Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny oraz nietoksy¬ cznych soli tych zwiazków.W Indian Journal of Chemistry 18B, 254-256 (1979) opisano benzofuran podstawiony w polozeniu 2 grupa amidynowa, podstawiona amidynowa, 2-imidazolinylowa lub 2- czterowodoropirymidynylowa. Zwiazki oceniono na czynnosc przeciwbakteryjna i przeciwgrzy- bowa, nie znajdujac godnej uwagi czynnosci. Wybrane zwiazki badano równiez na czynnosc przeciwzapalna. Jednym ze zwiazków opisanych lecz nie badanych na czynnosc przeciwzapalna byla 2-)2-benzofuranylo)-2-imidazolina (zwiazek o wzorze 11).Obecnie zsyntetyzowano i oceniono nowe pochodne 2-/2-(2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/- 2-imidazoliny, które wykazaly wlasciwosci antagonisty presynaptycznego a2-adrenoreceptora.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki przedsatwia wzór 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa C\$\ R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, wodorotlenowa lub metoksylowa lub atom fluoru, chloru lub bromu.W jednym z aspektów wynalazku, w zwiazkach o wzorze IR1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa Cie; R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe metylowa, wodorotlenowa lub metoksylowa lub atom fluoru, chloru lub bromu; R2 i R3 sa takie same i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru.Poniewaz zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla, sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zarówno mieszanin racemicznych jak i optycznie czynnych enancjomerów.Jezeli nie wskazano inaczej, opisane zwiazki maja postac racemiczna.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzorze 1 lub ich nietoksyczne sole sporzadza sie przez zmieszanie substancji czynnej z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Przykladami nietoksycznych soli sa sole z nioerganicznymi kwasami, jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy oraz z kwasami organicznymi, jak octowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy lub cynamonowy. Korzystna sola jest chlorowodorek.Adrenoreceptory sympatycznego ukladu nerwowego od wielu lat klasyfikuje sie na dwa glówne typy, mianowicie alfa (a) i beta (fi). W ostatnich latach zaszla potrzeba modyfikacji tej2 139439 klasyfikacji, poniewaz zidentyfikowano podgrupy kazdego typu, co rozszerzylo klasyfikacje na typy ai, on i fiu 32. Adrenoreceptory fii i fii oraz ai sa usytuowane glównie na powierzchni komórek miesni gladkich (postsynaptyczne), natomiast, jak wykazalo wielu badaczy, adrenoreceptory aisa usytuowane glównie na zakonczeniach nerwowych (presynaptyczne) nerwów noradrenergicznych.Receptory te stymulowane w warunkach fizjologicznych naturalnym transmiterem, noradrelina, inhibituja jej wydzielanie pozakomórkowe. Tak wiec presynaptyczne adrenoreceptory inicjuja petle ujemnego sprzezenia zwrotnego, które reguluje stezenie transmitera w szczelinie synaptycznej.Selektywny antagonizm adrenoreceptorów on bedzie inhibitowac petle ujemnego sprzezenia zwrotnego, i powodowac wydzielanie noradrenaliny z zakonczen nerwu sympatycznego. Takie inhibitowanie bedzie powodowac wzrost synaptycznego stezenia noradrenaliny, a w konsekwencji zwiekszenie aktywnosci sympatycznego ukladu nerwowego. Takilek bylby wartosciowy w stanach które, jak sie postuluje, sa zwiazane z brakiem dostepnej noradrenaliny w punktach prostsynapty- cznych adrenoreceptorów w centralnym i/lub obwodowym ukladzie nerwowym. Stany te obej¬ muja depresje endogenna, zaburzenia pracy serca i stany zwiazane z nadmiernym skurczem oskrzeli, jak astma i katar sienny.Ostatnio wysunieto przypuszczenie o mozliwosci bezposredniej lub posredniej (poprzez insu¬ line) regulacji metabolizmu glukozy i tluszczów mechanizmem inhibitujacym z udzialem adrenore¬ ceptorów oti (Berthelsen & Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). Antagonisty adrenoreceptorów ai moga wiec odegrac role w regulacji zaburzen metabolicznych, takich jak cukrzyca i otylosc.Proksymalne kanaliki nerki swinki morskiej sa bogate w adrenoreceptory ai, których aktywa¬ cja prowadzi do retencji sodu (Young & Kuhar, Eur. J. Pharmac, 1980, 67, 493). Sugeruje to, ze antagonisty adrenoreceptorów on moga powodowac wydzielanie moczu, a wiec omawiane zwiazki moga byc uzyteczne jako czynniki moczopedne. Presynaptyczne adrenoreceptory a biora udzial równiez w procesach humoralnych. Przykladowo wykazano, ze agonisty adrenoreceptorów ai inicjuja, a antagonisty inhibituja agregacja plytek krwi ludzkiej (grant, J. A., Scrutton, M. C, Nature, 1979, 277, 659). Tak wiec antagonista presynaptycznego adrenoreceptora 0:2 moze byc klinicznie pozadany w stanach chorobowych, z którymi zwiazanajest zwiekszona agregacja plytek, np. w migrenie. Hanningtom (Lancet, 1978, 2, 501 zaproponowal, ze nienormalnosc funkcji plytek prowadzaca do zwiekszonej agregacji jest glównym powodem ataków migreny. Dlatego selektyw¬ nie antagonisci presynaptycznych adrenoreceptorów oti moga dac profilaktyczna ochrone w migre¬ nie. Ponadto, ostry efekt ergotaminy, klasycznego zwiazku przeciwmigrenowego, przypisano czynnosci jej agonisty postsynaptycznego adrenoreceptora ol\ (Hokkanem i inni, Headache, 1978, May, 95). Takwiec zwiazki majace zarówno wlasciwosci antagonisty presynaptycznego receptora aijak i agonisty postsynaptycznego adrenoreceptora «i moga byc szczególnie uzyteczne w ostrym i profilaktycznym leczeniu migreny.Leczenie depresji i migreny polegac wiec bedzie na podawaniu przeciwdepresyjnie lub przeciw- migrenowo efektywnej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego nietoksycznej soli.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa C1-6; R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru, bromu lub fluoru; a R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa lub atom fluoru, chloru lub bromu mozna wytwarzac z analogi¬ cznych zwiazków o wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa C1-4, a HX oznacza kwas (korzystnie kwas farmaceutycznie dopuszczalny), przez dzialanie co najmniej jednym molowym równowaznikiem etylenodwuaminy. Korzystnie, reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku, jak metanol lub etanol. Korzystznie, R oznacza grupe metylowa lub etylowa, HX oznacza chlorowodór, a reakcje prowadzi sie odpowiednio w metanolu lub etanolu.Zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac z analogicznych zwiazków cyjanowych o wzorze 3, przez dzialanie alkoholem o wzorze ROH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci kwasu HX, gdzie HX ma wyzej podane znaczenie. Najdogodniej, stosowanym alkoholem jak metanol lub etanol, a HX jest chlorowodorem.Szczególnie dogodnym sposobem wytwarzania zwiazków o wzorze 1 w powyzszym procesie jest otrzymywanie zwiazku o wzorze 2 ze zwiazku o wzorze 3 w mieszanienie reakcyjnej. Tak wiec np. zwiazek cyjanowy o wzorze 3 rozpuszcza sie w alkoholu o wzorze ROH (np. w metanolu lub etanolu) i dziala na niego alkanolanem sodu RONa (np. metanolanem lub etanolanem sodu),139439 3 a nastepnie chlorowodorem (korzystnie rozpuszczonym w alkoholu ROH, np. w metanolu lub etanolu) i co najmniej jednym równowaznikiem molowym etylenodwuaminy.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe wodorotlenowa mozna wytwarzac z analogicznych zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe metoksylowa, w drodze hydrolizy za pomoca czynnika dealkilujacego, jak wodny kwas bromowodorowy.Zwiazki cyjanowe o wzorze 3 mozna wytwarzac z analogicznych zwiazków amidowych o wzorze 4, przez odwodnienie, np. za pomoca pieciotlenku lub tlenochlorku fosforu.Zwiazki amidowe o wzorze 4 mozna wytwarzac dzialajac na analogiczny chlorek kwasowy amoniakiem. Z kolei chlorki kwasowe otrzymuje sie z analogicznego kwasu o wzorze 5, przez dzialanie czynnikiem chlorowcujacym, jak chlorek tionylu, w rozpuszczalniku, jako toluen.Kwasy o wzorze 5, w którym R1 = H mozna otrzymywac z odpowiednich kwasów nienasyco¬ nych o wzorze 6, przez redukcje, np. za pomoca odczynnika, takiegojak amalgamat sodu. Kwasy o wzorze 6 mozna otrzymywac dzialajac na aldehyd salicylowy o wzorze 7 bromomalonianem dwuetylu, w obecnosci zasady, jak weglan potasu, z nastepna hydroliza przejsciowego estru.Kwasy o wzorze 5, w którym R1 = grupa alkilowa Ci-6 mozna otrzymywac przez bezposrednie alkilowanie analogicznych kwasów o wzorze 5, w którym R1 = H, za pomoca halogenku alkilu. W obecnosci zasady, jak dwuizopropyloamidek litu.Kwasy o wzorze 5, w którym R1 = H lub grupa alkilowa Ci-6 mozna równiez wytwarzac z alkoholu o wzorze 8 przez utlenianie odczynnikiem, jak nadmanganianem potasu.Alkohole o wzorze 8 mozna wytwarzac z fenoli o wzorze 9: przez utlenianie za pomoca nadkwasu, jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub kwas nadoctowy i cyklizacje przejsciowego epoksydu o wzorze 10, w drodze katalizy kwasowej lub przez ogrzewanie.Farmakologiczna czynnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ozna¬ czono nastepujacymi sposobami. 1. Antagonizm pre- i postsynaptycznego adrenoreceptora a w badanich na izolowanych tkankach.Wstepna ocene biologiczna antagonizmu presynaptycznego adrenoreceptora ai uzyskano przez oznaczenie wartosci pA2 inhibitorowego efektu klonidyny, dobrze znanego agonisty presy¬ naptycznego adrenoreceptora a, na vas deferens szczura stymulowanym z czestotliwoscia 0,1 Hz, sposobem wedlug Doxey, J. C, Smith, C. F. C, Walker J.M., J. Pharmac, 1977, 60,91.Powyzszy model in vitro jest szczególnie uzyteczny jako skrining wstepny do badania czyn¬ nosci presynaptycznej w izolacji, gdyz natura fizjologiczna vas deferens jest taka, ze umieszczone na nim receptory postsynaptyczne sa szczególnie niedostepne dla czynników egzogennych. Do bada¬ nia czynnosci postsynaptycznego adrenoreceptora a stosuje sie tkanke alternatywna, miesien anococcygeus szczura. Dla oznaczenia wartosci pA2postsynaptcznychadrenoreceptorów a stosuje sie antagonizm skurczów noradrenalinowych. Stosunek antagonizmu presynaptycznego adrenore¬ ceptora a (wobec klonidyny na vas deferens szczura) do antagonizmu postsynaptycznego adreno¬ receptora a) wobec skurczów noradrenalinowych na miesniu anoccygeus szczura jest stosowany do oceny selektywnosci adrenoreceptorowej. W tabeli I przedstawiono wyniki dla zwiazku z przy¬ kladu V (wzór: 1; R1 = R2 = H, R3 = 5-C1) i wyniki dla czterech leków standardowych: (i) nieselek- tywnego antagonisty adrenoreceptora a, fentolaminy, (ii) selektywnego antagonisty presynapty¬ cznego, johimbiny, (iii) wysoce selektywnego antagonisty postsynaptycznego, prazosyny i (iv) antydepresant, mianseryny, która wykazuje wlasciwosci nieselektywnego antagonisty postsynap¬ tycznego adrenoreceptora, jak czesc swego profilu farmakologicznego.Wyniki sa srednimi z co najmniej 5 doswiadczen. 2. Antagonizm presynaptycznego adrenoreceptora a u szczura.Aktywnosc vas deferens szczura-dozylnie.Tenmodel testowy rozszerza ocene antagonizmu presynaptycznego adrenoreceptora a wobec klonidyny na vas deferens szczura na sytuacje in vivo.Wywolane stymulacja skurcze vas deferens rejestrowano u szczurów metoda Brown. J. Doxey, J. C, Handley, S. i Virdee,N., Recent Advances in the Fharmacology of Adrenoreceptora, Elsevier North Holland, strony 367-370,1978. Klonidyna (100 Mg/kg, dozylnie) powoduje przedluz przed¬ luzona odpowiedz presorowa i przedluzone inhibitowanie skurczów vas deferens. Badane leki4 139439 wstrzykiwano dozylnie dozowaniem kumulatywnym, a ich zdolnosc do odwracania inhibitowania stymulacji nerwu podbrzusznego odzwierciedla ich antagonizm presynaptyczny.W tabeli II przed¬ stawiono dawki antagonistów powodujace 50% odwrócenie inhibitowania stymulacji nerwu podbrzusznego.Ta b e1 a 1 i Zwiazek Przyklad V fentolamina johimbina prazosyna mianseryna Antagonizm pre¬ synaptyczny pA2 wobec klonidyny (vas deferens) 8,2 8,4 8,2 5,9 7,3 Antagonizm post- synaptyczny pA2 wobec noradrena¬ liny )anococcyge- nus) 6,2 7,7 6,4 8,2 6,6 Stosunek pre/post synaptycz¬ ny 100 4,8 60 0,005 5,0 Tabela II Wzgledna aktywnosc antagonisty na presynaptycznych adrenoreceptorów a u szczura Zwiazek przyklad V johimbina HC1 mianseryna HC1 mezylan fentolaminy dozylna dawka antagonisty powodujaca 50% odwrócenie bloku klonidynowego na vas deferens, mg/kg 0,102 0,86 4,4 0,12 Wyniki sa srednimi z minimum 4 szczurów.W wybranych warunkach doswiadczenia wszystkie badane zwiazki, poza mianseryna, daja calkowite odwrócenie inhibitorowego efektu klonidyny wobec stymulacji nerwu podbrzusza. W przypadku mianseryny maksimum odwrócenia wynioslo 36%, przy komulatywnej dawce dozylnej 4,4 mg/kg. Jak przedstawiono w tabeli II, zwiazek z przykladu V i fentolamina sa w przyblizeniu tak samo aktywne wobec efektu klonidyny in vivo stymulantu presynaptycznego adrenoreceptora a. W przeciwienstwie do danych in witro, które wykazuja, ze johimbina i zwiazek z przykladu V maja podobna aktywnosc jako antagosci presynaptycznego adrenoreceptora a (patrz tabela II), w badaniach in vivo na szczurach zwiazek z przykladu Vjest okolo 8 razy aktywniejszy nizjohimbina (tabela II). 3. Aktywnosc antagonisty presynaptycznego adrenoreceptora a i postsynaptycznego agoni- sty adrenoreceptora w badaniach na izolowanej tkance.Zwiazek z przykladu VI jest przykladem zwiazku posiadajacego zarówno wlasciwosci antago¬ nisty presynaptycznego adrenoreceptora a jak i wlasciwosci angonisty postynaptycznego adreno¬ receptora a. Antagonizm presynaptycznego adrenoreceptora a oznaczono jak opisano w sekcji 1.Aktywnosc agonisty postsynaptycznego adrenoreceptora a wyrazono jako wartosc pD2, która jest ujemnym logarytmem stezenia molowego zwiazku dajacego 50% maksymalnego skurczu, w tym przypadku miesnia anoccygenus (Brown, J., Doxey, J. C, Handley, S., Eur.J. Pharmac. 1980,67,139439 5 33). W tablicy 3 podano wyniki dla zwiazku z przykladu VI) wzór 1, R1 = R2 = R3 = H), analogiczne¬ go zwiazku dehydro o wzorze 11 oraz aktywnosc agonisty postsynaptycznego kolonidyny i fenylefryny.Tabela III Zwiazek przyklad VI zwiazek o wzorze 11 klonidyna fenylefryna Antagonizm presynap- tyczny pA2 wobec klo- nidyny (vas deferens) 8,50 6,08 — — Agonizm postsynaptycz- ny pD2 (anococcygeus) 6,3 — 7,5 6,5 Wyniki se srednimi z co najmniej 3 prób i wykazuja, ze zwiazek z przykladu VI jest antagonista presynaptycznym ai ponad 200 razy aktywniejszym niz analogiczny zwiazek dehydro. Zwiazek dehydro jest w rzeczywistosci antagonista postynaptycznym o wartosci pA2 5,24, w próbach na miesniu anococcygeus szczura. 4. Aktywnosc antagonisty presynaptycznego adrenoreceptora a i postsynaptycznego agoni¬ sty adrenoreceptora a u szczura.Aktywnosc antagonisty presynaptycznego adrenoreceptora a in vivo oznaczono sposobem podanym w sekcji 2. Aktywnosc agonisty postsynaptycznego adrenoreceptora a oznaczono na oddzielnej grupie szczurów i wyrazono jako dozylna dawke zwiazku powodujaca wzrost diastoli- cznego cisnienia krwi o 6,55 kPa (50mmHg). Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli IV.Tabela IV Zwiazek przyklad VI klonidyna fenylofryna dozylna dawka powodujaca 50% odwrócenie bloku klonidynowego na vas deferens mg/kg 0,030 — — dozylna dawka powodu¬ jaca wzrost diasto- licznego cisnienia krwi o 6,55 kPa mg/kg 0,020 0,003 0,030 Jak mozna zauwazyc, zarówno na izolowanych tkankach jak i u nietknietych zwierzat zwiazek z przykladu VI wykazuje wlasciwosci antagonisty presynaptycznego adrenoreceptora a. Ponadto, jest on nieco aktywniejszym od fenylefryny agonista postsynaptycznego adrenoreceptora a, Srodki farmaceutyczne moga byc w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbyt- niczego lub pozajelitowego. Srodki doustne moga miec postac kapsulek, tabletek, granulek lub preparatów cieklych, jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.Tabletki zawieraja zwiazek o wzorze 1 lub jego nietoksyczna sól w mieszaninie z rozczynni- kami, które sa uzyteczne w wytwarzaniu tabletek. Takimi rozczynnikami moga byc obojetne rozcienczalniki, jak fosforan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, sacharoza lub deks- troza, czynniki granulujace lub dezintegrujace, jak skrobia; czynniki wiazace,jak skrobia, zelatyna, poliwinylopirolidon lub guma arabska; oraz czynniki smarne, jask stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk.Kompozycje w postaci kapsulek moga zawierac zwiazek lub jego nietoksyczna sól zmieszane z obojetnym stalym rozcienczalnikiem,jak fosforan wapnia, laktoza lub kaolin, w kapsulce z twardej zelatyny.Kompozycje do podawania pozajelitowego moga miec postac sterylnych preparatów injekcyj- nych, takich jak roztwory lub zawiesiny np. w wodzie, roztworze chlorku sodu lub butanodiolu 1,3.6 139439 Dla wygody i dokladnosci dawkowania kompozycje korzystnie stosuje sie w postaci jednostek dawkowych. Do podawania doustnego forma dawkijednostkowej zawiera 1 do 200 mg, korzystnie 10 do 50mg zwiazku o wzorze 1 lub jego nietoksycznej soli. Formy pozajelitowej jednostki dawkowej zawieraja 0,1 do 10 mg zwiazku o wzorze 1 lubjego nietoksycznej soli w 1 ml preparatu.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami, wr których temperature wyrazono w stopniach Celsjusza.Zwiazki koncowe i przejsciowe analizowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (t. 1. c) na plytkach z zelem krzemionkowym (Mcrek,Kieselgel 6OF254, stosujac jako uklad rozwijajacy mieszanine eter dwuetylowy/eter naftowy (40-60°) (1:1). Temperature topnienia oznaczano na plycie grzejnej Koflera lub za pomoca aparatu Buchi z kapilara szklana: podane wartosci sa nie korygowane. Widma IR rejestrowano za pomoca spektrofotometru Perkin-Elmer 710B.Przyklad I. Chlorowodorek 2-/2-(5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/-2-imidazoli- ny- a) Kwas 5-fluorobenzofurano-2-karboksylowy W ketonie metyloetylowym (35 ml) mieszano aldehyd 5-fluorosalicylowy (4,4 g) i bromomalo- nian dwuetylu (4,4g). Dodano bezwodnego weglanu potasu (8,7g) i w ciagu 4 godzin ogrzewano mieszanine we wrzesniu pod chlodnica zwrotna. Dodano nadmiaru rozcienczonego kwasu siarko¬ wego i ekstrahowano mieszanine eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono i odparowano, otrzymujac olej, który zadano 10% (waga/objetosc) etanolowym KOH (60 ml) i w ciagu 45 minut ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Odparowani rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc zadano nadmiarem rozcienczonego kwasu siarkowego i krótko ogrzewano na lazni parowej. Po oziebieniu odsaczono surowy kwas. Rekrystalizacja z mieszaniny octan etylu/e¬ tanol dala brazowej barwy produkt (1,1 g), temperatura topnienia 261-266°C (z rozkladem), IRmax 1685 cm"1. b) Kwas 5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksylowy Kwas 5-fluorobenzofurano-2-karboksylowy (2,4g) dodano do wodnego roztworu wodorot¬ lenku sodu (3,3 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody). W ciagu 20 minut dodano amalgamat sodu (sporzadzony z 1,1 g sodu i 42 g rteci). Po dalszym 2,5 godzinach roztwór utrzymywano w ciagu nad amalgamatem. Oddzielono rtec a roztwór przesaczono i zadano nadmiarem 4M kwasu siarko¬ wego. Wytracony kwas odsaczono i wysuszono nad P20spod zmniejszonym cisnieniem (1,5 g). IR Vmax1720cm"1. c) Chlorek 5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofuran-2-karbonylu Chlorek tionylu (1,1 ml) dodano do zawiesiny kwasu 5-fluoro-2,3dwuwodorobenzofuran-2- karboksylowego (l,4g) w bezwodnym toluenie (12ml). Mieszanine ogrzewano w 90-100°C, przy mieszaniu, w ciagu 2 godzin, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu, otrzymujac chlorek kwasowy w postaci oleju (~1,5 g). IR Vmax 1820 cm"1. d) 5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksyamid Roztwór chlorku 5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofuran-2-karbonylu (l,5g) w bezwodnym dioksanie (6ml) wkroplono do mieszanego, oziebianego (0-10°C) roztworu amoniaku (9 ml, d0,88). Po zakonczeniu wkraplenia wkraplania mieszanine doprowadzono do temperatury poko¬ jowej i dodano wody (40 ml). Staly produkt odsaczono i przekrystalizowano z etanolu, otrzymujac karboksyamid (0,8 g). IR \Tmx 1 660 cm"1 Rf (octan etylu) 0,33. e) 2-cyjano-5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofuran Zawiesine 5-fluoro-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksyamidu (0,8 g) w bezwodnym toluenie (42 ml) zadano pieciotlenkiem fosforu (3,1 g), a mieszanine w ciagu 3 godzin ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, przy mieszaniu. Oziebiony roztwór zdekantowano, a pozostalosc przemyto toluenem. Polaczone frakcje toluenowe przemyto woda, wyszono i odparowano, otrzy¬ mujac zwiazek cyjanowy w postaci ciala stalego (0,4g). Rf (octan etylu) 0,65 f) Chlorowodorek 2-/2-(5-fluoro-2,3-dwuwodorbenzofuranylo)/-2-imidazoliny Metanolan sodu (0,01 g) dodano, przy mieszaniniu, do roztworu 2-cyjano-5-fluoro-2,3- dwuwodorobenzofuranu (0,35g) w metanolu (2 ml). Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej roztówr oziebiono do 0°C i wkroplono roztwór etylenodwuaminy (0,16 g) w metanolu (1 ml). Po 15 minutach wkroplono, przy oziebianiu, roztwór chlorowodoru w metanolu (~1,1 równowaznika molowego HC1). Po 2 godzinach pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono metanol, a pozostalosc139439 7 poddano rozdzialowi miedzy chloroform a nasycony roztwór wodny wodorweglanu sodu. Wolna zasade ekstrahowano chloroformem, a polaczone ekstrakty przemyto woda i wysuszono. Do chloroformowych ekstraktów dodano eterowego roztworu chlorowodoru i eteru dwuetylowego, po czym odsaczono wytracona sól (0,44 g), temperatura topnienia 209-219° (z rozkladem).Przyklad II. Chlorowodorek 2-/2-(5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/-2-imida- zoliny Zwiazek tytulowy otrzymano z kwasu 5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksy- lowego, sposobami wedlug c)-f) przykladu I. Temperatura topnienia 209-211° (rozkladem).Przyklad III. Bromowodorek 2-/2-(5-hydroksy-2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/-2-imida- zoliny.Wolna zasade otrzymana z chlorowodorku 2-/2-(5-metoksy-2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/ ^ imidazoliny (1,5g) zadano 48% (waga/objetosc) roztwór bromowodoru (15ml), po czym miesza¬ nine ogrzewano w ~100°, w ciagu 7 godzin, przy mieszaniu. Odparowanie rozpuszczalnika dalo stala pozostalosc, która przekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter dwumetylowy, otrzymujac zadany bromowodorek imidazoliny (0,5 g), temperatura topnienia 231-235°.Przyklad IV. Chlorowodorek 2/2-(2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/-2-imidazo- liny (a) Kwas 2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksylowy Otrzymano dwiema alternatywnymi metodami A. (i) l-(2-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3-epoksypropan Roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (72,8g) w chlorku metylenu (900ml) wkroplono w ciagu 3 godzin, przy mieszaniu, do roztworu 3-(2-hydroksyfenylo)-2metyloprop- 1-enu (48,1 g) w chlorku metylenu (450 ml), oziebionego do 10-20° w lazni lód-woda. Calosc mieszano w ciagu dalszych 24 godzin, a bastepnie przesaczono, dla usuniecia kwasu m-chlorobenzoesowego. Prze¬ sacz przemyto kolejno 10% (waga/objetosc) wodnym roztworem siarczynu sodu (500ml), nasyco¬ nym roztworem wodnym wodoroweglanu sodu i w koncu nasycona solanka. Faze organiczna wysuszono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zadany epoksyd (52,7g); Rf0,37. (ii) 2-hydroksymetylo-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofuran.Mieszanine l-(2-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3-epoksypropanu (52,7 g) i zelu krzemionko¬ wego (Kieselgel 60; 70-230 mesch) (150 g) w chlorku metylenu (300 ml) mieszano w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Odpedzanie rozpuszczalnika dalo w pozostalosci krzemionke i absor¬ bowany produkt, która to mieszanine mieszano w ciagu 3 godzin z octanem etylu. Po odsaczeniu przesacz wysuszono i pod zmniejszonym cisnieniem odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac zadany alkohol, 49,6g. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto IN wodnym roztworem wodorotlenku sodu, woda i wysuszono. Odpedzenie rozpuszczalnika dalo alkohol w postaci zóltej barwy oleju, 37 g; IR Vmax 3 700-3 200 cm'1. (iii) Kwas 2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksylowy 2-hydroksymetylo-2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofuran (16,4g) zmieszano z wodorotlen¬ kiem potasu (5,2 g) w wodzie (150 ml) i oziebiono do 5°C. Przy mieszaniu, utrzymujac temperature ponizej 12°, porcjami dodano nadmanganianu potasu (20g), w ciagu 45 minut. Mieszanie konty¬ nuowano w ciagu godziny po zakonczeniu dodawania, a nastepnie mieszanine rozcienczono woda.Dodano metawodorosiarczynu sodu, w celu zniszczenia wytraconego Mn02, a nastepnie nadmiaru weglanu sodu. Zasadowa faze wodna przemyto chlorkiem metylenu i zakwaszono 2N kwasem solnym. Ekstrakcja chlorkiem metylenu i przemycie, wysuszenie i odparowanie ekstraktu daly kwas karboksylowy (3,0g). IR Vmax 1 720 cm-1.B. Kwas 2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksylowy Napelniona suchym argonem kolbe zaladowano dwu-izopropyloamina (8,1 g, swiezo przedy- stylowana znad wodorku wapnia) i czterowodorofuranem (120ml, swiezo przedestylowany znad UAIH4), strzykawka przez kapturek. Mieszany roztwór oziebiono do -78°, w lazni metanol/C02.W ciagu 5-10 minut wkroplono n-butylolit (1,6 M, w heksanie; 55 ml) i doprowadzono mieszanine do temperatury pokojowej. Po ponownym oziebieniu do -78° wkroplono roztwór kwasu 2,3- dwuwodorobenzofurano-2-karboksylowego, 3,3g, w czterowodorofuranie (30ml), co spowodo¬ walo natychmiastowe powstanie roztworu barwy pomaranczowoczerwonej. Po 20 minutach8 139439 szybko dodano jodku (lOg; swiezo przedestylowany, po wysuszeniu przez przepuszczenie przez kolumne z zelem krzemionkowym), co spowodowalo prawie natychmiastowy zanik zabarwienia (powstanie jasnozóltej barwy roztworu). Po 45 minutach mieszanine wylano na lód i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3X75 ml). Ekstrakty wysuszono i odparowano, otrzymujac surowy kwas karboksylowy (3,5 g) (wedlug NMR i tle identyczny z otrzymanym sposobem A). b) Chlorowodorek 2-/2-(2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofuranylo)/-2-imidazoliny Otrzymano z kwasu 2-metylo-2,3-dwuwodorobenzofurano-2-karboksylowego, metodami c)- f) z przykladu I; temperatura topnienia 268-270°.W tablicy t przedstawiono dalsze zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, otrzymane sposobem f z przykladu I lub sposobem z przykladu III w przypadku przykladów XXII i XXIII.Tabela V Przyklad V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII R1 H H H H H H H H H H H 4-Me 5-Me 5-Me 5-C1 6-C1 5-CI H H R3 5-CI H 4-Me 4rC\ 5-Me 5-Br 6-Me 6-OMe 7-Me 7-OMe 7-C1 7-Me 6-Me 7-Me 7-C1 7-CI 7-Me 6-OH 7-OH sól HC1 HC1 HCI HC1 HCI HCI HCI HCJ HCI HCI HCI HCI HCI HCI HCI HCI HCI HBr HBr temperatura topnie¬ nia, °C . 255-250 (d) 204-210 (d) 237-238 233-237 214-224 216-246 (d) 230-240 224-228 271-274 230-250 (d) 220-270 (d) 254-257 215-216 230-253 (d) 279-281 308-310 245-266 (d) 249-254 234-241 Me = grupa metylowa d = temperatura rozkladu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa C i-6; R2 oznacza grupe metylowa lub atom chloru, bromu lub fluoru; a R3 oznacza grupe metylowa, wodorotlenowa lub metoksylowa lub atom fluoru, chloru lub bromu lub nietoksycznej soli takiego zwiazku, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa C1-5; R2 oznacza grupe metylowa lub atom chloru, bromu lub fluoru; R3 oznacza grupe metylowa lub metoksylowa lub fluoru, chloru lub bromu; R oznacza grupe alkilowa C1-4, a HX oznacza kwas dziala sie co najmniej jednym równowaznikiem molowym etylenodwuaminy i ewentualnie nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa traktuje wodnym kwasem bromowodorowym, otrzymujac analogiczny zWia- zek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe wodorotlenowa.139439 9 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, HX oznacza chlorowodór, i ze reakcje prowadzi sie odpo¬ wiednio w metanolu i etanolu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w alkoholu ROH, gdzie R oznacza grupe alkilowa C1-4 i ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa Ci 4, a HX oznacza chlorowodór otrzymuje sie w mieszaninie reakcyjnej z analogicznego zwiazku o wzorze 3, dzialajac na ten zwiazek alkanolanem sodu RONa, gdzie R oznacza grupe alkilowa C i 4 a nastepnie chlorowodorem. 4. Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa Ci6*, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, wodorotlenowa lub metoksylowa lub atom fluoru, chloru lub bromu lub nietoksycznej soli takiego zwiazku, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym Rl oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa C1-5; R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa lub atom fluoru, chloru lub bromu; R oznacza grupe alkilowa C1-4, a HX oznacza kwas dziala sie co najmniej jednym równowaznikiem molowym etylenodwuaminy i ewentualnie nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe metoksylowa traktuje wodnym kwasem bromowodorowym, otrzymujac analogiczny zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe wodorotlenowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, a HX oznacza chlorowodór i ze reakcje prowadzi sie odpowiednio w metanolu lub etanolu. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w alkoholu ROH, gdzie R oznacza grupe alkilowa C1-4 i ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa C1-4, a HX oznacza chlorowodór otrzymuje sie w mieszaninie reakcyjnej z analogicznego zwiazku o wzorze 3, dzialajac na ten zwiazek alkanolanem sodu RONa, gdzie R oznacza grupe alkilowa C1-4, a nastepnie chlorowodorem.139439 WZÓR 1 R OR.HX WZÓR 2 R CN R1 WZÓR 3 tf R^ R 1 CONH2 R R^ WZÓR 4 2 R 1 C02H R WZÓR 5 2 ^O^CO.H WZÓR 6139439 R' R OH CHO WZCR 7 R' V^ R" O ¦CH2OH R1 WZÓR 8 R R^ CH,C = CH- I R WZÓR 9 R' R" OH CH7C L I R O CH- WZÓR 10 (W '/I N H WZÓR 11139439 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL