CS266192B1 - Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby - Google Patents
Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS266192B1 CS266192B1 CS882911A CS291188A CS266192B1 CS 266192 B1 CS266192 B1 CS 266192B1 CS 882911 A CS882911 A CS 882911A CS 291188 A CS291188 A CS 291188A CS 266192 B1 CS266192 B1 CS 266192B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydronaphthalene
- acid
- same
- chromate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Předmětem řešení jsou bázické deriváty
tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu
obecného vzorce I
ve kterém X = CH2< O nebo S a R = H nebo
methyl, jejich adiční soli a způsob jejich
přípravy. Tyto látky vykazují v testech na
zvířatech významnou kalciumantagonistickou
aktivitu a mají předpoklady pro použití při
léčení kardiovaskulárních chorob. Způsob
přípravy látek obecného vzorce I spočívá
v reduktivní alkylací N-methylhomoveratrylaminu
aldehydy obecného vzorce
v němž X a R značí totéž jako ve vzorci I,
které se připraví kyselou hydrolýzou svých
acetálů. Získané báze obecného vzorce I se
převedou neutralizací anorganickými nebo
organickými kyselinami na adiční soli.
Description
Vynález se týká bázických derivátů tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu obecného vzorce I
och3 ve kterém X = CH^, O nebo S a R = H nebo CH^, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují při farmakologických testech na zvířatech kalciumantagonistíckou aktivitu a mají tedy předpoklady pro použití při léčení ischemické choroby srdeční, hypertenze a některých druhů srdečních arytmií. Jsou relativně málo toxické. Hodnoty LD 50 nalezené v testech akutní toxicity na myších se pří intravenózním podání pohybují mezi 35 až 70 mg/kg a pří perorálním mezi 450 až 750 mg/kg. Kalciumantagonistická aktivita byla prokázána in vitro stanovením vazby na receptorová místa v mozkové kúře krys za použití desmethoxyverapamilu značeného tritiem jako referenční látky. In vivo byla prokázána v testu na narkotizovaných krysách, u nichž rychle nitrožilně podaný roztok chloridu vápenatého vyvolává fibrilaci srdečních komor s následným uhynutím zvířat. Látky obecného vzorce I snižují významně v tomto testu mortalitu.
Příprava látek obecného vzorce I vychází z vesměs známých karbinolů obecného vzorce II
CQ-
R1 (II).
ve kterém = OH a X a R značí totéž jako ve vzorci I. Působením přebytku thionylchloridu v aprotickém rozpouštědle, například v bezvodém etheru, při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi se převedou na chlorderiváty obecného vzorce II, ve kterém Rj = Cl a X a R značí totéž jako ve vzorci I, které se v surovém stavu získají oddestilováním rozpouštědla a dalších těkavých látek za sníženého tlaku. Reakcí surových chlorderivátů s trimethylsilyIkyanidem ve vhodném organickém rozpouštědle, například v dichlormethanu za přítomnosti katalytického množství chloridu cíničitého získané nitrily obecného vzorce II, ve kterém R3 = CN a X a R značí totéž jako ve vzorci I, se izolují rozložením reakční směsi vodou, vytřepáním oddělené vodné vrstvy použitým organickým rozpouštědlem, spojením oddělených roztoků a po vysušení například bezvodým síranem sodným oddestilováním rozpouštědla. Takto získané surové nitrily se čistí destilací za sníženého tlaku.
V dalším stupni se nitrily převádějí alkylací 3,3-díethoxypropylchloridem nebo 2-(2-bromethyl)dioxolanem na acetály obecného vzorce III
NC CH2CH2R2 (ni), v němž r2 značí diethoxymethyIskupínu nebo 2-dioxolanyIskupinu a X a R značí totéž jako ve vzorci I. Tuto alkylací lze provést působením alkylačního činidla na nitril obecného vzorce II, v němž R1 = CN a X a R značí totéž jako ve vzorci I, metalovaný v alfa-poloze například lithiumdiisopropylamidem, připraveným působením n-butyllithia na diisopropylamin v hexamethylCS 266 192 Bl fosfortriamidu jako rozpouštědle v dusíkové atmosféře při teplotě asi 10 °C. Alkylace se provádí v hexamethylfosfortriamidu při teplotě 0 až 20 °C po dobu 1 až 2 h. Acetál obecného vzorce III se izoluje smícháním reakční směsi s vodou a vytřepáním do organického rozpouštědla, například do etheru, a po promytí odděleného roztoku vodou a vysušení například bezvodým síranem sodným oddestilováním rozpouštědla. Surový acetál lze čistit například sloupcovou chromatoqrafií na silikagelu. Takto získané čisté acetály se v dalším stupni převádějí kysele katalýzovanou hydrolýzou na aldehydy obecného vzorce TV
NC CH2CH2CHO (IV), ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci 1. Hydrolýza se může provést například ve směsi vody a acetonu nebo ve vlhkém etheru za přítomnosti anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, šEavelové nebo trifluoroctové při teplotě 20 až 50 °C po dobu 2 až 10 h. V piípadě hydrolýzy acetálů obecného vzorce III, v němž R2 značí diethoxymethylskupinu, se hydrolýza s výhodou provádí zahříváním míchané směsi acetálu a dihydrátu kyseliny šEavelové v bezvodém nebo vodném acetonu na teplotu 30 až 40 °C 3 až 6 h. Aldehyd obecného vzorce IV se izoluje neutralizací kyseliny šEavelové vodným roztokem uhličitanu draselného, odsátím vyloučeného oxalátu draselného, oddestilováním acetonu, rozmícháním odparku s vodou a vhodným, s vodou neutišitelným rozpouštědlem, například etherem, a oddestilováním rozpouštědla z odděleného roztoku. Hydrolýza acetálů obecného vzorce III, v němž R2 značí 2-dióxolanylskupinu, se s výhodou provádí zahříváním s asi 90% kyselinou trifluoroctovou za míchání na 15 až °C, 3 až 6 h. Po neutralizaci kyseliny trifluoroctové například roztokem hydrogenuhličitanu sodného se produkt izoluje vytřepáním například do etheru a oddestilováním etheru. Takto připravené aldehydy obecného vzorce IV se mohou použít v dalším stupni bez čistění.
Surové aldehydy obecného vzorce IV se v závěrečném stupni syntézy používají k reduktivní alkylaci N-methylhomoveratrylaminu. Reduktivní alkylace se může provádět bud za podmínek katalytické hydrogenace nebo s výhodou za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla například v benzenu nebo toluenu, nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloroformu, ethylacetátu nebo vodném dimethylformamidu při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi. S výhodou se reduktivní alkylace provádí zahříváním směsi aldehydu obecného vzorce IV, N-methylhomoveratrylaminu a kyseliny mravenčí v toluenu k varu do skončení vývinu oxidu uhličitého. Bázický produkt obecného vzorce I se izoluje z ochlazené reakční směsi vytřepáním do zředěné kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, alkalizací odděleného vodného roztoku například roztokem hydroxidu sodného, vytřepáním vyloučené báze do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, napříkald toluenu, etheru, dichlormethanu nebo chloroformu, a oddestilováním rozpouštědla. Takto připravené báze obecného vzorce I se mohou převádět neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční soli.
Podrobnosti způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následujících příkladech, provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
4-kyanchroman
K roztoku 31,5 g (0,21 mol) 4-chlormanolu ve 200 ml bezvodého etheru se přilije 70,0 g (0,58 mol) thionylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 h. Ether a přebytečný thionylchlorid se oddestilují za sníženého tlaku z lázně teplé maximálně 40 UC. Získá se 35,3 g surového 4-chlorchromanu, který se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a k roztoku se za míchání přidá 25,0 g (0,25 mol) trimethylsilylkyanidu a několik kapek chloridu cíničitého. Po krátké exothermní reakci se reakční směs míchá 1 h. Tmavá reakční směs se nalije do 300 ml vody. Dichlormethanová vrstva se oddělí a vodná vrstva se vytřepe dichlormethanem.
CS 266 192 Bl
Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním dichlormethanu získaný tmavý olejovitý odparek se oddestiluje za sníženého tlaku, získá se 25,7 g (77 % teorie) produktu, t. varu 116 až 118 °C při 105 Pa. Identita produktu byla potvrzena elementární anylýzou a NMR a 10 sektry.
Analogickým postupem no ptlpi sví:
4-kyanthiochroman ve výtěžku 69,1 %, t. varu 168 až 170 °C při 400 Pa,
3-methyl-4-kyanthiochxoman ve výtěžku 82,3 %, t. varu 128 až 130 °C při 85 Pa, t. tání 26 až 32 °C,
1-kyan-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 30 %, t. varu 91 až 96 °C při 55 Pa, a l-kyan-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydronaf talen ve výtěžku 29,5 i, t. varu 100 až 106 °C při 55 Pa, t. tání 41 až 52 °C.
Příklad 2
4-/2-(2-dioxolanyl)ethyl/-4-kyanthiochroman
K roztoku 5,77 g (0,057 mol) diisopropylaminu ve 30 ml hexamethylfosfortriamidu ochlazenému na 10 °C se pod dusíkem za míchání přidá 24,3 ml 15% roztoku n-butyllithia v n-hexanu (0,057 mol) a směs se míchá pod dusíkem 1 h. K tmavě červené reakční směsi se při teplotě 10 °C přidá za míchání roztok 5,0 g (0,028 5 mol) 4-kyanthiochromanu v 30 ml hexamethylfosfortriamidu a po míchání 1 h se přidá roztok 6,5 g (0,036 mol) 2-(2-bromethyl)dioxolanu v 30 ml hexamethylfosfortriamidu. Po míchání 1 h se reakční směs nalije za míchání do 400 rol vody. Produkt se vytřepe třikrát 150 ml etheru a spojené etherové roztoky se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním etheru za sníženého tlaku získaný zbarvený olejovitý produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Blud směsí benzenu, diisopropyletheru a chloroformu (4:1:1,5) se získá 7,3 g (92,9 % teorie) čistého produktu, jehož identita byla potvrzena elementární analýzou a NMR a IC spektry.
Analogickým postupem se připraví:
4-/2-(2-dioxolanyl)ethyl/chroman (s použitím 3,3-diethoxypropylchloridu místo 2—(2— -bromethyl)dioxolanu) ve výtěžku 77 %,
4-(3,3-diethoxypropyl)-4-kyan-3-methylthiochroman ve výtěžku 77,5 %,
1—(3,3-diethoxypropyl)-1-kyan-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 89,2 %, _
1-(3,3-diethoxypropyl)-l-kyan-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 76,9 %.
Příklad 3
4-kyan-4-(3-oxopropyl)chroman
Roztok 15 g 4-/2-(2-dioxolanyl)ethyl/-4-kyanchromanu v 55 ml 90% kyseliny triíluoroctové se míchá při teplotě místnosti 6 h. Neutralizuje se za míchání 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje třikrát 150 ml etheru. Spojené etherové roztoky se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušením bezvodým síranem sodným a oddestilováním etheru za sníženého tlaku se získá 13,1 g (85 % teorie podle NMR spektra) produktu ve formě zbarveného viskózního oleje, který se použije bez čištění pro reduktivní alkylaci.
CS 266 192 Bl
Analogickým postupem se připraví
4-kyan-3-(3-oxopropyl)thiochroman ve výtěžku 90 %.
Příklad 4
4-kyan-3-methy1-4-(3-oxopropyl)thiochroman
K roztoku 13,2 g (0,041 mol) 4-(3,3-diethoxypropyl)-4-kyan-3-niethy Ithiochromanu ve směsi 100 ml acetonu a 30 ml vody se přidá 6,12 g dihydrátu kyseliny šEavelové a směs se míchá 6 h při 40 °C. Po ochlazení na asi 20 °C se upraví pH 50% roztokem uhličitanu draselného na 6,5 až 7,0. Vyloučený šEavelan draselný se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá se 400 ml vody a produkt se vytřepe třikrát 200 ml etheru. Spojené etherové roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a ether se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 10,4 g (91 % teorie podle NMR spektra) produktu ve formě světležlutého viskózního oleje.
Analogickým postupem se připraví:
l-kyan-2-methyl-l-(3-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 99,5 % a
1-kyan-l-(3-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ve výtěžku 94,7 %.
Příklad 5
4-kyan-4-/3-(N~methylhomoveratrylamino)propyl/thiochroman
Směs 4,4 g (0,017 mol, obsah podle NMR spektra 90 %) 4-kyan-4-(3-oxopropyl)thiochromanu, 3,4 g N-methylhomoveratrylaminu, 1,0 g 99% kyseliny mravenčí a 30 ml bezvodého toluenu se míchá a zahřívá k varu 90 minut. Po ochlazení se směs nalije do 50 ml vody a pH se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Toluenová vrstva se oddělí a vytřepe pětkrát 50 ml 2% kyseliny chlorovodíkové. Spojené \'odné roztoky se promyjí etherem. Alkalizací 50% roztokem hydroxidu sodného vyloučená báze se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním etheru za sníženého tlaku se získá 6,8 g (96,8 %) báze produktu, která se převede neutralizací kyselinou šEavelovou na hydrogenoxalát, t. tání 203 až 204 °C (1,2-dichlorethan). Z hydrogenoxalátu obvyklým postupem uvolněná báze, jejíž struktura byla potvrzena NMR a iC spektrem, byla převedena na hydrogenfumarát s t. tání 154 až 156,5 °C (2-propanol).
Analogickým postupem se připraví:
1-kyan-l-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/-!,2,3,4-tetrahydronaftalen, t. tání hydrogenoxalátu 173 až 173,5 °C (methanol) a t. tání hydrogenfumarátu 158,5 až 161 C,
4-kyan-4-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/chroman, t. tání hydrogenoxalátu 197,5 až 200 °C (methanol) nebo 147 až 150 °C (2-propanol),
4-kyan-3-methyl-4-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/thiochroman, t. tání hydrogenoxalátu 143 až 155 °C (methanol) a l-kyan-3-methyl-l-/3-(N-methylhomoveratrylamino)propyl/-!,2,3,4-tetrahydronaftalen, t. tání hydrogenoxalátu 188 až 191 °C (ethanol).
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu obecného vzorce Ioch3 ve kterém X = CH^, O nebo S a R = H nebo CH^, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.
- 2. Způsob výroby bázických derivátů tetrahydronaftalenu, chromanu a thiochromanu podle bodu 1 obecného vzorce I vyznačující se tím, že se acetál obecného vzorce IIINC CH2CH2R2 ve kterém X a R značí totéž jako vc vzorci I a R^ značí diethoxymethylskupinu nebo 2-diodolanylskupinn, kysele hydrolýzuje na aldehyd obecného vzorce IVNC CH2CH2CH=O (IV) , ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci I, získaným surovým aldehydem se reduktivně alkyluje N-me'thylhomoveratrylamin a izolovaný bázický produkt obecného vzorce I se převede neutralizací anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se hydrolýza acetálů obecného vzorce III, ve kterém Rj značí diethoxymethylskupinu a X a R totéž jako ve vzorci I, provádí mícháním jejich roztoků ve vodném acetonu s dihydrátem kyseliny šřavelové při teplotě 20 až 40 °C po dobu 3 až 6 h.
- 4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se hydrolýza acetálů obecného vzorce III, v němž R2 značí 2-d.i.oxolanylskupinu a X a R totéž jako ve vzorci I, provádí mícháním s 90% kyselinou trifluoroctovou pří teplotě 15 až 30 °C 3 až 6 h.
- 5. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reduktivní alkyláce N-methylhomoveratrylaminu aldehydy obecného vzorce IV provádí za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla v toluenu při teplotě varu reakční směsi po dobu 1 až 2 h.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS882911A CS266192B1 (cs) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS882911A CS266192B1 (cs) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS291188A1 CS291188A1 (en) | 1989-03-14 |
CS266192B1 true CS266192B1 (cs) | 1989-12-13 |
Family
ID=5367618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS882911A CS266192B1 (cs) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS266192B1 (cs) |
-
1988
- 1988-04-29 CS CS882911A patent/CS266192B1/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS291188A1 (en) | 1989-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0310745B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
Chapleo et al. | . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity | |
FR2477542A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
DE1939809C3 (cs) | ||
DE1958919B2 (de) | l-Oxo-5-indanyloxyessigsäuren und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
AU622881B2 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists | |
PL139439B1 (en) | Method of obtaining imidazoline derivatives | |
SU1660579A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолинона или их солей | |
DK172422B1 (da) | (5)-substituerede imidazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt andre 4(5)-substituerede imidazolderivater | |
CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
FI89492C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6h-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
EP0259782A1 (de) | Neue Naphtalin- und Indanderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
PL137716B1 (en) | Process for preparing derivatives of imidazoline | |
CS266192B1 (cs) | Bázické deriváty tetrahydronaftalenu, chromenu a thiochromanu a způsob jejich výroby | |
CA1083148A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives heterocycliques | |
US5240943A (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
EP0332064A2 (de) | Neue Benzocycloheptenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
US4325958A (en) | Bis-amidine ketones, compositions containing same and method of use | |
US4980472A (en) | Method of making (3-amino-1H-pyrazol-4-yl) (aryl)methanones | |
CZ20023674A3 (cs) | Nové polycyklické indanylimidazolové sloučeniny s alfa2 adrenergní aktivitou | |
FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
BE1006226A3 (fr) | Derives de la benzofuranylimidazole, leur procede de preparation ainsi qu'une composition therapeutique les contenant. | |
Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
US4341797A (en) | Bis-(amidine phenyl)cyclohexanecarboxylic acid ketones, compositions containing same and method of use | |
US4171371A (en) | Diketones |