IT202100031259A1 - Processo per la preparazione di benzofurani - Google Patents

Processo per la preparazione di benzofurani Download PDF

Info

Publication number
IT202100031259A1
IT202100031259A1 IT102021000031259A IT202100031259A IT202100031259A1 IT 202100031259 A1 IT202100031259 A1 IT 202100031259A1 IT 102021000031259 A IT102021000031259 A IT 102021000031259A IT 202100031259 A IT202100031259 A IT 202100031259A IT 202100031259 A1 IT202100031259 A1 IT 202100031259A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
chosen
equivalents
groups
linear
alkyls
Prior art date
Application number
IT102021000031259A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabiana Dede'
Daniele Vigo
Oreste Piccolo
Original Assignee
Cambrex Profarmaco Milano S R L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cambrex Profarmaco Milano S R L filed Critical Cambrex Profarmaco Milano S R L
Priority to IT102021000031259A priority Critical patent/IT202100031259A1/it
Priority to CN202280082536.5A priority patent/CN118401503A/zh
Priority to PCT/EP2022/084540 priority patent/WO2023110528A1/en
Priority to EP22830730.2A priority patent/EP4448503A1/en
Publication of IT202100031259A1 publication Critical patent/IT202100031259A1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI BENZOFURANI?
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di benzofurani 2-sostituiti ed in particolare di 2-butilbenzofurano, intermedio utile per la sintesi di amiodarone.
Stato della tecnica
I derivati del benzofurano sono importanti composti eterociclici che possiedono attivit? come antidepressivi, antitumorali, antivirali, antimicotici, antiossidanti, antipsicotici, ecc..
Molti farmaci clinicamente approvati sono derivati di benzofurani sostituiti di origine sintetica o naturale.
Esempi di importanti classi di composti che contengono strutture derivate da benzofurani sono:
- Agenti antimicotici: griseofulvina;
- Agenti stimolanti del SNC: 5-APDB (5-(2'-aminopropil)-2,3-diidrobenzofurano) e 6-APDB (6-(2'-amminopropil)-2,3-diidrobenzofurano); - Agenti antiaritmici: amiodarone, un agente antiaritmico utilizzato sia per le aritmie ventricolari che sopraventricolari, e dronedarone, utilizzato principalmente per le aritmie cardiache;
- Agenti antipertensivi: benziodarone e cloridarolo sono vasodilatatori;
- Agonisti dei recettori della serotonina: dimemebfe ? un agonista dei recettori 5-HT1A e 5-HT2 della serotonina;
- Antagonisti ?2-adrenergici: efaroxan;
- Agenti antipsicotici: elopiprazolo, della classe delle fenilpiperazine;
- Agenti anti-gotta: benzbromarone, un agente uricosurico;
- Agenti antidepressivi: vilazodone;
- Agenti miorilassanti: TC-5619, agonista parziale del sottotipo ?7 dei recettori dell'acetilcolina nicotinici.
L'importanza dei benzofurani giustifica gli sforzi costanti diretti al miglioramento di loro metodi di preparazione.
Il benzofurano ? stato preparato per la prima volta dalla cumarina. Il trattamento dell?intermedio 3,4-dibromo-3,4-diidrocumarina con KOH porta al benzofurano per riarrangiamento di Perkin:
? altres? noto che la ciclodisidratazione termica di 2-alchilfenoli porta a 2-alchil benzofurani:
Un altro metodo per la preparazione di benzofurani sostituiti ? la reazione di fenolati con alochetoni seguita da ciclodisidratazione con H2SO4, acido polifosforico o zeoliti che porta alla formazione di 3-alchil benzofurani:
2008;43(2):300?308 descrive la reazione di salicil aldeide con 1-cloro-3-mesitlacetone e carbonato di potassio per preparare 1-(1-benzofuran-2-il)-2-mesitiletanone.
2005;40(12):1351?1358, descrive la reazione di salicil aldeide con 1-fenil-1-metil-3-(2-cloro-1-ossoetil) ciclobutano e carbonato di potassio per preparare (benzofuran-2-il) (3-metil-3-fenilciclobutil)metanone.
2006 Jun; 29(6):476-8 descrive una libreria di benzofurani, sviluppata da uno studio sul modello di benzbromarone. La sintesi ? stata ottenuta con una resa complessiva del 53%, partendo dal fenolo tramite l'intermedio chiave 2-etilbenzofurano ottenuto dalla reazione di Wittig intramolecolare.
2008 Sep 19;73(18):7336-41 descrive la sintesi di 2-idrossimetilbenzofurani e 2-alcossimetilbenzofurani, basata sulla cicloisomerizzazione catalizzata da palladio di 2-(1-idrossiprop-2-inil)fenoli in condizioni basiche a dare 2-metilene-2,3-diidrobenzofurano-3-oli, seguita da isomerizzazione acido-catalizzata o sostituzione nucleofila allilica con alcoli come nucleofili.
L?amiodarone ? uno dei pi? importanti derivati benzofuranici.
La via di sintesi tradizionale dell'amiodarone cloridrato ? riportata nello schema seguente:
Esistono molte pubblicazioni sulla preparazione dell'amiodarone cloridrato, la maggior parte delle quali coinvolge come intermedio il 2-butilbenzofurano:
CN 109 053 652 descrive un metodo di preparazione del 2-butil-3-(4-idrossibenzoil)benzofurano, che comprende i seguenti passaggi:
Step 1 - A -30?C, il composto 1 e il composto 2 vengono aggiunti al solvente di reazione, la base ed il catalizzatore di trasferimento di fase. Al termine della reazione, si isola il composto oleoso 3;
Step 2 - Il composto 3 ? idrolizzato per aggiunta di una base forte a temperatura ambiente a dare il composto 4 sotto forma di olio;
Step 3 - Al solvente viene aggiunto il composto 4, vengono aggiunti la base e l?agente disidratante e la reazione viene riscaldata. A termine della reazione, viene isolato il composto 5 sotto forma di olio (2-butil benzofurano).
Secondo il processo descritto da CN?652 l?intermedio 2-butilbenzofurano viene ottenuto con rese intorno al 70%.
La Richiedente ha riprodotto il processo descritto in CN?652 evidenziando notevoli differenze in termini di tempi di reazione rispetto a quanto riportato nel documento. In particolare l?esempio 1, nella descrizione dello step 3, riporta un tempo di reazione tra 1 e 2 ore che non corrispondono alle 8-9 ore necessarie, secondo gli esperimenti della Richiedente, per arrivare a fine reazione.
CN 104 262 304 descrive un metodo di sintesi di amiodarone cloridrato che coinvolge l?intermedio 2-butil benzofurano. Lo step 1 di detto metodo descrive la reazione di condensazione tra salicil aldeide e 2-aloesanoato in presenza di catalizzatore e co-catalizzatore in solvente aprotico, seguita da ciclizzazione in presenza di una base organica a dare il composto 2-butil benzofurano. Il rapporto molare tra salicil aldeide e estere dell'acido 2-aloesanoico ? compreso tra 1:1,1 e 1:1,5, la temperatura di reazione va dalla temperatura ambiente alla temperatura di riflusso del solvente e il tempo di reazione ? compreso tra 4 e 15 ore. In particolare, l?esempio 1 riporta la preparazione di 2-butil benzofurano per aggiunta di 2-bromoesanoato di metile in una soluzione di salicil aldeide in acetato di etile. Successivamente viene aggiunto carbonato di cesio, metil triacetato e ottil-ammonio cloruro, quindi si porta la miscela a 80?C e si lascia reagire per 8 ore. Si evapora il solvente, e si aggiungono toluene e metossido di sodio. Si scalda a riflusso, si lascia reagire per 5 ore e si ottiene 2-butil benzofurano con una resa del 91%.
La resa di conversione della reazione di ciclizzazione ? bassa, i sottoprodotti sono molti e la separazione ? difficile; quindi, il costo del processo ? elevato.
CN 107382 925 descrive la preparazione di amiodarone attraverso la formazione di 2-butil benzofurano, ottenuto per reazione di acido 2-(2-formilbenzil)esanoico con trietil ammina e p-toluensulfonil cloruro in toluene ad una temperatura di 70-80?C, seguita da aggiunta di una base, ad esempio NaOH. La reazione ha una durata di circa 4 ore e la resa ? circa 88%. Questo processo presenta alcuni svantaggi: la protezione e deprotezione del gruppo aldeidico aumentano il numero di passaggi della sintesi e con essi anche il numero di impurezze e un calo della resa complessiva. Inoltre il trimetilortoformiato ? altamente infiammabile e presenta potenziali rischi per la sicurezza.
CN 1 858 042 descrive la sintesi di 2-butil-3-(4-idrossi-3,5-diiodobenzoil)-benzofurano attraverso la formazione di 2-butil benzofurano. In particolare quest?ultimo viene preparato per reazione di bromoesanoato di metile in toluene e salicil aldeide in presenza di carbonato di potassio. La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 2 ore. Il solvente viene evaporato e si aggiungono alla miscela propanolo e idrossido di sodio e si lascia reagire a riflusso per 10 ore. Si evapora il solvente, si aggiunge toluene e acqua, si aggiusta il pH fino 1-2 e si lascia reagire a riflusso per 6 ore. Si isola il 2-butil benzofurano con una resa dell?89%. La Richiedente ha riprodotto la sintesi secondo CN?042 ma non ha ottenuto il prodotto.
PL 2025 44 descrive un metodo di preparazione di 2-butil benzofurano a partire da 2-fenossi esanale in presenza di resina Amberlyst 15 in toluene a riflusso per 10 minuti. A reazione terminata, la resina viene allontanata ed il prodotto viene isolato per distillazione.
Questo processo presenta lo svantaggio di aumentare i passaggi legati all?utilizzo della resina (filtrazione e lavaggio) e risulta poco industrializzabile.
CN 108 675 972 descrive un metodo di preparazione di 2-butilbenzofurano per reazione di metil 2-(2-formil fenossi) esanoato, in un solvente organico in presenza di carbonato di potassio e ioduro di potassio. Il solvente organico ? scelto tra alcoli C1-C4, chetoni C3-C4, acetonitrile, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide e tetraidrofurano. La temperatura di reazione ? compresa tra 100 e 150?C.
Alla soluzione di reazione ottenuta vengono aggiunti acqua e un solvente organico scelto tra esteri C3-C8, toluene, n-esano, metil tert-butiletere, etere isopropilico, la fase organica viene separata, essiccata e concentrata a pressione ridotta a dare 2-butil benzofurano liquido. La resa di reazione ? molto bassa, ovvero 50-65%.
CN 109988 131 descrive un processo di preparazione di 2-butil benzofurano per reazione di 2-iodofenolo con esino in presenza di un catalizzatore, un co-catalizzatore ed un acid binding agent in un solvente organico.
Lo svantaggio principale di questa sintesi ? l?utilizzo di catalizzatori di metalli particolarmente costosi quali palladio, rodio rutenio, oro o nichel che rendono economicamente inefficiente il processo.
Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 713 ? 718 descrive la reazione di accoppiamento/ciclizzazione di Domino-Sonogashira tra 2-iodofenolo e l?opportuno alchino in presenza di ioduro di rame, idrossido di potassio in diossano a 100?C, a dare 2-butil benzofurano con una resa del 48%.
ACS Sustainable Chem. Eng. 2020, 8, 13302?13309 descrive un processo di preparazione di benzofurani e benzotiofeni per ciclizzazione intramolecolare elettrochimica ossidativa di alchini attivati con KI o KBr attraverso un sistema elettrochimico a flusso continuo.
Org. Lett., Vol. 12, No. 21, 2010 descrive una sintesi regioselettiva controllata di benzofurani sostituiti in C-2 o C-3 a partire da 1-(2-idrossifenil)-2-cloroetanoni. L'aggiunta di opportuni reattivi di Grignard agli opportuni clorochetoni genera intermedi alcossido, che possono formare benzofurani 2-sostituiti tramite migrazione [1,2]-arile o benzofurani 3-sostituiti tramite ciclizzazione diretta e disidratazione. In particolare 2-butil benzofurano viene ottenuto per reazione di 2-cloro-1-(2-idrossifenil)etan-1-one in THF/toluene con nBuMgCl a -10?C.
Synthetic Communications, 35: 2223?2230, 2005 descrive un processo per la preparazione di 2-alchilbenzofurani tramite ciclizzazione acido-catalizzata di 2-fenossialcani in condizioni blande su resina amberlyst-15. Il processo ? condotto in benzene o toluene, utilizzando come catalizzatori acido solforico e resina eterogenea Amberlyst-15. Si ottiene fino al 94% di resa.
2012, 77, 6473?6479 descrive un processo per la preparazione di benzofurani 2-sostituiti mediante una reazione fotochimica one-step priva di metalli tra i derivati del 2-clorofenolo e gli alchini terminali.
Dalla letteratura appare chiaro che la formazione di benzofurani sostituiti ed in particolare di 2-alchil benzofurani necessita di condizioni di reazione alquanto drastiche o scarsamente industrializzabili.
Si pu? infatti notare che i tempi di reazione sono spesso molto lunghi e richiedono l?utilizzo di solventi e/o reattivi pericolosi per la sicurezza e la salute degli operatori. Resta quindi l?esigenza di trovare un metodo alternativo di preparazione di benzofurani sostituiti, che sia efficiente in termini di resa e di purezza e vantaggioso dal punto di vista economico e di impatto ambientale.
Descrizione dell?invenzione
Abbiamo ora trovato un processo per la preparazione di 2-alchil benzofurani di formula (I) che, attraverso l?utilizzo di tecnologia a flusso, fornisce rese e purezze elevate, in condizioni economicamente vantaggiose ed altamente industrializzabili.
Il processo dell?invenzione ? caratterizzato dal fatto che comprende la ciclizzazione dell?acido 2-(2-formilfenossi)alcanoico di formula (II) a dare il corrispondente benzofurano di formula (I):
effettuata in flusso in presenza di un solvente organico apolare, anidride acetica, ad una temperatura compresa tra 150?C e 220?C, con un tempo di residenza Rt compreso tra 3 e 60 minuti, opzionalmente in presenza di acido acetico e di un?ammina terziaria.
Nei composti di formula I e II, R ed R1, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchili C1-C6 lineari o ramificati eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? uguali o diversi tra loro sono scelti tra H e alchili C1-C4 lineari o ramificati oppure R? ed R?? uniti tra loro formano cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti, eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; gruppi COR??? o C(OH)R??? dove R??? ? scelto tra H e alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti, cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti, eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; gruppi benzile, gruppi fenili, eventualmente sostituiti con gruppi alchilici C1-C4 lineari o ramificati, alogeni, gruppi ossidrile, gruppi alcossi C1-C4 lineari o ramificati, gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? hanno i significati sopra riportati; oppure R ed R1 uniti tra loro formano cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti o eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti;
R2 ed R3 uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? hanno i significati sopra riportati; gruppi OR<iv >dove R<iv >? scelto tra H, alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti; alogeni; gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? hanno i significati sopra riportati; NO2; gruppi NHSO2R<v >dove R<v >? scelto tra H e gruppi alchilici C1-C4 lineari o ramificati; COR??? o C(OH)R??? dove R??? ha i significati sopra riportati.
Preferibilmente R ed R1 uguali i diversi tra loro sono scelti tra idrogeno, alchili lineari C1-C4, eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? uguali o diversi tra loro sono scelti tra H e alchili C1-C4; gruppi COR??? o gruppi C(OH)R??? dove R??? ? scelto tra H, alchili C1-C4 eventualmente sostituiti con gruppi NR?R?? dove R? ed R?? sono scelti tra H e alchili C1-C4 lineari o ramificati; oppure R ed R1 uniti tra loro formano cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti o eterocicli al 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; ancor pi? preferibilmente R ed R1 uguali o diversi tra loro sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, 4,5-diidro-1H-imidazolil, (4-clorofenil)metil-1-ol, CONH2, 3-metossi-5metilcicloes-2-en-1-one, (CH2)3N(CH3)2, 2-(2-(piridin-3-ilmetil)quinuclidin-3-il)etan-1-one.
Preferibilmente R2 ed R3 uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H, alogeni, NO2, OR<iv >dove R<iv >? scelto tra H, alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? uguali o diversi tra loro sono scelti tra H e alchili C1-C4 oppure R? ed R?? uniti tra loro formano eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; gruppi NHSO2R<v >dove R<v >? scelto tra H e gruppi alchilici C1-C4 lineari o ramificati; ancor pi? preferibilmente R2 ed R3 uguali o diversi tra loro sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, NO2, OCH3, NHSO2CH3, 1,4-N-alchil-piperazinil-sostituiti.
Preferibilmente il solvente organico ? scelto tra toluene, xileni, eptano, tetraidrofurano o loro miscele, pi? preferibilmente toluene.
Preferibilmente l?ammina terziaria ? scelta tra trietilammina, tributilammina, di-isopropiletil ammina, triottil ammina o loro miscele, pi? preferibilmente trietilammina.
Preferibilmente la temperatura ? compresa tra 170?C e 210?C; pi? preferibilmente tra 180?C e 200?C, ancor pi? preferibilmente la temperatura ? compresa tra 190?C e 200?C.
L?acido acetico ? preferibilmente in quantit? comprese tra 0 e 6 equivalenti; pi? preferibilmente tra 0.5 e 3 equivalenti; ancor pi? preferibilmente tra 1 e 2 equivalenti.
L?anidride acetica ? preferibilmente in quantit? comprese tra 1 e 36 equivalenti; pi? preferibilmente tra 6 e 18 equivalenti; ancor pi? preferibilmente tra 7 e 11 equivalenti.
L?ammina terziaria ? preferibilmente in quantit? comprese tra 0 e 6 equivalenti; pi? preferibilmente tra 0.5 e 3 equivalenti; ancor pi? preferibilmente tra 1 e 2 equivalenti.
Preferibilmente la reazione viene condotta con un tempo di residenza Rt compreso tra 5 e 30 minuti, pi? preferibilmente tra 6 e 15 minuti.
L?invenzione riguarda anche un processo di preparazione di 2-butil benzofurano di formula (I-a) tramite ciclizzazione in flusso dell?acido 2-(2-formilfenossi)esanoico di formula (II-a)
in presenza di un solvente organico apolare, anidride acetica, ad una temperatura compresa tra 150?C e 220?C, con un tempo di residenza Rt compreso tra 3 e 60 minuti opzionalmente in presenza di acido acetico ed un?ammina terziaria.
Preferibilmente il solvente organico ? scelto tra toluene, orto-xilene, meta-xilene e para-xilene, eptano, tetraidrofurano o loro miscele, pi? preferibilmente toluene.
Preferibilmente l?ammina terziaria ? scelta tra trietilammina, tributilammina, di-isopropiletil ammina, triottil ammina o loro miscele, pi? preferibilmente trietilammina.
Preferibilmente la temperatura ? compresa tra 170?C e 210?C; pi? preferibilmente tra 180?C e 200?C, ancor pi? preferibilmente tra 190?C e 200?C.
L?acido acetico ? preferibilmente in quantit? comprese tra 0 e 6 equivalenti; pi? preferibilmente tra 0.5 e 3 equivalenti; ancor pi? preferibilmente tra 1 e 2 equivalenti.
L?anidride acetica ? preferibilmente in quantit? comprese tra 1 e 36 equivalenti; pi? preferibilmente tra 6 e 18 equivalenti; ancor pi? preferibilmente tra 7 e 11 equivalenti.
L?ammina terziaria ? preferibilmente in quantit? comprese tra 0 e 6 equivalenti; pi? preferibilmente tra 0.5 e 3 equivalenti; ancor pi? preferibilmente tra 1 e 2 equivalenti.
Preferibilmente la reazione viene condotta con un tempo di residenza Rt compreso tra 5 e 30 minuti, pi? preferibilmente tra 6 e 15 minuti.
Un possibile schema di processo in flusso secondo l?invenzione ? esemplificato in Figura 1.
Il composto di formula (II-a) viene ottenuto secondo metodi noti, preferibilmente per reazione di salicil aldeide con bromoesanoato di metile, seguita da idrolisi dell?estere
metilico di formula (III-a):
Preferibilmente la reazione viene condotta in toluene in presenza di carbonato di potassio e benziltrietilammonio cloruro ad una temperatura compresa tra 65?C e 80?C, seguita da idrolisi del metilestere di formula (III-a) in presenza di NaOH.
L?invenzione riguarda inoltre un processo che comprende la trasformazione di 2-butil benzofurano, ottenuto tramite ciclizzazione in flusso dell?acido 2-(2-formilfenossi)esanoico in presenza di un solvente organico apolare, anidride acetica, opzionalmente in presenza di acido acetico e di un?ammina terziaria, ad una temperatura compresa tra 150?C e 220?C, con un tempo di residenza Rt compreso tra 3 e 60 minuti, in amiodarone.
Il processo di preparazione di amiodarone dell?invenzione comprende:
a. la preparazione del composto (II-a) per reazione di salicil aldeide con bromoesanoato di metile, seguita da idrolisi dell?estere metilico dell?acido 2-(2-formilfenossi)esanoico;
b. la ciclizzazione in flusso dell?acido 2-(2-formilfenossi)esanoico ottenuto nello step a) in presenza di un solvente organico apolare, anidride acetica, opzionalmente in presenza di acido acetico e di un?ammina terziaria, ad una temperatura compresa tra 150?C e 220?C, con un tempo di residenza Rt compreso tra 3 e 60 minuti a dare 2-butil benzofurano di formula (I-a)
c. la trasformazione di 2-butil benzofurano ottenuto nello step b) in amiodarone. Preferibilmente nello step a) la reazione di salicil aldeide con bromoesanoato di metile viene condotta in toluene in presenza di carbonato di potassio e benziltrietilammonio cloruro ad una temperatura compresa tra 65?C e 80?C. Preferibilmente nello step a) l?idrolisi del metilestere viene condotta in presenza di NaOH.
Lo step b) viene effettuato secondo il processo di ciclizzazione in flusso dell?invenzione mentre lo step c) viene condotto secondo metodi noti.
Il processo dell?invenzione consente di ottenere benzofurani sostituiti con una resa superiore al 90% ed una purezza superiore al 99%, in particolare consente di ottenere 2-butil benzofurano con una resa costantemente superiore al 90% in un ampio range di condizioni sperimentali, ed una purezza superiore al 99%.
Rispetto ai processi noti, il processo dell?invenzione risulta essere pi? efficiente dal punto di vista economico e dell?impatto ambientale ed altamente industrializzabile. Il processo dell?invenzione presenta notevoli vantaggi poich? consente di ridurre drasticamente, fino anche a dimezzare, le quantit? di anidride acetica, grazie all?utilizzo di toluene. La base inoltre ? utilizzata in quantit? nettamente inferiori rispetto ai metodi noti.
L?acetato di trialchilammonio formato dalla miscelazione di acido acetico e ammina terziaria facilita il work up rispetto ad altri tipi di acetato utilizzati nella tecnica nota. ? altres? evidente che i tempi della reazione in flusso sono nettamente inferiori e la purezza del grezzo ottenuto ? paragonabile alla purezza del prodotto distillato ottenuto con processi noti. Il confronto con la medesima reazione condotta in batch (esempio 49) dimostra l?efficienza del processo in flusso dell?invenzione.
Allo scopo di meglio illustrare l?invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di metil 2-(2-formilfenossi)esanoato (III-a)
In un pallone da 1 L vengono caricati 200,0 mL di toluene, 100,0 mL di dimetilformammide, 1,9 g (8,2 mmol) di trietil benzil ammonio cloruro e 67,9 g (491,3 mmol) di potassio carbonato, sotto atmosfera inerte. Alla miscela vengono addizionati in 60 minuti a 20-25?C 50,0 g (409,4 mmoli) di 2-idrossibenzaldeide e 25,0 mL di toluene. A questa seconda miscela vengono addizionati in 30 minuti a 20-25?C 89,9 g (429,9 mmol) di metil 2-bromoesanoato e 25,0 mL di toluene. Si scalda la miscela a 75?C e viene mantenuta a 75?C per 5 ore. Successivamente viene raffreddata a 40?C e si lava la fase organica con 2 X 200,0 mL di acqua. Si raffredda a 20-25?C e si lava con 2,1 mL di soluzione al 30% di idrossido di sodio e 50,0 mL di acqua. Infine, si lava la fase organica con 50,0 mL di acqua. La miscela contenente il composto (III-a) grezzo ? utilizzata come tale per il passaggio successivo.
Esempio 2
Sintesi di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico (II-a)
In un pallone da 1 L vengono caricati a 20-25?C 102,5 mL di metanolo e 34,5 g (614,2 mmol) di idrossido di potassio. Alla miscela viene addizionata in 60 minuti la miscela del composto grezzo (III-a) in toluene ottenuto dall?esempio 1 e 15,4 mL di toluene. La miscela viene mantenuta 60 minuti a 20-25?C. Successivamente si elimina la fase metanolica e si carica 358,7 mL di acqua. Si elimina la fase organica e vengono caricati 47,6 mL di soluzione al 30% di HCl e 205,0 mL di toluene. Si elimina la fase acquosa e si lava la fase organica con 2 X 76,9 mL di acqua. Si carica 143,5 mL di toluene e si distillano 102,5 mL di toluene. La miscela contenente il composto (II-a) grezzo, avente purezza chimica >99,0% (HPLC), ? utilizzata come tale per il passaggio successivo (resa 96,1%).
Esempi 3-44
Sintesi di 2-butil benzofurano (I-a)
Una soluzione di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico, preparato secondo l?esempio 2, in toluene 25,6 mL (7,0 g; 29,6 mmol di intermedio in 18,6 mL di toluene) ? mantenuta in agitazione a 40?C ed ? miscelata in un reattore tubulare da 4 mL (4,0 mL Tube Reactor Hastelloy) con una soluzione di trietilammina in toluene (6,6 mL) ed una soluzione di acido acetico in anidride acetica (25,2 mL). Il reattore tubulare ? mantenuto a temperature tra 160?C e 210?C. Le tre soluzioni sono pompate a flussi diversi, in modo da ottenere proporzioni fra i reagenti e tempi di residenza tra 5.0 minuti e 40.0 minuti, come mostrato in Tabella 1. In uscita dal reattore tubulare la soluzione di 2-butil benzofurano grezzo ? miscelata in linea con acqua (42,0 mL). Il sistema ? mantenuto a 10 bar da un regolatore di pressione a valle dell?ingresso del canale con acqua. La miscela ? raccolta in una beuta e la fase acquosa ? separata ed estratta con 32,2 mL di toluene. Le due fasi organiche sono riunite e lavate con una soluzione di potassio carbonato (4,3 g; 31,1 mmol) in acqua (28,0 mL). Successivamente si lava la fase organica con 28,0 mL di acqua a 40?C e si concentra la miscela sottovuoto a residuo.
Tabella 1
Esempio 45
Sintesi di 2-butil benzofurano (I-a)
Una soluzione di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico, preparato secondo l?esempio 2, in toluene 32,6 mL (7,0 g; 29,6 mmol di intermedio in 25,6 mL di toluene) ? mantenuta in agitazione a 40?C ed ? miscelata in un reattore tubulare da 4 mL (4,0 mL Tube Reactor Hastelloy) con anidride acetica (25,2 mL). Il reattore tubulare ? mantenuto a 205?C. Le soluzioni sono pompate rispettivamente a 224,0 ?L/min e 176,0 ?L/min, ottenendo un tempo di residenza di 10.0 minuti. In uscita dal reattore tubulare la soluzione di 2-butil benzofurano grezzo ? miscelata in linea con acqua (42,0 mL; 290,7 ?L/min). Il sistema ? mantenuto a 10 bar da un regolatore di pressione. La miscela ? raccolta in una beuta e la fase acquosa ? separata ed estratta con 32,2 mL di toluene. Le due fasi organiche sono riunite e lavate con una soluzione di potassio carbonato (4,3 g; 31,1 mmol) in acqua (28,0 mL). Successivamente si lava la fase organica con 28,0 mL di acqua a 40?C e si concentra la miscela sottovuoto a residuo a dare 4,3 g di 2-butil benzofurano (resa 83,3%), avente purezza chimica >98,0% da analisi HPLC.
Esempio 46
Sintesi di 2-butil benzofurano (I-a)
Una soluzione di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico, preparato secondo l?esempio 2, in toluene 32,6 mL (7,0 g; 29,6 mmol di intermedio in 25,6 mL di toluene) ? mantenuta in agitazione a 40?C ed ? miscelata in un reattore tubulare da 4 mL (4,0 mL Tube Reactor Hastelloy) con anidride acetica (25,2 mL). Il reattore tubulare ? mantenuto a 205?C. Le soluzioni sono pompate rispettivamente a 149,5 ?L/min e 117,5 ?L/min, ottenendo un tempo di residenza di 10.0 minuti. In uscita dal reattore tubulare la soluzione di 2-butil benzofurano grezzo ? miscelata in linea con acqua (42,0 mL; 194,0 ?L/min). Il sistema ? mantenuto a 10 bar da un regolatore di pressione. La miscela ? raccolta in una beuta e la fase acquosa ? separata ed estratta con 32,2 mL di toluene. Le due fasi organiche sono riunite e lavate con una soluzione di potassio carbonato (4,3 g; 31,1 mmol) in acqua (28,0 mL). Successivamente si lava la fase organica con 28,0 mL di acqua a 40?C e si concentra la miscela sottovuoto a residuo a dare 3,6 g di 2-butil benzofurano (resa 70,1%), avente purezza chimica >98,0% da analisi HPLC.
Esempio 47
Sintesi di 2-butil benzofurano (I-a)
Una soluzione di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico, preparato secondo l?esempio 2, in toluene 492,8 mL (135,0 g; 571,4 mmol di intermedio in 357,8 mL di toluene) ? mantenuta in agitazione a 40?C ed ? miscelata in un reattore tubulare da 4 mL (4,0 mL Tube Reactor Hastelloy) con una soluzione di trietilammina (118,8 mL; 857,1 mmol) in toluene (127,1 mL) ed una soluzione di acido acetico (49,0 mL; 857,1 mmol) in anidride acetica (486,1 mL). Il reattore tubulare ? mantenuto a 195?C. Le tre soluzioni sono pompate rispettivamente a 182,3 ?L/min, 90,9 ?L/min e 197,8 ?L/min, ottenendo un tempo di residenza di 8.5 minuti. In uscita dal reattore tubulare la soluzione di 2-butil benzofurano grezzo ? miscelata in linea con acqua (810,0 mL; 299,3?L/min). Il sistema ? mantenuto a 7 bar da un regolatore di pressione. La miscela ? raccolta in una beuta e la fase acquosa ? separata ed estratta con 621,0 mL di toluene. Le fasi organiche sono riunite e lavate con una soluzione di potassio carbonato (82,9 g; 600,0 mmol) in acqua (540,0 mL). Successivamente si lava la fase organica con 540,0 mL di acqua a 40?C e si concentra la miscela sottovuoto a residuo a dare 91,2 g di 2-butil benzofurano (resa 91,6%), avente purezza chimica >99,0% da analisi HPLC.
Esempio 48
Sintesi di 2-butil benzofurano (I-a)
Una soluzione di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico, preparato secondo l?esempio 2, in toluene 328,5 mL (90,0 g; 380,9 mmol di intermedio in 238,5 mL di toluene) ? mantenuta in agitazione a 40?C ed ? miscelata in un reattore tubulare da 16 mL (16,0 mL Tube Reactor Hastelloy) con una soluzione di trietilammina (79,2 mL; 571,4 mmol) in toluene (84,7 mL) ed una soluzione di acido acetico (32,7 mL; 571,4 mmol) in anidride acetica (324,1 mL). Il reattore tubulare ? mantenuto a 195?C. Le tre soluzioni sono pompate rispettivamente a 728,5 ?L/min, 360,0 ?L/min e 790,6 ?L/min, ottenendo un tempo di residenza di 8.5 minuti. In uscita dal reattore tubulare la soluzione di 2-butil benzofurano grezzo ? miscelata in linea con acqua (540,0 mL; 1197,0 ?L/min). Il sistema ? mantenuto a 7 bar da un regolatore di pressione. La miscela ? raccolta in una beuta e la fase acquosa ? separata ed estratta con 414,0 mL di toluene. Le fasi organiche sono riunite e lavate con una soluzione di potassio carbonato (55,3 g; 400,0 mmol) in acqua (360,0 mL). Successivamente si lava la fase organica con 360,0 mL di acqua a 40?C e si concentra la miscela sottovuoto a residuo a dare 60,7 g di 2-butil benzofurano (resa 91,4%), avente purezza chimica >99,0% da analisi HPLC.
Esempio 49 - Batch
Sintesi di 2-butil benzofurano (I-a)
In un pallone da 3 L vengono caricati a 20?-25?C 110,0 g (465,6 mmol) di acido 2-(2-formilfenossi) esanoico, 396,1 mL di toluene e 396,1 mL di anidride acetica, sotto atmosfera inerte. Alla miscela vengono lentamente gocciolati 215,7 mL (3771,1 mmol) di acido acetico e successivamente vengono lentamente gocciolati 522,7 mL (3771,1 mmol) di trietilammina. Si scalda la miscela a 95?C e viene mantenuta per 11 ore. In seguito, si raffredda a 20?-25?C e vengono lentamente gocciolati 880,0 mL di acqua. Si mantiene in agitazione per 2 ore, si separa la fase acquosa e si estrae con 2 X 505,6 mL di toluene. Le tre fasi organiche sono riunite e lavate con una soluzione di potassio carbonato (135,1 g; 977,7 mmol) in acqua (440,0 mL). Successivamente si lava la fase organica con 660,0 mL di acqua a 40?C e si concentra la miscela sottovuoto a residuo a dare 47,9 g di 2-butil benzofurano (resa 59,0%), avente purezza chimica >98,0% da analisi HPLC.
Esempio 50
Sintesi di (2-butil benzofuran-3-il)(4-metossifenil)metanone
In un pallone da 1 L vengono caricati a 10?-15?C 360,0 mL di 1,2-dicloroetilene, lentamente 61,2 g (459,1 mmol) di alluminio tricloruro e 80,0 g (459,1 mmol) di 2-butil benzofurano. Dopo 15 minuti, alla miscela uniforme, vengono aggiunti 78,3 g (459,1 mmol) di 4-metossi benzoil cloruro a 10?-15?C. La miscela viene mantenuta per 2 ore a 10?-15?C. Successivamente, la miscela viene lentamente caricata in un pallone contenente 520,0 mL di acqua in agitazione. Si carica acido cloridrico fino a pH 2. Si separa la fase acquosa e si lava con 2 X 160,0 mL di acqua. La miscela viene concentrata a pressione ridotta a residuo a dare 113,4 g di (2-butil benzofuran-3-il)(4-metossifenil)metanone (resa 80,1%).
Esempio 51
Sintesi di (2-butil benzofuran-3-il)(4-idrossifenil)metanone
In un pallone da 1 L vengono caricati a 20?-25?C 315,0 mL di toluene e 105,0 g (340,5 mmol) di (2-butil benzofuran-3-il)(4-metossifenil)metanone. Alla miscela vengono aggiunti lentamente 49,9 g (374,5 mmol) di alluminio tricloruro. Si scalda la miscela a 85?C e viene mantenuta per 4 ore. Successivamente si raffredda a 20?-25?C e viene lentamente caricata in un pallone contenente 472,5 mL di acqua in agitazione. Si carica acido cloridrico fino a pH 2. Si separa la fase acquosa e si lava con 2 X 210,0 mL di acqua. In seguito, si caricano 210,0 mL di acqua e si aggiunge idrossido di ammonio fino a pH 4-5. La fase organica viene concentrata e successivamente raffreddata a 0?C e mantenuta per 4 ore. Si filtra il solido bianco e si secca a 65?C per 24 ore a pressione ridotta. Si ottengono 85,5 g di (2-butil benzofuran-3-il)(4-idrossifenil)metanone (resa 85,3%).
Esempio 52
Sintesi di (2-butil benzofuran-3-il)(4-idrossi-3,5-diiodiofenil)metanone
In un pallone da 1 L vengono caricati 425,0 mL di etanolo e 50,0 g (169,9mmol) di (2-butil benzofuran-3-il)(4-idrossifenil)metanone a 20?-25?C. La miscela ? scaldata a 50?C in 60 minuti e a completa dissoluzione vengono caricati 42,3 g (305,8 mmol) di potassio carbonato e 92,7 g (365,2 mmol) di iodio. La miscela viene scaldata a riflusso e mantenuta 6 ore. Si raffredda e successivamente si distilla il solvente a pressione ridotta. In seguito, vengono caricati 300,0 mL di toluene. Si scalda a 80?C e a completa dissoluzione si lava con 3 X 85,0 mL di acqua. La fase organica viene concentrata e successivamente raffreddata a 0?C e mantenuta per 4 ore. Si filtra il solido bianco e si secca a 80?C per 12 ore a pressione ridotta. Si ottengono 85,1 g di (2-butil benzofuran-3-il)(4-idrossi-3,5-diiodiofenil)metanone (resa 91,7%).
Esempio 53
Sintesi di (2-butil benzofuran-3-il)(4-(2-(dietilammino)etossi)-3,5-diiodiofenil)-metanone
In un pallone da 1 L vengono caricati 400,0 mL di toluene e 80,0 g (146,5 mmol) di (2-butil benzofuran-3-il)(4-idrossi-3,5-diiodiofenil)metanone. La miscela ? scaldata in 60 minuti a 60?C e a completa dissoluzione vengono caricati 32,8 g (190,4 mmol) di 2-(dietilammino) etil cloruro cloridrato, 40,5 g (293,0 mmol) di potassio carbonato e 58,0 mL di acqua. La miscela ? scaldata a riflusso e mantenuta per 9 ore. Successivamente si raffredda a 20?-25?C, si separa la fase acquosa e si lava con 3 X 58,0 mL di acqua. In seguito, vengono caricati sulla fase organica 4,0 g di carbone e si scalda a riflusso. Si mantiene a riflusso fino a completa decolorazione e si filtra. La fase organica viene concentrata e successivamente raffreddata a 0?C e mantenuta per 4 ore. Si filtra il solido bianco e si secca a 80?C per 12 ore a pressione ridotta. Si ottengono 88,4 g di (2-butil benzofuran-3-il)(4-(2-(dietilammino)etossi)-3,5-diiodiofenil)metanone (resa 93,5%).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di benzofurani 2-sostituiti, caratterizzato dal fatto che comprende la ciclizzazione dell?acido 2-(2-formilfenossi)alcanoico di formula (II) a dare il benzofurano di formula (I) effettuata in flusso in presenza di un solvente organico apolare, anidride acetica, ad una temperatura compresa tra 150?C e 220?C, con un tempo di residenza Rt compreso tra 3 e 60 minuti, opzionalmente in presenza di acido acetico e di un?ammina terziaria:
    in cui R ed R1, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchili C1-C6 lineari o ramificati eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? uguali o diversi tra loro sono scelti tra H e alchili C1-C4 lineari o ramificati oppure R? ed R?? uniti tra loro formano cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti, eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; gruppi COR??? o C(OH)R??? dove R??? ? scelto tra H e alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti, cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti, eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; gruppi benzile, gruppi fenili, eventualmente sostituiti con gruppi alchilici C1-C4 lineari o ramificati, alogeni, gruppi ossidrile, gruppi alcossi C1-C4 lineari o ramificati, gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? hanno i significati sopra riportati; oppure R ed R1 uniti tra loro formano cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti o eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; R2 ed R3 uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H; alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? hanno i significati sopra riportati; gruppi OR<iv >dove R<iv >? scelto tra H, alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti; alogeni; gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? hanno i significati sopra riportati; NO2; gruppi NHSO2R<v >dove R<v >? scelto tra H e gruppi alchilici C1-C4 lineari o ramificati; COR??? o C(OH)R??? dove R??? ha i significati sopra riportati.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui: - il solvente organico ? scelto tra toluene, xileni, eptano, tetraidrofurano, o loro miscele; - l?ammina terziaria ? scelta tra trietilammina, tributilammina, di-isopropiletil ammina, triottil ammina o loro miscele; - la temperatura ? compresa tra 170?C e 210?C; - la quantit? di acido acetico ? compresa tra 0 e 6 equivalenti; - la quantit? di anidride acetica ? compresa tra 1 e 36 equivalenti; - la quantit? di ammina terziaria ? compresa tra 0 e 6 equivalenti; - il tempo di residenza Rt ? compreso tra 5 e 30 minuti; - R ed R1 uguali i diversi tra loro sono scelti tra idrogeno, alchili lineari C1-C4, eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? uguali o diversi tra loro sono scelti tra H e alchili C1-C4; gruppi COR??? o gruppi C(OH)R??? dove R??? ? scelto tra H, alchili C1-C4 eventualmente sostituiti con gruppi NR?R?? dove R? ed R?? sono scelti tra H e alchili C1-C4 lineari o ramificati; oppure R ed R1 uniti tra loro formano cicloalchili C3-C6 eventualmente sostituiti o eterocicli al 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; - R2 ed R3 uguali o diversi tra loro, sono scelti tra H, alogeni, NO2, OR<iv >dove R<iv >? scelto tra H, alchili C1-C4 lineari o ramificati eventualmente sostituiti con gruppi amminici NR?R?? dove R? ed R?? uguali o diversi tra loro sono scelti tra H e alchili C1-C4 oppure R? ed R?? uniti tra loro formano eterocicli a 5 o 6 termini eventualmente sostituiti; gruppi NHSO2R<v >dove R<v >? scelto tra H e gruppi alchilici C1-C4 lineari o ramificati.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui: - il solvente organico ? toluene; - l?ammina terziaria ? trietilammina, in quantit? compresa tra 0.5 e 3 equivalenti; - la temperatura ? compresa tra 180?C e 200?C; - la quantit? di acido acetico ? compresa tra 0.5 e 3 equivalenti; - la quantit? di anidride acetica ? compresa tra 6 e 18 equivalenti; - il tempo di residenza Rt ? compreso tra 6 e 15 minuti; - R ed R1 uguali o diversi tra loro sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, 4,5-diidro-1H-imidazolil, (4-clorofenil)metil-1-ol, CONH2, 3-metossi-5-metilcicloes-2-en-1-one, (CH2)3N(CH3)2, 2-(2-(piridin-3-ilmetil)quinuclidin-3-il)etan-1-one; - R2 ed R3 uguali o diversi tra loro sono scelti tra idrogeno, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, NO2, OCH3, NHSO2CH3, 1,4-N-alchil-piperazinil-sostituiti.
  4. 4. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 3 in cui: - la quantit? di ammina terziaria ? compresa tra 1 e 2 equivalenti; - la temperatura ? compresa tra 190?C e 200?C; - la quantit? di acido acetico ? compresa tra 1 e 2 equivalenti - la quantit? di anidride acetica ? compresa tra 7 e 11 equivalenti.
  5. 5. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4 per la preparazione di 2-butil benzofurano di formula (I-a) tramite ciclizzazione in flusso dell?acido 2-(2-formilfenossi)esanoico di formula (II-a)
    in presenza di un solvente organico apolare, anidride acetica, ad una temperatura compresa tra 150?C e 220?C, con un tempo di residenza Rt compreso tra 3 e 60 minuti opzionalmente in presenza di acido acetico e di un?ammina terziaria.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui - il solvente organico ? scelto tra toluene, xileni, eptano, tetraidrofurano, o loro miscele; - l?ammina terziaria ? scelta tra trietilammina, tributilammina, di-isopropiletil ammina, triottil ammina o loro miscele, in quantit? comprese tra 0 e 6 equivalenti; - la temperatura ? compresa tra 170?C e 210?C; - la quantit? di acido acetico ? compresa tra 0 e 6 equivalenti; - la quantit? di anidride acetica ? compresa tra 1 e 36 equivalenti.
  7. 7. Processo secondo la rivendicazione 6 in cui: - il solvente organico ? toluene; - l?ammina terziaria ? trietilammina; - la temperatura ? compresa tra 180?C e 200?C; - la quantit? di acido acetico ? compresa tra 0.5 e 3 equivalenti; - la quantit? di anidride acetica ? compresa tra 6 e 18 equivalenti; - la quantit? di ammina terziaria ? compresa tra 0.5 e 3 equivalenti; - il tempo di residenza Rt compreso tra 5 e 30 minuti.
  8. 8. Processo secondo le rivendicazioni 5-7 che comprende ulteriormente la trasformazione di 2-butil benzofurano in amiodarone.
  9. 9. Processo secondo la rivendicazione 8 che comprende ulteriormente la preparazione del composto (II-a) per reazione di salicil aldeide con bromoesanoato di metile, seguita da idrolisi dell?estere metilico dell?acido 2-(2-formilfenossi)esanoico.
  10. 10. Processo secondo la rivendicazione 9 in cui la reazione di salicil aldeide con bromoesanoato di metile viene condotta in toluene in presenza di carbonato di potassio e benziltrietilammonio cloruro ad una temperatura compresa tra 65?C e 80?C e l?idrolisi del metilestere viene condotta in presenza di NaOH.
IT102021000031259A 2021-12-14 2021-12-14 Processo per la preparazione di benzofurani IT202100031259A1 (it)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102021000031259A IT202100031259A1 (it) 2021-12-14 2021-12-14 Processo per la preparazione di benzofurani
CN202280082536.5A CN118401503A (zh) 2021-12-14 2022-12-06 用于制备苯并呋喃的方法
PCT/EP2022/084540 WO2023110528A1 (en) 2021-12-14 2022-12-06 Process for the preparation of benzofurans
EP22830730.2A EP4448503A1 (en) 2021-12-14 2022-12-06 Process for the preparation of benzofurans

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102021000031259A IT202100031259A1 (it) 2021-12-14 2021-12-14 Processo per la preparazione di benzofurani

Publications (1)

Publication Number Publication Date
IT202100031259A1 true IT202100031259A1 (it) 2023-06-14

Family

ID=80461307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT102021000031259A IT202100031259A1 (it) 2021-12-14 2021-12-14 Processo per la preparazione di benzofurani

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4448503A1 (it)
CN (1) CN118401503A (it)
IT (1) IT202100031259A1 (it)
WO (1) WO2023110528A1 (it)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL202544A1 (pl) 1977-11-29 1978-10-09 Univ Slaski Czujnik magnetosprezysty do pomiaru sil statycznych i momentow skrecajacych
CN1858042A (zh) 2006-06-09 2006-11-08 赵金浩 2－丁基－3－(4－羟基－3，5－二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺
CN104262304A (zh) 2014-09-12 2015-01-07 杨俊� 一种盐酸胺碘酮的合成方法
CN107382925A (zh) 2017-07-20 2017-11-24 烟台万润药业有限公司 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN108675972A (zh) 2018-08-01 2018-10-19 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法
CN109053652A (zh) 2018-09-04 2018-12-21 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法
CN109988131A (zh) 2017-12-29 2019-07-09 浙江普利药业有限公司 盐酸胺碘酮的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL202544A1 (pl) 1977-11-29 1978-10-09 Univ Slaski Czujnik magnetosprezysty do pomiaru sil statycznych i momentow skrecajacych
CN1858042A (zh) 2006-06-09 2006-11-08 赵金浩 2－丁基－3－(4－羟基－3，5－二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺
CN104262304A (zh) 2014-09-12 2015-01-07 杨俊� 一种盐酸胺碘酮的合成方法
CN107382925A (zh) 2017-07-20 2017-11-24 烟台万润药业有限公司 一种盐酸胺碘酮的制备方法
CN109988131A (zh) 2017-12-29 2019-07-09 浙江普利药业有限公司 盐酸胺碘酮的制备方法
CN108675972A (zh) 2018-08-01 2018-10-19 北京嘉林药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体2-丁基苯并呋喃的制备方法
CN109053652A (zh) 2018-09-04 2018-12-21 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS SUSTAINABLE CHEM. ENG., vol. 8, 2020, pages 13302 - 13309
ADV. SYNTH. CATAL., vol. 353, 2011, pages 713 - 718
ARCH. PHARM. RES, vol. 29, no. 6, June 2006 (2006-06-01), pages 476 - 8
EUR. J. MED. CHEM., vol. 40, no. 12, 2005, pages 1351 - 1358
EUR. J. MED. CHEM., vol. 43, no. 2, 2008, pages 300 - 308
J. ORG. CHEM., vol. 73, no. 18, 19 September 2008 (2008-09-19), pages 7336 - 41
J. ORG. CHEM., vol. 77, 2012, pages 6473 - 6479
KUMBHAR VIRENDRA B. ET AL: "An Efficient Synthesis of Bibenzylic Oxygen Heterocycles", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, vol. 2007, no. 10, 27 October 2007 (2007-10-27), GB, pages 590 - 593, XP055946011, ISSN: 1747-5198, Retrieved from the Internet <URL:http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.3184/030823407X256091> DOI: 10.3184/030823407X256091 *
OHTA AKIHIRO ET AL: "Synthesis of Egonol and ( )-Machicendiol", HETEROCYCLES, vol. 41, no. 5, 1 January 1995 (1995-01-01), JP, pages 1077, XP055946014, ISSN: 0385-5414, Retrieved from the Internet <URL:http://dx.doi.org/10.3987/COM-95-7057> DOI: 10.3987/COM-95-7057 *
ORG. LETTER, vol. 12, no. 21, 2010
SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 35, 2005, pages 2223 - 2230

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023110528A1 (en) 2023-06-22
CN118401503A (zh) 2024-07-26
EP4448503A1 (en) 2024-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
US4599327A (en) Dibenzo[bd]pyran derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
Park et al. Facile synthesis of regio-isomeric naphthofurans and benzodifurans
JPS5826884A (ja) イミダゾリン誘導体
Bradsher et al. Oxygen heterocycles by the Parham cyclialkylation
Civitello et al. Synthesis of the Enantiomeric Furobenzofurans, Late Precursors for the Synthesis of (+)-and (-)-Aflatoxins B1, B2, G1, and G2
Edlin et al. Atom transfer radical cyclization reactions (ATRC): synthetic applications
US6211385B1 (en) Process for preparing substituted benzo[1,2-G]-chrome-3-ene, benzo[1,2-G]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-G]-1,2-dihydroquinoline derivatives
Roman Cyclohexenones through addition of ethyl acetoacetate to chalcones derived from 2-acetylthiophene
NO311085B1 (no) Nye benzopyranforbindelser, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdene dem
ITMI20010444A1 (it) Metodo per la preparazione di citalopram
IT202100031259A1 (it) Processo per la preparazione di benzofurani
CN112500339B (zh) 一种8-酰基喹啉衍生物的合成方法
NO772604L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin
FI95252C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi
M. Heravi et al. Reactivity of benzo [b] furans: A full perspective
Katritzky et al. Convenient one-pot method for the preparation of polysubstituted benzo [b]-and naphtho [1, 2-b]-furans and-thiophenes
Kozuka Synthesis of dihydrobenzofuran derivatives from substituted p-benzoquinones.
WO1997003033A1 (en) Preparation of aldehydes or ketones from alcohols
OHISHI et al. Reactions of salicylaldehydes with bromonitromethane
CN108863751B (zh) 一种z式卤代查尔酮类化合物的合成方法
BE1006226A3 (fr) Derives de la benzofuranylimidazole, leur procede de preparation ainsi qu&#39;une composition therapeutique les contenant.
Borikar et al. Aromatic bromination of aldehydes and ketones using 1, 3-di-n-butylimidazolium tribromide [BBIm] Br3 ionic liquids under solvent-free conditions
Hegde et al. Aromatization reactions of 2-cyclohexenones and 1, 3-cyclohexadien-1-amines with iodine/sodium alkoxide
Yamato et al. Electrophilic substitution of 7-tert-butyl-1-substituted pyrenes. A new route for the preparation of 1, 3-disubstituted pyrenes