FI67545C - Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67545C FI67545C FI822551A FI822551A FI67545C FI 67545 C FI67545 C FI 67545C FI 822551 A FI822551 A FI 822551A FI 822551 A FI822551 A FI 822551A FI 67545 C FI67545 C FI 67545C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 67545
Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista imidatsoliini-johdosta - Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista imidatsoliinijohdosta, jonka kaava I on R2
(Khl 3] ,N
R3 R1 N —
H
tai sen myrkytöntä suolaa, jossa R^ on vety tai alkyyli C^_^; R^ on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori; RJ on vety, metyyli, hydroksi, metoksi, fluori, kloori tai bromi.
Indian Journal of Chemictry 18B, 254 - 256 (1979) käsittelee bentsofuraania, joka on 2-asemassa substituoitu amidiinilla, substituoidulla amidiinilla, 2-imidatsolinyyli- tai 2-tetra-hydropyrimidinyyliryhmillä. Yhdisteiden bakteerien- ja sienten-vastaista vaikutusta arvioitiin niiden kuitenkaan osoittamatta mitään merkittävää aktiivisuutta. Valikoitujen yhdisteiden tulehduksen vastainen vaikutus myös tutkittiin. Eräs yhdisteistä, jonka tulehduksen vastaista vaikutusta ei kuitenkaan ole arvioitu, oli 2-(2-bentsofuranyyli)-2-imidatsoliini, jolla on kaava: CU-n N —
H
US-A-3.927.023 kuvaa 2- [2- (imidatsolyyli ja 3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidyyli)Jbentsofuraaneja, mukaan luettuna yhdistettä A, 67545 jotka ovat käyttökelpoisia vatsan liikahappoisuuden ja vatsahaavan hoitoon.
Olemme nyt valmistaneet ja arvioineet uuden sarjan 2-|2-(2,3-dihydrobentsofuranyyli)]-2-imidatsoliineja, joilla olemme osittaneet olevan presynaptisia i<2“a^renoresePtorantagonisti vaikutuksia.
On huomattava, että kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät symmetrisen hiiliatomin, ja on ymmärrettävää, että keksintö käsittää sekä raseemiset seokset että optisesti aktiiviset enantio-meerit. Ellei erikseen mainita, seuraavassa kuvatut yksittäiset keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kaikki raseemisessa muodossa. Keksintö käsittää myös farmaseuttiset valmisteet, jotka koostuvat kaavan I mukaisista yhdisteistä tai niiden ei-toksisista suoloista yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Esimerkkejä ei-toksisista suoloista ovat suolat epäorgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, rikki- tai fosforihapon kanssa; tai orgaanisten happojen kuten etikka-, propioni-, maloni-, sukkiini-, fumari-, viini-, sitruuna- tai kanelihapon kanssa. Suositeltava suola on hydrokloridi.
Sympaattinen hermostojärjestelmän adrenoreseptorit on monia vuosia luokiteltu kahteen päätyyppiin, nimittäin alfa-(£<) ja beeta- (β) reseptroreihin. Viime vuosina luokittelua on jouduttu muuttamaan, koska kummassakin tyypissä on tunnistettu alaryhmiä, jolloin täydellisesti luokitukseksi on saatu <*]., d2, ja 02* Sekä ja että ^-andronore- septorit sijaitsevat pääasiassa sileiden lihassolujen pinnalla (postsynaptisia). Sitä vastoin useat tutkijat ovat osoittaneet, että ^“^ronoreseptorpääasiallisesti sijaitsevat noradrenergisten hermojen hermopäätteissä (presynaptisia) . Kun näitä reseptoreita ärsytetään fysiologisissa 67545 olosuhteissa luonnon välittäjäaineella, noradrenaliinilla, ne estävät eksosytoottisen vapautumisen. Täten presynaptiset adre-noreseptorit käynnistävät negatiivisen feed-back-silmukan, joka säätelee välittäjäaineen konsentraatiota synaptisissa hermoväleis-sä.
α-adronoreseptoreiden selektiiviset antagonistit inhiboivat negatiivista feed-back-silmukkaa, joka käynnistyy, kun noradrenaliinia vapautuu sympaattisista hermopäätteistä. Tällainen inhi-bointi aiheuttaa noradrenaliinin synaptisen konsentraation lisääntymisen, joka johtaa sympaattisen hermojärjestelmän aktiivisuuden kasvuun. Tällaisen lääkeaineen voidaan ennustaa olevan käyttökelpoinen tiloissa, joiden arvellaan liittyvän käytettävissä olevan noradrenaliinin vajauksen keskus- ja/tai periferaalisen hermojärjestelmän postsynaptisten adrenoreseptoreiden sijaintikohdissa. Tällaisiin tiloihin kuuluvat sisäsyntyinen depressio, sydämen pysähtyminen ja tilat, joihin liittyy liiallinen bronkokonstrik-tio, kuten astma ja heinäkuume.
Äskettäin on esitetty, että glukoosin ja lipidien aineenvaihduntaa mahdollisesti säätelee joko suoraan tai epäsuorasti (insuliinin avulla) inhibitiomekanismi, johon o^-adrenoreseptorit liittyvät (Berthelsen & Pettinger, Life Sciences, 1977, 2J_, 595). a2-adrenoreseptoreiden antagonisteilla voi olla merkitystä aineenvaihduntasairauksien kuten sokeritaudin ja liikalihavuuden kontrolloinnissa .
Marsun munuaisten proksimaaliset tubulit sisältävät runsaasti o^-adrenoreseptoreita, joiden aktivointi johtaa natriumin reten-tioon (Young & Kuhar, Eur. J. Pharmac., 1 980, 6_7 , 493). Tämä viittaa siihen, että (^"adrenoreseptorit voivat aikaansaada diuresiaa, ja täten niillä voi olla käyttöä diureetteina.
Presynaptisia α-adrenoreseptoreita on myös havaittu humoraalisissä prosesseissa. Esimerkiksi on osoitettu, että o^-adrenoresepto-reiden abonistit käynnistävät ja antagonistit inhiboivat ihmisen verihiutaleiden aggregoitumista (Grant, J.A., ja Scrutton, 4 67545 M.C., Nature, 1979, 277, 659). Niinpä presynaptisten tf2”adre" noreseptroreiden antagonistit voivat olla kliinisesti käyttökelpoisia patogeenisissä tiloissa, joihin liittyy verihiutaleiden lisääntynyt aggregaatio, esimerkiksi migreenissä. Han-nington (Lancet, 1978, 2, 501) on esittänyt, että verihiutaleiden epänormaali toiminta, joka johtaa verihiutaleiden lisääntyneeseen aggregaatioon, on perimmäinen syy migreenikohtauksiin. Täten selektiiviset presynaptisten Ql^-adrenoresepto-reiden antagonistit voivat toimia ennaltaehkäisevänä suojana migreenissä. Lisäksi klassisen migreenin vastaisen yhdisteen, ergotamiinin, akuutin vaikutuksen katsotaan johtuvan sen postsynaptisten ^-adrenoreseptoreiden agonistivaikutuksesta (Hokkanen et ai., Headache, 1978, toukokuu, 95). Täten yhdisteillä, joilla on sekä presynaptisten o^-adrenoreseptorien antagonisti- että postsynaptisten oC^-adrenoreseptorien agonis-tivaikutuksia, voi olla erittäin hyödyllinen migreenin akuutissa ja ennaltaehkäisevässä hoidossa.
Keksinön mukaan valmistetut yhdisteet tai niiden myrkyttömät suolat sopivat myös depression hoitoon antamalla ihmisille antidepressiivisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen ei-toksista suolaa.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen ei-toksista suolaa voidaan myös käyttää migreenin hoidossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R* on vety tai alkyyli
o . J
; R on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori: ja R
on vety, metyyli voidaan valmistaa analogisesti kaavan II
mukaisista yhdisteistä R2 (II)
OR.HX
II
5 67545 jossa R on alkyyli ja HX on happo (edullisesti farmaseutti sesti hyväksyttävä happo), käsittelemällä niitä ainakin yhdellä molaarisella ekvivalentilla etyleenidiamiinia. Edullisesti reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa. Edullisesti R on metyyli tai etyyli, HX on kloori-vety ja reaktio suoritetaan metanolissa tai etanolissa vastaavasti.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisista kaavan ΓΙΙ mukaisista syanoyhdisteistä
V,—I
R1 Ri käsittelemällä niitä alkoholilla jonka kaava on RÖH, jossa R on edellä määritelty, hapon HX läsnäollessa HX:n ollessa edellä määritelty. Edullisimmin käytettävä alkoholi on metanoli tai etanoli ja HX on kloorivety.
Erityisen edullinen menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä yllä olevalla menetelmällä on valmistaa kaavan II mukaisia yhdisteitä in situ kaavan III mukaisista syanoyhdisteistä. Täten esimerkiksi kaavan III mukaista syanoyhdistettä, joka on liuotettu kaavan RÖH mukaiseen alkoholiin (esim. metanoliin tai etanoliin) , käsitellään natriumalkoksidilla RONa (esim. natriummetok-sidilla tai -etoksidilla), jota seuraa reaktio kloorivedyn (joka sopivimmin on liuotettu alkoholiin RÖH, esim. metanoliin tai etanoliin) ja ainakin yhden mooliekvivalentin etyleenidiamiinia kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksi, voidaan valmistaa analogisista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on metoksi, hydrolysoimalla dealkylointiaineella kuten vesipitoisella bromivetyhapolla.
— Γ 67545
Kaavan III mukaisia syanoyhdisteitä voidaan valmistaa analogisista amidoyhdisteistä: R2 ^-1 L 1 .. (IV) ‘ 0^ ^C0NH2 R3 R3 dehydraamalla esimerkiksi fosforipentoksidilla tai fosforioksi-kloridilla.
Kaavan IV mukaisia amidoyhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavia happoklorideja ammoniakilla. Happoklorideja vastaavasti on valmistettu analogisista kaavan V mukaisista hapoista käsittelemällä niitä halogenointiaineella kuten tionyyliklori-dilla liuottimessa kuten tolueenissa.
R2
^ C 0 2 H
R3 Rl
Kaavan V mukaisia happoja, joissa R** = H, voidaan valmistaa vastaavista tyydyttämättömistä hapoista, joilla on kaava VI, pelkistämällä esimerkiksi käyttäen reagenssina natriumamalgaamaa. Kaavan VI mukaisia happoja / I I cvn R3 voidaan valmistaa antamalla kaavan VII mukaisen salisyylialde-hydin 7 67545 R^x^oh evil) R· CH° reagoida dietyylibromimalonaatin kanssa emäksen kuten kalium-karbonaatin läsnäollessa, jota reaktiota seuraa välituotteena saadun esterin hydrolyysi.
Kaavan V mukaisia happoja, joissa = alkyyli C^g, voidaan valmistaa alkyloimalla suoraan analogisia kaavan V mukaisia happo-1 ja, joissa R = H, alkyylihalidilla emäksen kuten litiumdi-iso-propyyliamidin läsnäollessa.
Kaavan V mukaisia happoja, joissa R1 = vety tai alkyyli C^_^, voidaan myös valmistaa kaavan VIII mukaisista alkoholeista hapettamalla niitä esimerkiksi kaliumpermanganaatilla.
R2
Vs W^\o/|-CH2OH CVIII)
Rl
Kaavan VIII mukaisia alkoholeja voidaan valmistaa kaavan IX mukaisista fenoleista R2 (IX) ch2och2 R3 Γ hapettamalla perhapolla kuten m-klooriperbentsoehapolla tai ---- τ 8 67545 peretikkahapolla, ja sykiisoimalla välituotteena saadut kaavan X mukaiset epoksidit happokatalysaattorin avulla tai kuumentamalla.
R2
>Y0H
' /°\ i ^C^ch2c:—CH2 (X)
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Erilaisia yhdisteitä ja välituotteita tutkittiin ohutkerroskroma-tografialla (t.l.c.) silikageelilevyillä (Merck, Kieselgel 60 F254) käyttäen eluenttina dietyylieetteri/kevyt petroleum (40 - 60°) -liuosta (1:1). Sulamispisteet määritettiin Koflerin kuuma levylaitteessa tai Buchin laitteessa lasikapillaariputkissa, ja ne ovat korjaamattomia. IR-spektrit ajettiin Perkin-Elmer 71 OB spektrofotometrillä.
Esimerkki 1 2-/2-(5-fluori-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliini hydrokloridi (a) 5-fluoribentsofuraani-2-karboksyylihappo 5-fluorisalisyylialdehydiä (4,4 g), dietyylibromimalonaattia (11,3 g) ja metyylietyyliketonia (35 ml) sekoitettiin yhdessä. Vedetöntä kaliumkarbonaattia (8,7) lisättiin seokseen, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Laimeaa rikkihappoa lisättiin ylimäärin, ja seosta uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, jota käsiteltiin 10 %:lla (w/v) etanolipitoi-sella KOHtlla (60 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin ylimäärällä laimeaa rikkihappoa, ja kuumennettiin lyhyen ajan höy-ryhauteella. Jäähdyttämisen jälkeen epäpuhdas happo suodatettiin.
s 67545
Uudelleenkiteytettäessä etyyliasetaatti/etanolista saatiin ruskeankeltaista tuotetta (1,1 g), sul. piste 261 - 266°C (hajoaa), IR, v 1685 cm_1. max (b) 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo 5-fluoribentsofuraani-2-karboksyylihappo (2,4 g) lisättiin vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen (3,3 g natriumhydroksi-dia 50 ml:ssa vettä). Natriumamalgaami lisättiin 20 minuutin aikana (valmistettu 1,1 g:sta natriumia ja 42 g:sta elohopeaa).
2 1/2 tunnin lukuttua liuos jätettiin seisomaan yön yli amalgaamin kanssa. Elohopea erotettiin ja liuos suodatettiin ja sitten sitä käsiteltiin ylimäärällä 4M rikkihappoa. Saostunut happo suodatettiin ja kuivattiin Po0,-:n yllä vakuumissa (1,5 g) IR υ
* Λ D ITI cl X
1720 cm (c) 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbonyylikloridi tionyylikloridia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 5-fluori- 2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappoa (1,4 g) vedettömässä tolueenissa (12 ml). Seosta lämmitettiin 90 - 100°C:ssa sekoittaen 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin ja ylimääräinen tionyyliklo-ridi poistettiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi happokloridi öljynä ('1,5 g) IR v 1820 cm 1.
(d) 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksiamidi
Liuos, joka sisälsi 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbonyy- likloridia (1,5 g) vedettömässä dioksaanissa (6 ml), lisättiin tipottain sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 - 10°C) ammoniakki- liuokseen (9 ml, d 0,88). Lisäyksen loputtua seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja vettä (40 ml) lisättiin. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja se uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin karboksiamidi (0,8 g) IR v _1 J ^ max 1660 cm (etyyliasetaatti) 0,33.
(e) 2-syano-5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani
Suspensiota, jossa oli 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-kar-boksiamidia (0,8 g) vedettömässä tolueenissa (42 ml), käsiteltiin fosforipentoksidilla (3,1 g), ja saatua seosta lämmitettiin 1 o 67545 palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia. Jäähtynyt liuos de-kantoitiin ja jäännöstä pestiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueeni-fraktiot pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin syanoyhdiste kiinteänä aineena (0,4 g) (etyyliasetaat- ri) 0,65.
(f) 2-/2-(5-fluori-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2- imidatsoliinihydrokloridi
Natriummetoksidia lisättiin sekoittaen liuokseeen, joka sisälsi 2-syano-5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraania (0,35 g) metanolissa (2 ml). Liuosta pidettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin tipoittain etyleenidiamiinin (0,16 g) liuosta metanolissa (1 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain kloorivetyhapon metanoliliuosta ('1,1 mooliekvivalenttia HCI:a) samalla jäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua metanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös eroteltiin kloroformin ja natriumbikarbonaatin kylläisen vesiliuoksen välillä. Vapaata emästä uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformiuutteisiin lisättiin ensin eetteripitoista kloorivetyä ja sitten dietyylieetteriä, 3a saostunut suola kerättiin suodattamalla (0,44 g) sul. piste 209 - 219°C (hajoaa).
Esimerkki 2 2-/2- (5- metoksi-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2- lmidatsoliinihydrokloridi Tämä valmistettiin 5-metoksi-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbok-syylihaposta esimerkin 1 menetelmien c-f mukaan, ja sillä on sulamispiste 209 - 211°C (hajoaa).
Esimerkki 3 2-/2-(5-hydroksi-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliinlhydrobromidi 2-/2-(5-metoksi-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliinihydro-kloridista saatua vapaata emästä käsiteltiin 48 %:lla (w/v) 11 11 67545 bromivetyhapolla (15 ml) ja seosta lämmitettiin ~100°C:ssa 7 tuntia sekoittaen. Liottimen haihduttamisen jälkeen saatiin kiinteä jäännös, joka uudelleenkiteytettiin etanoli/dietyylieet-teristä, jolloin saatiin haluttu inidatsoliinihydrobromidi (0,5 g) sul. piste 231 - 235°C.
Esimerkki 4 i 2-/2-(2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliinihydrokloridi (a) 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo Tämä valmistettiin kahdella vaihtoehtoisella tavalla.
A. (i j 1-(2-hydroksifenyyli)-2-metyyli-2,3-epoksipropaani
Liuos, joka sisälsi m-klooriperbentsoehappoa (72,8 g) metyleeni-kloridissa (900 ml), lisättiin tipoittain 3 tunnin aikana sekoitettiin 3-(2-hydroksifenyyli)-2-metyyliprop-1-eenin (48,1 g) metyleenikloridiliuokseen (450 ml), jota jäähdytettiin jää-vesi-hauteella 10 - 20°C:een. Seosta sekoitettiin vielä 24 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin m-klooribentsoehapon poistamiseksi. Suodosta pestiin ensin 10 % w/v natriumsulfiitin (500 ml) vesi-liuoksella, sitten natriumbikarbonaatin kylläiselllä vesiliuoksella ja lopuksi kylläisellä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin haluttu epoksidi (52,7 g); 0,37.
(ii) 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani Seosta, joka sisälsi 1-(2-hydroksifenyyli)-2-metyyli-2,3-epoksi-propaania (52,7 g) ja silikaa (Kieselgel 60; 70 - 230 mesh) (150 g) metyleenikloridissa (300 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka sisälsi silikaa ja absorboitunutta tuotetta, ja tätä seosta sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa 3 tuntia. Suodattamisen jälkeen etyyliasetaattisuodos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua alkoholia 49,6. Tämä raaka tuote liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin
_ I
12 „ 67545 IN natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä, jonka jälkeen liuos kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin alkoholi keltaisena öljynä, 37 g; IR v 3700-3200 cms .
^ max (iii) 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraania (16,4 g) ja kaliumhydroksidia (5,2 g) vedessä (150 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin 5°C:een. Kaliumpermanganaattia (20 g) lisättiin osissa 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jonka lämpötilaa pidettiin alle 12°C:een. Lisäyksen lopettamisen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen seos laimennettiin vedellä. Natriummetabisulfiittia lisättiin tuhoamaan saostunut MnC^, jonka jälkeen lisättiin ylimäärin natriumkarbonaattia. Emäksinen vesikerros pestiin metyylikloridilla ja tehtiin sitten happameksi 2 N kloorivetyhapolla. Metyleenikloridilla suoritettua uuttoa seurasi uutteiden pesu, kuivaus ja haihdutus, -1 jolloin saatiin karboksyylihappo (3,0 g); IR υ 1720 cm B. 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo Kuivaan argonilla täytettyyn pulloon laitettiin di-isopropyyli-amiinia (8,1 g vasta tislattuna kalsiumhydridistä) ja tetrahydro-furaania (120 ml vasta tislattuna LiAlH^rstä) ruiskulla septumin läpi. Sekoitettu liuos jäähdytettiin -78°C:een käyttäen meta-noli/CC>2 -haudetta. n-Butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa; 55 ml) lisättiin tipoittain 5-10 minuutin aikana, ja liuoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan. Liuos jäähdytettiin uudelleen -78°C:een, ja siihen lisättiin 2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihapon liuosta (3,3 g tetrahydrofuraanissa (30 ml) tipoittain, jolloin välittömästi muodostui oranssinkeltainen liuos. 20 minuutin kuluttua lisättiin nopeasti metyylijodidia (10 g; vasta kuivattu johtamalla silikakolonnin läpi ja tislaamalla) , jolloin väri hävisi melkein välittömästi (vaalaeankel-tainen liuos). 45 minuutin jälkeen seos kaadettiin jäihin ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 75 ml). Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka karboksyylihappo (3,5 g), (identtinen NMR ja tie menetelmällä A saadun yhdisteen kanssa).
13 67545 (b) 2-/2-(2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2- imidatsoliinihydrokloridi Tämä valmistettiin 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbok-syylihaposta esimerkin 1 menetelmien c-f mukaisesti, ja sille saatiin sul. piste 268 - 270°C.
Taulukossa 1 on esitetty lisää kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, ja jotka on valmistettu esimerkin 1 mukaisella menetelmällä tai esimerkkien 22 ja 23 kohdalla esimerkin 3 menetelmällä .
1 4 67545
Taulukko 1
Esim. suola sul. piste °C
5 H 5-C1 HC1 225-250 (d) 6 H . H HC1 204-210(d) 7 H 4-Me HC1 237-238 8 H 4-C1 HC1 233-237 9 H 5-Me HC1 214-224 10 H 5-Br HC1 216-246(d) 11 H' 6-Me HC1 230-240 12 H 6-0Me HC1 224-228 13 H 7-Me HC1 271-274 14 H 7-OMe HC1 230-2S0(d) 15 H 7-C1 HC1 2 20 - 2 70 Cd) 16 4-Me 7-Me HC1 254-257 17 5-Me 6-Me HC1 215-216 18 5-Me 7-Me HC1 230-253(d) 19 S-Cl 7-C1 HC1 279-281 20 6-C1 7-C1 HC1 308-310 21 S-Cl 7-Me HC1 24S-266(d) 22 H 6-OH HBr 249-254 23 H 7-OH HBr 234-241
Me = metyyli; d = hajoamislämpötila.
67545
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus määritettiin seuraavien menetelmien mukaisesti.
1· Pre- ja postsynaptisen g-adrenoreseptorin antagonismi testeissä, joissa käytetään eristettyä kudosta
Alustava biologinen arviointi presynaptisen a2~adrenoreseptorin antagonismista suoritettiin määrittämällä pA2~arvot klonidiinin, joka on hyvin tunnettu presynaptinen α-adresoreseptorin agonisti, estovaikutuksia vastaan rotan siemenjohtimella, jota ärsytettiin 0,1 Hz:n taajuudella menetelmällä, jonka ovat esittäneet Doxey, J.C., Smith, C.F.C., ja Walker, J.M., Br. J. Pharmac., 1977, 60 , 91.
Tämä in vitro -malli on erittäin käyttökelpoinen alustavana seulana tutkittaessa presynaptista aktiivisuutta eristettynä, koska siemenjohdinkudoksen fysiologinen luonne on sellainen, että ekso-geeniset aineet pääsevät erittäin vaikeasti siinä sijaitseviin postsynaptisiin reseptoreihin. Niinpä vaihtoehtoista kudosta, rotan anococcygeus -lihasta käytetään määrittämään postsynaptis-ta α-adrenoreseptorivaikutusta. Noradrenaliinilla aiheutettujen supistusten vastavaikutusta käytetään määrittämään pA2~arvoja postsynaptisille α-adrenoreseptoreille. Presynaptisten a-adreno-reseptoreiden antagonismin (klonidiinia vastaan rotan siemenjoh-timessa) suhdetta postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonismiin (noradrenaliinilla aiheutettuja supistuksia vastaan rotan anococcygeus -lihaksessa) käytetään määrittämään selektiivisyys adrenoreseptoreita kohtaan. Taulukossa 2 on esitetty tulokset 12 3 esimerkin 5 mukaiselle yhdisteelle (I; R = R = H, R = 5-C1) ja neljälle standardilääkkeelle: (i) ei-selektiiviselle a-adre- noreseptorin antagonistille, fentolamiinille, (ii) selektiiviselle presynaptiselle antagonistille, johimbiinille, (iii) erittäin selektiiviselle postsynaptiselle antagonistille, pratsosiinille ja (iv) antidepresantille, mianseriinille, joka osoittaa ei-selektiivisiä pre- ja postsynaptisia adrenoreseptorien vastaisia vaikutuksia osana farmakologista profiiliaan.
Taulukko 2 67545 16
Yhdiste Presynaptinen Postsynaptinen Pre/post antagonismi pA2 antagonismi pA2 synaptinen vs klonidiini vs noradrenaliini suhde_ (rotan siemen- (anococcygeus) johdin) _
Esimerkki 5 8.2 6,2 100
Fentolamiini 8,4 7,7 4,8
Johimbiini 8,2 6,4 60
Pratsosiini 5,9 8,2 0,005
Mianseriini 7,3 6,6 5,0
Tulokset ovat keskiarvoja vähintään viidestä kokeesta.
2. Presynaptisen ot-adrenoreseptorin antagonismi rotalla, jonka selkäydin on tuhottu
Rotan siemenjohdin - laskimonsisäinen aktiivisuus Tämä testimalli laajentaen presynaptisen α-adrenoreseptorin antagonismin arvioinnin klonidiinia vastaan rotan siemenjohtimessa in vivo -tilanteeseen. Ärsyttämällä aikaansaatuja supistuksia rotan siemenjohtimessa seurattiin rotilla, joiden selkäydin oli tuhottu, käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Brown, J., Doxey, J.C., Handley, S. ja Virdee, N., Recent Advanced in the Pharmacology of Adrenoreseptors Elsevier North Holland, pp.
367 - 370, 1978. Klonidiini aiheuttaa pitkään kestävän painevai-kutuksen ja pitkään kestävän rotan siemenjohtimien supistuksia estävän vaikutuksen. Testiyhdisteet injektoitiin kumulatiivisina annoksina suonensisäisesti ja niiden kyky palauttaa hypogastrisen hermon stimuloitavuus heijastaa niiden presynaptista antagonismia. Taulukossa 3 on esitetty antagonistien annokset, jotka palauttavat 50 %:sti hypogastrisen hermon stimuloitavuuden.
Il
Taulukko 3 17 67545
Suhteelliset antagonistien tehot presynaptisissa g-adrenoresepto-reissa rotilla, joiden selkäydin oli tuhottu
Yhdiste Antagonistin i.v. annos, joka 50 %:sti poistaa klonidiinisalpauk- sen siemenjohtimessa, mg/kg_
Esimerkki 5 0.102
Johimbiini HC1 0,86
Mianseriini HC1 >4,4
Fentolamiini mesylaatti 0,12
Tulokset ovat vähintään neljän rotan keskiarvoja.
Valituissa koeolosuhteissa kaikki yhdisteet mianseriinia lukuunottamatta poistivat täydellisesti klonidiinin estovaikutuksen hypogastrisen hermon stimuloitavuuteen. Mianseriinilla havaittu suurin poistamiskyky oli 36 % 4,4 mg/kg suuruisella kumulatiivisella suonensisäisellä annoksella. Taulukosta 3 voidaan havaita, että esimerkin 5 mukainen yhdiste ja fentolamiini ovat suunnilleen yhdenvertaisia in vivo klonidiinin presynaptisia a-adreno-reseptoreita stimuloivaa vaikutusta vastaan. Päinvastoin kuin in vitro -arvoissa, jotka osoittavat, että johimbiini ja esimerkin 5 mukainen yhdiste ovat yhtä tehokkaita presynaptisten a-adrenoreseptoreiden antagonisteina (katso taulukko 2), jälkimmäinen yhdiste on noin 8 kertaa tehokkaampi kuin johimbiini rotissa, joiden selkäydin on tuhottu (taulukko 3).
3. Presynaptisten g-adrenoreseptoreiden antagonisti- ja postsy-naptisten g-adrenoreseptoreiden agonistivaikutus kokeissa, joissa käytetään eristettyä kudosta.
Esimerkin 6 yhdiste on esimerkki yhdisteestä, jolla on sekä presynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonisti- että postsynaptis-ten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutuksia. Presynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutuksia. Presynaptisten 18 67545 α-adrenoreseptoreiden antagonismi määritettiin osassa 1 kuvatulla tavalla. Postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaiku-tus esitettiin pD2~arvona, joka on negatiivinen logaritmi yhdisteen molaarisesta konsentraatiosta, jolla saadaan 50 % maksimi-supistuksista tässä tapauksessa anococcygeus -lihaksessa (Brown, J., Doxey, J.C., ja Handley, S., Eur. J. Pharmac. 1980, 67, 33). Taulukossa 4 on esitetty tulokset esimerkin 6 mukaisel- 12 3 le yhdisteelle (I, R =R =R =H), analogiselle kaavan A mukaiselle dehydroyhdisteelle ja postsynaptiset agonistivaikutukset kloni-diinille ja fenylefriinille.
Taulukko 4
Yhdiste Presynaptinen antagonismi Postsynaptinen pA2 vs klonidiini (sie- agonismi pD2 men johdin)_ (anococcygeus)
Esimerkki 6 8,50 6,3
Yhdiste A 6,08
Klonidiini - 7,5
Fenylefriini - 6,5
Tulokset ovat vähintään 3 kokeen keskiarvoja, ja osoittavat, että esimerkin 6 yhdiste on enemmän kuin 200 kertaa tehokkaampi presynaptinen (^-antagonisti kuin analoginen dehydroyhdiste. Dehydroyhdiste on tosiasiassa postsynaptinen antagonisti, jolla on pA2~arvo 5,24 testattaessa rotan anococcygeus -lihaksella.
4. Presynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonisti- ja postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutus rotalla, jonka selkäydin on tuhottu.
In vivo presynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonistivaikutus määritettiin käyttäen osassa 2 esitettyä menetelmää. Postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutus määritettiin eristetyissä ryhmissä rottia, joilta juuri oli tuhottu selkäydin, ja se on esitetty yhdisteen suonensisäisenä annoksena, joka nostaa diastolista verenpainetta 50 mmHg. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 5.
67545
Taulukko 5 19
Yhdiste i.v. annos, joka poistaa i.v. annos, joka aihe- 50 %:sti klonidiinin uttaa 50 nunHg nousun salpauksen siemenjohti- diastollisessa veren- messa _ paineessa_ mg/kg mg/kg
Esimerkki 6 0,030 0,020
Klonidiini - 0,003
Fenylefriini - 0,030
Johtopäätelmä voidaan todeta, että esimerkin 6 yhdisteellä on presynaptisten oi-adrenoreseptoreiden antagonistivaikutuksia sekä eristetyissä kudoksissa että vahingoittumattomissa eläimissä. Lisäksi se on hiukan tehokkaampi kuin fenylefriini postrynaptisten <?(-adrenoreseptroreiden agonistina.
Claims (5)
- 67545
- 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista imidatso-liinijohdosta, jonka kaava I on R1 2 —$ \ (I) 3/ R1 N—1 R H tai sen myrkyttöntä suolaa, jossa on vety tai alkyyli cl-6; R on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori; R^ on vety, metyyli, hydroksi, metoksi, fluori, kloori tai bromi; tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen R1 OR.HX jossa R^- on vety tai alkyyli C^-®; R1 on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori; *3 RJ on vety, metyyli, metoksi, fluori, kloori ktai bromi; R on alkyyli ja HX on happo, annetaan reagoida ainakin yhden mooliekvivalentin etyleenidiamiinia kanssa, ja mahdollisesti saatua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R-* on metoksi, käsitellään vesipitoisella bromivetyhapolla, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R·* on hydroksi. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alkoholissa RÖH (jossa R on alkyyli 21 67545 Ci_4> ja että kaavan II mukainen yhdiste (jossa R on alkyyli C1-4 ja HX on kloorivety) muodostetaan in situ vastaavasta kaavan III mukaisesta yhdisteestä R R1 reaktiolla natriumalkoksidin RONa (jossa R on alkyyli C^_4), jota seuraa reaktio kloorivedyn kanssa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 2-[2-(5-kloori-2,3-dihydro-bentsofuranyyli)J-2-imidatsoliini tai sen ei-toksinen suola.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 2-12-(2,3-dihydrobentsofu-raani)J-2-imidatsoliini tai sen ei-toksinen suola. 67545
- 1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat formeln I R1 -η /-) r3/^ r1 eller dess icke-toxiska sait, där R*- är väte eller alkyl Cl-6' n R är väte, metyl, klor, brom eller fluor; är väte, metyl, hydroxi, metoxi, fluor, klor eller brom; kännetecknat därav, att förening med formeln II R1 OR.HX där R*- är väte eller alkyl C^_g; R1 är väte, metyl, metoxi, fluor, klor eller brom; R är alkyl C^_4 och HX är syra, omsätts med ätminstone en molekvivalent etylendiamin, och den erhällna föreningen med formeln I, där R^ är metoxi, eventuellt behandlas med vatten-haltig bromvätesyra, varvid en motsvarande förening med formeln I, där R-* är hydroksi erhälles. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att reaktionen utföres i alkohol RÖH (där R är alkyl ^1-4) att föreningen med (där R är alkyl och HX är
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123271 | 1981-07-28 | ||
| GB8123271 | 1981-07-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822551A0 FI822551A0 (fi) | 1982-07-20 |
| FI822551L FI822551L (fi) | 1983-01-29 |
| FI67545B FI67545B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67545C true FI67545C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=10523561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822551A FI67545C (fi) | 1981-07-28 | 1982-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411908A (fi) |
| EP (1) | EP0071368B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5826884A (fi) |
| AT (1) | ATE12769T1 (fi) |
| AU (1) | AU549166B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171864A (fi) |
| CS (1) | CS229938B2 (fi) |
| DD (1) | DD211349A5 (fi) |
| DE (1) | DE3263123D1 (fi) |
| DK (1) | DK160275C (fi) |
| ES (1) | ES8307796A1 (fi) |
| FI (1) | FI67545C (fi) |
| GR (1) | GR76210B (fi) |
| HU (1) | HU190023B (fi) |
| IE (1) | IE53389B1 (fi) |
| IL (1) | IL66353A (fi) |
| NO (1) | NO157215C (fi) |
| NZ (1) | NZ201219A (fi) |
| PH (1) | PH18878A (fi) |
| PL (1) | PL139439B1 (fi) |
| PT (1) | PT75329B (fi) |
| SU (1) | SU1204134A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA825164B (fi) |
| ZW (1) | ZW13782A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3465993D1 (en) * | 1983-08-11 | 1987-10-15 | Synthelabo | Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application |
| EP0139584B1 (fr) * | 1983-10-17 | 1988-05-18 | Synthelabo | Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| KR910005851B1 (ko) * | 1983-12-12 | 1991-08-05 | 신 떼라보 | 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 |
| FR2621486B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1990-01-26 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4666931A (en) * | 1984-12-29 | 1987-05-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications |
| US4895867A (en) * | 1986-06-26 | 1990-01-23 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
| GB9020128D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9127430D0 (en) * | 1991-12-27 | 1992-02-19 | Scras | Benzofuranylimidazole derivatives |
| FR2706303B1 (fr) * | 1993-06-18 | 1995-09-08 | Pf Medicament | Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson. |
| FR2707166B1 (fr) * | 1993-07-09 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Utilisation de l'efaroxan et de ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives et leur progression . |
| WO1999032112A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Eli Lilly And Company | Method for treating diabetes |
| FR2784989B1 (fr) * | 1998-09-10 | 2002-09-27 | Fabre Pierre Sante | Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan |
| AU5319700A (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-18 | S. Mbua Ngale Efange | Nicotine receptor ligands |
| SE9902267D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | New compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2168216A1 (en) * | 1972-01-21 | 1973-08-31 | Labaz | Substd imidazolines - with vasoconstrictor activity |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| DE2933962A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Hoechst Ag, 65929 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen. |
-
1982
- 1982-07-09 ZW ZW137/82A patent/ZW13782A1/xx unknown
- 1982-07-09 NZ NZ201219A patent/NZ201219A/en unknown
- 1982-07-12 CA CA000407114A patent/CA1171864A/en not_active Expired
- 1982-07-13 US US06/397,686 patent/US4411908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-14 DE DE8282303709T patent/DE3263123D1/de not_active Expired
- 1982-07-14 AT AT82303709T patent/ATE12769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 EP EP82303709A patent/EP0071368B1/en not_active Expired
- 1982-07-15 GR GR68759A patent/GR76210B/el unknown
- 1982-07-19 IL IL66353A patent/IL66353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 FI FI822551A patent/FI67545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 ZA ZA825164A patent/ZA825164B/xx unknown
- 1982-07-26 SU SU823467047A patent/SU1204134A3/ru active
- 1982-07-26 IE IE1789/82A patent/IE53389B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 PL PL1982237655A patent/PL139439B1/pl unknown
- 1982-07-26 ES ES514359A patent/ES8307796A1/es not_active Expired
- 1982-07-26 NO NO822568A patent/NO157215C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 AU AU86438/82A patent/AU549166B2/en not_active Ceased
- 1982-07-27 JP JP57131075A patent/JPS5826884A/ja active Granted
- 1982-07-27 DD DD82241979A patent/DD211349A5/de unknown
- 1982-07-27 DK DK335682A patent/DK160275C/da active
- 1982-07-27 CS CS825668A patent/CS229938B2/cs unknown
- 1982-07-27 PT PT75329A patent/PT75329B/pt unknown
- 1982-07-27 HU HU822410A patent/HU190023B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 PH PH27638A patent/PH18878A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67545C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| Chapleo et al. | . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| FI71734C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| NO167658B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. | |
| US4156732A (en) | Certain pharmaceutical sulfamoylbenzoyl benzofurans, benzothiophenes, and indoles | |
| NO860285L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater. | |
| WO1995029911A1 (en) | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists | |
| FI67544B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| US4446148A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1192152B1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| CA2071398A1 (en) | Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments | |
| GB2102422A (en) | Imidazoline derivatives | |
| NO153729B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindolderivater. | |
| FI64142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
| KR820002297B1 (ko) | 염소환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법 | |
| MXPA02005019A (es) | Derivados de 2-arilquinolina, preparacion y uso terapeutico de los mismos. | |
| DK151332B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT SA |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT SA |