EA021439B1 - Хиназолиновые соединения - Google Patents

Хиназолиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA021439B1
EA021439B1 EA201290243A EA201290243A EA021439B1 EA 021439 B1 EA021439 B1 EA 021439B1 EA 201290243 A EA201290243 A EA 201290243A EA 201290243 A EA201290243 A EA 201290243A EA 021439 B1 EA021439 B1 EA 021439B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyloxy
methyl
quinazolinyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
EA201290243A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290243A1 (ru
Inventor
Лара С. Калландер
Брайан Гриффин Лоухорн
Джоанн Филп
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201290243A1 publication Critical patent/EA201290243A1/ru
Publication of EA021439B1 publication Critical patent/EA021439B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

Изобретение относится к соединениям, имеющим формулув которой R, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в настоящем описании, и способам их получения и применения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют ΤΝΝΙ3Κ, и способам их получения и применения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к хиназолинам в качестве ΤΝΝΙ3Κ ингибиторов.
Уровень техники
Киназа, взаимодействующая с сердечным тропонином I (ΤΝΝΙ3Κ), также известная как САКК (для кардиальной панкирин-повторяющей киназы), представляет собой белковую киназу, которая обладает высокоселективной экспрессией для сердечных тканей, и показано, что она взаимодействует с компонентами саркомера, включая тропонин I (Ζόαο, Υ. е! а1., 1. Мо1. Меб., 2003, 81, 297-304; Рейд, Υ. е! а1., Сей. РЬузю1. ВюрЬук., 2007, 26, 104-109; \\апд. Н. е! а1., 1. Се11. Мо1. Меб., 2008, 12, 304-315). Хотя в настоящее время субстраты для ΤΝΝΙ3Κ не обнаружены, недавние сообщения предполагают, что данный белок играет роль в развитии кардиомиоцитной гипертрофии, вызванной давлением, и сократительной дисфункции (\У11ее1ег, Р.С. е! а1., Матт. Сепоте, 2005, 16, 414-423; \Уапд, X. е! а1. ΤΝΝΙ3Κ, а еагб1аекресШс Опаке, ргото!ек сагб1ас ЬурейторЬу ίη νίνο, Рок!ег ртекеШайоп а! !Ье 2006 §с1епбйс Беккюпк οί !Ье Атепсап Неаг! Аккос1а!юп, СЫсадо, ΙΚ \УНее1ег, Р.С. е! а1., РЬок Сепе!, 2009, 5(9), е1000647 и Ри, ^.Τ., РЬок Сепе!, 2009, 5(9), е1000643). Ингибирование киназной активности ΤΝΝΙ3Κ может нарушать данные сигнальные пути и обеспечивать облегчением и/или купированием гипертрофии сердца, наблюдаемой у пациентов с постепенно ухудшающейся сердечной недостаточностью.
В ответ на механические, нейрогормональные и генетические стимулы сердце будет подвергаться гипертрофии или мышечному росту и ремоделированию для того, чтобы поддерживать достаточный сердечный выброс для удовлетворения потребностей ткани в кислороде. Тогда как данные морфологические изменения первоначально выглядят как компенсирующие, продолжительная дисрегуляция гипертрофической сигнализации может приводить к сердечной недостаточности, патофизиологическому состоянию, при котором сердце не может более адекватно функционировать в качестве насоса (Мибб, ТО. апб 1<акк, Ό.Α., №Циге, 2008, 451, 919-928). Предотвращение или купирование патологической гипертрофии сердца обладает потенциалом для задержки или предотвращения развития застойной сердечной недостаточности (МсЮпкеу, Т.А. апб 1<акк, Ό.Α., №-Н. Кет. Эгид Эбсот., 2007, 6, 617-635; 1<ауе, О.М. апб Κπιιη, Н., №Ц. Кет. Эгид Эбсот., 2007, 6, 127-139).
Сердечная недостаточность является ответственной за сниженное качество жизни и преждевременную смерть значительной части страдающих ею пациентов, и она характеризуется нарушенным функционированием сердца или из-за пониженной насосной функции (систолическая дисфункция), или из-за пониженного наполнения (диастолическая дисфункция). Застойная сердечная недостаточность (СНР) характеризуется нарушенной функцией левого желудочка, повышенным сопротивлением периферических и легочных сосудов и пониженной переносимостью физических нагрузок и одышкой. Предполагается, что распространение сердечной недостаточности будет увеличиваться среди пожилых людей, что делает необходимым поиск новых и улучшенных способов лечения сердечной недостаточности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым хиназолинам. Конкретно, настоящее изобретение относится к соединению согласно формуле Ι
в которой К1 представляет собой С1-С4-алкил;
К2 представляет собой Н или галоген;
К3 представляет собой Н, галоген, Ц-С8-алкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксил, гидрокси-С1-С8алкил, С1-С8-алкокси, С3-С8-циклоалкилокси, С1-С8-галогеналкокси, С1-С8-алкилтио-, С1-С8-галогеналкилтио-, С3-С8-циклоалкилтио-, С1-С8-алкилсульфонил, С1-С8-галогеналкилсульфонил, С3-С8-циклоалкилсульфонил, фенил, 5-членный гетероарил или ^Ка)(Кь), где упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, гидрокси-С1-С4-алкилом или -Ы(Ка)(Кь);
каждый Ка независимо представляет собой С3-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, (С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)амино, -СО2Н, -СО2-С1-С6-алкилом, -СОПН2, -СОКН-С-С'Т-алкилом или -СО^У-У-алкилХУ-У-алкилом); и
Кь представляет собой С1-С4-алкил; или
Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из
- 1 021439 азота, кислорода и серы, в котором упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, галогеном, С^Сд-алкилом, С^Сд-галогеналкилом, амино, С^Сд-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, гидроксилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилом;
К4 представляет собой Н;
каждый К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, нитро, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, гидроксил или ОКС;
каждый КС независимо представляет собой С1-С8-алкил или 5-6-членный гетероциклоалкил, в котором упомянутый С1-С8-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино или -Ы(Ка)(Кь); или
К6 и К7, взятые вместе, представляют собой -О-С1-С2-алкил-О-; или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы ΤΝΝΙ3Κ и могут быть пригодны для лечения болезней и расстройств сердца, в частности сердечной недостаточности. Соответственно, кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования ΤΝΝΙ3Κ и лечению состояний, связанных с ней, применяя соединение настоящего изобретения или фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Как применяют в настоящем изобретении, термин алкил относится к насыщенному, нормальному или разветвленному углеводородному фрагменту, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящем изобретении. Примеры алкилов включают, но не ограничиваются, метил (Ме), этил (Ε1), пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил. Термин С1-С4 относится к алкилу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода.
Когда термин алкил применяют в комбинации с другими группами заместителей, такой как галогеналкил, или гидроксиалкил, или арилалкил, предполагается, что термин алкил включает двухвалентный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью. Например, предполагается, что арилалкил относится к радикалу - алкиларилу, в котором его алкильный фрагмент представляет собой двухвалентный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью и его арильный фрагмент представляет собой, как определено в настоящем изобретении, и он представлен соединяющей группировкой, показанной в бензильной группе (-СН2-фенил).
Как применяют в настоящем изобретении, термин циклоалкил относится к неароматическому, насыщенному, циклическому углеводородному кольцу. Термин С3-С8-циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Примеры С3-С8-циклоалкильных групп, пригодных в настоящем изобретении, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Алкокси относится к группе, содержащей алкильный радикал, присоединенный через соединяющий атом кислорода. Термин С1-С4-алкокси относится к углеводородному радикалу с нормальной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере 1 и вплоть до 4 атомов углерода, присоединенному через соединяющий атом кислорода. Примеры С1-С4-алкокси групп, пригодных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси и трет-бутокси.
Алкилтио- относится к группе, содержащей алкильный радикал, присоединенный через соединяющий атом серы. Термин С1-С4-алкилтио- относится к углеводородному радикалу с нормальной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере 1 и вплоть до 4 атомов углерода, присоединенному через соединяющий атом серы. Примеры С1-С4-алкилтио- групп, пригодных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются, метилтио-, этилтио-, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, вторбутилтио- и трет-бутилтио-.
Алкилсульфонил относится к группе, содержащей алкильный радикал, присоединенный через сульфонильный радикал (т.е. -8(=О)2-). Термин С1-С4-алкилсульфонил относится к углеводородному радикалу с нормальной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере 1 и вплоть до 4 атомов углерода, присоединенному через сульфонильный радикал. Примеры С1-С4-алкилсульфонильной группы, пригодной в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются, метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил и бутансульфонил.
Циклоалкилокси и циклоалкилтио относятся к группе, содержащей атомы насыщенного карбоциклического кольца, присоединенные через соединяющий атом кислорода или серы соответственно. Примеры циклоалкилокси групп включают, но не ограничиваются, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные.
Арил представляет собой группу или фрагмент, содержащий ароматический, одновалентный моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящем изобретении, и с которым может быть конденсировано одно или более циклоал- 2 021439 кильных колец, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, определенными в настоящем изобретении.
Обычно в соединениях настоящего изобретения арил представляет собой фенил.
Гетероциклические группы могут представлять собой гетероарильные или гетероциклоалкильные группы.
Гетероциклоалкил представляет собой группу или фрагмент, содержащий неароматический, одновалентный моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 3-10 кольцевых атомов, включая 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящем изобретении. Типичные примеры гетероциклоалкилов включают, но не ограничиваются, азетидинил, пирролидил (или пирролидинил), пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофуран (или тетрагидрофуранил), дигидрофуран, оксазолинил, триазолинил, пиразолинил, тетрагидропиран, дигидропиран, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,3,1]нонил, азабицикло[4,3,0]нонил, оксабицикло[2,2,1]гептил и 1,5,9-триазациклододецил.
Обычно в соединениях настоящего изобретения гетероциклоалкильные группы представляют собой 5- и/или 6-членные гетероциклоалкильные группы, такие как пирролидил (или пирролидинил), тетрагидрофуран (или тетрагидрофуранил), тетрагидротиенил, дигидрофуран, оксазолинил, триазолинил, пиразолинил, пиперидил (или пиперидинил), пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, дигидропиран, 1,3-диоксанил, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил и 1,3-дитианил.
Гетероарил представляет собой группу или фрагмент, содержащий ароматический одновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий 5-10 кольцевых атомов, включая 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящем изобретении. Данный термин также включает бициклические гетероциклические арильные соединения, содержащие фрагмент арильного кольца, конденсированный с фрагментом гетероциклоалкильного кольца, содержащие 5-10 кольцевых атомов, включая 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, которые могут быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, определенными в настоящем изобретении. Типичные примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фуран (или фуранил), изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридил (или пиридинил), пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, триазолил, тетразолил, бензо[Ь]тиенил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, хроменил, хроманил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил и изотиазолил.
Обычно гетероарильные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, представляют собой 5- и/или 6-членные моноциклические гетероарильные группы. Выбранные 5-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атома азота. Выбранные 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома азота. Выбранные 5- или 6-членные гетероарильные группы включают тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.
Оксо представляет собой кислородный фрагмент с двойной связью; например, при присоединении непосредственно к атому углерода он образует карбонильный фрагмент (С=О).
Термины галоген и гало представляют собой заместитель, являющийся хлором, фтором, бромом или йодом. Предполагается, что гидрокси или гидроксил обозначают радикал -ОН.
Как применяют в настоящем изобретении, термин соединение (соединения) настоящего изобретения относится к соединению формулы I (как определено выше) в любой форме, т.е. любой солевой или несолевой форме (например, в виде свободной кислоты или свободного основания или в виде их фармацевтически приемлемой соли) и любой его физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердой форме (например, аморфные или кристаллические формы, специфические полиморфные формы, сольваты, включая гидраты (например, моно-, ди- и гемигидраты)) и смеси различных форм.
Как применяют в настоящем изобретении, термин необязательно замещенный обозначает, что группы могут быть или незамещенными, или замещенными одним или более конкретными заместителями.
Предполагается, что альтернативные определения для различных групп и групп, являющихся заместителями, формулы I, приводимые во всем описании, конкретно описывают каждый фрагмент соединения, описанный в настоящем изобретении, индивидуально, а также группы одного или более фрагментов соединения. Объем настоящего изобретения включает любую комбинацию значений данных групп и групп, являющихся заместителями.
- 3 021439
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению согласно формуле I, в которой:
К1 представляет собой У-Сд-алкил;
К2 представляет собой Н или галоген;
К3 представляет собой Н, галоген, С1-С4-алкокси, С5-С6-циклоалкилокси, С1-С4-галогеналкокси, С1-С4-алкилтио-, С1-С4-галогеналкилтио-, С5-С6-циклоалкилтио-, С1-С4-алкилсульфонил,
С1-С4-галогеналкилсульфонил, С5-С6-циклоалкилсульфонил или -Ы(Ка)(Кь);
каждый Ка независимо представляет собой С1-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, -СО2Н, -СО2-С1-С4-алкилом, -ί'.’ΘΝΗ2. -СОЫН-С1-С4-алкилом или -СО^У-У-алкилХУ-У-алкилом); и
Кь представляет собой С1-С4-алкил; или
Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, в котором упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, галогеном, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, гидроксилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилом;
К4 представляет собой Н;
каждый К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, нитро, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, гидроксил или ОКС; и каждый КС независимо представляет собой С1-С4-алкил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинил или 1,4-диоксанил, в которых упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, трифторметилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиенилом, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинилом или 1,4-диоксанилом; или
К6 и К7, взятые вместе, представляют собой -О-С1-С2-алкил-О-; или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения:
К1 представляет собой С1-С4-алкил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксил, гидрокси-С1-С8алкил-, С1-С8-алкокси, С3-С8-циклоалкилокси, С1-С8-галогеналкокси, С1-С8-алкилтио-, С1-С8-галогеналкилтио-, С3-С8-циклоалкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -^Ка)(Кь), в котором упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, гидрокси-С1-С4-алкилом или -^Ка)(Къ);
каждый Ка независимо представляет собой С1-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, (С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)амино, -СО2Н, -СО2-С1-С6-алкилом, -ΟΌΝΗ^ -СОNΗ-С1-С6-алкилом или -СОЮ^-У-алкилХУ-У-алкилом); и
Кь представляет собой С1-С4-алкил; или
Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, в котором упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, галогеном, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, гидроксилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилом;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н;
каждый К6 и К7 представляет собой ОКС;
каждый КС независимо представляет собой С1-С8-алкил, необязательно замещенный от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино или (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино;
или его соль, в частности фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения:
К1 представляет собой С1-С3-алкил;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, гидрокси-С1-С6-алкил-, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио-, С3-С6-циклоалкилтио-, С1-С6-галогеналкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -^Ка)(Кь), в которых упомянутый гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содер- 4 021439 жит один атом азота и необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит два атома азота и необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, Ц-Сд-галогеналкилом или -Ν(Κ3)(Κ5);
каждый К3 независимо представляет собой С1-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен гидроксилом, трифторметилом, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино или (С1-С6-алкил)(С1-С8-алкил)амино; и
Кь представляет собой С1-С4-алкил; или
Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, в которых упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилом;
К4 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н;
каждый К6 и К7 представляет собой ОКС;
каждый КС независимо представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный от одного до трех раз, независимо, галогеном;
или его соль, в частности фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой -СН3.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой Н или Р.
В еще другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-алкокси, С5-С6-циклоалкилокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио-, С5-С6-циклоалкилтио-, С1-С6-галогеналкилтио-, С1-С6-алкилсульфонил,
С1-С6-галогеналкилсульфонил, С5-С6-циклоалкилсульфонил, фенил, 5-членный гетероарил или -^Ка)(Кь), в которых упомянутый гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит один атом азота и необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит два атома азота и необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом или -Ы(Ка)(Кь).
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксил, гидрокси-С1-С8-алкил-, С1-С8-алкокси, С3-С8-циклоалкилокси, С1-С8-галогеналкокси, С1-С8-алкилтио-, С1-С8-галогеналкилтио-,
С3-С8-циклоалкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -Ы(Ка)(Кь), в которых упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, гидрокси-С1-С4-алкилом или -Ы(Ка)(Кь).
В еще следующем варианте осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, гидрокси-С1-С6-алкил-, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио-, С3-С6-циклоалкилтио-, С1-С6-галогеналкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -Ы(Ка)(Кь), в которых упомянутый гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит один атом азота и необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит два атома азота и необязательно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом или ^Ка)(Кь).
В еще следующем варианте осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н, галоген, С1-С4-алкокси, С5-С6-циклоалкилокси, С1-С4-галогеналкокси, С1-С4-алкилтио-, С1-С4-галогеналкилтио-, С5-С6-циклоалкилтио-, С1-С4-алкилсульфонил, С1-С4-галогеналкилсульфонил, С5-С6-циклоалкилсульфонил или -Ы(Ка)(Кь).
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения каждый Ка независимо представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СР3, Кь представляет собой -СН3 или Ка и Кь, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил, в которых упомянутые пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил необязательно замещены от одного до двух раз, независимо Р, -СН3 или -СР3.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н, Р, С1, -ОСНз, -ОСН(СНз)2, -ОСРз, -ОСН2СР3, -ОСН(СНз)СРз, -8СН3, -8СН2СР3, -8О2СН3, -N(^3)2, -Ы(СН3)СН2СН3, -ЖСН3)СН2СР3. 2-(трифторметил)пирролидин-1-ил, 2,5-(диметил)пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил или морфолин-4-ил.
- 5 021439
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения каждый К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, нитро, амино, Ц-Сд-алкиламино, (Ц-Сд-алкилХЦ-Сд-алкилЦмино, гидроксил или ОКС и каждый Кс независимо представляет собой Ц-Сд-алкил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, тетрагидро-4Н-1,4тиазинил или 1,4-диоксанил, в которых упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, трифторметилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино, пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиенилом, пиперидинилом, пиперазинилом, морфолинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинилом или 1,4-диоксанилом; или К6 и К7, взятые вместе, представляют собой -О-Ц-Сг-алкил-О-.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К5 представляет собой Н, С1, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О(СН2)2ОСН3 или -О-(тетрагидропиран-4-ил).
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К5 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый К6 и К7 представляет собой ОКС, где и каждый Кс независимо представляет собой С1-С8-алкил, необязательно замещенный от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино или (С1 -С4-алкил)(С1 -С4-алкил)амино.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения каждый К6 и К7 представляет собой ОКС, где каждый КС независимо представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный от одного до трех раз, независимо, галогеном.
В еще следующем варианте осуществления настоящего изобретения каждый К6 и К7 представляет собой ОКС, где каждый КС независимо представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный С1-С4-алкокси.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К6 представляет собой Н, С1, I, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О(СН2)2ОСН3, -О(СН2)3-морфолин-4-ил, -ΝΉ2, -\НСН; или -Ы(СН3)2.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К6 представляет собой Н.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К7 представляет собой Н, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -О(СН2)3С1, -О(СН2)2ОСН3, -О(СН2)3ОСН3, -О(СН2)3-морфолин-4ил, -ΝΉ2, -ΝΉίΉ3 или АО2.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения К6 и К7, взятые вместе, представляют собой О(СН2)2О-.
Конкретными соединениями настоящего изобретения являются:
3-{[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4(диметиламино)-Ν-ме тил бен золсуль фон амид;
3-{ [6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-№метилбензолсульфонамид;
3-{[б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Г7-метил-4-(4морфолинил)бензолсульфонамид;
3-{[б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4[этил(метил)амино]-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-{[б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-[(1метилэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-([б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ν-метил-4(метилокси)бензолсульфонамид;
3- ([б,7—бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ν-метил-4(метилтио)бензолсульфонамид;
4- (диметиламино)-Ν-метил-З-(4хиназолиниламино)бензолсульфонамид;
3- [(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4-(диметиламино)-Ыметилбензолсульфонамид;
4- (диметиламино)-Ы-метил-3-{[6—(метилокси)-4хиназолинил1 амино}бензолсульфонамид;
3-{[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Ы-метил-4[(2,2, 2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-Ы-метил-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
- 6 021439
3-(7, 8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолин-4-иламино)-4(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-{[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-(4,4-дифтор 1-пиперидинил)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4-(4,4-дифтор-1пиперидинил)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-({7-[(3-хлорпропил)окси]-4-хиназолинил}амино)-4(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-[(6,7-бис}[2-(метилокси)этил]окси}-4-хиназолинил)амино] 4-(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-[(б,7-бис{[2-(метилокси)этил]окси}-4-хиназолинил)амино] Ы-метил-4-(метилокси)бензолсульфонамид;
3-[(б, 7-бис)[2-(метилокси)этил]окси]-4-хиназолинил)амино] (7-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-[(6, 7-бис{[2-{метилокси)этил]окси]-4-хиназолинил)амино] И-метил-4-(метилтио)бензолсульфонамид;
3-{[б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-М-метил-4[(2К)-2-(трифторметил)-1-пирролидинил]бензолсульфонамид;
3-[(6-хлор-4-хиназолинил)амино]-И-метил-4-[(2К)-2(трифторметил)-1-пирролидинил]бензолсульфонамид;
5-{[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-2-φτορ-Νметилбензолсульфонамид;
3- { [ б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}“)У-метил-4[(трифторметил)окси]бензолсульфонамид;
3-([б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]аминоΙ-Ν-метил-4-(1пиперидинил)бензолсульфонамид;
3- [ (б-хлор-4-хиназолинил) амино] -Ь'-метил-4- (1пиперидинил)бензолсульфонамид;
3-([б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-(2,5диме тил-1-пирролидинил)- Ν-метилб енз олсуль фо намид;
3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4-(2,5-диметил-1пирролидинил)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-{[б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Ν-метил-4[ (2,2,2-трифторэтил)тио]бензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Νметилбензолсульфонамид;
- 7 021439
3-{[5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино!-Ν-метил-4[ (2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-{[5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4{диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3- (5-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-иламино)-Νметилбензолсульфонамид;
4- метокси-З-(7-метокси-б-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4 иламино)-Ν-метилбензолсульфонамид;
3-{[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино;-Ν-метил-4[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Ν-метил-4[метил(2,2, 2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино[-Ν-метил-4(метилокси)бензолсульфонамид;
3—{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-4-фтор-Νметилбензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-хлор-№метилбензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ν-метил-4-(4морфолинил)бензолсульфонамид;
5- {[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-2-фтор-Νметил-4-(метилокси)бензолсульфонамид;
3- {[б-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-№метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
4- (диметиламино)-3-(7-метокси-б-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-иламино)-Νметилбензолсульфонамид;
Ν-метил-З-][6—[(1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-4-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-({7-[(3-хлорпропил)окси]-4-хиназолинил]амино)-Л'-метил-4 [ (2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3- {[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-№метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
Ν-метил-З-{[5-[(1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
- 8 021439
М-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]-3-([5,6,7трис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}бензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-77-метил-4[ (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид;
5-([5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-2-фтор-Мметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
5-([5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-2-φτορ-ίίметил-4-(метилокси)бензолсульфонамид;
5-{(6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино }-2-φτορ-ίίметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-([5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-2У-метил-4(метилтио)бензолсульфонамид;
3- ([5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-27-метил-4[(трифторметил)окси]бензолсульфонамид;
ЬГ-метил-4-[(трифторметил)окси]-3-{[5,6,7-трис(метилокси)
4-хиназолинил]амино}бензолсульфонамид;
5-{[5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4(диметиламино) -2-φτορ-Ν-метил бензолсульфонамид;
5-([6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-4(диметиламино)-2-фтор-ЛГ-метилбензолсульфонамид;
2- фтор-М-метил-4-((2,2,2-трифторэтил)окси]-5-([5,6,7трис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}бензолсульфонамид;
4- хлор-М-метил-З-{[5,6,7-трис(метилокси)-4хиназолинил]амино}бензолсульфонамид;
ίί-метил-3-[(7-(метилокси)-5-{[2-(метилокси)этил]окси]-4хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
27-метил-3-{[7-(метилокси)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-4-хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
И-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]-3-{[5,6,7трис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]бензолсульфонамид;
2У-метил-4-(метилсульфонил)-3-{(5,6,7-трис(метилокси)-4хиназолинил]амино}бензолсульфонамид;
3- ([5-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Мметил-4-[(трифторметил)окси]бензолсульфонамид;
- 9 021439
Ν-метил-З-{[5- [ (1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-4-[(трифторметил)окси]бензолсульфонамид;
3-([5-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Νметил-4-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид;
Ν-метил-З-{[5- [ (1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2-трифтор-1метилэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-ί[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-М-метил-4(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
3- ( [6, 7-бис (метилокси) - 4-хиназолинил] амино}-Ν-метил-4[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-{[б-йод-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-ЛГ-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
3- ([6,7-бис(этилокси)-4-хиназолинил]амино}-14-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
4- (диметиламино)-Ν-метил-З-((7-нитрохиназолин-4ил)амино)бензолсульфонамид;
4-(диметиламино)-Ν-метил-З-[(7-{[3-(4морфолинил)пропил]окси]-4-хиназолинил)амино]бензолсульфонамид;
Ν-метил-З-[(7—{[3-(4-морфолинил)пропил]окси}-4хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
Ν-метил-З-](7—{[3-(метилокси)пропил]окси]-4хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид;
4-(диметиламино)-Ν-метил-З-[(7—{[3(метилокси)пропил]окси}-4-хиназолинил)амино]бензолсульфонамид;
3-[[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-№-метил-4(ме тилсуль фонил)бе нзолсуль фон амид;
3-(7-гидрокси-б-метоксихиназолин-4-иламино)-Ν-Μθτππ-4(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид;
3-(7-изопропокси-б-метоксихиназолин-4-иламино)-Ν-μθτμπ-4(2,2, 2-трифторэтокси)бензолсульфонамид;
3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-иламино)-ы-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид;
3-[б-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-иламино]-Ν- 10 021439 метил-4-{2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ν-метил-4[{2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид;
3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-М-метил-4[ (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси}бензолсульфонамид;
3-([б-аминохиназолин-4-ил)амино)-4-(диметиламино)-Νметилбензолсульфонамид;
3- ((7-аминохиназ один-4-ил)амино)-4-(диме тиламино)- Νметилбензолсульфонамид;
4- (диметиламино)-3-((б-(диметиламино)хиназолин-4ил)амино)-Ν-метилбензолсульфонамид;
4-(диметиламино)-Ν-метил-З-((б-(метиламино)хиназолин-4ил)амино)бензолсуль фонамид; и
4-(диметиламино)-Ν-метил-З-((7-(метиламино)хиназолин-4ил)амино)бензолсульфонамид; и их соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.
Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения примеров 1-88.
Соединения согласно формуле I могут содержать один или более асимметрических центров (также называемых хиральными центрами) и могут, следовательно, существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм или в виде их смеси. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Когда стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле I или в любой химической структуре, показанной в настоящем изобретении, не указана, предполагается, что структура включает все отдельные стереоизомеры и все их смеси. Таким образом, соединения согласно формуле I, содержащие один или более хиральных центров, можно применять в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых отдельных стереоизомеров.
Отдельные стереоизомеры соединения согласно формуле I, которые содержат один или более асимметрических центров, можно разделять способами, известными специалистам в данной области техники. Например, данное разделение можно осуществлять (1) получением диастереомерных солей, комплексов или других производных; (2) избирательной реакцией со специфическим по отношению к стереоизомеру реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральном окружении, например на хиральной подложке, такой как оксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалисту в данной области техники ясно, что, когда требуемый стереоизомер превращают в другую химическую молекулу одним из способов разделения, описанным выше, требуется дополнительная стадия для высвобождения требуемой формы. Альтернативно, конкретные стереоизомеры можно получить асимметрическим синтезом, применяя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или превращением одного энантиомера в другой асимметрическим превращением.
Когда описанному соединению или его соли дают название или изображают структурой, должно быть ясно, что соединение или соль, включая их сольваты (в частности, гидраты), могут существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или их смеси. Соединение или соль или их сольваты (в частности, гидраты) могут также обладать полиморфизмом (т.е. способностью находиться в различных кристаллических формах). Данные различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Должно быть ясно, что, когда соединению дается название или оно изображается структурой, описанное соединение или его сольваты (в частности, гидраты) также включают все их полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются укладкой, размещением в пространстве и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы, следовательно, могут обладать различными физическими свойствами, такими как геометрия, плотность, твердость, способность к деформации, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно обладают различными температурами плавления, ИК-спектрами и порошковыми рентгеновскими дифрактограммами, которые можно применять для идентификации. Специалисту в данной области техники ясно, что различные полиморфы можно получить, например, изменением или подбором условий, применяемых для кристаллизации/перекристаллизации соединения.
Что касается сольватов соединений настоящего изобретения или их солей, которые могут находиться в кристаллической форме, специалистам в данной области техники ясно, что можно получить фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя встраиваются в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как эта- 11 021439 нол, изопропанол, ΌΜ8Θ, уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат или они могут включать воду в качестве растворителя, которая встраивается в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, который встраивается в кристаллическую решетку, обычно называют гидратами. Гидраты включают стехеометрические гидраты, а также составы, содержащие различное количество воды. Настоящее изобретение включает все данные сольваты.
Из-за их потенциального применения в медицине соли соединений формулы I являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми. Соединения настоящего изобретения являются основаниями, в которых требуемую солевую форму можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобной, или органической кислотой, такой как уксусная, трифторуксусная, малеиновая, янтарная, миндальная, фумаровая, малоновая, пировиноградная, щавелевая, гликолевая, салициловая, пиранозидильная, такая как глюкуроновая или галактуроновая, альфа-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глютаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая килсота, такая как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота или подобной. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутен-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоллаты, тартраты, манделаты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.
Если основное соединение настоящего изобретения выделяют в виде соли, соответствующую форму свободного основания данного соединения можно получить подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, подходящим неорганическим или органическим основанием, имеющим большее рКа, чем форма свободного основания данного соединения.
Общие способы получения
Соединения формулы I можно получить, применяя синтетические способы, показанные на схемах ниже или разработанные на основе знаний специалиста в области органической химии. Способ получения, приведенный на данных схемах, является применимым для получения соединений настоящего изобретения, имеющих ряд различных К1 и К2 групп, применяя подходящие исходные соединения, которые можно подходящим образом защитить при необходимости, для достижения совместимости с реакциями, приведенными в настоящем изобретении. Последующее деблокирование, при необходимости, дает соединения обычно описанных свойств. Когда схемы показаны с соединениями только формулы I, они являются иллюстративными для способов, которые можно применять для получения соединений настоящего изобретения.
Названия соединений получают, применяя программное обеспечение для получения названия соединений АСИ/Мате Рго У6,02, полученной у Абмапссб СНстМгу Осус1ортсп1. 1пс., 110 Уоидс 81гсс1. 14* Р1оог, ТогоиЮ, Оп1апо, Сапаба, М5С 1Т4 (Ьйр://№№№.асб1аЬ8.сот/).
Как показано на схеме 1, соединения формулы I можно получить при ряде условий реакцией ариламина (например, Аг-ΝΗ-Κ2, конкретно, Αγ-ΝΗ2) с активированным хиназолином.
Схема 1
а) изопропанол, μ^ (6-15 бар), 150°С, 15 мин; Ь) изопропанол, μ^ (1-2 бар), 100°С, 30 мин.
Как показано на схемах 2-5, соединения формулы I можно получить с помощью стандартных превращений функциональных групп из заранее полученных промежуточных веществ.
- 12 021439
Схема 2
а) морфолин, МеОН, 90°С, 3 дня; Ь) ЫаОМе, МеОН, μ^, 100°С, 10 мин.
Схема 3
а) ЫаБО3, АсОН, 50°С, 2 ч.
Схема 4
а) Н2, Ρά/С, АсОН, ЕЮАс, МеОН, ΌΜΡ, 25°С, 2 ч; Ь) КБг, К2СО3, ΌΜΡ, 60°С, 16 ч.
Схема 5
а) Н2, Ρά/С, МеОН, 25°С, 2,5 ч; Ь) Н2СО, ЫаБН(ОАс)з, АсОН, СН2СЦ 25°С, 2 ч.
Настоящее изобретение также включает различные дейтерированные формы соединений формулы I. Любой имеющийся атом водорода, соединенный с атомом углерода, можно независимо заместить атомом дейтерия. Специалист в данной области техники знает, как получить дейтерированные формы соединений формулы I. Например, дейтерированные алкильные группы (например, Ы-(дейтерометил)амины или Р7РЬ алкилы) можно получить общепринятыми способами (см., например, метил-б3-амин. имеющийся в продаже у АЮг1сН СЬетюа1 Со., МП\\аикее. ΑΙ, Сак N0. 489689-2). Применение данных соединений согласно схеме 1 позволит получить соединения формулы I, в которых различные атомы водорода Ν-метильной или пиримидинильной групп замещены атомом дейтерия.
Способы применения.
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования ΤΝΝΙ3Κ, который включает контакт киназы с соединением формулы I или его солью, в частности его фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение также относится к способу лечения ΤNNI3Κ-опосредованного заболевания или расстройства, включающему введение эффективного количества соединения формулы I или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, конкретно, нуждающемуся в нем человеку. Как применяют в настоящем изобретении, пациент относится к человеку или другому млекопитающему. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу ингибирования ΤΝΝΟΚ активности, включающему контакт киназы с эффективным количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. Например, ΤΝΝΓ3Κ активность можно ингибировать в ткани сердца млекопитающего введением нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения настоящего изобретения могут быть, в частности, пригодными для лечения ΤΝΝΟΚопосредованных заболеваний или расстройств, в частности, ингибированием ΤΝΝΟΚ активности, где данные заболевания или расстройства выбраны из сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности; гипертрофии сердца и сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности в результате гипертрофии сердца. Соединения настоящего изобретения могут также быть пригодными для лечения сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности в
- 13 021439 результате ишемии миокарда или инфаркта миокарда.
Предполагается, что терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое при введении пациенту, нуждающемуся в данном лечении, является достаточным для осуществления лечения, как определено в настоящем изобретении. Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли является количеством агента настоящего изобретения, которое при введении нуждающемуся пациенту является достаточным для модулирования или ингибирования активности ΤΝΝΙ3Κ так, что заболевание, которое опосредуется данной активностью, ослабляется, облегчается или предотвращается. Количество указанного соединения, которое будет соответствовать данному количеству, будет изменяться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение (например, активность (рХС5о). эффективность (ЕС50) и биологический период полувыведения конкретного соединения), заболевания и его тяжести, параметров (например, возраст, размер и вес) нуждающегося в лечении пациента, но, тем не менее, может быть обычно определено специалистом в данной области техники. Кроме того, продолжительность лечения и период времени введения (период времени между дозами и время дозирования, например, перед/вместе с/после еды) соединением будет изменяться в зависимости от параметров нуждающегося в лечении млекопитающего (например, веса), конкретного соединения и его свойств (например, фармацевтических характеристик), заболевания или состояния и его тяжести и конкретного состава и способа, которые применяют, но, тем не менее, она может быть определена специалистом в данной области техники.
Предполагается, что лечение обозначает, по меньшей мере, ослабление заболевания у пациента, где заболевание вызвано или опосредовано ΤΝΝΙ3Κ. Способы лечения для ослабления заболевания включают применение соединений настоящего изобретения любым общепринятым приемлемым способом, например, для предотвращения, замедления, профилактики, терапии или вылечивания заболевания. Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть пригодными для лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности. Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения гипертрофии сердца и сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности в результате гипертрофии сердца, ишемии миокарда или инфаркта миокарда.
Соединения настоящего изобретения можно вводить любым подходящим способом введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение, ректальное введение и введение ингаляцией. Парентеральное введение относится к способам введения, отличным от энтерального и трансдермального введения, а также введения ингаляцией, и обычно осуществляется инъекцией или вливанием. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или вливание. Ингаляция относится к введению в легкие пациента, ингаляции через рот или через носовые проходы. Местное введение включает нанесение на кожу.
Соединения настоящего изобретения можно вводить один раз или согласно режиму дозирования, в котором ряд доз вводится с разной периодичностью времени в течение указанного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до достижения требуемого терапевтического эффекта или неопределенный период времени для поддержания требуемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения настоящего изобретения зависят от фармакокинетических свойств данного соединения, таких как абсорбция, распределение и период полувыведения, которые может определить специалист в данной области техники. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность осуществления данных режимов, для соединения настоящего изобретения зависят от состояния, подвергающегося лечению, тяжести состояния, подвергающегося лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергающегося лечению, истории болезни пациента, подвергающегося лечению, природы сопутствующей терапии, требуемого терапевтического эффекта и подобных факторов, в пределах знаний и компетенции специалиста в данной области техники. Кроме того, специалистам в данной области техники должно быть ясно, что подходящие режимы дозирования могут требовать приспосабливания, принимая во внимание ответную реакцию пациента на режим дозирования, или с течением времени, поскольку пациенту требуются изменения.
Лечение ΤNNI3Κ-опосредованных заболеваний можно осуществлять, применяя соединения настоящего изобретения, в качестве монотерапии или в дуальной или многокомпонентной терапии, такой как в комбинации с другими сердечно-сосудистыми средствами, например в комбинации с одним или более из следующих агентов: бета-блокатор, АСЕ ингибитор, блокатор рецепторов ангиотензина (АКБ), блокатор кальциевых каналов, диуретик, ингибитор ренина, центрально действующее антигипертензивное средство, двойной АСЕ/ΝΕΡ ингибитор, ингибитор альдостеронсинтазы и антагонист рецепторов альдостерона, которые вводят в эффективных количествах, как это известно в данной области техники.
Примеры подходящих бета-блокаторов включают тимолол (такой как ВЬОСАКПЕХ™), картеолол (такой как САКТКОЬ™), карведилол (такой как СОКЕС™), надолол (такой как СОКСАКЭ™), пропанолол (такой как ГХЛОРКАХ ХЬ™), бетаксолол (такой как КЕКЕ-ОХЕ™), пенбутолол (такой как
- 14 021439
ЬЕУЛТОЬ™), метопролол (такой как ЬОРКЕ§§ОК™ и ТОРКОЬ-ХЬ™), атенолол (такой как ΤΕΝΟΡΜΙΝ™), пиндолол (такой как νΐδΚΕΝ™), бисопролол, буциндолол, эсмолол, ацебутолол, лабеталол, небиволол, целипролол, зоталол и окспренолол. Примеры подходящих АСЕ ингибиторов включают алацеприл, беназеприл, беназаприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, моексипирил, мовелтоприл, периндоприл, квинаприл, квинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл. Предпочтительными АСЕ ингибиторами являются беназеприл, еналприл, лизиноприл и рамиприл. Примеры подходящих блокаторов рецептора ангиотензина включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан и валсартан. Примеры подходящих блокаторов кальциевых каналов включают дигидропиридины (ΌΗΡ) и соединения, не являющиеся ΌΗΡ. Подходящие ΌΗΡ включают амлодипин, фелодипин, риозидин, израдипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигульпидин, нилудипин, нимодифин, низолдипин, нитрендипин и нивалдипин и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие блокаторы кальциевых каналов, не являющиеся ΌΗΡ, представляют собой флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верампимил и их фармацевтически приемлемые соли. Подходящий диуретик представляет собой тиазидное производное, выбранное из амилорида, хлортиазида, гидрохлортиазида, метилхлортиазида и хлорталидона. Подходящим ингибитором ренина является алискирен. Примеры подходящих центрально действующих антигипертензивных средств включают клонидин, гуанабенз, гуанфацин и метилдопу. Примеры подходящих двойных АСЕ/ΝΕΡ ингибиторов включают омапатрилат, фасидотрил и фасидотрилат. Примеры подходящих ингибиторов альдостеронсинтазы включают анастрозол, фадрозол и экземестан. Примеры подходящих антагонистов рецептора альдостерона включают спиронолактон и эплеренон.
Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединений настоящего изобретения в качестве активного терапевтического вещества, в частности, для лечения заболевания, опосредованного ΤΝΝΙ3Κ. Конкретно, настоящее изобретение включает применение соединений настоящего изобретения для лечения сердечной недостаточности, в частности застойной сердечной недостаточности; гипертрофии сердца; сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности в результате гипертрофии сердца и сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности в результате ишемии миокарда или инфаркта миокарда.
В другом аспекте настоящее изобретение включает применение соединений настоящего изобретения для получения лекарственного средства для применения в лечении вышеуказанных заболеваний.
Композиции.
Соединения настоящего изобретения будут обычно, но необязательно, формулироваться в фармацевтическую композицию перед введением пациенту. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковать в виде нерасфасованной формы, из которой можно извлечь эффективное количество соединения настоящего изобретения, и затем дать пациенту, такой как порошки, сиропы и растворы для инъекции. Альтернативно, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить и упаковать в виде единичных лекарственных форм. Для перорального применения, например, можно вводить одну или более таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения (т.е. соединение формулы I или соль, в частности его фармацевтически приемлемые соли). При получении в виде единичной лекарственной формы фармацевтические композиции могут содержать от 1 до 1000 мг соединения настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат одно соединение настоящего изобретения. Однако в определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат более одного соединения настоящего изобретения. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут необязательно дополнительно содержать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
Как применяют в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество обозначает вещество, композицию или среду, участвующую в придании формы или консистенции композиции. Каждое вспомогательное вещество должно быть совместимо с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешении так, чтобы избежать взаимодействий, которые могли бы заметно снижать эффективность соединения настоящего изобретения, при введении пациенту, и взаимодействий, которые могли бы приводить в результате к фармацевтическим композициям, которые были бы фармацевтически неприемлемыми. Кроме того, каждое вспомогательное вещество должно быть, конечно, достаточно высокой чистоты, чтобы сделать его фармацевтически приемлемым.
Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или вспомогательные вещества будут обычно формулировать в лекарственную форму, подобранную для введения пациенту требуемым способом введения. Общепринятые лекарственные формы включают формы, подобранные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пас- 15 021439 тилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмальные капсулы;
(2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для растворения;
(3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли и растворы; и (6) местного введения, такие как крема, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества будут изменяться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать для конкретной функции, которую они будут выполнять в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в связи с их способностью облегчать получение однородных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в связи с их способностью облегчать получение стабильных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в связи с их способностью облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений настоящего изобретения при введении пациенту из одного органа в другой орган или из одной части тела в другую часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в связи с их способностью улучшать соблюдение больным режима и схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают следующие типы вспомогательных веществ: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, агенты для гранулирования, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, агенты, корригирующие запах, красители, агенты, предотвращающие слипание, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, увеличивающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалистам в данной области техники ясно, что определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество вспомогательного вещества присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.
Специалисты в данной области техники могут выбрать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в подходящих количествах для применения в настоящем изобретении. Кроме того, существует ряд источников, которые являются доступными специалистам в данной области техники, которые описывают фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и могут быть пригодны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают Кеш1пд1ои'8 Ркагтасеибса1 8сюпсс5 (Маск РиЬкзЫид Сотрапу), Тке НаибЬоок οί Ркагтасеибса1 ΛάάίΙίνοδ (Со\уег РиЬГОктд Птбеб) и Ткс НаибЬоок оГ Ркагтасеибса1 Е\с1р1еп15 (1ке Атепсап Ркагтасеибса1 А55ос1абоп апб 1ке Ркагтасеибса1 Рге55).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают, применяя методики и способы, известные специалистам в данной области техники. Некоторые из способов, обычно применяемых в данной области техники, описывают в РеттдЮп'5 Ркагтасеибса1 8с1епсе5 (Маск РиЬН5ктд Сотрапу).
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей эффективное количество соединения настоящего изобретения и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и диосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал), желатин, камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон, целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу).
Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмал гликолят натрий, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
- 16 021439
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Не предполагается, что данные примеры ограничивают объем настоящего изобретения, но скорее дают руководство специалисту в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов настоящего изобретения. При описании конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения специалисту в данной области техники ясно, что различные изменения и модификации можно осуществлять, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения.
В следующем экспериментальном описании можно применять следующие сокращения:
Сокращение Значение
Водн. ВОДНЫЙ
Солевой раствор насыщенный водный хлорид натрия
СН2С12 хлористый метилен
СН3СЫ или МеСЫ ацетонитрил
СНзЗЫа метилмеркаптид натрия
Д день
ΌΜΕ Ν,Ν-диметилформамид
ϋΜ3Ο диметилсульфоксид
Экв. эквиваленты
ЕР этил
ΕΡ3Ν или ТЕА триэтиламин
ер2о диэтиловый эфир
ЕРОАс этилацетат
ч час
НС1 хлороводородная кислота
Ϊ-Ργ2ΝΕΡ N',N'-диизопропилэтиламин
ьсмз жидкостная хроматография - масс- спектрометрия
Ме метил
МеОН или СН3ОН метанол
МдЗО4 сульфат магния
МИН минута
М3 масс-спектр
ци микроволновый
КаН гидрид натрия
МаНСОз бикарбонат натрия
N32504 сульфат натрия
ЫН4С1 хлорид аммония
Ρά/С палладий на угле
РЬ фенил
КТ комнатная температура
Насыщ. насыщенный
ЗРЕ твердофазная экстракция
ТЕА трифторуксусная кислота
ТНЕ тетрагидрофуран
время удержания
- 17 021439
Пример получения 1. 4-Фтор-Юметил-3-нитробензолсульфонамид
Стадия 1. 4-Фтор-3-нитробензолсульфонилхлорид.
1-Фтор-2-нитробензол (50,0 г, 0,354 моль) добавляли к хлорсульфокислоте (91 г, 0,778 моль) при 65°С. Затем полученную в результате смесь грели при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и экстрагировали хлористым метиленом. Затем объединенные органические слои промывали NаНСОз, затем соляным раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить 4-фтор-3-нитробензолсульфонилхлорид (55,3 г, 65% выход) в виде коричневого масла.
Стадия 2. 4-Фтор-Юметил-3-нитробензолсульфонамид.
К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонилхлорида (43 г, 179,5 ммоль) в тар (500 мл) добавляли триэтиламин (150 мл, 1,08 моль). Смесь охлаждали до -35°С и добавляли по каплям гидрохлорид метиламина (14,5 г, 215,4 ммоль) в воде. Через 1 ч смесь нагревали до комнатной температуры и разбавляли смесью 1: 1 вода/этилацетат. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, затем соляным раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (20% этилацетат/петролейный эфир) для получения 4-фторТО-метил-3-нитробензолсульфонамида (38 г, 90% выход) в виде желтого твердого остатка.
Пример получения 2. 3-Амино-Юметил-4-[(1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид
Стадия 1. ЮМетил-4-[(1-метилэтил)окси]-3-нитробензолсульфонамид.
№Н (0,440 г, 11 ммоль) добавляли к 20 мл изопропанола и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли 4-фтор-Юметил-3нитробензолсульфонамид (2,34 г, 10 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ЕЮАс и воду. Органическую фазу отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией (1:1 петролейный эфир/этилацетат) давала Юметил-4-[(1-метилэтил)окси]-3нитробензолсульфонамид (1,6 г, 58% выход) в виде желтого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 274,7 (М+Н+).
Стадия 2. 3-АминоТО-метил-4-[(1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид.
К смеси Юметил-4-[(1-метилэтил)окси]-3-нитробензолсульфонамида (1,6 г, 5,8 ммоль) в этаноле (20 мл) в атмосфере азота добавляли Ρά/С (0,160 г). Затем колбу вакуумировали и заполняли водородом три раза. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить 3-аминоТО-метил-4-[(1-метилэтил)окси]бензолсульфонамид (1,1 г, 77%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ м.д. 7,01-7,10 (м, 2Н), 6,87-6,98 (м, 2Н), 5,08 (уш.с, 2Н), 4,63 (дт, 1=5,93, 11,98 Гц, 1Н), 2,34-2,41 (м, 3Н), 1,29 (д, 1=6,02 Гц, 6Н);
М8 (т/ζ) 244,7 (М+Н+).
- 18 021439
Следующие анилины получали из 4-фтор-Юметил-3-нитробензолсульфонамида, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примере получения 2.
Анилиновый продукт Условия для стадии 1 МЗ (т/ζ) ;'Н ЯМР
3-амино-ЬТ-метил- 4- метоксид 217, 0 ХН ЯМР (400 МГц,
(метилокси) натрия, (М+Н+) ПМ2О -бб) δ 7, 09
бензолсульфонамид метанол (кв, Я=4 , 85 Гц,
1Н) , 7, 03 (с,
1Н) , 6, 94 (с,
2Н) , 5, 18 (с.
2Н) , 3, 83 (с.
ЗН) , 2, 36 (Д,
σ=5, 02 Гц ЗН)
3-амино-Ы-метил-4- ИаН, 2,2,2- 285, 0 ХН ЯМР (4 00 МГц,
[<2,2,2- трифторэтанол (М+Н+) ϋΜ3ΰ-όβ) δ м.д.
трифторэтил) 7,18 (кв, 0= 5,02
окси] Гц, 1Н), 7 , 05-
бензол суль фон амид 7,13 (М, 2Н) ,
6,93 (дд, 0=8 ,53,
2,26 Гц, 1Н) ,
5,25 (с. 2Н) ,
4,81 (кв, О= 8,87
Гц, 2Н>, 2,38 (д,
σ=4,77 Гц, ЗН)
3-амино-И-метил-4- МаН, 1,1,1- 299, 0 ХН ЯМР (400 МГц,
[ (2,2,2-трифтор-1- трифтор-2- (М+Н+) ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д.
метилэтил)окси] пропанол 7,14-7,22 (м,
бе нзолсуль фонамид 2Н), 7,11 <д,
0=2,26 Гц, 1Н),
6,92 (дд, И=8 ,41,
2,38 Гц, 1Н) ,
5,19-5,30 (м.
ЗН), 2,39 (д,
σ=5,02 Гц, ЗН) ,
1,45 (д, Я= 6,27
Гц, ЗН)
Пример получения 3. 3-Амино-Юметил-4-(метилтио)бензолсульфонамид
СН35№ □МР,
Ζη, МН4С1 Этанол,
Ο/ί комнатная температура 'θ комнатная температура
Стадия 1. ^Метил-4-(метилтио)-3-нитробензолсульфонамид.
К раствору 4-фтор-№метил-3-нитробензолсульфонамида (15 г, 64,01 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли по каплям 20% СН38№ (22,4 г, 64,01 ммоль). Затем полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Утром смесь выливали в этилацетат и воду, органическую фазу отделяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (1:1 этилацетат/петролейный эфир) для того, чтобы получить ^метил-4-(метилтио)-3нитробензолсульфонамид (3,29 г, 19%) в виде желтого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 262,7 (М+Н+).
- 19 021439
Стадия 2. 3-Амино-М-метил-4-(метилтио) бензолсульфонамид.
К раствору М-метил-4-(метилтио)-3-нитробензолсульфонамида (1,0 г, 3,81 ммоль) в 10 мл этанола и 10 мл ΝΗ4Ο добавляли цинковую пыль (2,5 г, 3,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали и разбавляли этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой и соляным раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить 3-амино-Ы-метил-4-(метилтио)бензолсульфонамид (0,500 г, 56%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ м.д. 7,06 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,67-6,76 (м, 1Н), 5,28 (уш.с, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н);
М8 (т/ζ) 232,7 (М+Н+).
Следующие анилины получали из 4-фтор-М-метил-3-нитробензолсульфонамида, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примере получения 3.
Анилиновый продукт Условия М5 (т/ζ) АН ЯМР
3- амино-Ν-метил- 4- [(2,2,2- трифторзтил)тио] бензолсульфонамид Стадия 1: 2,2,2- трифторэтантиол, ЫаН стадия 2: ΝίΟ12, ЫаВН4, МеОН 300,7 (М+Н+) ХН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бе) δ м.д. 7,48 (д, 7=7,94 Гц, 1Н), 7,33 (кв, 7=5,00 Гц, 1Н), 7,14 (д, 7=1,98 Гц, 1Н), 6,85 (дд, Л=8,05, 2,09 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 2Н), 3,72 (кв, 7=10,36 Гц, 2Н), 2,39 (д, σ=5,07 Гц, ЗН)
Пример получения 4. 3-Амино-Ы-метил-4-(4-морфолинил)бензолсульфонамид
Стадия 1. М-Метил-4-(4-морфолинил)-3-нитробензолсульфонамид.
К раствору 4-фтор-М-метил-3-нитробензолсульфонамида (2,00 г, 8,54 ммоль) и морфолина (0,744 г, 8,54 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,21 г, 17,08 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Утром реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и соляным раствором, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения М-метил-4-(4-морфолинил)-3-нитробензолсульфонамида (2,5 г, 97%) в виде красного масла.
М8 (т/ζ) 302,0 (М+Н+).
Стадия 2. 3-Амино-Ы-метил-4-(4-морфолинил)бензолсульфонамид.
К смеси М-метил-4-(4-морфолинил)-3-нитробензолсульфонамида (2,5 г, 8,30 ммоль) в ТНР (100 мл) в атмосфере азота добавляли Рб/С (0,8 г). Затем колбу вакуумировали и заполняли водородом три раза. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить 3-амино-Ы-метил-4-(4морфолинил)бензолсульфонамид (1,98 г, 88%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 7,07-7,17 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=1,88, 8,16 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,72-3,81 (м, 4Н), 2,80-2,89 (м, 4Н), 2,38 (д, 1=4,77 Гц, 3Н);
М8 (т/ζ) 272,2 (М+Н+).
- 20 021439
Следующие анилины получали из 4-фтор-Ы-метил-3-нитробензолсульфонамида и указанного амина, применяя способы, описанные в примере получения 4.
3-амино-4- (4, 4-дифтор-1*- 4,4-дифторпиперидин 306, 1 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ50-·ό 6) δ
пиперидинил)-Ν- (М+Н*) м.д. 7,15 (шир.с ίη). 7, 10
метилбензолсульфонамид (Д, σ=2,οι гц. 1Н) , 7, 05
(д, Ί=8,28 Гц, 1Н) , 6, 92
(дд, Л=8,16, 2,1 3 Гц, 1Н) ,
5,29 (с, 2Н), 2, 95 (Т,
0=4,77 Гц, 4Н) , 2, 39 (С,
ЗН) , 2,10-2,25 (м, 4Н)
3-амино-ЬГ-метил-4-[(2К>-2- [ (2К)-2- 324, 1 ХН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с δ) δ
(трифторметил)-1-пирролидинил] (трифторметил) (М+Н*) м.д. 7,31 (д, 1“8,28 Гц,
бензолсульфонамид пирролидин (уело ви я: 1Н), 7,13-7,22 (м, 1Н) ,
диоксан, 110°С, 7, 10 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) ,
герметичная пробирка) 6, 91 (дд, Л=8,2Е , 2,26 Гц,
1Н) , 5,20 (с, 2Н) , 4 , 40-
4,53 <м, 1Н), 3, 49-3,59 (м,
1Н), 2,64-2,78 (м, 1Н),
2, 42 (с, ЗН), 2, 27-2,37 (м,
1Н), 1,84-2,04 (м, ЗН)
пиперидин
3-амино-Ы-метил-4-(1пиперидинил)бензолсульфонамид
3-амино-4-(2Ζ 5-диметил-1пирролидинил)-Νметилбензолсульфонамид
2,5-диметилпирролидин
270,1 (М+Н4)
Ш ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) с
М.д. 7,11 (шир. с, 1 Н] ,
7,08 (д, 0=2,01 гц. 1Н) ,
6, 99 Сд, 0=8,28 Гц, 1Н) ,
6, 91- •6,96 (м, 1Н) , 5, 09 (с,
2Н), 2,74-2,86 (м. 4Н) ,
2,38 (с, ЗН), 1,64-1, 72 (м,
4Ή) , 1, 48-1,58 (м, , 2Н)
284,1 ХН ЯМР (400 МГЦ, ϋΜ3Ο-ά5) δ
(М+Н*) М.д. 7,29 (д, 0=8,03 Гц,
1Н) , 7,19 (шир.с, 1Н) , 7,09
(д, Э=2,2б ГЦ, 1Н), 6,92
(зд. σ=8,16, 2,13 Гц, 1Н),
5, 38 (с, 2 Н), 3,04-3,14
(м, 2Н) , 2,41 (с, ЗН),
1, 95 -2, 07 (м, 2Н) , 1,42-
1,55 (м, 2Н> , 0,88 (д,
σ=6, 02 Гц, 6Н)
- 21 021439
Пример получения 5. 3-Амино-4-фтор-^метилбензолсульфонамид
К смеси 4-фтор^-метил-3-нитробензолсульфонамида (1,6 г, 6,83 ммоль) в ТНР (50 мл) в атмосфере азота добавляли Рй/С (0,600 г). Затем колбу вакуумировали и заполняли водородом. Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при 50°С. Затем смесь фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить 3-амино-4-фтор-^метилбензолсульфонамид (1,25 г, 89%) в виде грязно-белого твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ м.д. 7,26 (кв, 1=4,85 Гц, 1Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 6,90 (ддд, 1=2,38, 4,27, 8,41 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 2,40 (д, 1=5,02 Гц, 3Н);
М8 (т/ζ) 205,1 (М+Н+).
Пример получения 6. 3-Амино-4-хлор^-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 4-Хлор-^метил-3-нитробензолсульфонамид.
Раствор 4-хлор-3-нитробензолсульфонилхлорида (10 г, 39,1 ммоль) в ТНР (100 мл) охлаждали до -40°С перед обработкой раствором гидрохлорида метиламина (2,64 г, 39,1 ммоль) в 10 мл воды с последующей обработкой ТЕА (5,44 мл, 39,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч перед распределением между 350 мл ЕЮАс и 30 мл соляного раствора. Органический слой промывали дважды соляным раствором, сушили над М§8О4 и подвергали флэшхроматографии (330 г силикагеля, 0-40% ЕЮАс/гексан) для того, чтобы получить 4-хлор^-метил-3нитробензолсульфонамид (6,38 г, 65%) в виде светло-желтого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 251,0 (М+Н+).
Стадия 2. 3-Амино-4-хлор-^метилбензолсульфонамид.
Раствор 4-хлор-^метил-3-нитробензолсульфонамида (6,35 г, 25,3 ммоль) в ЕЮН (150 мл) и воде (50,0 мл) обрабатывали железом (14,15 г, 253 ммоль) и ΝΉ4Ο (13,55 г, 253 ммоль), грели при 90°С в течение 4 ч перед охлаждением и фильтровали через целит. Остаток на фильтре промывали ЕЮАс и объединенные фильтраты фильтровали снова для удаления выпавшего ΝΠ·|0 перед концентрированием. Полученное в результате неочищенное вещество распределяли между 350 мл ЕЮАс и 50 мл насыщенного водного NаНСОз. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над М§8О4, концентрировали и подвергали колоночной флэш-хроматографии (330 г силикагеля, 0-15% ЕЮАс/ЭСМ) для того, чтобы получить 3-амино-4-хлор-^метилбензолсульфонамид (5,60 г, 100%) в виде светло-желтого кристаллического твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 7,39 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,28, 2,26 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н);
М8 (т/ζ) 221,0 (М+Н+).
Пример получения 7. 3-Амино^-метил-4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамид
Стадия 1. Фенилметил [(4-фтор-3-нитрофенил)сульфонил]метилкарбамат.
Раствор 4-фтор-^метил-3-нитробензолсульфонамида (2 г, 8,54 ммоль) в ТНР (20 мл) обрабатывали триэтиламином (2,380 мл, 17,08 ммоль) с последующим добавлением по каплям бензилхлорформиата (3,75 мл, 11,10 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч перед концентрированием. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты промывали (соляным раствором), сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (25-50% ЕЮАс-гексан) для получения желтого твердого остатка, который суспендировали в смеси ЕЮАс-гексан, собирали фильтрацией и промывали гексаном для получения фенилметил [(4-фтор-3нитрофенил)сульфонил]метилкарбамата (1 г, 32%) в виде белого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 391,0 (М+№+).
- 22 021439
Стадия 2. Фенилметилметил({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)карбамат.
Раствор фенилметил[(4-фтор-3-нитрофенил)сульфонил]метилкарбамата (1 г, 2,71 ммоль) в ТНР (10 мл) при 25°С обрабатывали 2,2,2-трифторэтиламином (0,592 г, 5,97 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч перед концентрированием для получения желтого масла, которое растворяли в смеси ЕЮАс/гексан. Образовывался желтый осадок, который собирали фильтрацией и промывали гексаном для получения фенилметилметил({3 -нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино] фенил}сульфонил)карбамата (1,07 г, 88%) в виде желтого твердого остатка.
Μδ (т/ζ) 448,1 (М+Н+).
Стадия 3. Фенилметилметил({4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамат.
Раствор фенилметилметил({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)карбамата (1 г, 2,24 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) при 25°С обрабатывали гидридом натрия (0,179 г, 4,47 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин перед обработкой йодометаном (0,42 мл, 6,71 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали (соляной раствор), сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (10-35% ЕЮАс-гексан) для получения фенилметилметил({4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамата (539 мг, 52%) в виде желтого масла.
Μδ (т/ζ) 462,1 (М+Н+).
Стадия 4. 3-Амино-Х-метил-4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамид.
Раствор фенилметилметил({4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино] -3 -нитрофенил}сульфонил)карбамата (539 мг, 1,17 ммоль) в МеОН (10 мл) при 25°С обрабатывали 10% палладием на угле (124 мг, 0,117 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи перед фильтрованием через целит. Фильтрат снова фильтровали через 0,45-микронный шприцевой фильтр и концентрировали для получения 3-амино-Х-метил-4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамида (320 мг, 92%) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,28, 2,26 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,82 (кв, 1=9,87 Гц, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,39 (д, 1=5,02 Гц, 3Н);
Μδ (т/ζ) 298,0 (М+Н+).
Пример получения 8. 5-Амино-2-фтор-Х-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 2-Фтор-5-нитробензолсульфонилхлорид.
Смесь 1-фтор-4-нитробензола (3,0 г, 21,3 ммоль) в хлорсульфокислоте (5,5 мл, 84 ммоль) перемешивали при 90-100°С в течение 8 ч перед охлаждением до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали насыщенным водным ΝαΗί'.Ό3, и водой, сушили (сульфат натрия) и концентрировали для получения 2-фтор-5-нитробензолсульфонилхлорида (3,2 г, 63%) в виде бесцветного масла, которое непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 2. 2-Фтор-Н-метил-5-нитробензолсульфонамид.
Раствор 2-фтор-5-нитробензолсульфонилхлорида (3,2 г, 12,6 ммоль) в ТНР (30 мл) при -45°С обрабатывали гидрохлоридом метиламина (1,0 г, 15,1 ммоль) и триэтиламином (2,1 мл, 15,1 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывали 6 М водной НС1 для доведения рН до 3 и нагревали до комнатной температуры перед разбавлением водой и экстрагированием ЕЮАс. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (5-20% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 2-фтор-Ы-метил-5-нитробензолсульфонамида в виде желтого твердого остатка (3,0 г, 93%).
Μδ (т/ζ) 235,1 (Μ+Н).
Стадия 3. 5-Амино-2-фтор-Н-метилбензолсульфонамид.
Раствор 2-фтор-Ы-метил-5-нитробензолсульфонамида (3,0 г, 12,8 ммоль) в ΜеОН (40 мл) обрабатывали 10% палладием на угле (300 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (40 ρδί) в течение 8 ч перед фильтрованием через целит и концентрированием для получения 5-амино-2-фтор-Ы-метилбензолсульфонамида (2,5 г, 96%) в виде грязно-белого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-а6) δ м.д. 7,40-7,49 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1=5,95, 2,87 Гц, 1Н), 6,71-6,77 (м, 1Н), 5,49 (уш.с, 2Н), 2,45 (д, 1=4,85 Гц, 3Н);
- 23 021439
М8 (т/ζ) 205,1 (М+Н+).
Следующие анилины получали из указанных нитробензолов, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примере получения 8.
Анилиновый продукт Нитробензол на стадии 1 М3 (т/ζ) ХН ЯМР
З-амино-Ν- метил-4- [ (трифторметил) окси]бензол- сульфонамид 1-нитро-2- Ϊ(трифторметил) окси] бензол 271, 0 (М+Н+) Н ЯМР (4 00 МГц, ИМЗО-Щ) δ м.д. 7,39 (кв, Л=4,77 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,53, 1,51 Гц, 1Н), 7,24 (д, 7=2,26 Гц, 1Н), 6,92 (дд, Л=8,41, 2,38 Гц, 1Н) , 5,92 (с, 2Н) , 2,43 (д, 7=4,77 Гц, ЗН)
5-амиыо-2-фтор- 4-фтор-2- 235,1 ГН ЯМР (400 ΜΗζ, ΟΜδΟ-ά6> δ
Ы-метил-4- (метилокси) бензол- сульфонамид (метилокси) -1- нитробензол (М+Н+) м.д. 7,31 (шир.с, 1Н), 6,96 (д, 7=7,28 Гц, 1Н) , 6,90 (д, 7 71,91 Гц, 1Н), 4,97 (С, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,40 (д, 7=3,75 Гц, ЗН)
Пример получения 9. 5-Амино-4-(диметиламино)-2-фтор-^метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 2,4-Дифтор-5-нитробензолсульфонилхлорид.
Смесь 2,4-дифтор-1-нитробензола (20 г, 126 ммоль) в хлорсульфокислоте (44 г, 378 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 48 ч перед тем, как вылить ее в ледяную воду и экстрагировать Е1ОЛс. Органический экстракт сушили (№28О4), концентрировали и остаток растирали со смесью 10% ЕЮАс-петролейный эфир для получения 2,4-дифтор-5-нитробензолсульфонилхлорида в виде коричневого масла (21 г, 81%), который применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 2,4-Дифтор-^метил-5-нитробензолсульфонамид.
Раствор 2,4-дифтор-5-нитробензолсульфонилхлорида (21 г, 81 ммоль) в ΤΗΡ (400 мл) при -60°С обрабатывали гидрохлоридом метиламина (6,6 г, 97 ммоль) и затем обрабатывали по каплям триэтиламином (22,6 мл, 162 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч при -(60-40)°С смесь доводили до рН 3 добавлением 15% водной НС1, разбавляли водой и экстрагировали Е1ОЛс. Органические экстракты сушили (№28О4), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (17% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 2,4-дифтор-^метил-5-нитробензолсульфонамида (8 г, 38%) в виде коричневого твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,66-8,74 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 4,81-4,91 (м, 1Н), 2,78-2,81 (м,
3Н).
Стадия 3. 4-(Диметиламино)-2-фтор-^метил-5-нитробензолсульфонамид.
Раствор 2,4-дифтор-^метил-5-нитробензолсульфонамида (8,0 г, 31,6 ммоль) в СН2С12 (200 мл) при -20°С обрабатывали гидрохлоридом диметиламина (2,56 г, 31,6 ммоль). Полученную в результате смесь обрабатывали по каплям триэтиламином и перемешивали в течение 1 ч перед обработкой 15% водной НС1 для доведения рН до 3, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (20-50% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 4-(диметиламино)-2-фтор^-метил-5-нитробензолсульфонамида (4,0 г, 46%) в виде желтого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 278,1 (М+Н+).
Стадия 4. 5-Амино-4-(диметиламино)-2-фтор-^метилбензолсульфонамид.
Раствор 4-(диметиламино)-2-фтор-^метил-5-нитробензолсульфонамида (4,0 г, 14,3 ммоль) в МеОН (100 мл) обрабатывали 10% Ρά/С (400 мг) и перемешивали в атмосфере Н2 (50 ρδΐ) в течение 16 ч перед фильтрованием, затем концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (33-50% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 5-амино-4-(диметиламино)-2-фтор-^метилбензолсульфонамида в виде белого
- 24 021439 твердого остатка (2,5 г, 71%).
1Η ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,13 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=11,69 Гц, 1Н), 4,58 (кв, 1=4,85 Гц, 1Н), 3,87 (уш.с, 2Н), 2,66 (д, 1=5,51 Гц, 3Н);
Μδ (т/ζ) 248,1 (М+Н+).
Пример получения 10. 5-Амино-2-фтор-Н-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид
Стадия 1. 4-Фтор-1-нитро-2-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензол.
Смесь 2,4-дифтор-1-нитробензола (10 г, 62,9 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (6,29 г, 62,9 ммоль) в ΤΗΡ (100 мл) при 25°С обрабатывали Ск2СО3 (20,5 г, 62,9 ммоль) и перемешивали в течение 8 ч перед разбавлением, добавлением воды и экстрагированием ЕЮАс. Органический экстракт сушили (№28О4), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (3% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 4-фтор-1-нитро-2-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензола (10 г, 67%) в виде желтого твердого остатка.
Μδ (т/ζ) 240,0 (М+Н+).
Стадия 2. 2-Фтор-5-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонилхлорид.
Смесь 4-фтор-1-нитро-2-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензола (10 г, 41,8 ммоль) в хлорсульфокислоте (82 мл, 125,5 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 8 ч перед тем, как ее выливали на лед и экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили (Ыа^О4) и концентрировали для получения 2-фтор-5нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонилхлорида (15 г, неочищенный) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 2-Фтор-Н-метил-5-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид.
Смесь 2-фтор-5-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонилхлорида (15 г, неочищенный) в ΤΗΡ (150 мл) при -45°С обрабатывали гидрохлоридом метиламина (5,96 г, 89 ммоль) и затем обрабатывали по каплям триэтиламином (12,4 мл, 89 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -45°С смесь доводили до рН 3 добавлением водной 3 М ΗΟ. нагревали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили (№^О4), концентрировали и подвергали флэшхроматографии (9-17% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 2-фтор-И-метил-5-нитро-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (10 г, 72% для двух стадий) в виде желтого твердого остатка.
Μδ (т/ζ) 333,0 (М+Н+).
Стадия 4. 5-Амино-2-фтор-Н-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид.
Смесь 2-фтор-Н-метил-5-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (10 г, 30,1 ммоль) в ΜеΟΗ (150 мл) обрабатывали 10% Ρά/С (1 г) и перемешивали в атмосфере Н2 (45 ρκί) при 45°С в течение 10 ч перед фильтрованием. Фильтрат концентрировали для получения 5-амино-2-фтор-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (8 г, 88%) в виде белого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ м.д. 7,40 (кв, 1=5,07 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=11,69 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=7,28 Гц, 1Η), 5,04 (с, 2Η), 4,83 (кв, 1=8,82 Гц, 2Н), 2,42 (д, 1=4,41 Гц, 3Н);
Μδ (т/ζ) 303,0 (М+Н+).
Пример получения 11. 3-Амино-И-метил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид
Стадия 1. ^Метил-4-(метилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамид.
Смесь ^метил-4-(метилтио)-3-нитробензолсульфонамида (1,0 г, 3,81 ммоль) в АсΟΗ (15 мл) обрабатывали по каплям 30% водной Н2О2 (5 мл, 44 ммоль) и перемешивали при 117°С в течение 2 ч перед охлаждением до комнатной температуры и разбавлением водой (100 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили для получения ^метил-4-(метилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамида (1,5 г, неочищенный) в виде желтого твердого остатка, который применяли непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 3-Амино-Ы-метил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид.
Раствор ^метил-4-(метилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамида (1,5 г, неочищенный) в ЕЮИ (20 мл) и насыщенном водном ΝΗ4Ο (20 мл) обрабатывали Ζη пылью (3,3 г, 51 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение ночи перед фильтрованием (ЕЮАс промывка). Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой и соляным раствором, сушили ^^ОЦ кон- 25 021439 центрировали и подвергали флэш-хроматографии (33% ЕЮАс-петролейный эфир) для получения 3-амино-Ы-метил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамида (950 мг, 94% 2 стадии) в виде желтого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ м.д. 7,73 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,58 (кв, 1=4,94 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,53, 1,76 Гц, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,47 (д, 1=5,02 Гц, 3Н);
М8 (т/ζ) 265,0 (М+Н+).
Пример получения 12. 4,5-Дихлор-6,7-бис-(метилокси)хиназолин
Смесь 5-хлор-6,7-бис-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (100 мг, 0,42 ммоль, полученного согласно 1. Меб. Скет. (1999), 42, 3860) в РОС13 (2 мл) грели при 80-90°С в течение 8 ч перед концентрированием. Остаток обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт сушили (Ыа28О4) и концентрировали для получения 4,5-дихлор-6,7-бис-(метилокси)хиназолина (70 мг, 65%) в виде желтого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 8,94 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н);
М8 (т/ζ) 258,9 (М+Н+).
Следующие 4-хлорхиназолины получали из указанных имеющихся в продаже или известных хиназолинонов, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примере получения 12.
Хиназолиновый продукт Хиназолинон ЗМ МЗ (т/ζ) ХН ЯМР
4-хлор-6,7-бис{[2- (метилокси)этил] окси}хиназолин 6,7-бис{[2- (метилокси) этил]окси)-4- (1Н)хиназолинон 313, 0 (М+Н+) ГН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бб) δ м.д. 8,88 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,32-4,42 (м, 4Н), 3,75-3,81 (м, 4Н) , 3,37 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН)
4—хлор—6—йод-7— (метилокси) хиназолин б-йод-7- (метилокси)- 4(1Н)- хиназолинон (полученный, как в из 6225318 В1 (2001) ) 320, 7 (М+Н+) ХН ЯМР (400 МГц, ПМЗО-άβ) δ м.д. 9,03 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 4,08 (с, ЗН)
Пример получения 13. 4-Хлор-6-(этилокси)-7-(метилокси)хиназолин
Стадия 1. 6-(Этилокси)-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон.
Смесь 6-гидрокси-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (1 г, 5,2 ммоль) в воде (12 мл), МеСЫ (6 мл) и МеОН (1 мл) при 25°С обрабатывали С52СО3 (1,7 г, 5,2 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 мин добавляли йодоэтан (0,42 мл, 5,2 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 40 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Твердый остаток собирали фильтрацией и промывали МеОН для получения 6-(этилокси)-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (560 мг, 49%).
М8 (т/ζ) 221,1 (М+Н+).
Стадия 2. 4-Хлор-6-(этилокси)-7-(метилокси)хиназолин.
Смесь 6-(этилокси)-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (560 мг, 2,54 ммоль) в РОС13 (5 мл, 53,6 ммоль) обрабатывали 1 каплей ОМР и грели при 100°С в течение 2 ч перед концентрированием. Остаток обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты сушили (сульфат натрия) и концентрировали для получения 4-хлор-6-(этилокси)-7(метилокси)хиназолина (416 мг, 1,74 ммоль, 69%) в виде грязно-белого твердого остатка.
- 26 021439 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 8,88 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,26 (кв, 1=6,94 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,03 Гц, 3Н);
Μδ (т/ζ) 239,0 (М+Н+).
Следующие хиназолины получали, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примере получения 13, заменой йодоэтана на стадии 1 указанным алкилгалогенидом.
Хиназолиновый продукт Алкилгалогенид на стадии 1 М3 (μ/ζ) Ή ЯМР
4-хлор-6-[(1- метилэтил)окси]-7- (метилокси)хиназолин 2-бромпропан 253,0 (м+Н+) *Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 6,38 (С, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н) , 4,86-4, 97 (м, 1Н) , 4,01 (с, ЗН), 1,38 (д, σ=6,02 Гц, 6Н)
Пример получения 14. 4-Хлор-5-(этилокси)-7-(метилокси)хиназолин
Стадия 1. 5-(Этилокси)-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон.
Смесь [5-гидрокси-7-(метилокси)-4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]метил-2,2-диметилпропаноата (1 г, 3,26 ммоль, полученный согласно 1. Меб. СЬет. (2006), 49 6465), трифенилфосфина (1,370 г, 5,22 ммоль) и этанола (0,210 мл, 3,59 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 0°С обрабатывали по каплям в течение 2 мин 40% раствором ΌΕΛΌ в толуоле (2,379 мл, 5,22 ммоль). После добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч перед концентрированием. Остаток растворяли в 7 М аммиаке в метаноле (10 мл, 70,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Твердый остаток собирали фильтрацией и промывали МеОН и СН2С12 для получения 5-(этилокси)-7-(метилокси)-4(1Н)хиназолинона (286 мг, 40%) в виде белого твердого остатка.
Μδ (т/ζ) 221,1 (М+Н+).
Стадия 2. 4-Хлор-5-(этилокси)-7-(метилокси)хиназолин.
Смесь 5-(этилокси)-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (285 мг, 1,29 ммоль) в РОС13 (10 мл, 107 ммоль) обрабатывали 1 каплей ΌΜΡ и перемешивали при 100°С в течение 1 ч перед концентрированием. Остаток обрабатывали насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (1-3% ΜеОН-СН2С12) для получения 4-хлор-5-(этилокси)-7-(метилокси)хиназолина (260 мг, 84%) в виде белого твердого остатка.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ м.д. 8,84 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=2,51 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 1=6,86 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 1,47 (т, 1=6,90 Гц, 3Н);
Μδ (т/ζ) 239,0 (М+Н+).
Следующие хиназолины получали, применяя способы, аналогичные способам, описанным в примере получения 14? заменой этанола на стадии 1 указанным спиртом.
- 27 021439
Хиназолиновый Спирт на М5 (т/ζ) ХН ЯМР
продукт стадии 1
4-хлор-5-[(1- 2-пропанол 253, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ЦМ5О-
метилэтил)окси)-7- (м+Н+) ά6) 5 м.д. 8,82 (с,
(метилокси) 1Н), 7,02 (д, σ=2,26
хиназолин Гц, 1Н), 6,88 (д.
7=2, 26 Гц, 1Н), 4,85-
4,96 (Μ, 1Н), 3,96 (с.
ЗН) , 1,40 (д, 0=6,02
Гц, 6Н)
4-хлор-7- тетрагидро 295, 0 1Н ЯМР (4 00 МГц, ϋΜΞΟ-
(метилокси)-5- -2Н-пиран- (м+Н+) а5) 5 м.д. 8,69
(тетрагидро-2Н- 4-ол (шир .с, 1Н) , 6,78 (с,
пиран-4- 2Н) , 4,81-4,91 (м,
илокси)хиназолин 1Н), 3,86-3,93 (м,
5Н), 3, 49-3, 56 (м,
2Н) , 1,89-2,01 (м.
2Н), 1,68 (м, 7=13,49,
6, 93 , 6,93, 3,51 Гц,
2Н)
4-хлор-7- 2-(метил- 269, 0 *Н ЯМР {400 МГц, БМЗО-
(метилокси)-5-([2- окси) {м+Н+) <3б) δ м.д. 8,84 (с,
(метилокси)этил] окси}хиназолин этанол 1Н), 7,04 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 4,264,33 (м, 2Н) , 3,96 (с, ЗН), 3,77-3,83 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН)
Пример получения 15. 4-Хлор-5,6,7-трис-(метилокси)хиназолин
Стадия 1. 4,5,6-трис-(Метилокси)-1Н-индол-2,3-дион.
Раствор 3,4,5-триметоксианилина (10 г, 54,6 ммоль) в Εΐ2Θ (100 мл) обрабатывали раствором 2 М НС1 в Εΐ2Θ (40,9 мл, 82 ммоль) и полученный в результате светло-серый твердый остаток собирали и промывали эфиром для получения НС1 соли анилина (11,5 г), которую обрабатывали оксалилхлоридом (16,72 мл, 191 ммоль), и смесь грели при 170°С в течение 1,5 ч перед охлаждением до комнатной температуры и обработки МеОН. Полученную в результате смесь нагревали до кипения и фильтровали в горячем состоянии для получения красного твердого остатка, который промывали МеОН и сушили на воздухе для получения 4,5,6-трис-(метилокси)-1Н-индол-2,3-диона (10,5 г, 81%) в виде красно-оранжевого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 238,0 (М+Н+).
Стадия 2. 6-Амино-2,3,4-трис-(метилокси)бензойная кислота.
Раствор 4,5,6-трис-(метилокси)-1Н-индол-2,3-диона (10 г, 42,2 ммоль) в 33% водном ЫаОН (70,5 мл, 582 ммоль) при 100°С обрабатывали 30% водным пероксидом водорода (12,9 мл, 126 ммоль) по каплям в течение 30 мин при такой скорости, чтобы предотвратить выливание из колбы вспенивающейся смеси. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 10 мин перед охлаждением и разбавлением с добавлением льда. Смесь доводили до рН 8 добавлением концентрированной НС1 (70 мл) и
- 28 021439 затем подкисляли до рН 3 добавлением ледяной уксусной кислоты. Образовавшийся твердый остаток собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме для получения 6-амино-2,3,4-трис(метилокси)бензойной кислоты (2,7 г, 28%) в виде коричневого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 228,0 (М+Н+).
Стадия 3. Метил 6-амино-2,3,4-трис-(метилокси)бензоат.
Раствор 6-амино-2,3,4-трис-(метилокси)бензойной кислоты (2,7 г, 11,88 ммоль) в КНР (20 мл) и МеОН (20 мл) при 25°С обрабатывали раствором 2 М ΤΜ§-диазометана в ЕьО (14,85 мл, 29,7 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин перед концентрированием для получения метил 6-амино-2,3,4-трис(метилокси)бензоата (2,87 г, 99%) в виде коричневого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 242,1 (М+Н+).
Стадия 4. 5,6,7-трис-(Метилокси)-4(1Н)-хиназолинон.
Раствор метил 6-амино-2,3,4-трис-(метилокси)бензоата (2,87 г, 11,90 ммоль) и формамидинацетата (3,72 г, 35,7 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (25 мл) перемешивали при 125°С в течение 2 ч перед концентрированием. Остаток суспендировали в воде и твердый остаток собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме (45°С) для получения 5,6,7-трис-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (1 г, 34%) в виде светло-коричневого твердого остатка.
М8 (т/ζ) 237,1 (М+Н+).
Стадия 5. 4-Хлор-5,6,7-трис-(метилокси)хиназолин.
5,6,7-трис-(Метилокси)-4(1Н)-хиназолинон (0,8 г, 3,39 ммоль) обрабатывали РОС13 (10 мл, 107 ммоль) и одной каплей ЭМР и перемешивали при 100°С в течение 1 ч перед концентрированием. Остаток обрабатывали насыщенным водным NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты сушили (сульфат натрия) и концентрировали для получения 4-хлор-5,6,7-трис-(метилокси)хиназолина (770 мг, 89%) в виде коричневого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ м.д. 8,88 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н);
М8 (т/ζ) 255,0 (М+Н+).
Пример получения 16. ЮМетил-3-({6-(метилокси)-7-[(фенилметил)окси]-4-хиназолинил}амино)-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамид
Раствор 3-амино-Юметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (3,0 г, 10,7 ммоль) в изо-РгОН (100 мл) обрабатывали 4-хлор-6-(метилокси)-7-[(фенилметил)окси]хиназолином (3,2 г, 10,7 ммоль, полученный согласно 1. Мей. СНет. (1999), 42, 5369), и перемешивали при 80°С в течение 2 ч перед концентрированием. Остаток промывали петролейным эфиром и сушили для получения Юметил-3-({6-(метилокси)-7-[(фенилметил)окси]-4-хиназолинил}амино)-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (4,2 г, 72%) в виде коричневого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ м.д. 11,42 (уш.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,80-7,84 (м, 2Н), 7,49-7,57 (м, 4Н), 7,35-7,49 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н), 4,91 (кв, 1=8,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,45 (д, 1=5,07 Гц, 3Н);
М8 (т/ζ) 549,1 (М+Н+).
Следующие соединения получали с помощью способов, аналогичных способам, описанным в примере получения 16, применяя в качестве исходных веществ указанные хиназолин и анилин.
название Структура Хиназолин Анилин
4- (диметиламино)-Ν- метил-3-[(б-нитро-4- хиназолинил)амино]бе нзолсуль фонамид А-ОС 4-хлор-6- нитрохи- наэолин З-амино-4- (диметил- амино)-Ν- метилбензол- сульфонамид
- 29 021439
Пример 1.
Гидрохлорид 3-{[6,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-(диметиламино)-Ы-метилбензолсульфонамида
К смеси 3-амино-4-(диметиламино)-Ы-метилбензолсульфонамида (0,100 г, 0,434 ммоль) и 4-хлор6,7-бис-(метилокси)хиназолина (0,075 г, 0,334 ммоль) в изопропаноле (2 мл) добавляли НС1 (0,334 мл, 0,334 ммоль). Затем полученную в результате смесь подвергали микроволновому облучению (150°С, 6 бар) в течение 15 мин. Затем смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (5-10% МеОН/СН2С12) для получения оранжевого твердого остатка, который растирали с ЕЮАс и сушили для того, чтобы получить 3-{[6,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-(диметиламино)-Ыметилбензолсульфонамид (54 мг, 35% выход) в виде оранжевых кристаллов.
Следующие соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 1, применяя 4-хлор-6,7-бис-(метилокси)хиназолин и указанный анилин в качестве исходных веществ.
Пример Название Структура Анилин
2 гидрохлорид 3—{[6,7— бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν- метилбензолсульфонамида н О ж -НС1 З-амино-Ν- метилбензол- сульфонамид
3 трифторацетат 3-([6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил] амино) -ίί- метил- 4-(4-морфолинил) бензолсульфонамида ж? °° ж •ТРА 3-амино-11-метил-4- (4-морфолинил) бензолсульфонамид
4 3-{[6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил] амино}-4- [этил(метил)амино]-Ν- метилбензолсульфонамид Ж ж З-амино-4- [этил(метил)амино]- Ν-метилбензол- сульфонамид
5 3-1[6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил] амино ] -Ιί- метил-4- [ (1- метилэтил)окси] бензолсульфонамид ж 0 0 З-амино-Н-метил-4- [(1-метилзтил)окси] бензолсульфонамид
6 3-([6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν- метил-4-(метилокси) бензолсульфонамид лХС °° ж З-амино-Ы-метил-4- (метилокси) бензолсульфонамид
7 трифторацетат 3-([6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил] амино]-11- метил-4- (метилтио) бензолсуль фонамида Α,4Χ 0 0 •ТРА 3-амино-Ν-ме тил-4- (метилтио) бензолсульфонамид
- 30 021439
Пример 8.
Трифторацетат 4-(диметиламино)-Чметил-3-(4-хиназолиниламино)бензолсульфонамида
Смесь 3-амино-4-(диметиламино)-Чметилбензолсульфонамида (136 мг, 0,59 ммоль) и 4-хлорхиназолина (75 мг, 0,46 ммоль) в изо-РгОН (2 мл) подвергали микроволновому облучению (150°С, 6 бар) в течение 30 мин перед фильтрованием и затем подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% МсС'.%/вода/0.1% ТРА; 8ипйге С18 ОВЭ 5 мкм, 30x75 мм) для получения масла, которое растворяли в воде и лиофилизовали для получения трифторацетата 4-(диметиламино)-Чметил-3-(4хиназолиниламино)бензолсульфонамида (30 мг, 13%) в виде оранжевого твердого остатка.
Следующие соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 8, применяя указанный хиназолин и анилин в качестве исходных соединений.
Пример Название Структура Хиназолин Анилин
9 3- [ (б-хлор-4- хиназолинил) амино]-4- (диметиламино ) -Ν- метилбензол- сульфонамид Λ,-ОС 4/б-дихлор- хиназолин З-амино-4- (димети- ламино)-Ν- метилбензол- сульфонамид
10 трифторацетат 4- (диметиламино) -Ν- метил-3-{[6- (метилокси)- 4- хиназолинил] амино}бензол- суль фонамида 4-хлор-б- {метилокси) хиназолин З-амино-4- (диметил- амино)-Ν- метилбензол- сульфонамид
Пример 11.
Гидрохлорид 3-{[6,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Чметил-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида
Смесь 4-хлор-6,7-бис-(метилокси)хиназолина (100 мг, 0,445 ммоль) и 3-амино-Чметил-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (139 мг, 0,490 ммоль) в изо-РгОН (2 мл) подвергали микроволновому облучению (100°С, 2 бар) в течение 30 мин перед охлаждением до комнатной температуры. Образовавшийся твердый остаток собирали фильтрацией и промывали изопропанолом для получения гидрохлорида 3-{[6,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Чметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (160 мг, 70%) в виде бледно-желтого твердого остатка.
Следующие соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 11, применяя указанный хиназолин и анилин в качестве исходных веществ.
- 31 021439
Пример Название Структура Хиназолин Анилин
12 3-[ (б-хлор-4- хиназолинил)амино]-Ν- метил-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид аДГ ” Со' 4,6-дихлорхиназолин 3-амино-Ы-метил-4- [ (2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
13 3-(7,8- дигидро[1,4]диоксино[2,3- д]хиназолин-4-иламино)-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид бис(трифторацетат) аХС СсО •2КТРА 4-хлор-7,8-дигидро[1, 4] диоксино[2, 3- д]хиназолин З-амино-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид
14 трифторацетат 3-{[6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино]-4- (4,4-дифтор-1- пиперидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида аЖ ' Ссс -ТРА 4-хлор-6,7- бис(метилокси) хиназолин З-амино-4-(4,4-дифтор- 1-гдтеридинил) -Ν- метилбензолсульфонамид
15 трифторацетат 3-[(б-хлор- 4-хиназолинил)амино]-4- (4,4-дифтор-1- пиперидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида где Ж “ Ссс •ТРА 4,6-дихлорхиназолин З-амино-4-(4,4-дифтор- 1-пиперидинил)-Ν- метилбензолсульфонамид
16 3-({7-[(3- хлорпропил)окси]—4— хиназолинил]амино)-4- (диметиламино) -Ν- метилбензолсульфонамид 1 ΧΧΝΗ 4-хлор-7-[(3- хлорпролил)окси] хиназолин З-амино-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид
17 трифторацетат 3-[(6,7- бис([2- (метилокси)этил]окси)-4- хиназолинил)амино]-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамида аХС X бхсх 4-хлор-б,7-бИС{[2- (метилокси)этил)окси] хиназолин З-амино-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид
18 гидрохлорид 3-[(б,7- бис{[2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил)амино]-Ν- метил-4-(метилокси) бензолсульфонамида л,< X Хесх 4-хлор-б,7-бис([2- (метилокси)этил]окси} хиназолин 3-амино-И-ме тил-4- (метилокси) бензолсульфонамид
19 3-[(б,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил)амино]-Ν- метил-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид аХС 00 άχα 4-хлор-б,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси} хиназолин З-амино-М-метил-4- [ (2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
20 3-[(6,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил]амино]-Ν- метил-4-(метилтио) бензолсульфонамид аХС СсСсс 4-хлор-б,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси} хиназолин 3-амино-П-метил-4- (метилтио) бензолсульфонамид
21 трифторацетат 3-{[б,Τόπο (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν- метил-4-метил-[(2К)-2- (трифторметил)-1- пирролидинил] бензолсульфонамида ахСС Ссс •ТРА 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-Ν-метил-4- [(2Е)-2- (трифторметил)-1- пирролидинил) бензолсульфонамид
- 32 021439
22 трифторацетат 3-[{б-хлор- 4-хиназолинил)амино] -Ν- метил-4-[(2Н)-2- (трифторметил)-1- пирролидинил] бензолсульфонамида Ж СО •ТРА 4,б-дихлорхиназолин 3-амино-N-ме тил-4- [(2К)-2- (трифторметил)-1- пирролидинил) бензолсульфонамид
23 гидрохлорид 5-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-2- φτορ-Ν- метилбензолсульфонамида лХк ж •НС1 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин 5-амино-2-фтор-И- метилбензолсульфонамид
24 трифторацетат 3- {[б,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]аминоΙ-Ν- метил-4- [(трифторметил)окси) бензолсульфонамида аХС Ссс •ТРА 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин З-амино-И-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамид
25 трифторацетат 3-{[б,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν- метил-4-(1-пиперидинил) бензолсульфонамида аХГ? · Фес •ТРА 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-ы-метил-4-(1- пиперидинил) бензолсульфонамид
26 трифторацетат 3-[(б-хлор- 4-хиназолинил)амино]-Ν- метил-4-(1-пиперидинил) бензолсульфонамида Α3Λ^Ανη сх •ТРА 4,6-дихлорхиназолин З-амино-И-метил-4-(1- пиперидинил) б ен золсуль фон амид
27 трифторацетат 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4- {2,5-диме тил-1- пирролидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида Сое •ТРА 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-4-(2,5- диметил-1- пирролидинил)-Ν- метилбензол- сульфонамид
28 трифторацетат 3-[(б-хлор- 4-хиназолинил)амино]-4- (2,5-диметил-1- пирролидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида аХС? Са° •ТРА 4,б-дихлорхиназолин З-амино-4-(2, 5- диметил-1- пирролидинил)-Ν- метилбензол- сульфонамид
29 гидрохлорид 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} -Ν- метил-4-[{2,2,2- трифторэтил)тио] бензолсульфонамида аХсХ Ссс •НС1 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-Ы-метил-4- [ (2,2,2- трифторэтил)тио] бензолсульфонамид
30 гидрохлорид 3-{[5,7- 4-хлор-5,7- З-амино-Ы-метилбензол-
бис (метилокси)-4- бис(метилокси)хиназолин сульфонамид
хиназолинил] амино} -Ν-
метилбензолсульфонамида
Пример 31.
Гидрохлорид 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида
- 33 021439
Смесь 4-хлор-5,7-бис-(метилокси)хиназолина (75 мг, 0,334 ммоль, полученный согласно 1. Мей. СЬет. (2006), 49, 6465) и 3-амино-^метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (95 мг, 0,334 ммоль) в изо-РгОН (2 мл) подвергали микроволновому облучению (100°С, 1 бар) в течение 30 мин перед охлаждением до комнатной температуры. Твердый остаток собирали фильтрацией, промывали изо-РгОН и сушили в вакууме для получения гидрохлорида 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-^метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (130 мг, 76%) в виде желтого твердого остатка.
Следующие соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 31, применяя указанный хиназолин и анилин в качестве исходных веществ.
При- мер Название Структура Хиназолин Анилин
32 3-{[5,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид аЛС у 4-хлор-5, 7- бис(метилокси)хиназолин З-амино-4- (диметиламино) -Ν- метилбензолсульфонамид
33 трифторацетат 3-(5-хлор-б,7- циметоксихиназолин-4-иламино)-Ν- метилбензолсульфонамида \ о о \ / 4,5-дихлор-6,7- бис(метилокси)хиназолин З-амино-Ν- метилбензолсульфонамид
34 бис(трифторацетат)4-метилокси-З- (7-метокси-б-(3— морфолинопропокси) хиназолин-4-иламино)-Ν- нетилбензолсульфонамида °° άχχ™ 4-хлор-7-(метилокси,-б- {[3- (4- иорфолинил)пропил] окси}хиназолин (Л. Иеб.СЬеш. (2004) 47 871) 3-амино-Ν-метил-4- (метилокси) бензолсульфон амид
35 трифторацетат 3-{ [6,7- бис (метилокси)-4- хина золинил]амино}-Ν-метил-4- [метил(2,2,2-трифторэтил)амино] бенз олсуль фонамид а λ,χΑ’- όχ 4-хлор-б,7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-Ν-метил- 4 - [метил(2, 2,2- трифторэтил)амино] бензолсульфонамид
36 гидрохлорид 3-{ [5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [метил(2,2,2-трифторэтил)амино] бензолсульфонамида Α,.σχ 7рС 4-хлор-5, 7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-Ν-метил-4- [метил(2,2,2- трифторэтил)амино] бензолсульфонамид
37 гидрохлорид 3-{ [5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-м-метил-4- (метилокси)бензолсульфонамида ДО„- 4-хлор-5,7- бис(метилокси)хиназолин 3-амино-К-метил-4- (метилокси) бензолсульфонамид
38 гидрохлорид 3-{ [5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4-φτορ-Ν- иетилбензолсульфонамида Α<ΟΥ г •НС1 ГААо'· 4-хлор-5,7- бис(метилокси)хиназолин З-амино-4-φτορ-Ν- нетил- бензол сульфонамид
39 гидрохлорид 3-115,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4-хлор-Ы- метилбензолсульфонамида 7 РС 4-хлор-5,7- бис(метилокси)хиназолин З-амино-4-хлор-Ы- метилбензол- сульфонамид
40 гидрохлорид 3-([5,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-(4- иорфолинил)бензолсульфонамида н χγθ °''о •нс: ЧАА0- 4-хлор-5,7- бис(метилокси)хиназолин З-амино-Н-метил-4-(4- иорфолинил) бензолсульфонамид
- 34 021439
41 гидрохлорид 5-116,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-2-φτορ-Ν- метил-4- (метилокси)бензолсульфонамида ж ~ УХ 4-хлор-б, 7- бис(метилокси)хиназолин 5-амино-2-фтор-Ν- метил-4-(метилокси) б ен золсуль фонамид
42 гидрохлорид 3—{16-(этилокси)-7- (метилокси)-4-хиназолинил]амино}- Ч-метил-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамида \ О.;21 А А о о 4-хлор-б-(этилокси)-7- (метилокси)хиназолин 3-амино-Ν-метил-4- [ (2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфонамид
43 бис(формиат) 4-(диметиламино) -3- (7-метокси-б- (3- морфолинопропокси)хиназолин-4- лламино)-Ν- иетилбензолсульфонамида А^ХХ,* | ''о Ν '^'Ό 'ЬМСООМ 4-хлор-7-(метилокси)-б- { [3-(4-морфолинил) пропил] окси}хиназолин З-амино-4- (диметиламино)-Ν- метилбензол- сульфонамид
44 гидрохлорид Ν-метил-З-{[б-[(1- метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4-((2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамида Ух< 4-хлор-б-[ίί- метил этил) окси]-7- (метилокси)хиназолин 3-амино-И-метил-4- [ (2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфонамид
45 3-({7-[(3-хлорпропил)окси]-4- хиназолинил}амино)-Ы-метил-4- ( (2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид .Ж”·' 4-хлор-7-[(3- хлорпропил)окси] хиназолин З-амино-М-метил-4- [ (2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
46 3-{[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид χΧΧ · ' УА 4-хлор-5-(этилокси)-7- (метилокси)хиназолин З-амино-М-метил-4- [ (2,2,2- трифторзтил)окси] бензолсульфонамид
47 ^-метил-3-{[5-[(1- метиоэтил)окси]-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфонамид ~ УА 4-хлор-5-[ (1- метилэтил)окси]-7- (метилокси)хиназолин З-амино-М-метил-4- [ (2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
48 гидрохлорид Ы-метил-4-[(2, 2,2- трифторэтил)окси]-3-{[5,6, 7- трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида аДХ у Ά 4-хлор-5,6,7- грис(метилокси) хиназолин 3-амино-Ы-метил-4- ί (2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфонамид
- 35 021439
49 трифторацетат 3-{ [5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-ы-метил-4- [ (2,2,2-трифтор-1- !летилэтил) окси] бензолсульфонамида лДГ ΛΑ, •та 4-хлор-5,7- бис(метилокси) хиназолин 3-амино-Ν-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1- иетилэтил)окси] бензолсульфонамид
50 трифторацетат 5-[[5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-2-φτορ-Ν- метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамида ххс: 4-хлор-5,7- бис(метилокси) хиназолин 5-амино-2-φτορ-Ν- метил-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
51 трифторацетат 5-([5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-2-φτορ-Ν- метил-4- (метилокси)бензолсульфонамида .ж .· • · ХЕ •ТРА 4-хлор-5,7- бис(метилокси) хиназолин 5-амино-2-φτορ-Ν- метил-4-(метилокси) бензолсульфонамид
52 гидрохлорид 5-{[6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-2-φτορ-Ν- метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси} бензолсульфонамида °0 •НС1 4-хлор-6,7- бис(метилокси) хиназолин 5-амино-2-φτορ-Ν- метил-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
53 гидрохлорид 3-{[5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- (метилтио)бензолсульфонамида аХС,- •на 4-хлор-5,7- бис(метилокси) хиназолин 3-амино-Ν-метил-4- (метилтио) бензолсульфонамид
54 гидрохлорид 3-{ [5,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамида 2 ТО,- 4-хлор-5, 7- бис(метилокси) хиназолин 3-амино-Ы-метил-4- [(трифторметил)-окси] бензолсульфонамид
55 трифторацетат Ν-метил-4- [(трифторметил)окси]-3-{[5, б, 7- трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида А<Ж •ТРА ЧАД-у 4-хлор-5,6,7- грис(метилокси) хиназолин 3-амино-М-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамид
56 гидрохлорид 5-{[5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4- (диметиламино)-2-φτορ-Ν- ие тилбен з олсуль фонамида аЖ 0& •на 4-хлор-5,7- бис(метилокси) хиназолин 5-амино-4- (диметиламино)-2- φτορ-Ν-метилбензол- сульфонамид
- 36 021439
51 гидрохлорид 5-{[6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино} - 4 - (диметиламино)-2-φτορ-Ν- метилбензолсульфонамида •НИ 4-хлор-6,7- бис(метилокси) хиназолин 5-амино-4- (диметиламино)-2- φτορ-Ν-метилбензол- сульфонамид
58 трифторацетат 2-фтор-14-метил-4- [(2, 2,2-трифторэтил)окси]-5- {[5,6,7-трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида Α/’ΑίΗ ОХ 2 >Х 4-хлор-5,6,7- трис(метилокси) хиназолин 5-амино-2-фтор-Ы- летил-4-[(2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфонамид
59 трифторацетат 4-хлор-14-метил-3- {[5,6,7-трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида аРС < 4-хлор-5,б,7- трис(метилокси) хиназолин З-амино-4-хлор-М- иетилбензол- сульфонамид
60 гидрохлорид Ν-метил-З-[(7- (метилокси)-5-{[2- (метилокси)этил]окси)-4- хиназолинил)амино]-4-[(2, 2,2- трифторэтил)окси] бензолсульфонамида αΌΧΧ .„с, ох 4-хлор-7- (метилокси) -5- {[2- (метилокси)этил] окси}хиназолин 3-амино-Ы-метил-4- [ (2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфонамид
61 Ν-метил-З-{[7-(метиолокси)-5- (тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-4- хиназолинил]амино}-4-[(2, 2, 2- трифторэтил)окси] бе нзолсуль фон амид а ХХХ /уЧА* А·/ · 4-хлор-7-(метилокси)-5- (тетрагидро-2Н-пиран-4- илокси)хиназолин З-амино-Ы-метил-4- [ (2,2,2- грифторэтил)окси] бенз олсуль фо н амид
62 трифторацетат М-метил-4-[(2,2,2- трифтор-1-метилэтил)окси]-3- {[5,6,7-трис (метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида аЖ °„ аХ . ТРД ЦДД. 4-хлор-5,б,7- грис(метилокси) хиназолин 3-амино-И-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1- яетилэтил)окси] бензолсульфонамид
63 трифторацетат ы-метил-4- (метилсульфонил)-3-{[5, 6, 7- трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида л АС ~ Αάς 4-ХЛОр-5,6, 7- трис(метилокси) хиназолин 3-амино-н~метил-4- (метилсульфонил) бензолсульфонамид
64 3—{[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-ы-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамид » Х'СР' ύίν 4-хлор-5-(этилокси)-7- (метилокси)хиназолин 3-амино-Ν-ме тил- 4 - {(трифторметил)-окси] бензолсульфонамид
- 37 021439
65 Ν-метил-З-{[5-[(1- !метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4- [ (трифторметил)окси] бензолсульфонамид ·'· ед 4-хлор-5-[(1- иетилэтил)окси]-7- (метилокси)хиназолин 3-амино-14-метил-4- [(трифторметил)-окси] бензолсульфонамид
66 3-([5-(этилокси)-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-£Дметил-4- [(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамид аАД ·' Да 4-хлор-5-(этилокси)-7- (метилокси)хиназолин З-амино-Ы-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1- метилэтил)окси] бензолсульфонамид
67 Ν-метил-З-{[5-[(1- иетилэтил)окси]-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2- трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамид ХХ ° ° Да 4-хлор-5-[(1— метилэтил)окси]-7- (метилокси)хиназолин 3-амино-1Я-метил-4- [ (2,2,2-трифтор-1- метилэтил)окси] бензолсульфонамид
66 трифторацетат 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- (метилсуль фонил) бензолсульфонамида о, ,0 А-Д ~ Ох 4-хлор-б,7- бис(метилокси) хиназолин 3-амино-ы-метил-4- (метилсуль фонил) бензолсульфонамид
69 3-{[б,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-ы-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамид .ЖГ РХ 4-хлор-б,7- бис(метилокси) хиназолин 3-амино-Ы-метил-4- [ (2,2,2-трифтор-1- метилэтил)окси] бензолсульфонамид
70 3-{[б-йод-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид \ о ,*1 Да 4-хлор-6-йод—7- (метилокси)хиназолин 3-амино-Ν-ме тил-4- [ ¢2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфанил
71 3-([6,7-бис(этилокси)-4- хиназолинил]амино)-ы-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид А'/АА: сси 4-хлор-б,7-бис(этилокси) хиназолин (2Г. Мес1. СРет. (2005) 48 7445) 3-амино-И-метил-4- [ (2,2,2- грифторэтил)окси] бензолсульфанил
72 4-(диметиламино)-Ν-метил-З-((7- нитрохиназолин-4- ил)амино)бензолсульфонамид аД Да 4-хлор-7-нитрохиназолин 3-амино-4- (диметиламино)-Ν- метилбензол- оульфонамид
Пример 73.
Гидрохлорид 4-(диметиламино)-Аметил-3-[(7-{[3-(4-морфолинил)пропил]окси}-4хиназолинил)амино]бензолсульфонамида
Смесь 3-({7-[(3-хлорпропил)окси]-4-хиназолинил}амино)-4-(диметиламино)-А метилбензолсульфонамида (50 мг, 0,111 ммоль) и морфолина (0,048 мл, 0,556 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 дней перед охлаждением и концентрированием. Остаток растирали с ЕеО-ЕЮАс и полученный в результате твердый остаток собирали фильтрацией, промывали ЕеО и сушили для получения гидрохлорида 4-(диметиламино)-Аметил-3-[(7-{[3-(4-морфолинил)пропил]окси}-4хиназолинил)амино]бензолсульфонамида (33 мг, 48%) в виде грязно-белого твердого остатка.
Следующее соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 73, применяя указанный хиназолин в качестве исходного соединения.
- 38 021439
Пример Название Структура Хиназолин 5М
74 трифторацетат Ν- метил-3-[(7—{[3-{4- морфолинил) Η ΥΥ ’ θ,'° ψ 3-((7-((3- хлорпропил) окси]-4-
пропил]окси}-4- хиназолинил}
хиназолинил) амино)-Ν-
амино]-4-[(2,2, 2- метил-4-
трифторэтил)окси] [(2,2,2-
бензолсульфокамида трифторэтил)
окси]бензол
сульфонамид
Пример 75.
^Метил-3-[(7-{[3-(метилокси)пропил]окси}-4-хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамид
Смесь 3-({7-[(3-хлорпропил)окси]-4-хиназолинил}амино)-Х-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (150 мг, 0,297 ммоль) в ΜеΟΗ (3 мл) обрабатывали раствором 25% метоксида натрия в метаноле (3 г, 13,88 ммоль) и подвергали микроволновому облучению (100°С) в течение 10 мин перед охлаждением и нейтрализацией добавлением концентрированной ΗΟ. Полученный в результате раствор разбавляли насыщенным водным NаΗСΟз и экстрагировали СИ2С12. Органические экстракты сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (30-70% ΜеСN/водн. ΝΗ^Η ρΗ 10, ХВгйде С18 ОВЭ 30x150 мм, 5 мкм) для получения ^метил-3-[(7{[3-(метилокси)пропил]окси}-4-хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (37 мг, 25%) в виде белого твердого остатка.
Следующее соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 75, применяя указанный хиназолин в качестве исходного соединения.
Пример Название Структура Хиназолин 5М
76 4-(диметиламино)- Ν-метил-З-[(7-([3- (метилокси) пропил]окси}-4- хиназолинил)амино] бензолсульфонамид АЭС ” ύχο 3- ((7-((3- хлорпропил)окси]- 4- хиназолинил) амино)-4- (диметиламино)-Ν- метилбензол- сульфонамид
Пример 77.
Трифторацетат 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамида
Смесь 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-(метилтио)бензолсульфонамида (200 мг, 0,476 ммоль) и тетрагидрата пербората натрия (220 мг, 1,427 ммоль) в АсΟΗ (1,902 мл) грели при 50°С в течение 2 ч перед фильтрованием и экстрагированием ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, насыщенным водным NаΗСΟз и соляным раствором, затем сушили (сульфат натрия), концентрировали и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (διιηΠίΌ ргер С18 ОВЭ, 30x150 мм, 10-50% ^аΐе^/СΗзСN+0,1% ТРА) для получения трифторацетата 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамида (28 мг, 10%) в виде белого твердого остатка.
- 39 021439
Пример 78.
3-(7-Гидрокси-6-метоксихиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид
Смесь Ы-метил-3-({6-(метилокси)-7-[(фенилметил)окси]-4-хиназолинил}амино)-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (4,2 г, 7,66 ммоль) в ЕЮАс (120 мл), МеОН (40 мл) и ΌΜΡ (40 мл) обрабатывали 60% АсОН (0,4 мл) и Ρά/С (400 мг), затем перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) в течение 2 ч перед фильтрованием и концентрированием для получения 3-(7-гидрокси-6метоксихиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамида (3,2 г, 91%) в виде желтого твердого остатка.
Пример 79.
3-(7-Изопропокси-6-метоксихиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамид
Раствор 3-{[7-гидрокси-6-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида (170 мг, 0,37 ммоль) в ЭМР (5 мл) обрабатывали 2-бромпропаном (181 мг, 1,48 ммоль) и К2СО3 (154 мг, 1,11 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 16 ч перед тем, как вылить его в воду. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали МеОН и сушили для получения 3-(7-изопропокси-6-метоксихиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамида (80 мг, 43%) в виде грязно-белого твердого остатка.
Следующие соединения получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 79, применяя указанный алкилгалогенид.
Пример Название Структура Алкилгалогенид
80 трифторацетат 3-(7- этокси-6- метоксихиназолин-4- иламино)-Ы-метил-4- (2,2,2- трифторэтокси) бензолсульфонамида л.Х£Г бромэтан
81 трифторацетат 3-[б- метокси-7-(2- метоксиэтокси) хиназолин-4- иламино]-Ы-метил-4- (2,2,2- трифторэтокси) бензолсульфонамида -''‘-з-'ЧАн 1-Сром-2- (метилокси) этан
Пример 82.
Гидрохлорид 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1метилэтил)окси]бензолсульфонамида (энантиомер 1).
- 40 021439
Пример 83.
Гидрохлорид 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}ТО-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1метилэтил)окси]бензолсульфонамида (энантиомер 2)
Рацемическую смесь гидрохлорида 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}ТО-метил-4[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида (528 мг) подвергали хиральной СКЖХ (СЫга1рак О1-Н, 15% МеОН сорастворитель) для получения гидрохлорида 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4хиназолинил]амино}ТО-метил-4-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида (энантиомер 1 без определения конфигурации, 33 мг) и гидрохлорида 3-{[5,7-бис-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}Юметил-4-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида (энантиомер 2, без определения конфигурации, 49 мг).
Пример 84.
3-((6-Аминохиназолин-4-ил)амино)-4-(диметиламино)-Юметилбензолсульфонамид
Смесь 4-(диметиламино)-Юметил-3-((6-нитрохиназолин-4-ил)амино)бензолсульфонамида (715 мг, 1,78 ммоль) в МеОН (50 мл) обрабатывали 10% Рй/С (189 мг, 0,178 ммоль) и перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) при 25°С в течение 2,5 ч перед фильтрованием через целит и концентрированием. Остаток растворяли в СН2С12/МеОН, промывали насыщенным водным NаНСОз, сушили (№2ЗО4) и концентрировали для получения 3-((6-аминохиназолин-4-ил)амино)-4-(диметиламино)ТО-метилбензолсульфонамида (433 мг, 59%) в виде желтого твердого остатка.
Следующее соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 84.
Приыер Название Структура Хиназолин 5М
85 3-((7- аминохиназолин-4- ил)амино)-4- (диметиламино)-Ν- метилбензол- сульфонамид н гЦггч АДЕ, 4-(диметиламино)-Ν- метил-3-[(7-нитро- 4- хиназолинил)амино] бензолсульфонамид)
Пример 86.
бис-(Трифторацетат)-4-(диметиламино)-3-((6-(диметиламино)хиназолин-4-ил)амино)ТОметилбензолсульфонамида.
Пример 87.
бис-(Трифторацетат)-4-(диметиламино)-Юметил-3-((6-(метиламино)хиназолин-4ил)амино)бензолсульфонамида
Смесь 3-((6-аминохиназолин-4-ил)амино)-4-(диметиламино)ТО-метилбензолсульфонамида (129 мг, 0,346 ммоль) в СН2С12 (3 мл) обрабатывали АсОН (0,022 мл, 0,381 ммоль) и 37% водным формальдегидом (0,028 мл, 0,381 ммоль) и перемешивали при 25°С. Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (110 мг, 0,520 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч перед прекращением реакции добавлением насыщенного водного NаНСОз и экстрагированием смесью СН2С12/МеОН. Органический экстракт сушили (№28О4), концентрировали и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-40% МеС№/Н2О/0,1% ΤΡА на Зиийге ΤΜ Ргер С18 ОВЭ ТМ 5 мкм 30x150 мм колонке) для получения 4-(диметиламино)-Ю метил-3-((6-(метиламино)хиназолин-4-ил)амино)бензолсульфонамида (3 мг, 1,4%) в виде желтого твер- 41 021439 дого остатка и 4-(диметиламино)-3-((6-(диметиламино)хиназолин-4-ил)амино)-Ыметилбензолсульфонамида (3,6 мг, 1,6%) в виде желтого твердого остатка.
Следующее соединение получали способами, аналогичными способам, описанным в примерах 86 и 87.
Пример Название Структура Хиназолин ЗМ
88 4- (диметиламино) -ЛНметил-З- ((7- 1 3-((7-аминохиназолин-4-ил)амино-4-
метиламино)хиназолин-4-ил)амино) лЖ (диметиламино) -Ν-
бенз олсуль фон амид • · метилбензолсульфонамид)
Спектроскопические данные для примеров 1-88.
Пр. Название (мин) М5 (т/ζ) ХН ЯМР
1 гидрохлорид 3—{[6,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино]-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамида 2,06“ 418 £Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 11,38 (шир.с, 1Н) , 8,81 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Ή), 7,59-7,71 (м, 2Н) , 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,23 (д, г=9,54 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Ή), 4,01 (с, ЗН), 2,82 (с, 6Н), 2,43 (д, 0=4,27 Гц, ЗН)
2 гидрохлорид 3-{[6,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино}-Ν- метилбензолсульфонамида 1, 81“ 375,1 ХН ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) б 10,98 (шир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,05-8,18 (м, ЗН), 7,73 (т, 0=7,91 Гц, 1Н) , 7,67 (д, σ=7,78 Гц, 1Н), 7,59 (кв, 0=4,43 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,02 (д, 0=3,76 Гц, бН), 2,48 (с, ЗН)
3 трифторацетат 3-([6,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил] амино}-14-метил-4- (4- морфолинил)бензолсульфамида 1,78“ 459, 9 Ή ЯМР (400 МГц, ЕМ5О-СЦ) δ 10,66 (шир.с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н), 8,05 (с,
1Н) , о=2, гц, (с, 3, 50 2, 45 7,92-7,98 (м, 1Н), 7,71 (дд, 01, 8,53 Гц, 1Н), 7,44 (кв, Л=5,02 1Н), 7,37 (д, 0=8,53 Гц, 1Н) , 7,28 1Н), 3,99 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), -3,60 (м, 4Н), 2, 96-3, 03 (м, 4Н) , (Д, 0=4,77 Гц, ЗН)
4 3-{[б,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4- [этил(метил)амино]-Ν- метилбензолсульфонамид 1,91“ 432,2 Н ЯМР (400 МГц, ПМ5О-аб) δ 11,29 (шир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,26 (д, 0=8,53 Гц, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 3,07 (кв, 0=6,94 Гц, 2Н) , 2,79 (с, ЗН), 2,43 (д, 0=4,77 Гц, ЗН), 0,96 (т, 0=7,03 Гц, ЗН)
5 3-([6,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил] амино}-К1-метил-4- (метилокси)бензолсульфамид 1,93е 433,1 Ή ЯМР (400 МГц, Ε(Μ5Ο-ά5) δ 11,09 (шир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,78-7,85 (Μ, 2Н) , 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 4,00 (д, σ=7,55 Гц, 6Н), 3,89 (с, ЗН), 2,45 (д, 0=4,78 Гц, ЗН)
- 42 021439
6 3-{[6, 7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-[(1- метилэтил)окси]бензолсульфонамид 1,75а 405 ХН ЯМР (400 МГц, ПМ5О-06) δ 10,93 (шир.с, 1Н) , 8,77 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,80-7,85 (м, 1Н) , 7,76 (дд, 7=2,27, 8,81 Гц, 1Н) , 7,39-7,49 (м, 2Н), 7,29 (С, 1Н), 4,78 (квин, 7=5,98 Гц, 1Н), 4,01 (С, ЗН), 3,99 (С, ЗН), 2,45 (д, 7=5,04 ГЦ, ЗН) , 1,21 (С, ЗН), 1,19 (с, ЗН)
7 трифторацетат 3-{[б,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- (метилтио)бензолсульфамида 1, 80а 421,1 ГН ЯМР (400 МГц, метанол-бф) б 7,08 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,32-6,37 (м, 1Н), 6,30 (д,7=1,7б Гц, 1Н), 6,10 (д, 7=8,53 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН) , 1,05 (с, ЗН), 1,02 (С, ЗН)
8 трифторацетат 4-(диметиламино)-Ν- иетил-3-(4-хиназолиниламино) бензолсульфонамида 1,67* 358,1 У ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 10,77 (шир.с, 1Н), 8,78-8,87 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н) , 8,06 (дд, 7=8,91, 1,88 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 7=9,04 Гц, 1Н) , 7,74 (д, 7=2,01 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 7=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,32 (кв, 7=5,02 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=8,78 Гц, 1Н), 2,80 (с, 6Н), 2,43 (д, 7=5,02 Гц, ЗН)
9 3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид 1, 89й 392,0 ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ м.д. 11,32 (шир.с, 1Н>, 8,85 (с, 1Н), 8,19 (д, 7=2,51 Гц, 1Н), 7,87 (д, 7=9,29 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 7=9,29, 2,51 Гц, 1Н), 7,72 (д, 7=2,26 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 7=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,33 (кв, 7=4,94 Гц, 1Н), 7,25 (д, 7=8,78 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 2,82 (с, 6Н), 2,39-2,47 (м, ЗН)
10 трифторацетат 4- (диметиламино)-Ν- метил-3-{[6-(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида 1,89е 388,1 ГН ЯМР (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) δ м.д. 9,41 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,97 (д, Ί=2,26 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н) , 7,68 (дд, 7=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 4,88 (кв, 7=8,78 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 2,46 (д, 7=4,77 Гц, ЗН)
11 гидрохлорид 3-{[6,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил1амино}-Ы-метил-4- [(2,2,2-трифторзтил)окси] бензолсульфонамида 2,10* 473, 0 £Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ5Ο-ά5) δ м.д. 9,91 (шир.с, 1Н), 8,57 (шир.с, 1Н), 8,49 (С, 1Н), 7, 77-7,95 (м, ЗН) , 7,67-7,77 (м, 1Н), 7,47 (д, 7=8,28 Гц, 2Н) , 4,88 (кв, 7=8,70 Гц, 2Н) , 2,46 (д, 7=4,77 Гц, ЗН)
- 43 021439
12 3-[(6-хлор-4-хиназолинил)амино]-Ν- метил-4- [ (2,2,2-трифторэтил) окси] бензолсульфонамид 2,14* 447, 0 ТН ЯМР (400 МГц, ΟΜΞΟ-си) δ м.д. 11,05 (шир.с, 1Н)г 8,78 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н) , 7,69 (д, σ=2,26 Гц, 1Н), 7,637,68 (м, 1Н) , 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,23 (д, σ=8,78 Гц, 1Н), 4,41-4,59 (м, 4Н), 2,80 (с, 6Н), 2,43 (д, σ=5,02 Гц, ЗН)
13 бис(трифторацетат)3-(7,8- дигидро[1,4]диоксино [2,3-д]хиназолин-4-иламино)-4- (диметиламино)-Ν- ме тилбензолсульфонамида 1,87а 416,1 ХН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЗб) δ м.д. 10,63 (шир.с, 1Н), 8,77 (с, 1Н) , 3,07 (с, 1Н) , 7,97 (д, 3=2,01 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 0=8,53, 2,01 Гц, 1Н) , 7,38-7,51 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 3,98 (с, ЗН), 3,12 (τ, 0=5,14 Гц, 4Н), 2,45 (д, 0=5,02 Гц, ЗН) , 1,872,05 (м, 4Н>
14 трифторацетат 3-{[ 6, 7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4-(4, 4-дифтор-1- пиперидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида 2,14а 494,1 ГН ЯМР (400 МГц, П43О-а6) δ м.д. 10,57 (шир.с, 1Н) , 8, 67-8,86 (м, 2Н) , 8,06 (дд, 0=8,91, 2,13 Гц, 1Н) , 7,93-8,01 (м, 1Н) , 7,89 (д, 0=9,04 Гц, 1Н) , 7,67 (дд, 0=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,36-7,49 (м, 2Н) , 3,12 (т, 0=5,27 Гц, 4Н), 2,46 (д, 0=4,77 Гц, ЗН) , 1,89-2,03 (м, 4Н)
15 трифторацетат 3-[ (6-хлор-4- хиназолинил)амино]-4-(4,4-дифтор-1- пиперидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида 2,24а 468, 0 АН ЯМР (400 МГЦ, ΠΜ5Ο-ά6) δ м.д. 9,45 (шир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,54 (дд, 0=8,53, 2,01 Гц, 1Н), 7,137,36 (м, 4Н) , 4,28 (т, 0=6,02 Гц, 2Н), 3,85 (τ, 0=6,53 Гц, 2Н) , 2,77 (с, 6Н), 2,43 (с, ЗН), 2,26 (квин, σ=6,21 Гц, 2Н)
16 3-((7-((З-хлорпропил)окси]-4- хиназолинил}амино)-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид 2,15а 450, 1 ХН ЯМР (400 МГц, ЕМЗО-дб) δ м.д. 9,95 (шир.с, 1Н), 8,76 (шир.с, 1Н), 8,60 (д, 0=9,29 Гц, 1Н), 7,76 (д, 0=2,01 Гц, 1Н>, 7,64 (дд, 0=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 0=8,78 Гц, 1Ή), 7,33 (кв, 0=5,19 Гц, 1Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 4,30 (т, 0=5,77 Гц, 2Н), 4,01 (шир.с, 2Н) , 3,68 (т, 0=12,55 Гц, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 3,52 (шир.с, 2Н), 3,34 (шир.с, 2Н), 3,14 (шир.с, 2Н) , 2,80 (с, 6Н), 2, 40-2,46 (м, ЗН) , 2,23 (Д, σ=9,03 ГЦ, 2Н)
- 44 021439
17 трифторацетат 3-[(6,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил)амино]-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамида 1, 96а 506,2 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ2Ο-ά6) δ м.д. 11,12 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н) , 7, 78-7, 84 (м, 2Н), 7,41-7,49 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 4,35 (кв, 1=4,85 Гц, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 3,76-3,83 (м, 4Н), 3,37 (с, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 2,46 (д, 1=5,02 Гц, ЗН)
18 гидрохлорид 3-[ (б,7-бис([2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил)амино]-Ц-метил-4- (метилокси)бензолсульфонамида 1,90* 493,1 ХН ЯМР (400 МГц, СМ5О-а6) δ м.д. 9,39 (шир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н>, 7,96 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,39-7,51 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 4,88 (кв, 1=8,70 Гц, 2Н), 4,22-4,32 (м, 4Н) , 3,70-3, 82 (м, 4Н), 3,37 (с, ЗН) , 3,36 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН)
19 3-[(6,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил)амино]-Ν-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид 2,08а 561,1 *Н ЯМР (400 МГц, ΰΜ8Ο-ά6) δ м.д. 9,58 (шир.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,42-7,51 (м, 1Н) , 7,22 (с, 1Н), 4,22-4,33 (м, 4Н), 3,71-3,81 (м, 4Н), 3,38 (с, ЗН) , 3,36 (с, ЗН), 2,46 (с, 6Н)
20 3- [ (6,7-бис{[2- (метилокси)этил]окси}-4- хиназолинил)амино]-М-метил-4- (метилтио)бензолсульфонамид 1,97е 509, 1 ХН ЯМР (400 МГц, БМЗО-сЩ δ м.д. 11,06 (шир.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н) , 7,69 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,73, 2,26 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,36 (кв, 1=4,94 Гц, 1Н), 7,31 (С, 1К), 4,91-5,04 (м, 1Н) , 4,01 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 3,32-3,43 (м, 1Н), 3,15-3,24 (м, 1Н), 2,44 (д, 1=5,02 Гц, ЗН), 2,10-2,23 (Μ, 1Н), 1,70-1,94 (м, ЗН)
21 трифторацетат 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4-[(2К) - 2-(трифторметил)-1-пирролидинил] бензолсульфонамида 2,14* 512, 1 АН ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 10,85 (шир.с, 1Н), 8,73 (шир.с, 2Н), 8,018,10 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,71 (шир.с, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,78, 2,01 Гц, 1Н) , 7,52 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,33 (кв, 1=4,94 Гц, 1Н), 4,96 (шир.с, 1Н), 3, 36-3, 47 (м, 1Н) , 3,14-3,25 (м, 1Н), 2,44 (д, 1=5,02 Гц, ЗН), 2,09-2,23 (м, 1Н), 1,68-1,95 (м, ЗН)
- 45 021439
22 трифторацетат 3-[(6-хлор-4- хиназолинил)амино]-Ы-метил-4-[(2К) - 2-(трифторметил)-1- пирролидинил]бензолсульфонамида 2,251 486, 0 ГН ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά$) δ м.д. 11,53 (шир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) , 8,34 (с, 1Н), 8,06-8,21 (м, 2Н), 7,89 (кв, 7=4,77 Гц, 1Н>, 7,61 (т, 7=9,29 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 2,57 (д, 7=4,77 Гц, ЗН)
23 гидрохлорид 5-{[6,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]аминоУ-2-φτορ-Ν- метилбензолсульфонамида 1,851 393,1 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 10,86 (шир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н) , 8,05 (д, 7=2,01 Гц, 1Н) , 7,98 (с, 1Н) , 7,89 (дд, 7=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,79-7,86 (м, 1Н), 7,73 (кв, 7=5,10 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,00-4,04 (м, ЗН), 3,974,00 (м, ЗН), 2,5 (д, ЗН, затемненный ϋΜ5Ο)
24 трифторацетат 3-((6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамида 2,051 459, 1 ХН ЯМР (400 МГц, 0Μ30-ά6) δ м.д. 10,72 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н) , 7,92 (д, 7=1,76 Гц, 1Н), 7,69 (дд, σ=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,41 (кв, 7=5,19 Гц, 1Н), 7,34 (д, 7=8,78 Гц, 1Н) , 7,29 (с, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 2,95 (шир.с, 4Н), 2,45 (д, 7=5,02 Гц, ЗН), 1,46 (шир.с, 6Н)
25 трифторацетат 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-М-метил-4-(1- пиперидинил)бензолсульфонамида 2,16а 458, 1 Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Щ) δ м.д. 10,68 (шир.с, 1Н), 8,78 (с, 2Н), 8,07 (дд, 7=8,91, 2,13 Гц, 1Н) , 7,95 (д, Л=2,01 Гц, 1Н) , 7,89 (д, 7=9,03 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 7=8,41, 2,13 Гц, 1Н), 7,40 (кв, 7=4,94 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7^8,53 Гц, 1Н), 2,95 (шир.с, 4Н), 2,45 (д, Л=5,02 Гц, ЗН), 1,47 (шир.с, 6Н)
26 трифторацетат 3-[(б-хлор-4- хиназолинил)амино]-Ν-метил-4-(1- гщперидинил)бензолсульфонамида 2,30а 432, 1 АН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-бб) δ м.д. 10,97 (шир.с, 1Н) , 8,83 (с, 1Н) , 7,97 (шир.с, 1Н) , 7,72 (шир.с, 1Н), 7,59 (дд, σ=9,03, 2,20 ГЦ, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,18-7,26 (м, 1Н), 7,15 (д, 7=9,03 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,96 (с, ЗН), 3,77-3,84 (м, 2Н), 2,40 (д, 7=4,88 Гц, ЗН), 1,88-2,01 (м, 2Н) , 1,56-1,67 (м, 2Н), 1,12 (д, 7=6,10 Гц, 6Н)
27 трифторацетат 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил] амино )-4-(2,5-диметил- 1-пирролидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида 2,21а 472, 1 / ЯМР (400 МГЦ, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 10,96 (шир.с, 1Н) , 8,83 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 8,09 (дд, 0=8,91, 2,13 Гц, 1Н) , 7,89 (д, Л=9,03 Гц, 1Н) , 7,80 (д, 0=2,01 Гц, 1Н>, 7,58 (дд, 0=8,91, 2,38 Гц, 1Н), 7,24 (д, Э=4,77 Гц, 1Н) , 7,18 (д, Я=9,03 Гц, 1Н>, 3,82 (шир.с, 2Н), 2,42 (д, Э=4,77 Гц, ЗН), 1,89-2,03 (м, 2Н), 1,57-1,69 (м, 2Н), 1,12 (д, 6Н)
28 трифторацетат 3-[(б-хлор-4- хиназолинил)амино]-4-(2,5-диметил- 1-пирролидинил)-Ν- метилбензолсульфонамида 2,38“ 446, 1 Н ЯМР (400 МГЦ, ΟΜ5Ο-ά6) δ м.д. 10,83 (шир.с, 1Н), 8/61 (шир.с, 1Н), 8,03 (С, 1Н), 7,96 (д, 7=8,03 Гц, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н), 7,61 (кв, 7=4,94 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,14 (кв, 7=10,21 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 2,47 (д, 7=5,02 Гц, ЗН)
- 46 021439
29 гидрохлорид 3-{ [б,7-оис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- [(2,2, 2-трифторэтил)тио] бензолсульфонамида 2,08а 489, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ’м7д'.” 9, 97 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,39 (т, σ=1,76 Гц, 1Н), 7,94-8,00 (м, 1Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,45-7,55 (м, 2Н) , 6,83 (д, σ=2,26 ГЦ, 1Н) , 6,75 (д, σ=2,26 Гц, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 2,44-2,49 (м, ЗН)
30 гидрохлорид 3-{[5,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил] амино}-14- метилбензолсульфонамида 1,86а 375,1 41 ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,79 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н) , 8,60 (шир.с, 1Н), 7,73 (дд, Э=8,66, 2,13 Гц, ΙΗΙ, 7,48-7, 60 (Μ, 2Н) , 6,98 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 6,92 (д, 0=2,26 Гц, ГН) , 5,08 (кв, 0=8,78 Гц, 2Н) , 4,14 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 2,47 (д, Л=5,02 Гц, ЗН)
31 гидрохлорид 3-{[5,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамида 2,08а 473 2Н ЯМР (400 МГц, ШЗО-бб) δ м.д. 10,92 (с, 1Н), 9,30 (д, σ-2,01 Гц, 1Н) , 8,57 (С, 1Н), 7,42-7,49 {Μ, 2Н), 7,40 (кв, 0=5,02 Гц, 1Н) , 6,85 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 6,79 (д, .1=2,26 Гц, 1Н), 4,084,13 (м, ЗН) , 3,93 (с, ЗН) , 2,77 (с, 6Н), 2,46 (д, σ=5,02 Гц, ЗН)
32 3-([5,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-4- (диметиламино)-Ν- метилбензолсульфонамид 2,01® 418,1 ’н ЯМР (400 МГц, Ш5О-а6) δ м.д. 9,87
(шир.с, 1Н), 7, 7,64 (м (с, 1Н) 2,45 (д 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 92 (д, σ=8,82 Гц, 1Н , 1Н), 7,48-7,56 (м, , 4, 01 (с, ЗН) , 3, 85 , σ=4,85 Гц, ЗН) 8,17 (с, , 7,57- 2Н) , 7,34 (с, ЗН),
33 трифторацетат 3-(5-хлор-б,7- 0, 97ь 409, 0 'Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-ск) δ м.д. 10,87
циметоксихиназолин-4-иламино)-Ν- (шир.с, 1Н), 10,24 (шир.с, 1Н) , 8,70
иетилбензолсульфонамида (с, 1Н) , 8,10 (шир.с, 1Н), 7,73-7,84
(м, 2Н) , 7,35-7,48 (м, 2Н), 7,32 (д.
3=2,21 Гц, 1Н) , 4,25 (т, 0= 5,51 Гц,
2Н), 3, 93-4,04 (м, 5Н), 3,85 (с, ЗН),
3,65-3, 74 (м, 2Н), 3,48 (д 3=6,62
Гц, 2Н) , 3,30 (шир.с, 2Н) , 3, 11
(шир.с, 2Н) , 2,42 (д, 0=4,85 Гц, ЗН) ,
2,23-2, 34 (Μ, 2Н)
34 бис(трифторацетат) 4-метокси-З-(7- метокси-б-(3- морфолинопропокси)хиназолин-4- иламино)-Ν-метилбензолсульфонамида 0, 86ь 518,1 2Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,93 (шир.с, 1Н) , 3,78 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 3=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,51 (д, σ=8,78 Гц, 1Н) , 7,44 (кв, σ=5,02 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 3,88-3,97 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,44 (д, 0=5,02 Гц, ЗН)
35 трифторацетат 3-{[6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- [метил(2,2,2-трифторэтил)амино] бензолсульфонамида 1,94а 486, 1 ЯМР (400 МГЦ, Ш5О-бб) δ м.д. 11,02-11,20 (м, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,79 (шир.с, 1Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 7,52 (кв, Ί=5,02 Гц, 1Н), 6,98 (д, ^1,76 Гц, 1Н) , 6,88 (д, σ=2,26 Гц, 1Н), 4,16 (с, ЗН) , 4,07 (кв, 3=9,54 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН) , 2,48 (д, 0=5,02 Гц, ЗН)
- 47 021439
36 гидрохлорид 3-{[5,7-бис{метилокси)- 4-хиназолинил!амино}-М-метил-4- [метил(2,2,2-трифторзтил)амино] бензолсульфонамида 2,05а 486, 1 Щ ЯМР {400 МГц, 0Μ50-ά6) δ м.д. 11,09 (с, 1Н), 8,88 {с, 1Н) , 8,78 (шир.с, 1Н), 7,69 (дд, 0=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,47 (кв, 0=4,94 Гц, 1Н), 7,41 (д, 0=8,78 Гц, 1Н), 6,98 (д, 0=1,76 Гц, 1Н), 6,91 (д, 0=2,01 Гц, 1Н) , 4,18 (с, ЗН), 4,04 (с, ЗН) , 3,99 (с, ЗН), 2,45 (д, 0=5,02 Гц, ЗН)
37 гидрохлорид {[5,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино)-1Я-метил-4- (метилокси)бензолсульфонамида 1,8ба 405, 1 2Н ЯМР (400 МГц, ΌΜΞΟ-06) δ м.д. 10,73 (С, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н), 7,78-7,87 (м, 1Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 6,96 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 6,90 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 2,49 (д, 0=5,02 Гц, ЗН)
38 гидрохлорид 3-{ [5,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино}-4-φτορ-Ν- метилбензолсульфонамида 1,84* 393, 0 Щ ЯМР (400 МГц, ΏΜΞΟ-όβ) δ м.д. 10,92 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,41 (шир.с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,28 Гц, 1Н) , 7,707,77 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 4,16 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН)
39 гидрохлорид 3-{[5,7-бис(метилокси) - 4-хиназолинил]амино} -4-хлор-ьг- метилбензолсульфонамида 1,92а 409,0 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜΞ0-ά6) δ м.д. 10,81 (шир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,67 (дд, 0=8,41, 2,13 Гц, 1Н) , 7,44-7,53 (м, 2Н), 7,00 (д, 0=2,01 Гц, 1Н) , 6,92 (д, 0=2,01 Гц, 1Н) , 4,23 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 3,67-3,75 (м, 4Н), 2, 95-3, 02 (м, 4Н) , 2,46 (д, 0=5,02 ГЦ, ЗН)
40 гидрохлорид 3-{[5,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил] амино}-Н-метил-4- (4- морфолинил) бензолсульфонамида 1,84а 460,1 ХН ЯМР (400 МГЦ, ΏΜ3Ο-ά6) δ М.Д. 11,07 (шир.с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н) , 7,78 (д, 0=7,78 Гц, 1Н) , 7,74 (кв, σ=4,77 ГЦ, 1Н), 7,43 (д, 0=12,05 Гц, 1Н) , 7,31 (с, 1Н) , 4,01 (с, ЗН) , 3,99 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 2,53 (д, Ί=5,27 Гц, ЗН)
41 гидрохлорид 5-([6, 7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино]-2-фтор-Н- метил-4-(метилокси) бензолсульфонамида 1,72* 423,0 ГН ЯМР (400 МГц, ОМЭО-сЗб) δ м.д. 11,19 (шир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н) , 7,79-7,91 (м, 2Н) , 7,50-7,59 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,93 (кв, 0=8,78 Гц, 2Н) , 4,26 (кв, 0=6,86 Гц, 2Н) , 4,02 (с, ЗН), 2,47 (д, 0=5,02 Гц, ЗН), 1,46 (τ, σ=7,03 Гц, ЗН)
- 48 021439 гидрохлорид 3—([6-(этилокси}-7(метилокси)-4-хиназолинил)амино}-Νметил-4-[{2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамида бис(формиат) 4-(диметиламино)-3-(7метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолин-4-иламино)-Νметилбензолсульфонамида гидрохлорид Ν-метил-З-([6-[(1метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида
3-({7-[(З-хлорпропил)окси]-4хиназолинил}амино)-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
3-{[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-М-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
Ν-метил-З-( [5-[ (1-метилэтил)окси]7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}4-[(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид
1,97а
0,89°
2,04*
2,09*
2,С8а
2,13*
487,1
531,2
501,1
505, 0
487, 0
501,1 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 8,44 (шир.с, 2Н), 8,38 (с, 1Н) , 8,12 (д, σ=2,21 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н) ,
7,63 (дд, 3=8,38, 2,21 Гц, 1Н), 7,27 (д, σ=8,38 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,27 (τ, σ=5,73 Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН),
3,77 (τ, σ=4,63 Гц, 4Н), 2,79-2,85 (м, 8Н), 2,74 (шир.с, 4Н) , 2,57 (с,
ЗН), 2,13-2,22 (м, 2Н)
Ή ЯМР (400 МГц, РМЗО-Йе) δ м.д. 11,27 (шир.с, 1Н) , 8,77 (с, 1Н> , 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,84 (ДД, 1=8, 66, 2, 38 ГЦ, 1Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н>, 4, 84-5, 00 (м, ЗН) , 4,01 (с, ЗН) , 2,47 (д, 1=5,02 Гц, ЗН), 1,40 (д, 1=6,02 Гц, 6Н) ‘Н ЯМР (400 МГц, ЕМ30-а6) δ м.д. 9,58 (с, 1Н), 8,19-8,38 (ы, 2Н) , 7,95 (шир.с, ΙΗ) , 7,56 (шир.с, 1Н), 7,37 (шир.с, 2Н), 7,11 (шир.с, 2Н) , 4,86 (кв, 3=8,95 Гц, 2Н) , 4,2 6 (т, 3=5,77 Гц, 2Н), 3,85 (т, 3=6,53 Гц, 2Н) , 2,45 (с, ЗН), 2,25 (квин, 3=6,27 Гц, 2Н) ГН ЯМР (400 МГц, ΌΜ30-ά6) δ м.д. 10,18 (с, 1Н), 9,14 (д, 3=2,01 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,48-7,56 (м, 2Н) , 7,45 (кв, 3=4,85 Гц, 1Н) , 6,86 (д, 3=2,26 Гц,
1Н), 6,80 (д, σ=2,51 Гц, 1Н>, 5,12 кв, 3=8,95 Гц, 2Н), 4,44 (кв, 3=6,94 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,47 (д, 3=5,02 Гц, ЗН), 1,46 (т, 3=6,90 Гц, ЗН) μΗ ЯМР (400' МГц7 гмзо-άβ) δ м.д. 10,00 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н) , 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,44 (кв, σ=5,02 Гц, 1Н) , 6,84 (д, σ=2,26 Гц, 1Н),
6,81 (д, 3=2,26 Гц, 1Н), 5,10 (кв, 3=8,87 Гц, 2Н>, 5,00 (дт, 3=12,17,
5,96 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,48 (д, 3=5,02 Гц, ЗН), 1,44 (д, 3=6,02 Гц,
6Н) ХН ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сЗб) δ м.д. 9,59 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,30 (д,
3=9,03 Гц, 1Н), 7,94 (д, 3=2,26 Гц,
1Н), 7,69 (дд, 3=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,45 (д, 3=8,78 Гц, 2Н), 7,26 (дд, 3=9,16, 2,38 Гц, 1Н), 7,17 (д, 3=2,51 Гц, 1Н), 4,88 (кв, 3=8,78 Гц, 2Н),
4,21 (т, 3=6,27 ГЦ, 2Н), 3,52 (Т,
3=6,27 Гц, 2Н) , 3,28 (с, ЗН), 2,46 (д, 3=4,52 Гц, ЗН), 2,03 (квин, 3=6,34 Гц, 2Н)
- 49 021439
43 гидрохлорид Ы-метил-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси]-3-{(5,6,7- грис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида 2,23а 503,1 1Н ЯМР (500 МГЦ, ОМЗО-сЦ) δ М.Д. 10,59 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,52-7,63 (м, 1Н), 7,47 (кв, 0=4,64 Гц, 1Н) , 6,93 (с, 1Н), 6,86 (д, σ=1,95 Гц, 1Н), 5,49-5,68 (м, 1Н) , 4,12 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 2,47 (д, 0=4,88 Гц, ЗН) , 1,52 (д, 0=6,35 Гц, ЗН)
49 трифторацетат 3-([5,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил] амино} -14-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамида 2, 08а 487,0 £Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-06) δ м.д. 1 Ϊ?Ί4 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н) , 8,21 (д, 0=8,28 Гц, 1Н) , 7, 83-7, 93 (м, 2Н) , 6,94 (д, 0=2,01 Гц, 1Н>, 6,90 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 2,54 (д, 0=4,77 Гц, ЗН)
50 трифторацетат 5-{[5,7- бис (метилокси)-4- хиназолинил ] амино}-2-фтор-М-метил- 4-[(2, 2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамида 2,03а 491,1 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,81 (шир.с, 1Н), 8,77 (с, 2Н), 7,65-7,74 (Μ, 1Н) , 7,39 (Д, σ=11,βθ Гц, 1Н), 6,92 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 6,83 (д, σ=2,26 Гц, 1Н), 4,15 (с, ЗН), 4,04 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 2,52 (шир.с, ЗН)
51 трифторацетат 5-[[5,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил] амино} -2 -φτορ-Ν-метил- 4-(метилокси)бензолсульфонамида 1, 89а 423,1 ГН ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 11,23 (шир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Ή), 8,12 (с, 1Н) , 7,81-7,88 (м, 2Н) , 7,61 (д, Л=11,80 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 4,96 (кв, 0=8,78 Гц, 2Н) , 4,02 (с, ЗН) , 4,00 (с, ЗН), 2,54 (д, 0=4,77 Гц, ЗН)
52 гидрохлорид 5-{ [6,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино}-2-φτορ-Ν- метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамида 1, 90а 491, 0 ‘Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д. 10. ВО (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,91 (д, σ=1,51 Гц, 1Н), 7,77 (дд, σ=8,41, 1,88 Гц, 1Н) , 7, 57-7,66 (м, 2Н) , 6,946,98 (Μ, 2Н), 4,14 (с, ЗН) , 3,99 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН) , 2,47 (д, 8=5,02 Гц, ЗН)
53 гидрохлорид 3-([5,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино)-и-метил-4- (метилтио)бензолсульфонамида 1,92а 421, 0 ХН ЯМР (400 МГц, БМЗО-йб) δ м.д. 10,84 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8, 37-8, 44 (м, 1Н), 7,86-7,91 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 2Н), 6,98-7,03 (м, 2Н), 4,14 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 2, 49-2, 53 (м, ЗН)
54 гидрохлорид 3-{[5,7-Оис(метилокси) - 4-хиназолинил]амино)-Ы-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамида 2,0ба 459,0 1Н ЯМР (400 МГц, 0Μ5Ο-ά6) δ м.д. 10,75
(шир.с, 1Н), 8,92 (шир.с, 1Н), 8,76
(с, 1Н), 7, 68-7, 88 (м, ЗН) , 7,17 (с.
1Н) , 4,18 (с, ЗН), 4,03 (с, ЗН) , 3,91
(с, ЗН), 2,53 (шир.с, ЗН)
55 трифторацетат 14-метил-4- [(трифторметил)окси]-3-{[5,6,7- трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида 2,14* 489, 0 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ5Ο-ύ6) δ м.д. 10?95 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,20 (д, 0=7,78 Гц, 1Н) , 7,63 (кв, σ=4,77 Гц, 1Н), 7,17 (д, 3=12,55 Гц, 1Н), 6,97 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 6,91 (д, И=2,26 Гц, 1Н), 4,14 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 2,85 (с, 6Н), 2,50 (шир.с, ЗН)
56 гидрохлорид 5-{[5/7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино}-4- (диметиламино)-2-φτορ-Ν- метилбензолсульфонамида 1, 93а 436, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) б м.д. 11,21 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н) , 7,50-7,63 (м, 2Н) , 7,32 (с, 1Н), 7,00 (д, 0=13,30 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,99 (с, ЗН), 2,85 (с, 6Н), 2,49 (Д, 0=4,77 ГЦ, ЗН)
- 50 021439
57 гидрохлорид 5-{ [б,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино)-4- (диметиламино)-2-фтор-Ы- иетилбензолсульфонамида 1,78а 436,1 ГН ЯМР (400 МГЦ, ϋΜ5Ο-ά6) δ м.д, 10,69 (с, 1Н), 8,97 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,77 (кв, 7=4,77 Гц, 1Н) , 7,58 (д, 7=11,54 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Ή), 5,12 (кв, 7=8,70 Гц, 2Н), 4,13 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН) , 3,90 (с, ЗН) , 2,54 (д, 7=4,77 Гц, ЗН)
58 трифторацетат 2-фтор-Ы-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси]-5- {[5,б,7-трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино) бензолсульфонамида 2,09а 521,1 Υ ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,76 (с, 1Н), 9,03 (шир.с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,87 (д, 7=8,28 Гц, 1Н) , 7,647,72 (м, 1Н), 7,60 (дд, 7=8,28, 1,76 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН) , 3,90 (с, ЗН) , 2,50 (шир.с, ЗН)
59 трифторацетат 4-хлор-Ы-метил-З- {[5,б,7-трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино] бензолсульфонамида 2,01а 439, 0 У ЯМР (400 МГц, ПМЗО-<16) δ м.д. 9,34 (шир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=1,32 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,64 (дд, 7=8,49, 1,87 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=3,60 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 4,744,94 (м, 4Ή), 3,90 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН) , 1,34 (д, 7=5,95 Гц, 6Н)
60 гидрохлорид Ы-метил-3-[(7- (метилокси)-5-{[2- (метилокси)этил]окси)-4- хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси]бензолсульфонамида 2,04* 517,1 У ЯМР (400 МГЦ, ЕМЗО-Йб) б м.д. 11,03 (шир.с, 1Н) , 10,26 (шир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н] , 7,88 (с, 2Н| , 7,71 (дд, 1=8,71, 2,32 Гц, 1Н), 7, 38-7,54 (м, 2Н) , 7,16 (С, 1Н) , 4,87 (кв, 1=8,75 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,42 (д, 1=4,85 Гц, ЗН)
61 Ы-метил-3-{[7-(метилокси)-5- (тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-4- хиназолинил]амино)-4-[(2,2,2- трифторэтил)окси]бензолсульфонамид 2,03е 543,1 У ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ά,) δ м.д. 9,02 (д, 1=2,26 Гц, 1Н) , 8,69 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н) , 7,40 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,32 (дт, 1=12,74, 6,31 Гц, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН) , 3,89 (с, ЗН) , 2,49 (с, ЗН), 1,53 (д, 1=6,27 Гц, ЗН)
62 трифторацетат Ы-метил-4-[(2, 2,2- трифтор-1-метилэтил)окси]-3- {(5,6,7-трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида 2,14* 517,1 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,93 (с, 1Н), 8,61-8,73 (м, 2Н) , 8,19 (д, 7=8,28 Гц, 1Н), 7,75-7,91 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 4,03 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 2,55 (д, 7=5,02 Гц, ЗН)
- 51 021439
63 трифторацетат Ы-метил-4- (метилсульфонил)-3-{[5, б, 7- трис(метилокси)-4- хиназолинил]амино} бензолсульфонамида 1,94® 483, 0 А ЯМР (4 00 МГц, ПМЗО-сЩ δ м.д. 9,83 (шир.с, 1Н), 8,71 (шир.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7, 85-7,93 (м, 1Н) , 7,80 (дд, 0=8,66, 1,88 Гц, 1Н), 7,48-7,60 (м, 2Н) , 7,24-7,31 (м, 1Н) , 4,92 (кв, 0=8,70 Гц, 2Н), 4,30 (т, 0=5,77 Гц, 2Н) , 4,02 (шир.с, 2Н), 3,68 (шир.с, 2Н) , 3,51 (шир.с, 2Н), 3,34 (шир.с, 2Н), 3,15 (шир.с, 2Н), 2,47 (д, 0=5,02 Гц, ЗН), 2,23 (д, 0=9,03 Гц, 2Н)
64 3- { [5- (этилокси) -7- (метилокси) -4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(трифторметил)окси] бензолсульфонамид 2,15“ 473,1 ХН ЯМР (400 МГц, ГМ30-ае) δ м.д. 10,16 (с, 1Н) , 9,04 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) , 8,53 (с, 1Н), 7,76 (дд, 0=8,53, 1,51 Гц, 1Н), 7,68 (шир.с, 1Н), 7,63 (дд, 0=8, 66, 2, 38 Гц, 1Н) , 6,88 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) , 6,85 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) , 5,05 (дт, 0=12,05, 6, 02 Гц, 1Н) , 3,93 (с, ЗН), 2,52 (шир.с, ЗН), 1,46 (д, 0=6,27 Гц, 6Н)
65 Ν-метил-З-{[5- [ (1-метилзтил)окси]- 7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино]- 4-[(трифторметил)окси] бензолсульфонамид 2,21е 487, 1 ГН ЯМР (400 МГц, ЮМЗО-бб) δ м.д. 10,05 (с, 1Н), 9,01 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н) , 7, 49-7, 60 (м, 2Н), 7,44 (кв, 0=5,02 Гц, 1Н), 6,86 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 6,80 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 5,53 (дт, 0=12,99, 6,43 Гц, 1Н) , 4,44 (кв, 0=6,94 Гц, 2Н) , 3,92 (с, ЗН) , 2,48 (д, σ=5,02 Гц, ЗН), 1,54 (д, 0=6,27 Гц, ЗН), 1,46 (т, 0=7,03 Гц, ЗН)
66 3-{[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамид 2,14а 501,1 ХН ЯМР (400 МГц, Ш50-0б) δ м.д. 9,84 (С, 1Н), 8,73 (д, 0=1,76 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н) , 7, 50-7, 60 (Μ, 2Н) , 7.40- 7,49 (м, 1Н), 6,84 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 6,80 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) , 5.41- 5,55 (м, 1Н> , 4, 92-5, 02 (м, 1Н) , 3,93 (с, ЗН), 2,49 (д, 0=5,02 Гц, ЗН), 1,52 (Д, 0=6,27 Гц, ЗН), 1,44 (дд, σ=6,02, 2,26 Гц, бН)
67 Ν-метил-З-{{5-[ (1-метилэтил)окси]- 7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино)- 4-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамид 2,20“ 515, 1 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ф) δ м.д. 8,81 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,35 (д, 0=8,23 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 0=8,28, 1,76 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,12 (с, ЗН), 4,10 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН)
68 трифторацетат 3-([6,7- бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ы-метил-4- (метилсуль фонил) бензолсульфонамида 1,78* 453, 0 'н ЯМР (400 МГц, ЕМБО-Щ) δ м.д. 9,62 (шир.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н) , 7,69 (дд, 0=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,53 (д, 0=8,79 Гц, 1Н) , 7,42-7, 50 (м, 1Н) , 7,22 (с, 1Н), 5,39 (дт, Л=12,80, 6,40 Гц, 1Н>, 3,96 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 2,47 (д, 0=5,02 Гц, ЗН), 1,36 (д, 0=6,27 Гц, ЗН)
- 52 021439
69 3-((6,7-бис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамид 1, 96а 487,1 ХН ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-άδ) δ м.д. 9,45 (шир.с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=9,03 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 1=1,76 Гц, 1Н) , 7,54 (дд, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н), 7,15-7,37 (м, 4Н), 4,20 (т, 1=6,27 ГЦ, 2Н), 3,52 (т, 1=6,27 Гц, 2Н) , 3,29 (с, ЗН), 2,77 (с, 6Н), 2,43 (С, ЗН), 2,03 (квин, 1=6,27 Гц, 2Н)
70 3-{[б-йод-7-(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид 2,06* 568,7 ХН ЯМР (400 МГц, ПМЗО-с1б) δ м.д. 9,38 (шир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=2,26 Гц, 1Н>, 7,72 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,39-7,52 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 4,88 (кв, 1=8,95 Гц, 2Н), 4,08-4,29 (Μ, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 1,43 (кв, 1=7,03 Гц, бН)
71 3-{[6,7-бис(этилокси)-4- хиназолинил]амино}-Ν-метил-4 - [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид 2, 02а 500, 9 ‘Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-йб) б м.д. 8,91 (д, Я=9,04 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,59 (д, Э=2,26 Гц, 1Н), 8,46 (дд, Я=9,04, 2,26 Гц, 1Н) , 7,77 (д, σ=2,01 Гц, 1Н) , 7,63 (дд, Я=8, 53, 2,26 Гц, 1Н), 7,34 (кв, 3=4,77 Гц, 1Н) , 7,24 (д, Э=8,78 Гц, 1Н), 2,79 (с, 6Н) , 2,43 (д, Я=4,77 Гц, ЗН)
72 гидрохлорид 4-(диметиламино)-Ν- метил-3-((7-нитрохиназолин-4- ил)амино)бензолсульфонамида 2, 05а 403, 0 ХН ЯМР (400 МГц, СМЗО-άδ) δ м.д. 9,03 (С, 1Н) , 8,28 (с, 1Н), 8, 02-8, 09 (м, 2Н)г 7,50 (дд, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н) , 7,30 (кв, 1=4,68 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н>, 6,72 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 6,07 (с, 2Н), 2,76 (с, 6Н), 2,43 (д, 1=4,77 Гц, ЗН)
73 гидрохлорид 4-(диметиламино)-Ν- иетил-3-[(7-{[3—(4— иорфолинил)пропил]окси}-4- хиназолинил)амино] бензолсульфонамида 1,68а 501,2 *Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-<36) б м.д. 11,00 (шир.с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=2,26 Гц, 1Н) , 7,65 (дд, 1=8, 78, 2, 26 Гц, 1Н) , 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,78 Гц, 1Н) , 4,29-4,40 (м, 4Н) , 3,75-3,83 (м, 4Н), 3,37 (с, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 2,81 (с, 6Н), 2,43 (д, 1=5,02 Гц, ЗН)
74 трифторацетат Ν-метил-З-[(7-{[3- (4- иорфолинил)пропил] окси]-4-хиназолинил)амино]-4- [ (2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамида 1,63е 556, 1 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,20 (с, 1Н), 9,13 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,66, 1,63 Гц, 1Ή) , 7,68 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,53, 2,26 Гц, 1Н) , 6,89 (д, 1=2,26 Гц, 1Н) , 6,83 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 4,43 (кв, 1=7,03 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН) , 2,52 (с, ЗН), 1,50 (т, 1=6,90 Гц, ЗН)
75 Ν-метил-З-[(7-([3- (метилокси)пропил] окси}-4-хиназолинил)амино]-4- [(2,2,2-трифторэтил)окси] бензолсульфонамид 1,97е 501,1 ГН ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-άδ) 5 м.д. 10,99 (с, 1Н), 8,82-8,92 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,50-7,61 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 5,12 (кв, 1=8,78 ГЦ, 2Н), 4,17 (с, ЗН), 4,04 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 2,47 (д, 1=4,77 Гц, ЗН)
- 53 021439
76 4-(диметиламино)-Ν-метил-З-[(7-{[ 3- (ме тилокси)пр о пил] окси}-4-хиназолинил)амино] бензолсульфонамид 1, 38а 446,2 ХН ЯМР (4 00 МГц, МЕТАНОЛ-04) δ м.д. 9,02 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,59 (дд, 0=8,78, 2,26 Гц, 1Н) , 7,36 (д, 0=8,78 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 0=2,01 Гц, 1Н) , 6, 70-6, 76 (м, 1Н) , 5,28 (дт, 0=12,55, 6,27 Гц, 1Н) , 4,08 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 1,52 (д, Л=6,27 Гц, ЗН)
77 трифторацетат 3- {[5,7- Оис(метилокси)-4- хиназолинил]амино}-К-метил-4- (метилсуль фонил) бензолсульфонамида 1,87а 453, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά5) δ м.д. 10,57 [шир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,63 (шир.с, 1Н), 7,79 (кв, 0=4,66 Гц, 1Н) , 7,59 [д, 0=11,54 Гц, 1Н) , 6,93 (д, 0=2,01 Гц, 1Н), 6,85 (д, 0=2,26 Гц, 1Н) , 5,08 (кв, 0=8,78 Гц, 2Н) , 4,11 (с, ЗН), 3,98 (с, ЗН), 2,54 (д, 0=4,77 Гц, ЗН)
78 3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4- иламино)-М-метил-4-(2,2, 2- грифторэтокси)бензолсульфонамид о7ёоБ 458, 9 еН ЯМР (400 МГЦ, ϋΜ5Ο-ά6) б М.д. 10,66 (шир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,86 (шир.с, 1Н), 7,77 (д, 0=10,58 Гц, 1Н>, 7,45-7,57 (м, 2Н) , 7,23-7, 32 (м, 1Н), 4,81-4,96 (м, 2Н), 4,17-4,31 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,44 (д, 0=4,63 Гц, ЗН), 1,42 (т, 0=6,73 Гц, ЗН)
79 3-(7-изопропокси-6- метоксихиназолин-4-иламино)-Ν- иетил-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонамид 0,94° 501, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,64 (шир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н) , 8,34 (шир.с, 1Н), 7,76 (дд, 0—8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,48-7,61 (м, 2Н), 7,09 (д, 0=2,01 Гц, 1Н) , 6,91 (д, 0=2,01 Гц, 1Н) , 5,05 (кв, 0=8,78 Гц, 2Н) , 4,554,63 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,77-3,83 (м, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 2,47 (д, 0=5,02 Гц, ЗН), 1,04 (д, 0=6,02 Гц, ЗН)
80 трифторацетат 3-(7-этокси-6- метоксихиназолин-4-иламино)-Ν- метил-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонамида 1,03ь 487,1 еН ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ύ6) δ м.д. 11,17 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,76-7,89 (м, 2Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 4,90 (кв, 0=8,60 Гц, 2Н) , 4,26-4, 34 (м, 2Н) , 3,97 (с, ЗН) , 3,72-3, 78 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,45 (д, 0=4,85 Гц, ЗН)
81 трифторацетат 3-[6-метокси-7-(2- метоксиэтокси) хиназолин-4-иламино3-М-метил-4- (2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонамида 1,00е· 517,1 2Н ЯМР (400 МГЦ, ΓΜ5Ο-ά6) δ М.Д. 9,91 (с, 1Н), 8,87 (д, 0=1,76 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,48-7, 58 (м, 2Н) , 7,44 (кв, 0=4,77 Гц, 1Н), 6,95 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 6,87 (д, 0=2,26 Гц, 1Н), 5,09 (кв, 0=8,78 Гц, 2Н), 4,98 (дт, 0=9,54, 5,02 Гц, 1Н) , 3, 86-3, 95 (м, 5Н) , 3,453,56 (м, 2Н) , 2,48 (д, 0=4,77 Гц, ЗН) , 2,09-2,19 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 2Н)
- 54 021439
82 гидрохлорид 3-{[5,7-бис(метилокси)- 4-хиназолинил]амино)-Ы-метил-4- [ (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамида 2,07а 487,1 ХН ЯМР (4 00 МГЦ, МЕТАН ОЛ-άί) δ м.д. 9,23 (д, 1=2,26 Гц, 1Н) , 8,46 (с, 1Н), 7,52 (дд, 7=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7=8,78 Гц, 1Н) , 6,71 (дд, 7=9,16, 2,13 Гц, 2Н) , 5,27 (дт, 7=12,61, 6,37 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН) , 2,50 (с, ЗН), 1,53 (д, 7=6,27 Гц, ЗН)
83 гидрохлорид 3-{[5,7-бис(метилокси) - 4-хиназолинил]амино}-Ν-метил-4- [(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси] бензолсульфонамида 2, 07* 487, 1 ХН ЯМР (400 МГц, Ш30-Ц6) δ м.д. 9,78 (с, ГН), 8,93 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,85 (д, σ=2,26 Гц, 1Н> , 7,70 (дд, 7=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,45 (д, 7=8,53 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 4,87 (кв, 7=8,78 Гц, 2Н) , 4,00 (с, ЗН), 2,46 (д, 7=4,77 Гц, ЗН)
84 3-((6-аминохиназолин-4-ил)амино)-4- (диметиламино)-Ν- цетилбензолсульфонамид 1,54* 372,9 £Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ5Ο-ά6) δ м.д. 9,05 (шир.с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,03-8,11 (м, 2Н), 7,50 (дд, 7=8,66, 1,88 Гц, 1Н) , 7,22 (д, σ=8,53 Гц, 1Н) , 6,94 (дд, σ=8,91, 1,88 Гц, 1Н) , 6,60-6,69 (м, 1Н>, 6,55 (д, 7=2,01 Гц, 1Н) , 2,80 (д, Л=4,77 Гц, ЗН), 2,76 (с, 6Н), 2,43 (с, ЗН)
85 3-((7-аминохиназолин-4-ил)амино)-4- (диметиламино)-Ν- иетилбензолсульфонамид 1,61а 373, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ΕΜ5Ο-ά$) δ м.д. 8,95 (с, 1Н) , 8,46 (д, σ=2,26 Гц, 1Н), 3,33 (с, 1Н), 7,56 (д, 7=8,78 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=8,28, 2,26 Гц, ΪΗ), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,26 (дд, σ=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,14 (д, 7=2,26 Гц, 1Н), 5,76 (с, 2Н) , 2,79 (с, 6Н) , 2,45 (д, 7=5,02 Гц, ЗН)
86 бис(трифторацетат) 4- (диметиламино)-3- ((6-(диметиламино) хиназолин-4-ил)амино)-Ν- метилбензолсульфонамида 1,80й 401, 0 АН ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,97 (шир.с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н), 7,59-7,71 (м, ЗН), 7,46 (дд, σ=9,03, 2,26 Гц, 1Н) , 7,38 (с, 1Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,21-7,26 (Μ, 1Н), 2,85 (с, ЗН) , 2,81 (с, 6Н), 2,42 (д, 7=5,27 Гц, ЗН)
87 бис(трифторацетат) 4- (диметиламино)-Ν-метил-З-((6- (метиламино)хиназолин-4-ил)амино) бензолсульфонамида 1,71* 387, 0 Щ ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ύ6) δ М.Д. 10,77 (шир.с, 1Н), 8,78-8, 87 (м, 1Н) , 8,75 (с, 1Н), 8,06 (дд, 7=8,91, 1,88 Гц, 1Н), 7,87 (д, 7=9,04 Гц, 1Н), 7,74 (д, 7=2,01 Гц, 1Н), 7,63 (дд, σ=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 7,32 (кв, 7=5,02 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=8,78 Гц, 1Н), 2,80 (с, 6Н), 2,43 (Д, 7=5,02 Гц, ЗН)
88 4-(диметиламино)-Ν-метил-З-((7- (метиламино)хиназолин-4-ил)амино) бензолсульфонамид 1,71а 387, 0 ХН ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-ά6) δ м.д. 11,14 (шир.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н>, 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,60-7,72 (м, 4Н), 7,33 (кв, 7=5,19 Гц, 1Н), 7,24 (д, 7=8,53 Гц, 1Н), 3,13 (с, 6Н), 2,81 (с, 6Н), 2,42 (д, 7=5,27 Гц, ЗН)
а 1,6'Μδ способ: А«йеп1 1100 Зепез ЬС/Μδϋ ЗЬ или УЬ, применяя электроспрей с положительным режимом регистрации ионов [ЕЗ+уе для получения М+Н+], снабженный Зипйге С18 5,0 мкм колонкой (3x50 мм, внутренний диаметр), элюируя 0,05% ТРА в воде (растворитель А) и 0,05% ТРА в ацетонитриле (растворитель В), применяя следующий градиент элюирования: 10-100% (растворитель В) в течение 2,5 мин и выдерживая при 100% в течение 1,7 мин при скорости потока 1,0 мл/мин.
ь 1,6'Μδ способ: А«йеп1 1200 Зепез ЬС/Μδϋ УЬ, применяя электроспрей с положительным режимом регистрации ионов [ЕЗ+уе для получения М+Н+], снабженный зЫш-раск ХК-ОБЗ 2,2 мкм колонкой (3x30 мм, 3,0 мм внутренний диаметр), элюируя 0,0375% ТРА в воде (растворитель А) и 0,01875% ТРА в ацетонитриле (растворитель В), применяя следующий градиент элюирования: 10-80% (растворитель В) в течение 0,9 мин и выдерживая при 80% в течение 0,6 мин при скорости потока 1,2 мл/мин.
- 55 021439
Фармацевтические композиции.
Пример А.
Таблетки получают, применяя общепринятые способы, и формулируют следующим образом:
Ингредиент Количество на таблетку
Соединение примера I 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 100 мг
Лактоза 100 мг
Крахмалгликолят натрия 3 0 мг
Стеарат магния 2 мг
Суммарное количество 237 мг
Пример В.
Капсулы получают, применяя общепринятые способы, и формулируют следующим образом:
Ингредиент Количество на таблетку
Соединение примера 3 15 мг
Высушенный крахмал 178 мг
Стеарат магния 2 мг
Суммарное количество 195 мг
Биологический анализ (анализы).
Материалы. Н18-МВР-ТЕУ-человеческий ТNNI3Κ полной длины (ΕΓΝΝΙ3Κ) экспрессировали в ВасЫоките системе и очищали амилазной аффинной колонкой с последующей 8ирегйех200.
Применяли флуоресцентный лиганд, 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9ил)бензойную кислоту. Получение данного флуоресцентного лиганда описано в предварительной патентной заявке США № 61/237815, внесенной в реестр 28 августа 2009 г., описание которой вводится в настоящее изобретение с помощью ссылки. Другие буферные компоненты, включая МдС12 (номер по каталогу М1028), В18-Тг18 (номер по каталогу В7535), ОТТ (номер по каталогу Ό9779) и СЬарк (номер по каталогу С3023) покупали у 81дта-А1йг1сЬ.
Способ Ι биологического анализа.
Анализ флуоресцентной поляризации применяли для определения эффекта дозы на ингибирование соединением ΕΓΝΝΙ3Κ АТФ связывания. Связывание 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]2-пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен9-ил)бензойной кислоты с ΕΓΝΝΙ3Κ АТР связывающим карманом приводило в результате к увеличению флуоресцентной поляризации, и замещение 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9ил)бензойной кислоты конкурентным соединением приводило к снижению флуоресцентной поляризации.
Раствор 1. 10 мл 5 нМ раствора 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9ил)бензойной кислоты (раствор 1) получали смешением 5 мкл 1М ОТТ и 80 мкл 10% (ет/ν) СЬарк и 5 мкл 10 мкМ стокового раствора 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9ил)бензойной кислоты в 9910 мкл буфера (20 мМ Трис, 15 мМ МдС12, рН 7,5). (Стоковый раствор: 10 мкМ раствор 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2-пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9-ил)бензойной кислоты в 100% ОМ8О).
Раствор 2 получали смешением 53,8 мкл 2,6 мкМ ΉΓΝΝΙ3Κ с 6946,2 мкл аликвотой раствора 1 (выше раствор 5-({ [2-({ [3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2-пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9-ил)бензойной кислоты) для получения 7 мл смеси ΉΓΝΝΙ3Κ и 5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2-пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9-ил)бензойной кислоты (раствор 2).
нл ингибиторов в ЭМ8О (или ЭМ8О контроли) наносили на 384-луночный малообъемный Огешег черный планшет с последующим добавлением 5 мкл раствора 1 к колонке 18 и 5 мкл раствора 2 к колонкам 1-17 и 19-24 планшета. Затем планшет вращали при 500 об/мин в течение 30 с и выдерживали при комнатной температуре в течение 60 мин. После этого измеряли флуоресцентную поляризацию на Аиа1у§1 (возб/излуч: 485/530 нм, ОюЬгою: 505). Для данных экспериментов на эффект дозы нормализованные данные аппрокисимировали АВА8Е/ХС50 и рХС50=(1од((Ь-у)/(у-а)))/й-1од(х), в которой х представляет собой концентрацию соединения и у представляет % активность при конкретной концентрации
- 56 021439 соединения, а представляет собой минимальную % активность, Ь представляет собой максимальную % активность и ά представляет собой коэффициент Хилла.
РХС50 усредняли для определения среднего значения минимум для двух экспериментов. Как определено, применяя вышеуказанный способ, соединения примеров 1-88 имеют рХС50 большие чем или равные 6,0. Предпочтительные соединения настоящего изобретения, включая соединения примеров 1, 35, 10, 11, 14, 16-20, 22, 26, 28, 30, 36, 38-40, 42, 44, 45, 47, 50, 51, 53, 55, 58-61, 64, 65, 67, 69, 70, 74, 75, 77, 80, 81, 84-88, имеют рХС50 между приблизительно 7,0 и приблизительно 8,0. Например, соединение примера 3 ингибирует ΗΤΝΝΙ3Κ в вышеуказанном способе со средней рХС50 приблизительно 7,1. Более предпочтительные соединения настоящего изобретения, включая соединения примеров 21, 25, 27, 31, 32, 35, 37, 46, 48, 49, 54, 56, 62, 66, 68, 71, 73, 76, 82 и 83, обладают рХС50 между приблизительно 8,0 и приблизительно 9,0. Например, соединение примера 68 обладает ΗΤΝΝΙ3Κ в вышеуказанном способе со средней рХС50 приблизительно 8,4.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно формуле I в которой К1 представляет собой С1-С4-алкил;
    К2 представляет собой Н или галоген;
    К3 представляет собой Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксил, гидрокси-С1-С8-алкил-, С1-С8-алкокси, С3-С8-циклоалкилокси, С1-С8-галогеналкокси, С1-С8-алкилтио-, С1-С8-галогеналкилтио-, С3-С8-циклоалкилтио-, С1-С8-алкилсульфонил, С1-С8-галогеналкилсульфонил, С3-С8-циклоалкилсульфонил, фенил, 5-членный гетероарил или -М(Ка)(КЬ), где указанный 5-членный гетероарил содержит один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержит 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атома азота и указанный упомянутый фенил или 5-членный гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, гидрокси-С1-С4-алкилом или -М(Ка)(КЬ);
    каждый Ка независимо представляет собой С1-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино, ди-С1-С6-алкиламино, -СО2Н, -СО2-С1-С6-алкилом, -ί'.ΌΝΗ2. -СОИН-Ц-С^алкилом или -ΟΟΝ-(Οι-С6-алкил)(С1 -С6-алкилом);
    КЬ представляет собой С1-С4-алкил или
    Ка и КЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, галогеном, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, амино, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, гидроксилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилом;
    К4 представляет собой Н;
    каждый К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, нитро, амино, С1-С4-алкиламино, диС1-С4-алкиламино, гидроксил или ОКС;
    каждый КС независимо представляет собой С1-С8-алкил или 5-6-членный гетероциклоалкил, где упомянутый С1-С8-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино или -М(Ка)(КЬ) и указанный 5-6-членный гетероциклоалкил выбирают из группы, состоящей из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, дигидрофурила, оксазолинила, тиазолинила, пиразолинила, пиперидила (или пиперидинила), пиперазинила, морфолинила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, 1,3-диоксанила, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинила, 1,4-диоксанила, 1,3-оксатианила и 1,3-дитианила; или
    К6 и К7, взятые вместе, представляют собой -О-С1-С2-алкил-О-; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-алкокси, С5-С6-циклоалкилокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио-, С5-С6-циклоалкилтио, С1-С6-галогеналкилтио,
    С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-галогеналкилсульфонил, С5-С6-циклоалкилсульфонил, фенил, 5-членный гетероарил или -М(Ка)(КЬ), где упомянутый гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит один атом азота и один другой гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит два
    - 57 021439 атома азота и один другой гетероатом, выбранный из Ν, О и δ; и упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом или -Ν(Κα)(Κ5).
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором К3 представляет собой Н, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеналкил, гидроксил, гидрокси-С1-С8-алкил-, С1-С8-алкокси, С3-С8-циклоалкилокси, С1-С8-галогеналкокси, С1-С8-алкилтио-, С1-С8-галогеналкилтио-,
    С3-С8-циклоалкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -Ν(Κα)(ΚΙ:ι). где упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, С1-С6-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, гидрокси-С1-С4-алкилом или -Ν(Κα)(ΚΙ).
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, гидрокси-С1-С6-алкил-, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио-, С3-С6-циклоалкилтио-, С1-С6-галогеналкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -Ы(Ка)(Кь), в которых упомянутый гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, или содержит один атом азота и один другой гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, или содержит два атома азота и один другой гетероатом, выбранный из Ν, О и δ; и упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом или -Ν(Κα)(ΚΙ).
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором К3 представляет собой Н, галоген, С1-С4-алкокси, С5-С6-циклоалкилокси, С1-С4-галогеналкокси, С1-С4-алкилтио-,
    С1-С4-галогеналкилтио-, С5-С6-циклоалкилтио-, С1-С4-алкилсульфонил, С1-С4-галогеналкилсульфонил, С5-С6-циклоалкилсульфонил или Ν(Κα)(ΚΙ:ι).
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-5, в котором каждый Ка независимо представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН2СР3;
    К1 представляет собой -СН3 или
    Ка и Кь, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют собой пирролидин-1ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил, где упомянутые пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-4-ил необязательно замещены от одного до двух раз, независимо, Р, -СН3 или -СР3.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-6, в котором каждый К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, нитро, амино, С1-С4-алкиламино, диС1-С4-алкиламино, гидроксил или ОКС;
    каждый КС независимо представляет собой С1-С4-алкил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидро-4Н-1,4-тиазинил или 1,4-диоксанил, где упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен галогеном, гидроксилом, трифторметилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, пиперазин-1-илом, морфолин-4-илом или тетрагидро-4Н-1,4-тиазин-1-илом; или
    К6 и К7, взятые вместе, представляют собой -О-С1-С2-алкил-О-.
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-7, в котором К6 представляет собой Н.
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-7, в котором каждый К6 и К7 представляет собой ОКС;
    каждый КС независимо представляет собой С1-С8-алкил, необязательно замещенный от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино или ди-С1-С4-алкиламино.
  10. 10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором
    К1 представляет собой С1-С4-алкил;
    К2 представляет собой Н или галоген;
    К3 представляет собой Н, галоген, С1-С4-алкокси, С5-С6-циклоалкилокси, С1-С4-галогеналкокси, С1-С4-алкилтио-, С1-С4-галогеналкилтио-, С5-С6-циклоалкилтио-, С1-С4-алкилсульфонил,
    С1-С4-галогеналкилсульфонил, С5-С6-циклоалкилсульфонил или -Ы(Ка)(Кь);
    каждый Ка независимо представляет собой С1-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, гидроксилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, -СО2Н, -СО2-С1-С4-алкилом, -СОЯН2, -СОЯН-С^С^алкилом или -СΟN-(С1-С4-алкил)(С1-С4-алкилом); и
    К1 представляет собой С1-С4-алкил или
    Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, галогеном, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, амино, С1-С4-алкиламино, ди(С1-С4-алкил)амино, гидроксилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкилом;
    К4 представляет собой Н;
    каждый К5, К6 и К7 независимо представляет собой Н, галоген, нитро, амино, С1-С4-алкиламино, ди- 58 021439
    С1-С4-алкиламино, гидроксил или ОКС;
    каждый КС представляет собой С1-С4-алкил, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, трифторметилом, С1-С4-алкокси, амино, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4-алкиламино, пирролидин-1илом, пиперидин-1-илом, пиперазин-1-илом, морфолин-4-илом, тетрагидро-4Н-1,4-тиазин-4-илом; или
    К6 и К7, взятые вместе, представляют собой -О-С1-С2-алкил-О-.
  11. 11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором
    К1 представляет собой С1-С3-алкил;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галогеналкил, гидрокси-С1-С6-алкил-, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкилокси, С1-С6-галогеналкокси, С1-С6-алкилтио-, С3-С6-циклоалкилтио-, С1-С6-галогеналкилтио-, фенил, 5-членный гетероарил или -^Ка)(Кь), где упомянутый гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, или содержит два атома азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8; и упомянутый фенил или гетероарил необязательно замещен от одного до трех раз, независимо, галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С4-галогеналкилом или -^Ка)(Къ);
    каждый Ка независимо представляет собой С1-С4-алкил, в котором упомянутый С1-С4-алкил необязательно замещен гидроксилом, С1-С6-алкокси, амино, С1-С6-алкиламино или ди(С1-С6-алкил)амино; и
    Кь представляет собой С1-С4-алкил или
    Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, в котором упомянутое кольцо необязательно замещено от одного до двух раз, независимо, С1-С4-алкилом, С1-С4-галогеналкилом, гидрокси-С1-С4-алкилом, оксо или С1 -С4-алкокси-С1 -С4-алкилом;
    К4 представляет собой Н;
    К5 представляет собой Н;
    каждый К6 и К7 представляет собой ОКС;
    каждый КС независимо представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный от одного до трех раз, независимо, галогеном.
  12. 12. Соединение, выбранное из
    3-{[б, 7“бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-{[б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Νметилбензолсульфонамида;
    3-{[б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Н-метил-4-(4морфолинил)бензолсульфонамида;
    3-{[б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-4- 59 021439 [этил(метил)амино]-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3— {[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-[(1 метилэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3 - {[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ν-метил-4(метилокси)бензолсульфонамида;
    3- {[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4(метилтио)бензолсульфонамида;
    4- (диметиламино)-Ν-метил-З-(4хиназолиниламино)бензолсульфонамида;
    3- [(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4-(диметиламино)-Νме тил б ензолсул ь фон амида;
    4- (диметиламино)-Н-метил-3-{[6-(метилокси)-4хиназолинил]амино)бензолсульфонамида;
    3-{[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-Ν-метил-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолин-4-иламино)-4(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-([6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-(4,4-дифтор
    1-пиперидинил)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4-(4,4-дифтор-1пиперидинил)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-({7-[(3-хлорпропил)окси]-4-хиназолинил)амино)-4(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-[(6,7-бис[[2-(метилокси)этил]окси}-4-хиназолинил)амино]
    4-(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-[(б,7-бис{[2-(метилокси)этил]окси(-4-хиназолинил)амино] Ы-метил-4-(метилокси)бензолсульфонамида;
    3—[(6,7-бис[[2-(метилокси)этил]окси]-4-хиназолинил)амино] Ы-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-[(б,7-бис([2-(метилокси)этил]окси)-4-хиназолинил)амино] Ы-метил-4-(метилтио)бензолсульфонамида;
    3-([6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)амино)-Ы-метил-4[(2К)-2-(трифторметил)-1-пирролидинил]бензолсульфонамида;
    3-[(6-хлор-4-хиназолинил)амино]-Ы-метил-4-[(2Н)-2- 60 021439 (трифторметил)-1-пирролидинил]бензолсульфонамида;
    5-([6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-2-фтор-Ыметилбе нз олсул ь фон амида;
    3-{[б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-!4-метил-4[(трифторметил)окси]бензолсульфонамида;
    3—{[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-(1пиперидинил)бензолсульфонамида;
    3-[(6-хлор-4-хиназолинил)амино]-Ы-метил-4-(1пиперидинил)бензолсульфонамида;
    3— { [б, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-4-(2,5-диметил1-пирролидинил)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-[(б-хлор-4-хиназолинил)амино]-4-(2,5-диметил-1пирролидинил)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-{[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино(-14-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)тио]бензолсульфонамида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Νметилбензолсульфонаыида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4(диметиламино)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3- (5-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-иламино)-Νметилбе н з олсуль фон амида;
    4- метокси-З-(7-метокси-б-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4иламино)-Ν-метилбензолсульфонамида;
    3-{[б,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Н-метил-4[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Ы-метил-4[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]бензолсульфонамида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4(метилокси)бензолсульфонамида;
    3—([5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-φτορ-Νметилбензолсульфонамида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4-хлор-Ыметилбензолсульфонамида;
    3—{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4-(4- 61 021439 морфолинил)бензолсульфонамида;
    5-{16,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-2-фтор-Ы-метил·
    4-(метилокси)бензолсульфонамида;
    3- {[6-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Νметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    4- (диметиламино)-3-(7-метокси-б-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-иламино)-Νметилбензолсульфонамида;
    Ы-метил-3-{ [6- [ (1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-((7-[(3-хлорпропил)окси]-4-хиназолинил)амино)-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-{[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Νметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    Ы-метил-3-([5-[(1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино)-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    Ы-метил-4-I(2,2,2-трифторэтил)окси]-3-([5, 6,7трис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)бензолсульфонамида;
    3—{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Н-метил-4[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида;
    5- ([5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-2-фтор-Ы-метил·
    4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    5-{[5, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-2-фтор-Ы-метил· 4-(метилокси)бензолсульфонамида;
    5-([6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-2-фтор-Ы-метил· 4-[(2,2,2-трифторзтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-([5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Ы-метил-4(метилтио)бензолсульфонамида;
    3-{[5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4[(трифторметил)окси]бензолсульфонамида;
    Ы-метил-4-[(трифторметил)окси]-3-{[5, 6,7-трис(метилокси)-4 хиназолинил]амино}бензолсульфонамида;
    5-([5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-4(диметиламино)-2-фтор-Ы-метилбензолсульфонамида;
    - 62 021439
    5-{ [6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-4(диметиламино) -2-фтор-М-метилбензолсульфонамида;
    2- фтор-Ы-метил-4-[(2,2,2-трифторэтил)окси]-5-([5,6,7трис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)бензолсульфонамида;
    4-хлор-Ν-метил-3-{[5,6,7-трис(метилокси)-4хиназолинил]амино]бензолсульфонамида;
    Ν-метил-З-[(7-(метилокси)-5-([2-(метилокси)этил]окси)-4хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    Ν-метил-З-{[7-(метилокси)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илоксг 4-хиназолинил]амино}-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    И-метил-4-[ (2,2,2-трифтор-1-метилэтил}окси]-3-{[5,6,7трис(метилокси)-4-хиназолинил]амино(бензолсульфонамида;
    Н-метил-4-(метилсульфонил)-3-{[5,6, 7-трис(метилокси)-4хиназолинил]амино)бензолсульфонамида;
    3- {[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Νметил-4-[(трифторметил)окси]бензолсульфонамида;
    Ν-метил-З-{ [ 5 - [(1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино]-4-[(трифторметил)окси]бензолсульфонамида;
    3-{[5-(этилокси)-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Νметил-4-[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида;
    Ν-метил-З-([5-[(1-метилэтил)окси]-7-(метилокси)-4хиназолинил]амино)-4-[(2,2,2-трифтор-1метилэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-{[6, 7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-И-метил-4(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
    3-{[6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4[ (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-{[б-йод-7-(метилокси)-4-хиназолинил]амино]-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил}окси]бензолсульфонамида;
    3- ([6,7-бис(этилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4[(2,2,2-трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    4- (диметиламино)-Ν-метил-З-((7-нитрохиназолин-4ил)амино)бензолсульфонамида;
    4-(диметиламино)-Ν-метил-З-[(7-{[3-(4- 63 021439 морфолинил)пропил]окси}-4-хиназолинил)амино]бензолсульфонамида;
    Ν-метил - 3 — [ {7 — ( (-3-(-1 -морфолинил) пропил ] окси) - 4 хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    Ν-метил-З-[{7-([3-(метилокси)пропил]окси)-4хиназолинил)амино]-4-[(2,2,2трифторэтил)окси]бензолсульфонамида;
    4-(диметиламино)-Ν-метил-З-[(7-([3-(метилокси)пропил]окси)4-хиназолинил)амино]бензолсульфонамида;
    3-([5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино)-Ы-метил-4(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
    3-(7-гидрокси-б-метоксихиназолин-4-иламино)-Ы-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамида;
    3-(7-изопропокси-6-метоксихиназолин-4-иламино)-Н-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамида;
    3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-иламино)-Ν-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)бензолсульфонамида;
    3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-иламино]-Νметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонамида;
    3-([5,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил]амино}-Ы-метил-4[(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)окси]бензолсульфонамида;
    3-((6-аминохиназолин-4-ил)амино)-4-(диметиламино)-Νметилбензолсульфонаыида;
    3- ((7-аминохиназолин-4-ил)амино)-4-(диметиламино)-Νметилбензолсульфонамида;
    4- (диметиламино)-3-((6-(диметиламино)хиназолин-4-ил)амино)Ν-метилбензолсульфонамида;
    4-(диметиламино)-Ν-метил-З-{(6-(метиламино)хиназолин-4ил)амино)бензолсульфонамида; и
    4-(диметиламино)-Ν-метил-З-((7-(метиламино)хиназолин-4ил)амино)бензолсульфонамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного сердечным тропонином I (ТМ№3К), содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп.1-12 и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
  14. 14. Способ ингибирования ТМ№3К, включающий контакт ТМ№3К с соединением или фармацевтически приемлемой солью по любому одному из пп.1-12.
  15. 15. Способ лечения застойной сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1-12.
  16. 16. Способ лечения застойной сердечной недостаточности, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.
EA201290243A 2009-11-03 2010-11-01 Хиназолиновые соединения EA021439B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25764609P 2009-11-03 2009-11-03
PCT/US2010/054927 WO2011056740A1 (en) 2009-11-03 2010-11-01 Quinazoline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290243A1 EA201290243A1 (ru) 2012-12-28
EA021439B1 true EA021439B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=43970282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290243A EA021439B1 (ru) 2009-11-03 2010-11-01 Хиназолиновые соединения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8859571B2 (ru)
EP (1) EP2501233B1 (ru)
JP (1) JP5836963B2 (ru)
KR (1) KR101736521B1 (ru)
CN (1) CN102711474B (ru)
AU (1) AU2010315361B2 (ru)
BR (1) BR112012010524A2 (ru)
CA (1) CA2779989A1 (ru)
EA (1) EA021439B1 (ru)
ES (1) ES2523465T3 (ru)
IL (1) IL219504A (ru)
MX (1) MX2012005155A (ru)
WO (1) WO2011056740A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010094695A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
CN103159685A (zh) * 2013-04-11 2013-06-19 苏州立新制药有限公司 4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法
WO2015077375A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
US9873614B2 (en) 2013-12-26 2018-01-23 Exxonmobil Research And Engineering Company Synthesis of ZSM-48 crystals
KR20240017986A (ko) * 2017-09-26 2024-02-08 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료를 위한 조성물 및 방법
CN114521196A (zh) 2019-09-16 2022-05-20 诺华股份有限公司 双官能团降解剂及其使用方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015814A (en) * 1995-04-27 2000-01-18 Zeneca Limited Quinazoline derivative
US20070259904A1 (en) * 2005-11-01 2007-11-08 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015814A (en) * 1995-04-27 2000-01-18 Zeneca Limited Quinazoline derivative
US20070259904A1 (en) * 2005-11-01 2007-11-08 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases

Also Published As

Publication number Publication date
EP2501233A4 (en) 2013-06-19
KR101736521B1 (ko) 2017-05-16
AU2010315361B2 (en) 2014-06-12
US8859571B2 (en) 2014-10-14
EP2501233B1 (en) 2014-09-24
EP2501233A1 (en) 2012-09-26
JP2013510155A (ja) 2013-03-21
WO2011056740A1 (en) 2011-05-12
MX2012005155A (es) 2012-08-31
ES2523465T3 (es) 2014-11-26
IL219504A0 (en) 2012-06-28
CN102711474B (zh) 2014-09-10
AU2010315361A1 (en) 2012-05-24
IL219504A (en) 2016-09-29
BR112012010524A2 (pt) 2017-12-12
CN102711474A (zh) 2012-10-03
JP5836963B2 (ja) 2015-12-24
EA201290243A1 (ru) 2012-12-28
CA2779989A1 (en) 2011-05-12
US20120220588A1 (en) 2012-08-30
KR20120112441A (ko) 2012-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6267806B2 (ja) ２，４−二置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物
RU2518073C2 (ru) Новое бициклическое гетероциклическое соединение
CA2990088A1 (en) Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20150041787A (ko) 2,3-벤조디아제핀
CN106905245B (zh) 2,4-二取代的嘧啶类化合物
KR20100051814A (ko) Ｇｐｒ１１９ ｇ 단백질-커플링된 수용체의 조절 방법 및 선택된 화합물
EA021439B1 (ru) Хиназолиновые соединения
WO2013187466A1 (ja) 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
JPWO2007114323A1 (ja) アミノピロリジン化合物
EP2523559A1 (en) Compounds and methods
WO2015152367A1 (ja) オキソ複素環誘導体
US9624218B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors
EP2687518B1 (en) Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
JP2015131802A (ja) 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
JP7288161B2 (ja) 新規ジヒドロキナゾリノン系化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び細胞増殖阻害剤
WO2005037802A1 (ja) ５－アリールピリミジン誘導体
US20120157482A1 (en) Compounds and methods
WO2011088031A1 (en) Compounds and methods
JP2001233875A (ja) ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法およびその用途
JP2018188364A (ja) 複素芳香環誘導体
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU