CA1083148A - Procede de preparation de nouveaux derives heterocycliques - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives heterocycliquesInfo
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Abstract
De nouveaux dérivés hétérocycliques de formule I: I dans laquelle un des symboles Y et Z est -CH-, l'autre étant un atome d'azote; A est une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de C2 à C6; X est chlore, hydroxy alcoxy, ou alkylthio chacun de C1 à C5; R est hydrogène ou alkyle de C1 à C3 éventuellement substitué par un ou deux hydroxy; R' est halogène, alkyle ou alcoxy chacun de C1 à C3, et n est 0, 1 ou 2; leurs isomères optiquement actifs et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases compatibles, sont préparés par réaction d'un dérivé chloré racémique ou optiquement actif de formule II: II avec un dérivé amine de formule III: III Les nouveaux dérivés de formule I, leurs isomères optiquement actifs et leurs sels physiologiquement tolérables sont utilisés en thérapeutique, notamment dans le traitement des troubles du système nerveux central.
Description
~0~33~
La presente invention a pour objet le procede de preparation des nouveaux derives heterocycliques de formule generale I:
~ (R')n zl ~ ~ COOR
~N . .
A - X
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z represente un radical CH, et l'autre represente un atome d'azote;
- A represente une chafne hydrocarbonee saturee, lin~aire ou ramifiee, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, - X represente un atome de chlore, un radical :
hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
- R represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone et eventuellement substitue par un ou deux radicaux hydroxy;
- R' represente un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alcoxy ayant chacun de 1 3 3 atomes de carbone, et - n represente 0, 1 ou 2.
La presente invention a egalement pour objet la pre-paration des isomères optiquement actifs des derives de formule I dans laquelle A represente une cha~ne hydrocarbonee ramifiee.
Ces isomères peuvent être obtenus à partir des amino-alcools optiquement actifs correspondants, tels que par exemple, les amino alcools levogyres ou dextrogyres derivant des amino acides naturels de la serie S comme par exemple, le S (~) alaninol ou le S (+) leucinol.
~083:1~8 Les d~rives de formule generale I dans laquelle R
represente un atome d'hydrogene sont des substances amphoteres qui peuvent etre transformées en sels d'addition avec des acides et des bases convenables.
Parmi les acides qui peuvent être utilises pour former ces sels, on peut citer par exemple, les acides chlorhy-drique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acetique, propionique, mal~ique, fumarique, tartrique, citrique, oxa-lique, benzoïque, isethionique et methanesulfonique. Comme bases convenables pour la formation de ces sels, on peut men-tionner par exemple, les hydroxydes et les carbonates des metaux alcalins, tels que par exemple les hydroxydes et carbo-nates de sodium, potassium et lithium, ainsi que les bases telles que par exemple, l'ethanolamine et l'ethylênediamine.
Les derives de formule generale I dans laquelle R
represente un radical alkyle eventuellement substitue par un ou deux radicaux hydroxy, sont des substances basiques qui peuvent etre transformees en sels d'addition avec les acides convena-bles ci-dessus mentionnes.
La preparation de tous ces sels et notamment ceux qui sont physiologiquement tolerables, est incluse dans la presente invention.
La presente invention a egalement pour objet le proced~ de preparation des deriv~s de formule generale I, caracterise en ce que l'on fait reagir un derive chlore race-mique ou optiquement actif de formule generale II:
N
A - X
~0~331~8 dans laquelle Y, Z, A et X ont les significations dêfinies ci-dessus, avec un derive amine de formule generale III:
COOR
H2; ~ -(R')n 111 dans laquelle R, R' et n ont les significations ~noncees precedemment.
Une mise en oeuvre particulierement adequate de ce procedê consiste a chauffer un melange equimoleculaire des composes de formule II et III dans un solvant tel que l'eau, ou un melange eau/alcool, eau/dimethylformamide ou eau/dimethyl-sulfoxyde, a une temperature comprise entre 50 et 100C, en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique forme au cours de la reaction. Comme accepteurs, on peut mentionner les car-bonates ou hydroxydes des metaux alcalins ou alcalino terreux tels que par exemple les carbonates de sodium, potassium ou calcium, et les hydroxydes de sodium ou potassium.
Les matières premieres de formule generale III sont des produits commerciaux connus.
Les matieres premieres de formule generale II peuvent être preparees selon des methodes decrites dans les exemples suivants.
Par exemple, les derives de formule generale II'a:
N~ I I 'a A - X' dans laquelle A est tel que defini precedemment et X' represente un radical hydroxy, alcoxy ou alkylthio, peuvent _.
~ ' :, ' , '' ' 1083~48 ~tre prepares selon la methode donnée par Schaeffer et Bhargava, Biochemistry (19~5) 71, a partir des`derives de formule:
Cl N ~ NH2 N N - A - X' dans laquelle A et X' ont les significations ci-dessus d~finies, eux-mêmes prepares selon la reference ci- :
dessus mentionnee ou d'apres Ikehara et col, J. Am. Soc. 83, 2679 (1961).
Les derives de formule generale II'b:
' 10 Cl N ~ N
N ~ 7 ~ II'b A - Cl dans laquelle A est tel que precedemment defini, I peuvent être prepares par chloration des alcools correspondants -' dans un exces de S0 C12. De plus, les composes de formule II'b dans laquelle A represente -CH2 - CH2 - peuvent ~tre prepares ' selon la methode decrite dans l'exemple 1 ~ partir d'hydroxy-ethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimidine.
Les d~rives de formule generale II"a:
Cl N~ ~ 7,~N II"~
A - X' dans laquelle A et X' sont tels que definis prece- ~:
demment, peuvent être prepares selon la methode decrite dans le brevet britannique N 1,284,084, a partir des hydrazines sùb- :
stituees de formule generale:
; , ., ~, . . . .
~t33~48 H2N - NH A - X' dans laquelle A et X' sont tels que definis ci-dessus, et de la formyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, elle-même preparee selon la methode de Kloetzer et Herberz, Monatsch.
Chem. _ (5), 1567 (1965).
Les derives de formule gen~rale II"b:
Cl N II"b A - Cl dans laquelle A est tel que defini precedemment, peuvent être prépares par chloration des alcools correspondants dans un excès de SO C12.
Les composes de formule generale I et leurs sels physiologiquement tolerables possèdent des propriétes pharmaco-logiques et therapeutiques particulièrement interessantes notamment des proprietes depressive du systeme nerveux central, anticonvulsivante, myorelaxante et cardiovasculaire. Ils peuvent donc être utilises comme medicament notamment dans le traitement des troubles du systeme nerveux central.
Leur toxicit~ est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 150 a plus de 1000 mg/kg par la voie intraperi-toneale.
L'activite des derives prepares selon la presente invention sur le système nerveux central a ete mis en evidence par l'etude de l'action de ces derives sur les convulsions provoquees chez la souris par l'electrochoc ou le cardiazol.
On a observ~ des inhibitions de 40 a 100% des crises convul-sives toniques provoquees par l'electrochoc pour des doses de derives de l'invention allant de 5 à 50 mg/kg I.P.
On a egalement observe dans le cas des convulsions ' ' ~ ' provoquees par le cardiazol, une augmentation du temps de latence de 50% pour des doses pouvant descendre jusqu'a 2.5 mg/kg I.P. et une protection pouvant atteindre 100% pour des doses de 10 à 100 mg/kg I.P.
La presente invention a egalement pour objet la preparation des compositions pharmaceutiques comprenant un compose de formule g~nerale I ou un de ses sels physiologique-ment tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceu-tique approprie comme par exemple l'eau distillee, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium, l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont presentees avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de 10 a 200 mg de substance active. Elles peuvent revetir la ~orme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solu-tions injectables ou buvables et etre administrees par voie orale, rectale ou parenterale a la dose de 10 a 200 mg 1 a 2 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion etant determines au tube capillaire sauf mention contraire.
Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoique COOH ~-NH ~
'..
N
CH2 - CH2 - Cl On chauffe progressivement une suspension de 30 g de chloroethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 107C, et de 38 g d'acide .: ,. . . .
. , . ~
anthranilique dans un litre d'eau en présence de 14.6 9 de carbonate de sodium. D~s que la température atteint 60C, on observe une dissolution totale suivie d'une cristallisation.
On chauffe le m~lange ~ reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit et essore. Apres sechage, on obtient 38 g d'acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzo~que, sous forme de cristaux beiges fondant a 187-188C.
La chloroethyl-9 chloro-6 purine de d~part a ~te preparee de la maniere suivante: On chauffe pendant 3 heures a reflux 234 g d'hydroxyethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimi-dine, P.F. 105C, dans 4.8 litres d'oxychlorure de phosphore (PO C13). Lorsque le degagement d'acide chlorhydrique est termine, on evapore l'oxychlorure de phosphore sous pression reduite et verse le residu obtenu sur de la glace pilée. Après alcalinisation avec un exces de carbonate de potassium, on extrait la suspension avec 3 litres de chloroforme, lave la solution chloroformique plusieurs fois a l'eau et evapore le chloroforme. Le résidu pateux pesant 135 g est agite avec 500 ml d'ether de petrole. Les cristaux sont filtres et seches puis dissout dans 1.8 litre d'acetate d'ethyle. Apres une heure d'agitation, un residu insoluble pesant 12 g est filtre et la solution est concentree sous pression reduite. Le residu obtenu est lave a l'ether de petrole. On obtient finalement 113 g de cristaux beiges de chloroethyl-9 chloro-6 purine, P.F.
(Kofler) 112C, (tube capillaire) 107C.
L'hydroxyethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimidine de depart a ête preparee par chauffage dans l'acide formique a 80% de l'hydroxyethylamino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine, P.F.
(Kofler) 139C, elle-meme preparee selon Schaeffer et Bhargava, Biochemistry (1965) 71.
;........... ~ , 1083~48 Les exemples suivants on ete prepares selon le proced~ decrit dans l'exemple 1.
La presente invention a pour objet le procede de preparation des nouveaux derives heterocycliques de formule generale I:
~ (R')n zl ~ ~ COOR
~N . .
A - X
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z represente un radical CH, et l'autre represente un atome d'azote;
- A represente une chafne hydrocarbonee saturee, lin~aire ou ramifiee, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, - X represente un atome de chlore, un radical :
hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
- R represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone et eventuellement substitue par un ou deux radicaux hydroxy;
- R' represente un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alcoxy ayant chacun de 1 3 3 atomes de carbone, et - n represente 0, 1 ou 2.
La presente invention a egalement pour objet la pre-paration des isomères optiquement actifs des derives de formule I dans laquelle A represente une cha~ne hydrocarbonee ramifiee.
Ces isomères peuvent être obtenus à partir des amino-alcools optiquement actifs correspondants, tels que par exemple, les amino alcools levogyres ou dextrogyres derivant des amino acides naturels de la serie S comme par exemple, le S (~) alaninol ou le S (+) leucinol.
~083:1~8 Les d~rives de formule generale I dans laquelle R
represente un atome d'hydrogene sont des substances amphoteres qui peuvent etre transformées en sels d'addition avec des acides et des bases convenables.
Parmi les acides qui peuvent être utilises pour former ces sels, on peut citer par exemple, les acides chlorhy-drique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acetique, propionique, mal~ique, fumarique, tartrique, citrique, oxa-lique, benzoïque, isethionique et methanesulfonique. Comme bases convenables pour la formation de ces sels, on peut men-tionner par exemple, les hydroxydes et les carbonates des metaux alcalins, tels que par exemple les hydroxydes et carbo-nates de sodium, potassium et lithium, ainsi que les bases telles que par exemple, l'ethanolamine et l'ethylênediamine.
Les derives de formule generale I dans laquelle R
represente un radical alkyle eventuellement substitue par un ou deux radicaux hydroxy, sont des substances basiques qui peuvent etre transformees en sels d'addition avec les acides convena-bles ci-dessus mentionnes.
La preparation de tous ces sels et notamment ceux qui sont physiologiquement tolerables, est incluse dans la presente invention.
La presente invention a egalement pour objet le proced~ de preparation des deriv~s de formule generale I, caracterise en ce que l'on fait reagir un derive chlore race-mique ou optiquement actif de formule generale II:
N
A - X
~0~331~8 dans laquelle Y, Z, A et X ont les significations dêfinies ci-dessus, avec un derive amine de formule generale III:
COOR
H2; ~ -(R')n 111 dans laquelle R, R' et n ont les significations ~noncees precedemment.
Une mise en oeuvre particulierement adequate de ce procedê consiste a chauffer un melange equimoleculaire des composes de formule II et III dans un solvant tel que l'eau, ou un melange eau/alcool, eau/dimethylformamide ou eau/dimethyl-sulfoxyde, a une temperature comprise entre 50 et 100C, en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique forme au cours de la reaction. Comme accepteurs, on peut mentionner les car-bonates ou hydroxydes des metaux alcalins ou alcalino terreux tels que par exemple les carbonates de sodium, potassium ou calcium, et les hydroxydes de sodium ou potassium.
Les matières premieres de formule generale III sont des produits commerciaux connus.
Les matieres premieres de formule generale II peuvent être preparees selon des methodes decrites dans les exemples suivants.
Par exemple, les derives de formule generale II'a:
N~ I I 'a A - X' dans laquelle A est tel que defini precedemment et X' represente un radical hydroxy, alcoxy ou alkylthio, peuvent _.
~ ' :, ' , '' ' 1083~48 ~tre prepares selon la methode donnée par Schaeffer et Bhargava, Biochemistry (19~5) 71, a partir des`derives de formule:
Cl N ~ NH2 N N - A - X' dans laquelle A et X' ont les significations ci-dessus d~finies, eux-mêmes prepares selon la reference ci- :
dessus mentionnee ou d'apres Ikehara et col, J. Am. Soc. 83, 2679 (1961).
Les derives de formule generale II'b:
' 10 Cl N ~ N
N ~ 7 ~ II'b A - Cl dans laquelle A est tel que precedemment defini, I peuvent être prepares par chloration des alcools correspondants -' dans un exces de S0 C12. De plus, les composes de formule II'b dans laquelle A represente -CH2 - CH2 - peuvent ~tre prepares ' selon la methode decrite dans l'exemple 1 ~ partir d'hydroxy-ethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimidine.
Les d~rives de formule generale II"a:
Cl N~ ~ 7,~N II"~
A - X' dans laquelle A et X' sont tels que definis prece- ~:
demment, peuvent être prepares selon la methode decrite dans le brevet britannique N 1,284,084, a partir des hydrazines sùb- :
stituees de formule generale:
; , ., ~, . . . .
~t33~48 H2N - NH A - X' dans laquelle A et X' sont tels que definis ci-dessus, et de la formyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, elle-même preparee selon la methode de Kloetzer et Herberz, Monatsch.
Chem. _ (5), 1567 (1965).
Les derives de formule gen~rale II"b:
Cl N II"b A - Cl dans laquelle A est tel que defini precedemment, peuvent être prépares par chloration des alcools correspondants dans un excès de SO C12.
Les composes de formule generale I et leurs sels physiologiquement tolerables possèdent des propriétes pharmaco-logiques et therapeutiques particulièrement interessantes notamment des proprietes depressive du systeme nerveux central, anticonvulsivante, myorelaxante et cardiovasculaire. Ils peuvent donc être utilises comme medicament notamment dans le traitement des troubles du systeme nerveux central.
Leur toxicit~ est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 150 a plus de 1000 mg/kg par la voie intraperi-toneale.
L'activite des derives prepares selon la presente invention sur le système nerveux central a ete mis en evidence par l'etude de l'action de ces derives sur les convulsions provoquees chez la souris par l'electrochoc ou le cardiazol.
On a observ~ des inhibitions de 40 a 100% des crises convul-sives toniques provoquees par l'electrochoc pour des doses de derives de l'invention allant de 5 à 50 mg/kg I.P.
On a egalement observe dans le cas des convulsions ' ' ~ ' provoquees par le cardiazol, une augmentation du temps de latence de 50% pour des doses pouvant descendre jusqu'a 2.5 mg/kg I.P. et une protection pouvant atteindre 100% pour des doses de 10 à 100 mg/kg I.P.
La presente invention a egalement pour objet la preparation des compositions pharmaceutiques comprenant un compose de formule g~nerale I ou un de ses sels physiologique-ment tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceu-tique approprie comme par exemple l'eau distillee, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium, l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont presentees avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de 10 a 200 mg de substance active. Elles peuvent revetir la ~orme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solu-tions injectables ou buvables et etre administrees par voie orale, rectale ou parenterale a la dose de 10 a 200 mg 1 a 2 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion etant determines au tube capillaire sauf mention contraire.
Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoique COOH ~-NH ~
'..
N
CH2 - CH2 - Cl On chauffe progressivement une suspension de 30 g de chloroethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 107C, et de 38 g d'acide .: ,. . . .
. , . ~
anthranilique dans un litre d'eau en présence de 14.6 9 de carbonate de sodium. D~s que la température atteint 60C, on observe une dissolution totale suivie d'une cristallisation.
On chauffe le m~lange ~ reflux pendant 30 minutes, puis on le refroidit et essore. Apres sechage, on obtient 38 g d'acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzo~que, sous forme de cristaux beiges fondant a 187-188C.
La chloroethyl-9 chloro-6 purine de d~part a ~te preparee de la maniere suivante: On chauffe pendant 3 heures a reflux 234 g d'hydroxyethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimi-dine, P.F. 105C, dans 4.8 litres d'oxychlorure de phosphore (PO C13). Lorsque le degagement d'acide chlorhydrique est termine, on evapore l'oxychlorure de phosphore sous pression reduite et verse le residu obtenu sur de la glace pilée. Après alcalinisation avec un exces de carbonate de potassium, on extrait la suspension avec 3 litres de chloroforme, lave la solution chloroformique plusieurs fois a l'eau et evapore le chloroforme. Le résidu pateux pesant 135 g est agite avec 500 ml d'ether de petrole. Les cristaux sont filtres et seches puis dissout dans 1.8 litre d'acetate d'ethyle. Apres une heure d'agitation, un residu insoluble pesant 12 g est filtre et la solution est concentree sous pression reduite. Le residu obtenu est lave a l'ether de petrole. On obtient finalement 113 g de cristaux beiges de chloroethyl-9 chloro-6 purine, P.F.
(Kofler) 112C, (tube capillaire) 107C.
L'hydroxyethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimidine de depart a ête preparee par chauffage dans l'acide formique a 80% de l'hydroxyethylamino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine, P.F.
(Kofler) 139C, elle-meme preparee selon Schaeffer et Bhargava, Biochemistry (1965) 71.
;........... ~ , 1083~48 Les exemples suivants on ete prepares selon le proced~ decrit dans l'exemple 1.
2. (chloro~thyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoate d'ethy1e, P.F.
130-134C (ethanol anhydre), a partir d'amino-2 benzoate d'ethyle et de chloroethyl-9 chloro-6 purine.
130-134C (ethanol anhydre), a partir d'amino-2 benzoate d'ethyle et de chloroethyl-9 chloro-6 purine.
3. Acide (hydroxyethy1-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque, P.F.
295-300C (dimethyl formamide/ethanol), à partir d'acide anthranilique et d'hydroxyethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 160-162C, elle-même preparee selon la methode de Schaeffer et Bhargava, Biochemistry (1965) 71, à partir d'hydroxyethyl amino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine.
295-300C (dimethyl formamide/ethanol), à partir d'acide anthranilique et d'hydroxyethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 160-162C, elle-même preparee selon la methode de Schaeffer et Bhargava, Biochemistry (1965) 71, à partir d'hydroxyethyl amino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine.
4. (hydroxyethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoate d'éthyle, P.F.
174-178C (ethanol anhydre), a partir d'amino-2 benzoate d'ethyle et d'hydroxyethyl-9 chloro-6 purine.
174-178C (ethanol anhydre), a partir d'amino-2 benzoate d'ethyle et d'hydroxyethyl-9 chloro-6 purine.
5. Acide ~hydroxy-3 propyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~que, P.F. (Kofler) 244C (dioxane), a partir d'acide anthranil;que et d'(hydroxy-3 propyl)-9 chloro-6 purine, P.F. 116-118C, elle-m~me preparee selon la methode de Schaeffer et Bhargava mentionnee precedemment, a partir d'(hydroxy-3 propyl) amino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine prepar~e selon la methode d'Ikehara et col. J. Am. Chem. Soc. 83, 2679 (1961).
6. Acide ~hydroxy-2 propyl)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoique, P.F. (monohydrate) 294-297C, a partir d'acide anthranilique et d'(hydroxy-2 propyl)-9 chloro-6 purine, P.F. 101-103C, elle-même preparee selon la methode de Schaeffer et Bhargava men-tionnee prec~demment, a partir d'(hydroxy-2 propyl) amino-4 -amino-5 chloro-6 pyrimidine, P.F. 159-162C, preparee selon la methode d'Ikehara pr~c~demment citee.
7. Acide ~chloro-2 propyl)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoique, P.F. (Kofler) 255-260C (methanol/dimethyl formamide a 20%), a , ~083~
partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6 purine (huile), elle-même preparee par chloration de l'(hydroxy-2 propyl)-9 chloro-6 purine dans un excès de S0 C12.
partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6 purine (huile), elle-même preparee par chloration de l'(hydroxy-2 propyl)-9 chloro-6 purine dans un excès de S0 C12.
8. Acide ~hydroxy-4 butyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoique, P.F. 184-188C (~thanol/dimethyl formamide, 90/10), à partir d'acide anthranilique et d'(hydroxy-4 butyl3-9 chloro-6 purine (huile), elle-même prepar~e a partir d'(hydroxy-4 butyl) amino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine.
9. Acide ~chloro-4 butyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, P.F. 179-183C (dioxane), 3 partir d'acide anthranilique et de (chloro-4 butyl)-9 chloro-6 purine (huile), elle-même preparee par chloration de l'(hydroxy-4 buty1)-9 chloro-6 purine dans un excès de S0 C12.
10. Acide (hydroxyethyl-l pyrazolo ~,4, ~ pyrimidinyl-4) amino-2 benzoique, P.F. 216-220C (dimethylformamide anhy-dride), ~ partir d'acide anthranilique et d'hydroxyethyl-l chloro-4 pyrazolo ~,4, ~ pyrimidine, P.F. 93-95C, elle-même preparee selon la methode decrite dans le brevet britannique N 1,284,084 ~ partir d'hydroxyethyl hydrazine et de formyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, elle-même preparee selon Kloetzer et Herberz, Monatsch. Chem. 96 (5), 1567 (1965).
11. Acide (chloro~thyl-l pyrazolo ~ ,4, ~ pyrimidinyl-4) amino-2 benzoïque, P.F. 214-217C (dimethylformamide anhydre), a partir d'acide anthranilique et de chloroethyl-l chloro-4 pyrazolo ~,4, ~ pyrimidine, P.F. 65-69C, elle-même preparee par chloration de l'hydroxyethyl-l chloro-4 pyrazolo ~,4, pyrimidine dans un exces de S0 C12.
12. Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 chloro-4 benzoï-que, P.F. 203-207C (dimethylformamide/eau à 50%), a partir d'acide amino-2 chloro-4 benzoique et de chloroethyl-9 chloro-6 purine.
1083~48
1083~48
13. Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 m~thyl-4 benzoï-que, P.F. 218-224C (dimethylformamide/m~thanol a 50%), a partir d'acide amino-2 methyl-4 benzoique et de chloroethyl-9 chloro-6 purine.
14. Acide (methoxy~thyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque, P.F.
230-231C (2/3 methanol/ 1/3 ethanol), a partir d'acide anthra-nilique et de m~thoxyethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 84-85C.
230-231C (2/3 methanol/ 1/3 ethanol), a partir d'acide anthra-nilique et de m~thoxyethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 84-85C.
15. Acide (methylthioethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque, P.F. 187-191C (n. butanol), ~ partir d'acide anthranilique et de methylthioethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 60-63C.
16. Acide ~hydroxy-5 pentyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, P.F. 182-186C (dioxane anhydre), à partir d'acide anthranili-que et d'(hydroxy-5 pentyl)-9 chloro-6 purine, P.F. 75-78C.
17. Acide ~Tchloro-5 pentyl)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoique, a partir d'acide anthranilique et de (chloro-5 pentyl)-9 chloro-6 purine (huile).
18. Acide d ~hydroxy-3 propyl-2)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoï-que, à partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-3 propyl-2)-9 chloro-6 purine, P.F. 199-201C, a D5 ~ -4-3 (c a O 5 CH3 OH).
19. Acide d ~chloro-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï-que, P.F. 158-161C, a D6 = +4 5 (c = 1 DMSO), a partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-3 propyl-2)-9 chloro-6 purine, P.F. 87-89C, a D6 0.1 (c = 0.5 CH3 OH).
20. Acide d ~hydroxy-4 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~-que, à partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-4 butyl-3)-9 chloro-6 purine.
21. Acide d ~chloro-4 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo-i-que, ~ partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-4 butyl-3)-9 chloro-6 purine.
~.
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~083:141~
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~083:141~
22. Aclde d ~hydroxy-4 m~thyl-2 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~que, a partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-4 methyl-2 buty1-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 85-87C, ~ D5 - -18 (c = 1 CH3 OH).
23. Acide d ~chloro-4 methyl-2 butyl-3)-9 purinyl-67 amino-2 benzo-ique, a partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-4 m~thyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine.
24. Acide dl ~hydroxy-4 methyl-2 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, P.F. du dichlorhydrate correspondant: 222-226C
avec decomposition, a partir d'acide anthranilique et de dl (hydroxy-4 methyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 106-108C.
avec decomposition, a partir d'acide anthranilique et de dl (hydroxy-4 methyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 106-108C.
25. Acide dl ~chloro-4 methyl-2 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, a partir d'acide anthranilique et de dl (chloro-4 methyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 67-69C.
26. Acide d ~hydroxy-5 methyl-2 pentyl-4)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo-ique, a partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-5 methyl-2 pentyl-4)-9 chloro-6 purine, P.F. 130-132C, ~ D4 ~
-34 (c - 1 CH C13).
-34 (c - 1 CH C13).
27. Acide d ~chloro-5 m~thyl-2 pentyl-4)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, a partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-5 methyl-2 pentyl-4)-9 chloro-6 purine.
28. Acide ~hydroxy-2 butyl-l)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, a partir d'acide anthranilique et d'(hydroxy-2 butyl)-9 chloro-6 purine.
29. Acide ~chloro-2 butyl-l)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque, a partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 butyl-l)-9 chloro-6 purine.
30. Acide ~hydroxy-2 pentyl-l)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~-que, a partir d'acide anthranilique et d'(hydroxy-2 pentyl-l)-9 chloro-6 purine.
`~uo J
~....
1~:)193148
`~uo J
~....
1~:)193148
31. Acide ~chloro-2 penty1-1)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoique, a partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 pentyl-l)-9 chloro-6 purine.
32. ~chloro-2 propyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoate de di-hydroxy-2,3 propyle, a partir d'amino-2 benzoate de dihydroxy-2,3 propyle et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6 purine.
33. Acide 1 ~hydroxy-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï-que, à partir d'acide anthranilique et de d (hydroxy-3 propyl-2)-9 chloro-6 purine.
lO 34. Acide 1 ~chloro-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï- -que, a partir d'acide anthranilique et de d (chloro-3 propyl-2)-9 chloro-6 purine.
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lO 34. Acide 1 ~chloro-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï- -que, a partir d'acide anthranilique et de d (chloro-3 propyl-2)-9 chloro-6 purine.
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Claims (12)
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés hétérocycliques de formule générale I:
I
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z représente un radical CH
et l'autre représente un atome d'azote;
- A représente une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone;
- X représente un atome de chlore, un radical hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- R' représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - n représente 0, 1 ou 2;
ainsi que de leurs isomères optiquement actifs, dans le cas où A représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée, et de leurs sels d'addition, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé chloré racémique ou optiquement actif de formule générale II:
II
dans laquelle Y, Z, A et X ont les significations énoncées précédemment avec un dérivé amine de formule générale III:
III
dans laquelle R, R' et n ont les significations définies ci-dessus, et si on le désire, on traite les dérivés de formule I ainsi obtenus avec des acides ou des bases conve-nables pour obtenir les sels d'addition correspondants.
I
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z représente un radical CH
et l'autre représente un atome d'azote;
- A représente une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone;
- X représente un atome de chlore, un radical hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- R' représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - n représente 0, 1 ou 2;
ainsi que de leurs isomères optiquement actifs, dans le cas où A représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée, et de leurs sels d'addition, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé chloré racémique ou optiquement actif de formule générale II:
II
dans laquelle Y, Z, A et X ont les significations énoncées précédemment avec un dérivé amine de formule générale III:
III
dans laquelle R, R' et n ont les significations définies ci-dessus, et si on le désire, on traite les dérivés de formule I ainsi obtenus avec des acides ou des bases conve-nables pour obtenir les sels d'addition correspondants.
2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide [(chloro-2 propyl)-9 purinyl-6] amino-2 benzoïque , à
partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6 purine.
partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6 purine.
3. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide (chloroéthyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque, à partir d'acide anthranilique et de chloroéthyl-9 chloro-6 purine.
4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide (chloroéthyl-9 purinyl-6) amino-2 chloro-4 benzoïque, à
partir d'acide amino-2 chloro-4 benzoïque et de chloroéthyl-9 chloro-6 purine.
partir d'acide amino-2 chloro-4 benzoïque et de chloroéthyl-9 chloro-6 purine.
5. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide d [(chloro-3 propyl-2)-9 purinyl-6] amino-2 benzoïque, à partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-3 propyl-2)-9 chloro-6 purine.
6. Procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide [(chloro-2 butyl-1)-9 purinyl-6] amino-2 benzoïque, à partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 butyl-1)-9 chloro-6 purine.
7. Les nouveaux dérives hétérocycliques de formule générale I:
I
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z représente un radical CH
et l'autre représente un atome d'azote;
- A représente une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone;
- X représente un atome de chlore, un radical hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- R' représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - n représente 0, 1 ou 2;
ainsi que de leurs isomères optiquement actifs, dans le cas ou A représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée, et de leurs sels d'addition avec des acides ou des bases conve-nables, lorsque préparées selon le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
I
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z représente un radical CH
et l'autre représente un atome d'azote;
- A représente une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone;
- X représente un atome de chlore, un radical hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- R' représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et - n représente 0, 1 ou 2;
ainsi que de leurs isomères optiquement actifs, dans le cas ou A représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée, et de leurs sels d'addition avec des acides ou des bases conve-nables, lorsque préparées selon le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
8. L'acide [(chloro-2 propyl)-9 purinyl-6] amino-2 benzoïque, lorsque préparé selon le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.
9. L'acide (chloroéthyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoï-que, lorsque préparé selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
10. L'acide (chloroéthyl-9 purinyl-6) amino-2 chloro-4 benzoïque, lorsque préparé selon le procédé de la revendica-tion 4 ou par un procédé chimique équivalent.
11. L'acide d [(chloro-3 propyl-2)-9 purinyl-6]
amino-2 benzoïque, lorsque préparé par le procédé de la reven-dication 5 ou par un procédé chimique équivalent.
amino-2 benzoïque, lorsque préparé par le procédé de la reven-dication 5 ou par un procédé chimique équivalent.
12. L'acide [(chloro-2 butyl-1)-9 purinyl-6] amino-2 benzoïque, lorsque préparé par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.
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