CS266192B1 - Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby - Google Patents
Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS266192B1 CS266192B1 CS882911A CS291188A CS266192B1 CS 266192 B1 CS266192 B1 CS 266192B1 CS 882911 A CS882911 A CS 882911A CS 291188 A CS291188 A CS 291188A CS 266192 B1 CS266192 B1 CS 266192B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydronaphthalene
- acid
- same
- chromate
- Prior art date
Links
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 N-methylhomoveratrylamine aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N N-methylhomoveratrylamine hydrochloride Natural products CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- BHTXVWDNWFMDQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-thiochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)CCSC2=C1 BHTXVWDNWFMDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CCCl)OCC NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HMRIXHRQNXHLSL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)CCCC2=C1 HMRIXHRQNXHLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABAPCDWXFHBYPE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)CCOC2=C1 ABAPCDWXFHBYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- VMVKIDPOEOLUFS-UHFFFAOYSA-N devapamil Chemical compound COC1=CC=CC(CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=C1 VMVKIDPOEOLUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Předmětem řešení jsou bázické deriváty
tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu
obecného vzorce I
ve kterém X = CH2< O nebo S a R = H nebo
methyl, jejich adiční soli a způsob jejich
přípravy. Tyto látky vykazují v testech na
zvířatech významnou kalciumantagonistickou
aktivitu a mají předpoklady pro použití při
léčení kardiovaskulárních chorob. Způsob
přípravy látek obecného vzorce I spočívá
v reduktivní alkylací N-methylhomoveratrylaminu
aldehydy obecného vzorce
v němž X a R značí totéž jako ve vzorci I,
které se připraví kyselou hydrolýzou svých
acetálů. Získané báze obecného vzorce I se
převedou neutralizací anorganickými nebo
organickými kyselinami na adiční soli.
Description
Vynález se týká bázických derivátů tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu obecného vzorce I
och3 ve kterém X = CH^, O nebo S a R = H nebo CH^, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují při farmakologických testech na zvířatech kalciumantagonistíckou aktivitu a mají tedy předpoklady pro použití při léčení ischemické choroby srdeční, hypertenze a některých druhů srdečních arytmií. Jsou relativně málo toxické. Hodnoty LD 50 nalezené v testech akutní toxicity na myších se pří intravenózním podání pohybují mezi 35 až 70 mg/kg a pří perorálním mezi 450 až 750 mg/kg. Kalciumantagonistická aktivita byla prokázána in vitro stanovením vazby na receptorová místa v mozkové kúře krys za použití desmethoxyverapamilu značeného tritiem jako referenční látky. In vivo byla prokázána v testu na narkotizovaných krysách, u nichž rychle nitrožilně podaný roztok chloridu vápenatého vyvolává fibrilaci srdečních komor s následným uhynutím zvířat. Látky obecného vzorce I snižují významně v tomto testu mortalitu.
Příprava látek obecného vzorce I vychází z vesměs známých karbinolů obecného vzorce II
CQ-
R1 (II).
ve kterém = OH a X a R značí totéž jako ve vzorci I. Působením přebytku thionylchloridu v aprotickém rozpouštědle, například v bezvodém etheru, při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi se převedou na chlorderiváty obecného vzorce II, ve kterém Rj = Cl a X a R značí totéž jako ve vzorci I, které se v surovém stavu získají oddestilováním rozpouštědla a dalších těkavých látek za sníženého tlaku. Reakcí surových chlorderivátů s trimethylsilyIkyanidem ve vhodném organickém rozpouštědle, například v dichlormethanu za přítomnosti katalytického množství chloridu cíničitého získané nitrily obecného vzorce II, ve kterém R3 = CN a X a R značí totéž jako ve vzorci I, se izolují rozložením reakční směsi vodou, vytřepáním oddělené vodné vrstvy použitým organickým rozpouštědlem, spojením oddělených roztoků a po vysušení například bezvodým síranem sodným oddestilováním rozpouštědla. Takto získané surové nitrily se čistí destilací za sníženého tlaku.
V dalším stupni se nitrily převádějí alkylací 3,3-díethoxypropylchloridem nebo 2-(2-bromethyl)dioxolanem na acetály obecného vzorce III
NC CH2CH2R2 (ni), v němž r2 značí diethoxymethyIskupínu nebo 2-dioxolanyIskupinu a X a R značí totéž jako ve vzorci I. Tuto alkylací lze provést působením alkylačního činidla na nitril obecného vzorce II, v němž R1 = CN a X a R značí totéž jako ve vzorci I, metalovaný v alfa-poloze například lithiumdiisopropylamidem, připraveným působením n-butyllithia na diisopropylamin v hexamethylCS 266 192 Bl fosfortriamidu jako rozpouštědle v dusíkové atmosféře při teplotě asi 10 °C. Alkylace se provádí v hexamethylfosfortriamidu při teplotě 0 až 20 °C po dobu 1 až 2 h. Acetál obecného vzorce III se izoluje smícháním reakční směsi s vodou a vytřepáním do organického rozpouštědla, například do etheru, a po promytí odděleného roztoku vodou a vysušení například bezvodým síranem sodným oddestilováním rozpouštědla. Surový acetál lze čistit například sloupcovou chromatoqrafií na silikagelu. Takto získané čisté acetály se v dalším stupni převádějí kysele katalýzovanou hydrolýzou na aldehydy obecného vzorce TV
NC CH2CH2CHO (IV), ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci 1. Hydrolýza se může provést například ve směsi vody a acetonu nebo ve vlhkém etheru za přítomnosti anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, šEavelové nebo trifluoroctové při teplotě 20 až 50 °C po dobu 2 až 10 h. V piípadě hydrolýzy acetálů obecného vzorce III, v němž R2 značí diethoxymethylskupinu, se hydrolýza s výhodou provádí zahříváním míchané směsi acetálu a dihydrátu kyseliny šEavelové v bezvodém nebo vodném acetonu na teplotu 30 až 40 °C 3 až 6 h. Aldehyd obecného vzorce IV se izoluje neutralizací kyseliny šEavelové vodným roztokem uhličitanu draselného, odsátím vyloučeného oxalátu draselného, oddestilováním acetonu, rozmícháním odparku s vodou a vhodným, s vodou neutišitelným rozpouštědlem, například etherem, a oddestilováním rozpouštědla z odděleného roztoku. Hydrolýza acetálů obecného vzorce III, v němž R2 značí 2-dióxolanylskupinu, se s výhodou provádí zahříváním s asi 90% kyselinou trifluoroctovou za míchání na 15 až °C, 3 až 6 h. Po neutralizaci kyseliny trifluoroctové například roztokem hydrogenuhličitanu sodného se produkt izoluje vytřepáním například do etheru a oddestilováním etheru. Takto připravené aldehydy obecného vzorce IV se mohou použít v dalším stupni bez čistění.
Surové aldehydy obecného vzorce IV se v závěrečném stupni syntézy používají k reduktivní alkylaci N-methylhomoveratrylaminu. Reduktivní alkylace se může provádět bud za podmínek katalytické hydrogenace nebo s výhodou za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla například v benzenu nebo toluenu, nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloroformu, ethylacetátu nebo vodném dimethylformamidu při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi. S výhodou se reduktivní alkylace provádí zahříváním směsi aldehydu obecného vzorce IV, N-methylhomoveratrylaminu a kyseliny mravenčí v toluenu k varu do skončení vývinu oxidu uhličitého. Bázický produkt obecného vzorce I se izoluje z ochlazené reakční směsi vytřepáním do zředěné kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, alkalizací odděleného vodného roztoku například roztokem hydroxidu sodného, vytřepáním vyloučené báze do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, napříkald toluenu, etheru, dichlormethanu nebo chloroformu, a oddestilováním rozpouštědla. Takto připravené báze obecného vzorce I se mohou převádět neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční soli.
Podrobnosti způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následujících příkladech, provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
4-kyanchroman
K roztoku 31,5 g (0,21 mol) 4-chlormanolu ve 200 ml bezvodého etheru se přilije 70,0 g (0,58 mol) thionylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 h. Ether a přebytečný thionylchlorid se oddestilují za sníženého tlaku z lázně teplé maximálně 40 UC. Získá se 35,3 g surového 4-chlorchromanu, který se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a k roztoku se za míchání přidá 25,0 g (0,25 mol) trimethylsilylkyanidu a několik kapek chloridu cíničitého. Po krátké exothermní reakci se reakční směs míchá 1 h. Tmavá reakční směs se nalije do 300 ml vody. Dichlormethanová vrstva se oddělí a vodná vrstva se vytřepe dichlormethanem.
CS 266 192 Bl
Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním dichlormethanu získaný tmavý olejovitý odparek se oddestiluje za sníženého tlaku, získá se 25,7 g (77 % teorie) produktu, t. varu 116 až 118 °C při 105 Pa. Identita produktu byla potvrzena elementární anylýzou a NMR a 10 sektry.
Analogickým postupem no ptlpi sví:
4-kyanthiochroman ve výtěžku 69,1 %, t. varu 168 až 170 °C při 400 Pa,
3-methyl-4-kyanthiochxoman ve výtěžku 82,3 %, t. varu 128 až 130 °C při 85 Pa, t. tání 26 až 32 °C,
1-kyan-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 30 %, t. varu 91 až 96 °C při 55 Pa, a l-kyan-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydronaf talen ve výtěžku 29,5 i, t. varu 100 až 106 °C při 55 Pa, t. tání 41 až 52 °C.
Příklad 2
4-/2-(2-dioxolanyl)ethyl/-4-kyanthiochroman
K roztoku 5,77 g (0,057 mol) diisopropylaminu ve 30 ml hexamethylfosfortriamidu ochlazenému na 10 °C se pod dusíkem za míchání přidá 24,3 ml 15% roztoku n-butyllithia v n-hexanu (0,057 mol) a směs se míchá pod dusíkem 1 h. K tmavě červené reakční směsi se při teplotě 10 °C přidá za míchání roztok 5,0 g (0,028 5 mol) 4-kyanthiochromanu v 30 ml hexamethylfosfortriamidu a po míchání 1 h se přidá roztok 6,5 g (0,036 mol) 2-(2-bromethyl)dioxolanu v 30 ml hexamethylfosfortriamidu. Po míchání 1 h se reakční směs nalije za míchání do 400 rol vody. Produkt se vytřepe třikrát 150 ml etheru a spojené etherové roztoky se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním etheru za sníženého tlaku získaný zbarvený olejovitý produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Blud směsí benzenu, diisopropyletheru a chloroformu (4:1:1,5) se získá 7,3 g (92,9 % teorie) čistého produktu, jehož identita byla potvrzena elementární analýzou a NMR a IC spektry.
Analogickým postupem se připraví:
4-/2-(2-dioxolanyl)ethyl/chroman (s použitím 3,3-diethoxypropylchloridu místo 2—(2— -bromethyl)dioxolanu) ve výtěžku 77 %,
4-(3,3-diethoxypropyl)-4-kyan-3-methylthiochroman ve výtěžku 77,5 %,
1—(3,3-diethoxypropyl)-1-kyan-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 89,2 %, _
1-(3,3-diethoxypropyl)-l-kyan-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 76,9 %.
Příklad 3
4-kyan-4-(3-oxopropyl)chroman
Roztok 15 g 4-/2-(2-dioxolanyl)ethyl/-4-kyanchromanu v 55 ml 90% kyseliny triíluoroctové se míchá při teplotě místnosti 6 h. Neutralizuje se za míchání 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje třikrát 150 ml etheru. Spojené etherové roztoky se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením bezvodým síranem sodným a oddestilováním etheru za sníženého tlaku se získá 13,1 g (85 % teorie podle NMR spektra) produktu ve formě zbarveného viskózního oleje, který se použije bez čištění pro reduktivní alkylaci.
CS 266 192 Bl
Analogickým postupem se připraví
4-kyan-3-(3-oxopropyl)thiochroman ve výtěžku 90 %.
Příklad 4
4-kyan-3-methy1-4-(3-oxopropyl)thiochroman
K roztoku 13,2 g (0,041 mol) 4-(3,3-diethoxypropyl)-4-kyan-3-niethy Ithiochromanu ve směsi 100 ml acetonu a 30 ml vody se přidá 6,12 g dihydrátu kyseliny šEavelové a směs se míchá 6 h při 40 °C. Po ochlazení na asi 20 °C se upraví pH 50% roztokem uhličitanu draselného na 6,5 až 7,0. Vyloučený šEavelan draselný se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá se 400 ml vody a produkt se vytřepe třikrát 200 ml etheru. Spojené etherové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a ether se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 10,4 g (91 % teorie podle NMR spektra) produktu ve formě světležlutého viskózního oleje.
Analogickým postupem se připraví:
l-kyan-2-methyl-l-(3-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 99,5 % a
1-kyan-l-(3-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 94,7 %.
Příklad 5
4-kyan-4-/3-(N~methylhomoveratrylamino)propyl/thiochroman
Směs 4,4 g (0,017 mol, obsah podle NMR spektra 90 %) 4-kyan-4-(3-oxopropyl)thiochromanu, 3,4 g N-methylhomoveratrylaminu, 1,0 g 99% kyseliny mravenčí a 30 ml bezvodého toluenu se míchá a zahřívá k varu 90 minut. Po ochlazení se směs nalije do 50 ml vody a pH se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Toluenová vrstva se oddělí a vytřepe pětkrát 50 ml 2% kyseliny chlorovodíkové. Spojené \'odné roztoky se promyjí etherem. Alkalizací 50% roztokem hydroxidu sodného vyloučená báze se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním etheru za sníženého tlaku se získá 6,8 g (96,8 %) báze produktu, která se převede neutralizací kyselinou šEavelovou na hydrogenoxalát, t. tání 203 až 204 °C (1,2-dichlorethan). Z hydrogenoxalátu obvyklým postupem uvolněná báze, jejíž struktura byla potvrzena NMR a iC spektrem, byla převedena na hydrogenfumarát s t. tání 154 až 156,5 °C (2-propanol).
Analogickým postupem se připraví:
1-kyan-l-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/-!,2,3,4-tetrahydronaftalen, t. tání hydrogenoxalátu 173 až 173,5 °C (methanol) a t. tání hydrogenfumarátu 158,5 až 161 C,
4-kyan-4-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/chroman, t. tání hydrogenoxalátu 197,5 až 200 °C (methanol) nebo 147 až 150 °C (2-propanol),
4-kyan-3-methyl-4-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/thiochroman, t. tání hydrogenoxalátu 143 až 155 °C (methanol) a l-kyan-3-methyl-l-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/-!,2,3,4-tetrahydronaftalen, t. tání hydrogenoxalátu 188 až 191 °C (ethanol).
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu obecného vzorce Ioch3 ve kterém X = CH^, O nebo S a R = H nebo CH^, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.
- 2. Způsob výroby bázických derivátů tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu podle bodu 1 obecného vzorce I vyznačující se tím, že se acetál obecného vzorce IIINC CH2CH2R2 ve kterém X a R značí totéž jako vc vzorci I a R^ značí diethoxymethylskupinu nebo 2-diodolanylskupinn, kysele hydrolýzuje na aldehyd obecného vzorce IVNC CH2CH2CH=O (IV) , ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci I, získaným surovým aldehydem se reduktivně alkyluje N-me'thylhomoveratrylamin a izolovaný bázický produkt obecného vzorce I se převede neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se hydrolýza acetálů obecného vzorce III, ve kterém Rj značí diethoxymethylskupinu a X a R totéž jako ve vzorci I, provádí mícháním jejich roztoků ve vodném acetonu s dihydrátem kyseliny šřavelové při teplotě 20 až 40 °C po dobu 3 až 6 h.
- 4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se hydrolýza acetálů obecného vzorce III, v němž R2 značí 2-d.i.oxolanylskupinu a X a R totéž jako ve vzorci I, provádí mícháním s 90% kyselinou trifluoroctovou pří teplotě 15 až 30 °C 3 až 6 h.
- 5. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reduktivní alkyláce N-methylhomoveratrylaminu aldehydy obecného vzorce IV provádí za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla v toluenu při teplotě varu reakční směsi po dobu 1 až 2 h.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS882911A CS266192B1 (cs) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS882911A CS266192B1 (cs) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS291188A1 CS291188A1 (en) | 1989-03-14 |
| CS266192B1 true CS266192B1 (cs) | 1989-12-13 |
Family
ID=5367618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882911A CS266192B1 (cs) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS266192B1 (cs) |
-
1988
- 1988-04-29 CS CS882911A patent/CS266192B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS291188A1 (en) | 1989-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0310745B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| DE2614406C2 (cs) | ||
| Chapleo et al. | . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity | |
| FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| DE1939809C3 (cs) | ||
| DE1958919B2 (de) | l-Oxo-5-indanyloxyessigsäuren und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AU622881B2 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists | |
| SU1660579A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолинона или их солей | |
| PL139439B1 (en) | Method of obtaining imidazoline derivatives | |
| DK172422B1 (da) | (5)-substituerede imidazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt andre 4(5)-substituerede imidazolderivater | |
| CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
| EP0221376A2 (de) | N-substituierte Diphenylpiperidine | |
| FI89492C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6h-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| PL137716B1 (en) | Process for preparing derivatives of imidazoline | |
| CS266192B1 (cs) | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby | |
| CA1083148A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives heterocycliques | |
| US5240943A (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
| EP0332064A2 (de) | Neue Benzocycloheptenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CN102018692B (zh) | Ptp1b抑制剂及其合成和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用 | |
| US4325958A (en) | Bis-amidine ketones, compositions containing same and method of use | |
| FR2685698A1 (fr) | Derives de la benzofuranylimidazole ainsi que leur procede de preparation. | |
| US4980472A (en) | Method of making (3-amino-1H-pyrazol-4-yl) (aryl)methanones | |
| CZ20023674A3 (cs) | Nové polycyklické indanylimidazolové sloučeniny s alfa2 adrenergní aktivitou | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine |