP (1) JPS5826884A (ru)
AT (1) ATE12769T1 (ru)
AU (1) AU549166B2 (ru)
CA (1) CA1171864A (ru)
CS (1) CS229938B2 (ru)
DD (1) DD211349A5 (ru)
DE (1) DE3263123D1 (ru)
DK (1) DK160275C (ru)
ES (1) ES514359A0 (ru)
FI (1) FI67545C (ru)
GR (1) GR76210B (ru)
HU (1) HU190023B (ru)
IE (1) IE53389B1 (ru)
IL (1) IL66353A (ru)
NO (1) NO157215C (ru)
NZ (1) NZ201219A (ru)
PH (1) PH18878A (ru)
PL (1) PL139439B1 (ru)
PT (1) PT75329B (ru)
SU (1) SU1204134A3 (ru)
ZA (1) ZA825164B (ru)
ZW (1) ZW13782A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539415B1 (fr) * 1983-01-14 1985-09-13 Adir Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE29494T1 (de) * 1983-08-11 1987-09-15 Synthelabo Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren therapeutische anwendung.
EP0139584B1 (fr) * 1983-10-17 1988-05-18 Synthelabo Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR910005851B1 (ko) * 1983-12-12 1991-08-05 신 떼라보 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법
FR2621486B1 (fr) * 1987-10-07 1990-01-26 Synthelabo Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS62155269A (ja) * 1984-12-29 1987-07-10 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体
US4895867A (en) * 1986-06-26 1990-01-23 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents
US4882343A (en) * 1987-08-28 1989-11-21 G. D. Searle & Co. Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
DK344489D0 (da) * 1989-07-12 1989-07-12 Novo Nordisk As Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf
GB9020128D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives
FR2706303B1 (fr) * 1993-06-18 1995-09-08 Pf Medicament Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.
FR2707166B1 (fr) * 1993-07-09 1995-09-29 Pf Medicament Utilisation de l'efaroxan et de ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives et leur progression .
AU2003099A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Eli Lilly And Company Method for treating diabetes
FR2784989B1 (fr) * 1998-09-10 2002-09-27 Fabre Pierre Sante Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan
AU5319700A (en) * 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
SE9902267D0 (sv) * 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab New compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2168216A1 (en) * 1972-01-21 1973-08-31 Labaz Substd imidazolines - with vasoconstrictor activity
US3927023A (en) * 1974-05-24 1975-12-16 Warner Lambert Co Imidazolyl benzofurans
DE2933962A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-26 Hoechst Ag, 65929 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эльдерфильд Р, Гетероциклические соединени , Т. 5, М. t изд-во Иностраьг- ной литературЫд 1954, с, 224. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL66353A0 (en) 1982-11-30
EP0071368B1 (en) 1985-04-17
FI822551L (fi) 1983-01-29
US4411908A (en) 1983-10-25
ZA825164B (en) 1983-05-25
GR76210B (ru) 1984-08-03
NO822568L (no) 1983-01-31
CS229938B2 (en) 1984-07-16
PT75329B (en) 1984-07-31
PH18878A (en) 1985-10-22
PL237655A1 (en) 1983-03-28
FI67545C (fi) 1985-04-10
ZW13782A1 (en) 1982-10-06
DK335682A (da) 1983-01-29
AU549166B2 (en) 1986-01-16
PL139439B1 (en) 1987-01-31
DK160275C (da) 1991-07-22
IL66353A (en) 1985-08-30
NZ201219A (en) 1984-10-19
EP0071368A1 (en) 1983-02-09
IE53389B1 (en) 1988-10-26
DK160275B (da) 1991-02-18
HU190023B (en) 1986-08-28
FI67545B (fi) 1984-12-31
DD211349A5 (de) 1984-07-11
JPS5826884A (ja) 1983-02-17
ES8307796A1 (es) 1983-08-01
CA1171864A (en) 1984-07-31
NO157215B (no) 1987-11-02
ES514359A0 (es) 1983-08-01
IE821789L (en) 1983-01-28
FI822551A0 (fi) 1982-07-20
NO157215C (no) 1988-02-10
AU8643882A (en) 1983-06-02
PT75329A (en) 1982-08-01
JPH0233038B2 (ru) 1990-07-25
ATE12769T1 (de) 1985-05-15
DE3263123D1 (de) 1985-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1204134A3 (ru) Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей
JP5579704B2 (ja) フェニルおよびベンゾジオキシニル置換インダゾール誘導体
RU2284323C2 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтенилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
AU2018365241B2 (en) Process for preparing tapinarof
US4826847A (en) Beta-blocking oxindole derivatives
CN103958480A (zh) 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EA011095B1 (ru) Производные 3-(сульфонамидоэтил)индола, предназначенные для использования в качестве миметиков глюкокортикоидов при лечении воспалительных, аллергических и пролиферативных заболеваний
AU2012222146B2 (en) Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles ( cannabinoid receptor modulators)
KR20080066073A (ko) 통증 치료를 위한 나트륨 채널 조절제로서의 피라진 유도체
CN103429581A (zh) 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2008069242A1 (ja) 新規２環性複素環化合物
EA031105B1 (ru) Ингибиторы альдостеронсинтазы
EA021439B1 (ru) Хиназолиновые соединения
EP0092328B1 (en) Imidazoline derivatives
EP2670734A1 (en) Novel ether linked compounds and improved treatments for cardiac and cardiovascular disease
TW201124388A (en) Substituted oxopiperazine compounds
JP2020019732A (ja) γ−チューブリン阻害剤
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
GB2102422A (en) Imidazoline derivatives