NO772604L - Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin - Google Patents

Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin

Info

Publication number
NO772604L
NO772604L NO77772604A NO772604A NO772604L NO 772604 L NO772604 L NO 772604L NO 77772604 A NO77772604 A NO 77772604A NO 772604 A NO772604 A NO 772604A NO 772604 L NO772604 L NO 772604L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
indicated
ether
phenoxy
title compound
Prior art date
Application number
NO77772604A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO772604L publication Critical patent/NO772604L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av
derivater av fenoksyhydroksypropylamin.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av fenoksy-hydroksypropylamin av den generelle formel:
hvor:
R. representerer hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl ,
1*2 og R_ hver representerer lavere alkyl, rettkjedet eller
forgrenet, eller dimetoksyfenyletyl eller fenylisopropyl, R^likeledes kan være hydrogen, R representerer hydrogen eller halogen, lavere alkyl,
lavere alkoksy, lavere cykloalkyl, nitro, allyl eller acetyl,
n er 2 eller 3 og
m er 0, 1, 2 eller 3.
Betegnelsen lavere alkyl betyr et radikal med 1-4 karbonat omer.
Oppfinnelsen dekker likeledes fremstilling av farmasøy-tisk akseptable salter av disse derivater, f.eks. klorhydrat, oksa-lat, malonat og suksinat.
De nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har interessante farmakologiske aktiviteter og kan være nyttige i terapi som kardioselektivt /?-adrenergisk blokkerings-middel..
De forbindelser som er spesielt interessante er de som har følgende formler:
hvor:
representerer hydrogen eller metyl eller cyklopropyl, R2representerer isopropyl eller tert.-butyl eller dimet oksyfenyletyl eller fenylisopropyl, R^er hydrogen, R representerer hydrogen eller halogén eller n-propyl,
alkyl eller metoksy, og
n er 2 eller 3.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel I omfatter følgende trinn:
(a) omsetning av en fenol av formel:
med et epihalogenhydrin for dannelse av en forbindelse av formel: hvor Y,er gruppen eller idet X betegner et halogenatom, (b) omsetning av forbindelsen av formel II med et amin HNI^R^ ved en temperatur mellom 20 og 150°C for dannelse av den ønskede forbindelse av formel I som man isolerer og eventuelt omdanner til et ikke-toksisk syreaddisjonssalt.
Trinn (b) kan utføres i et vanlig organisk løsnings-middel, særlig en alkohol, eller uten løsningsmiddel.
på vanlig måte kan forbindelsene av formel II oppnås ved omsetning av en fenol av formel III med et epihalogenhydrin, f.eks. epiklorhydrin eller epibromhydrin.
Forbindelsene kan isoleres eller oppnås i en reaksjons-blanding, og i sistnevnte tilfelle anvendes de i rå tilstand uten noen rensning.
Forbindelsene av formel II hvor Y er gruppen
kan fremstilles ved innvirkning av epiklorhydrin eller epibromhydrin på en fenol av formel III, på forhånd metallisert ved hjelp av vanlige metalliseringsmidler, f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, metylater, etylater osv., i hydroalkoholisk miljø, ved en temperatur mellom 20 og 150°C.
Forbindelsene av formel II hvor Y er gruppen -CH-OH-CH^X kan fremstilles ved innvirkning av epiklorhydrin eller epibromhydrin.i overskudd på en fénol av formel III i nærvær av noen dråper aminkatalysator, f.eks. piperidin, f.eks. ved en temperatur mellom 20 og 150°C, optimalt 95-lOO°C.
Fenolene av formel III kan fremstilles ved innvirkning av et reduksjonsmiddel, f.eks. det dobbelte hydrid av aluminium og litium,, i et organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller eter, på et butyrolakton av formel IV eller på en ketoester av
fnrtnpl TV ' •
Fenolene av formel III kan likeledes fremstilles ved innvirkning av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. paratoluensulfonsyre i et organisk løsningsmiddel, benzen, toluen, xylen osv.,
på dioler av formel:
Butyrolaktonene av formel IV kan fremstilles ved reduksjon, ved hjelp av et. reduksjonsmiddel som f.eks. borhydrid av natrium eller kalium, i basisk hydroalkoholisk miljø, av ketbn-syrer av formlene VI og VI':
Diolene av formel v kan fremstilles ved reduksjon, ved hjelp av et reduksjonsmiddel som f.eks. det dobbelte aluminium/ litiumhydrid,i et organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller eter, av ketonsyrer av formlene VI og VI1 eller deres estere eller diacider av formel VII eller deres diestere:
Ketonsyrederivatene av formel VI kan fremstilles ved demetylering ved hjelp.av bromhydrogensyre eller pyridinklorhydrat av derivater av formel:
som selv.fremstilles ved den klassiske Friedel-Crafts-reaksjon mellom en fénylkjerne som passende er substituert, og ravsyreanhydrid (n 2) eller glutarsyreanhydrid (n = 3).
Ketonsyrederivatene av formelVI■ eller diacidene av formel VII hvor n = 2 kan oppnås ved hydrolyse av nitriler av formel : som selv oppnås ved addisjon av alkalicyanid på de etyleniske derivater av formel:
Frigjøring av fenol kan foregå, i visse tilfeller ved debenzylering ved hjelp av en katalytisk hydrogenering av benzyl-fenol.
Fenolene av formel III kan likeledes fremstilles ved katalytisk hydrogenering av fenoler av formel XI eller benzylfenoler av formel XII:
Fenolene av formel XI fremstilles ved reduksjon i basisk miljø, med natrium- eller kaliumborhydrid av ketonfenoler av formel:
Benzylfenolene av formel XII fremstilles ved en klassisk kondensasj.onsreaksjon mellom et aldehyd og et acetofenon som gjerne er substituert, i basisk miljø.
Ketonfenolene av formel XIII fremstilles f.eks. ved demetylering av forbindelser av formel XIV védhjelp av kldr-hydratet av pyridin: f.eks. ved den klassiske Fries-reaksjon på en ester av formel:
I formlene XIII, XIV og XV er m minst lik 1. Forbindelsene av formel XIV fremstilles selv ved en Friedel-Crafts-reaksjon på et metoksybenzen som gjerne er substituert.
Innføring av en substitusjon R = allyl kan.foregå ved
en klassisk Claisen-omarrangering på fenolen av formel III , hvor R = H som på forhånd er allylert med et allylhalogenid i basisk miljø.
Innføring av en substitusjon R = COCH^ kan foregå ved en Fries-omarrangering på fenolen av formel III hvor R = H på forhånd er acetylert.
Når fenolen som går ut fra formel III ikke inneholder noe halogen (R = H), kan innføringen av et halogen utføres ved innvirkning av ethalogen eller N-halogenosuccinimid på den samme fenol.
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPEL 1
4- hydroksy- 3- klorbenzoyl- 3- propionsyre
Formel VI: R = Cl, n = 2
En løsning av 515 g 4-metoksy-3-kl<p>rbenzoyl-3-propionsyre, fremstilt ved Friedel-Crafts-reaksjon mellom ravsyreanhydrid og ortokloranxsol , 850 cm 3 bromhydrogensyre av 66 % konsentrasjon i. 850 cm 3 eddiksyre bringes til tllbakeløpskjøling i 12 timer.
Reaksjonsblandingen avkjøles straks, og de krystaller
som har dannet seg avsuges, vaskes omhyggelig med vann og tørkes.
Man oppnår således 350 g 4-hydfoksyT3-klorbenzoyl-3-propionsyre, i form av.krystaller med smeltepunkt 159°C
EKSEMPEL 2 .
4- hydroksy- 3- klorfenyl- 5- butyrolakton
FORMEL IV:- R = H, R = Cl , n = 2 , ra = .0
Til en løsning av 100 g 4-hydroks.y-3-klorbenzoyl-3-prdpionsyre, oppnådd som angitt i eksempel 1, og 50 g natrium-... ' ' 3 3
karbonat i pastillform i 200 cm destillert vann og .500 cm meta-. noi, tilsettes 50 g kaliumborhydrid. Etter at alt er tilsatt , ko-kes det under tilbakeløpskjøling.i. 2 timer.
Den avkjølte.reaksjonsblanding tømmes så ned på is og saltsyre. Etter en natts henstand avsuges de krystaller som har dannet seg, vaskes omhyggelig med vann og tørkes. Man oppnår således 85 g aviittelforbindelsen,.i form av krystaller med smeltepunkt 142-145°C.
EKSEMPEL 3
4- hydroksy- 3- klorfeny1- 2- tetrahydrofuran
FORMEL III: R-^ = H , R = Cl, n = 2, m = 0
42,5 g 4-hydroksy-3-klorfenyl-5-butyrolakton, oppnådd
.. 3
i henhold txl eksempel 2, i løsning i 200 cm 'tetrahydrofuran , tilsettes dråpevis til en suspensjon av 7,6 g av det dobbelte aluminium/litiumhydrid i 200 cm 3 tetrahydrofuran.
Reaksjonsblandingen agiteres så i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis med forsik<t>ighet en (vandig, mettet løsning av natriumsulfat. Når det dobbelte hydrid ikke reagerer lenger, tømmer man ireaksjonsblandingen ned på is og saltsyre, ekstraherer dé organiske produkter med eter, vasker ekstrakten med vann og tørker. Etter fordampning av eteren filtreres det oppnådde residuum, som veier 36 g, over silikagel. Ved eluering med diklormetan oppnås 26 g av
o tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 65 C.
EKSEMPEL 4
.[ o- klor- p-( 2 '- tetrahydrofuranyl)]- 1- fenoksy- 3- klor- propanol- 2 FORMEL II: R^ = H, R = Cl, Y = CH0H-CH2-Cl, n = 2, m =0 En blanding av 10 g (4-hydroksy-3-klorfenyl)-2-tetrahydrofuran, oppnådd i henhold til eksempel 3, 30cm^ epiklorhydrin og 6 dråper piperidin bringes til 95-l00°Ci løpet av 6 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, og
den oppnådde oljeaktige rest som inneholder det ønskede produkt, anvendes rått for de følgende operasjoner.
EKSEMPEL 5
[ o- klor- p- ( 2 '- tetrahydrofuranyl) }- l- f enoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2
FORMEL I: R^= H, R = Cl, R2= isopropyl, R3 = H,
n = 2 , m = 0
I gjensmeltet rør bringer man i løpet av 12 timer.en løsning av 13,9 g [o-klor-p-(2'-tetrahydrofuranyl)]-1-fenoksy-klor-3-propanol-2 (oppnådd i henhold til eksempel 4) og 30cm<3>isopropylamin i 30 cm metanol till20°C.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum,<p>g den tas så opp med 10 % saltsyre.
De nøytrale produkter ekstraheres 3 ganger méd eter. Vannfasen avkjøles så til 0°C og alkaliserés kalt med en 10 % vandig natriumkarbonatløsning.Aminoalkoholen ekstraheres med kloroform, ekstrakten vaskes med vann, tørkes over natriumkarbonat og avfarves med aktivt kull.
Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet avsuges den oppnådde rest som krystalliserer, hvoretter det foretas rekrystallisering i isopropyleter.
Man oppnår således 6 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller som smelter ved 68-69°C.
EKSEMPEL 6
2 - ( p- benzyloksyfenyl)- butandiol- 1, 4
Benzylderivat av forbindelsen V hvor R^ = R H, n = 2
Man tilsetter i små porsjoner med spatel 178 g 2-(p-benzyloksyfenyl)-ravsyre til en suspensjon av 40 g dobbelt aluminium/litiumhydrid i en liter tetrahydrof uran , under god røring..
Etter at tilsetningen er ferdig agiterer man fortsatt i
6 timer ved omgivelsestemperatur. Man avkjøler så til 0°C og tilsetter forsiktig en mettet,. vandig løsning av natriumsulfat.
Når det dobbelte aluminium/l itiumhydrid ikke reagerer lenger, av-suger man. Filtratet konsentreres under vakuum, og resten tas opp med petroleter. De krystaller som har dannet seg, avsuges. Man oppnår således 96 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, med smeltepunkt 96-98°C.
EKSEMPEL 7
3- ( p- benzyloksyfenyl)- tetrahydrofuran
Benzylderivat av forbindelsen av formel III, hvor
R-j_ = H, n = 2, m = 0
Man tilbakeløpskjøler 2 timer, med en vannseparator, en løsning av 95 g 2-(p-benzyloksyfenyl)-butandiol-1,4, oppnådd i henhold til eksempel 6, og 20 g paratoluensulfonsyre i 300cm toluen.
Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med vann, en 5 % løsning av natriumkarbonat og igjen med vann. Etter tørking over
natriumsulfat befris den organiske fase for løsningsmidlet ved fordampning, fordampningsresten med. vekt 75 g filtreres over silikagel med benzen som elueringsmiddel. Man oppnår således 59 g av.tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt under 50°C.
EKSEMPEL 8
( p- hydroksyfenyl)- 3- tetrahydrofuran
FORMEL III: R-L=R = H,n = 2,m = 0.
Man hydrogenerer ved vanlig trykk og omgivelsestemperatur en løsning av 59 g av (p-benzyloksyfenyl)-3-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 7, i 300 cm^ metylcellosolv som inneholder 4 g 5 % Pd/C.
Etter absorpsjon av den teoretiske hydrogenmengde separe-res katalysatoren fra ved filtrering, og morvæsken inndampes under vakuum. De oppnådde krystaller rekrystalliseres i toluen. Man isolerer således 22,4 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 97-99°C.
EKSEMPEL 9
[ p- ( tetrahydrofuranyl- 3')]- fenoksy- 3- epoksy- l, 2- propan
FORMEL II: R1= R = H, Y =
n = 2 , m = 0
Man rører i 24 timer ved omgivelsestemperatur en løsning av 9 g (p-r-hydroksyf enyl)-3-tetrahydrof uran, oppnådd som angitt i eksempel 8, 3,7 g kaliumkarbonat oppløst i 40 cm 3 vann og 10 cm<3>
3
epiklorhydrin i 250 cm etanol.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, tas opp i kloroform, vaskes med vann, med en 5 % løsning av natriumkarbonat og deretter méd vann. Etter at kloroformfasen er tørket, fordamper man løsningsmidlet og oppnår 11,9 g av tittelforbindelsen i form av en olje som brukes i følgende trinn i rå tilstand. EKSEMPEL 10
[ p-( tetrahydrofurahyl- 3']- 1- fenoksy- isbpropylamino- 3- propanol- 2
FORMEL I: R^= R = H, R2 = isopropyl , R^= H, n = 2,.
m - 0 i løpet av 7 timer bringer man i gjensmeltet rør en løs-ning av 11,9 g av [ (p-tetrahydrof uranyl-3')]-f enoksy-3-epoks.y-l, 2-
propan, oppnådd som angitt i eksempel 9, og 30 cm 3 isopropylamin i 40 cm 3 isopropanol til 120-130 C. Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum og tas opp med 10 % saltsyre. De nøytrale produkter ekstraheres tre ganger med eter i.
Vannfasen avkjøles så til 0°C og gjøres alkalisk i kulde med en vandig 10 % løsning av natriumkarbonat. Aminoalkoholen ekstraheres med kloroform, ekstrakten vaskes.med vann, tørkes over natriumkarbonat og avfarves med aktivt kull.. Etter filtrering og inndampning av løsningsmidlet krystalliseres den oppnådde oljeak-, tige rest ved triturering- i pentan/éter-blanding-. Ved rekrystallisering -av de oppnådde krystaller i cykloheksan isolerer man 7 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 48-49°C. EKSEMPEL 11
[ o- klor- p-( tetrahydrofuranyl- 2')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: . R± = H, R = Cl, Y =
n = 2 , m = 0
Man anvender fremgangsmåten i henhold til eksempel 9, men anvender 29 g (4'-hydroksy-3'-klorfenyl)-2-tetrahydrofuran, . oppnådd som angitt i eksempel 3. Man utvinner 35 g av tittelforbindelsen i form av en olje som man anvender i rå tilstand for følgende trinn.
EKSEMPEL 12
[ o- klor- p- ( tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL L.: R-j^ .= H, R = Cl , R2tert.-butyl, R3 = H,
n = 2 , m = 0
I løpet av 7 timer bringer man i gjensmeltet rør en løs-ning av 12 g [o-klor-p-(tetrahydrofuranyl-2')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan oppnådd som angitt i eksempel 11, og 30 cm 3 tert.-butyl-amin i 40 cm"<3>isopropanol til 120-130°C.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, tas. opp med 10% saltsyre, for oppnåelse av sur pH-verdi, og de nøytra-le produkter ekstraheres 3 ganger med eter. Klorhydratet ekstraheres så for morvæsken ved tre gangers ekstraksjon i kloroform.
Kloroformfasen tørkes over natriumsulfat, og kloroformen fordampes under vakuum. Den oppnådde fordampningsrest tas opp med eter, og de krystaller som har dannet seg, avsuges. Etter rekrystallisasjon i aceton oppnås 6,5 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 147-148°C.
EKSEMPEL 13
[ o- klor- p- ( tetrahydrofuranyl- 2 '.) ] - 1- fenoksy- ( 3" , 4"- dimetoksyfenyl) - 3- ety1amino- propanol- 2
FORMEL I: R1 - H, R = Cl,
n = 2 , m = 0
Man arbeider.etter fremgangsmåten i henhold til eksempel 12, men ved å gå ut fra 12 g av [ o-klor-p-(te.trahyd rof uranyl-2')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 11, og lo g homoveratrylamin. Man oppnår 8 g av tittelforbindelsen i form av.hvite, krystaller med smeltepunkt 130-133°C.
EKSEMPEL 14.
( p- hydroksyfenyl)- 2- tetrahydrofuran
FORMEL III: R^ = R = H, n = 2, m = 0
En løsning av 216 g av etylesteren av p-hydroksybenzoyl-3-propionsyre i 1 liter tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en suspensjon av 55 g av det dobbelte aluminium/1itiumhydrid i 1 liter tetrahydrofuran, idet man lar den eksoterme reaksjon utvikle seg og kontrollerer den dråpe for dråpe.Tilsetningen varer 1 time og 30 minutter. Man lar så reaksjonsblandingen stå under rø ring i
3 timer og deretter hvile natten over.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsetter man litt etylacetat og deretter, forsiktig, en mettet, vandig løsning, av natriumsulfat. Når hydridet ikke reagerer mer, tømmer man blandingen på is og saltsyre, ekstraherer de organiske produkter med metylenklorid, tørker ekstrakten og inndamper den.
Etter rekrystallisering av den oppnådde rest i toluen utvinner man 120 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 110°C.
EKSEMPEL 15
[ p- ( tetrahydrofuranyl- 21)]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R1 = R = H,
Man går frem som angitt i eksempel 9, men ved anvendel-se av 12 g (p-h'ydroksyfenyl)-2-tetrahydrofuran oppnådd som angitt i eksempel. 14. Man utvinner 16 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand i følgende trinn.
■ EKSEMPEL 16
[ p-( tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propariol- 2
FORMEL I, Rj^ .= R = H ,■ R2= isopropyl, R3 = H,n = 2,
m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 5, men under anven-deise av 14 g [p-tetrahydrofuranyl-2')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan oppnådd som angitt i eksempel 15. Man utvinner, etter rekrystallisasjon ..i petroleter, lo g av tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 57-58°C. For å lage klorhydratet av denne base oppløser man den i aceton og nøytraliserer ved tilset-, ning av saltsur eter. De krystaller som danner.seg, avsuges og vaskes med eter. Man utvinner således klorhydratet i form av hvite krystaller med smeltepunkt 112-115°c.
EKSEMPEL 17
[ p-( tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2
FORMEL I: R-^ '= R = H, R2 = tert.-butyl, R3= H, n = 2,
m - 0 Man går frem som angitt i eksempel 5, men anvender 16 g [p-(tetrahydrofuranyl-21)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propån, oppnådd som
■ .. 3 .
angitt i eksempel 15, og 30 cm tert.-butylamm. Man utvinner etter rekrystallisasjon i en blanding av eter og petroleter, 12 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 69-71°C. EKSEMPEL 18
( 4- hydroksy- 3- allylfenyl)- 2- tetrahydrofuran
FORMEL III: R- L = H, R = allyl , n = 2, m = 0
Man met.alliserer 49,2 g (p-hydroksyfenyl)-2-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 14, med natriummetylat oppnådd av 7,6 g natrium i 300 cm^ metanol. Man tilsetter så til denne løsning 43,5 g allylbromid, hvoretter man koker det hele under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under vakuum, tilsettes vann og ekstraheres med eter. Man vasker ekstrakten med en 5 % natriumkarbonatløsning, deretter med vann og tørker, den over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet oppløses den oppnådde rest (57 g) i 300 cm 3difenyl-oksyd, og løsningen bringes til tilbakeløpskjøling .il time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles så, og fenolen ekstraheres . med en 10 % kaliumkarbonatløsning. Den alkaliske fase ekstraheres med eter, surgjøres kalt ved hjelp av 10 % saltsyre. Fenolen ekstraherés deretter med kloroform, ekstrakten vaskes med vann og
tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet filtreres den oppnådde rest (46 g) over litt silikagel, idet
elueringsmidlet ér benzen. Man utvinner således.36 g av tittelforbindelsen i form av en farveløs olje.
EKSEMPEL 19
[ o- allyl- p-( tetrahydrofuranyl- 2')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II, Rx = H, R = allyl,
n = 2.,
m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender 24 g (4-hydroksyallyl-3-fenyl)-2-tetrahydrofuran, oppnådd som i eksempel 18. Man utvinner 28 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn: EKSEMPEL 20
[- o- allyl- p- ( tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R1 H, R = allyl, R2= isopropyl, R3= H,
n - 2 , m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 14 g [o-allyl-p-(tetrahydrofuranyl-21)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt 1 eksempel 19, og 30 cm lsopropylamm. Man oppnår etter rekrystallisasjon i etylacetat , 9,1 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 102-104°c. EKSEMPEL 21
[ o- allyl- p- ( tetrahydrofuranyl- 2 ') ] - lr- fenoksy- tert. - butylamino- 2-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R1= H, R = allyl, R2= tert.-butyl, R3 = H,
n = 2 , m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 14 g [o-allyl-p-(tetrahydrofuranyl-2<1>)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 19, og 30 cm 3tert.-butylamin. Man oppnår etter rekrystallisasjon- i-en aceton/eter-blanding 10,8 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 103-105°C.
EKSEMPEL 22
( Hydroksy- 4- brom- 3- fenyl)- 2- tetrahydrofuran
FORMEL III: R± = H, R = Br, n = 2, m =0
Til en løsning av 31 g (p-hydroksyfenyl)-2-tetrahydrofuran o 3 , . oppnådd som angitt 1 eksempel 14, i 100 cm dimetylf.ormamid, tilsettes dråpevis, mens man avkjøler ved hjelp av en blanding av vann<p>g is, en løsning av 33 g N-bromsuksinimid 1 100 cm 3 dimetylformamid. Man lar produktet innstille seg på omgivelsestemperatur og .
rører deretter i 5 timer.
Etter en natts henstand tilsetter man vann til reaksjons-^blandingen, og de organiske produkter ekstraheres med eter. Fra eterbasen ekstraherer man fenolen med en 10 % vandig natriumkarbo-natløsning. Den alkaliske fase surgjøres i kulde med 10 % saltsyre,, og fenolen ekstraheres med eter. Ekstrakten vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet kryialliserer resten i pentan. Etter rekrystallisasjon i heptan/ eterblanding utvinner man 3.5 g av tittelf orbindelsen i form av. hvite krystaller med smeltepunkt 67-69°C.
EKSEMPEL 23
[ o- brom- p-( tetrahydrofuranyl- 2')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R1= H, R = Br,
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender 12 g (hydroksy-4-brom-3-fenyl)-2-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 22. Man utvinner. 14,5 g av tittelf orbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand i følgende trinn.
EKSEMPEL 24
[ o- brom- p- ( tetrahydrofuranyl- 2 ') ] - 1- f enoksy- isopropy. lamino- 3-propanol- 2
FORMEL I , . R^ = H, R = Br, R2= isopropyl , R^ = H,
n = 2, m = 0 '
Man går frem som angitt i eksempel 5, men anvender 8 g [o-brom-p-(tetrahydrofuranyl-2')]-3-fenoksy-3 epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 23, og 20 cm 3 isopropylamin. Man utvinner, etter rekrystallisasjon i isopropyleter, 5,3 g av tittelf orbindelsen, i form av hvite krystaller med smeltepunkt 75-77°V. EKSEMPEL 25
[ o- brom- p-^ tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R^= H, R = Br, R2= tert.-butyl, R3= H,
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 14,5 g av [o-brom-p-(tetrahydrofuranyl-2<1>)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 23, og 30 cm 3 tert.-butylåmin. Man oppnår, etter rekrystallisasjon i en aceton/eter-blanding, 12 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 142-144°C.
EKSEMPEL 26
[ o- brom- p-( tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- 3", 4"-( dimetoksyfenyl)- etylamino- 3- propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I : R^= H, R = Br , n = 2 , m = 0
Man går frem som angitt i eksempél 12, men anvender 14 g [o-brom-p-(tetrahydrofuranyl-2<1>)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 23, og 10 g homoveratrylamin. Man oppnår, etter rekrystallisasjon i aceton/eter, 6,2 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 116-120°C. EKSEMPEL 27
[ o- brom- p- ( tetrahydrofuranyl- 2 ') ] - 1- f enoksy- ( ff- f enyl) - isopropylamino- 3- propanol- 2- klorhydrat
FORMEL ,I:R1=H, R = Br, n = 2,m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 13 g [ o-brpm-p- (tetrahydrofuranyl-2 ') ] -3-f enoksy-epoksy-1 , 2-propan ,. oppnådd som angitt i eksempel 23, og 6,5 g desamfetamin. Man oppnår, etter rekrystallisasjon i en aceton/eter-blanding, 2,9 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 132-138°C.
EKSEMPEL 28
( 4- hydroksy- 3- allylfenyl)- 3- tetrahydrofuran
FORMEL III: Rx = H, R = allyl, n = 2 , m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 18, men anvender 11,4 g (p-hydroksyfenyl)-3-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 8. Man oppnår 8 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 50-52°C.
EKSEMPEL 29
[ o- allyl- p-( tetrahydrofuranyl- 3')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R^ = H, R = allyl,
m = 0
n = 2,
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender: 8 g (4-hydroksy-3-allylfenyl)-3-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 28. Man utvinner 9 g av tittelforbindelsen i form av olje
som anvendes i rå tilstand for følgende trinn:
EKSEMPEL 30
[ o- allyl- p- tetrahydrofuranyl- 3')]- 1- fenoksy- isopropylaminb- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R1= H, R = allyl, R2= isopropyl, R^ = H,
n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 9 g [o-allyl-p-(tetrahydrofuranyl-3<1>)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 29, og 30 cm 3isopropylamin. Man oppnår, etter rekrystallisasjon i etylacetat, 4,5 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 91-93°C. EKSEMPEL 31
( 4- benzyloksy- 3- metoksyfenyl)- 2- butandiol- l, 4.
Benzylderivat. av forbindelsen av formel V hvor R^ = H,
R = 0CH3, n = 2
Man går frem som angitt i eksempel 6, men anvender 144 g.
(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-2-ravsyre. Man oppnår 105 g av tittelforbindelsen i form av en tykk olje sd m anvendes i rå tilstand for de følgende operasjoner.
EKSEMPEL 32
( 4- behzyloksy- 3- metoksyfenyl)- 3- tetrahydrofuran
Benzylderivat av forbindelsen III hvor R^= H, R = 0CH3, n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 7, men anvender 105 g (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-2-butandiol-l,4, oppnådd som angitt i eksempel 31. Man utvinner 83 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for de følgende operasjoner. EKSEMPEL 33
( 4- hydroksy- 3- metoksyfenyl)- 3- tetrahydrofuran
FORMEL III: R1H, R = 0CH3 , n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 8, men anvender 83 g (4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-3-tetrahydrofran, oppnådd som angitt i eksempel 32. Man utvinner etter filtrering over silikagel, idet elueringsmidlet er metylenklorid, 31 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller méd smeltepunkt 65-68°C..
EKSEMPEL 34
[ o- metoksy- p-( tetrahydrofuranyl- 3')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan.
FORMEL II: R1= H, R = 0CH3,
n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender 19,7 g
(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-3-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 33. Man utvinner 25 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for de følgende operasjoner. EKSEMPEL 35
[ o- metoksy- p-( tetrahydrofuranyl- 3')]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2
Man går frem som angitt i eksempel 5, men anvender 10 g [o-metoksy-p-(tetrahydrofuranyl-3')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnåo dd som angitt i eksempel 34, og 30 cm 3 isopropylamin. Man utvinner, etter rekrystallisasjon i isopropyleter, 3,5 g av tittelforbindelsen i form av hvitekrystaller med smeltepunkt 53-54°C. EKSEMPEL 36
[ o- metoksy- p-( tetrahydrofuranyl- 3')]- 1- fenoksy- tert.- butylamino-3- propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R1= H, R = 0CH3 , R2 = tert.-butyl, R^ = H,
n=2,m=0
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 10 g [o-metoksy-p-(tetrahydrofuranyl-3')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 34, og 30 cm<3>tert.-butylamin. Man■ utvinner , etter rekrystallisasjon i etylacetat, 4,3 g av tittelfor-binilsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 99-lOl°C. EKSEMPEL 37
( p- benzyloksyfenyl)- 3- cyano- 3- cyklopropyl- l- propanon- l
FORMEL IX: R= H, R-^ = cyklopropyl Man oppløser, under oppvarmning i nærheten av-tilbakeløps-kjøling, 97,5 g (p-benzyloksyfenyl)-3-cyklopropyl-l-propen-2-on-l, oppnådd vedClaisen-kondehsasjon av p-benzyloksybenzaldehyd og metylcyklopropylketon, i 1,2 liter metanol og 120 cm 3 etylacetat. Til- denne løsning setter man hurtig dråpevis en løsning av 60 g •. 3 '. natriumcyanid i 120cm vann.
Etter .at tilsetningen er ferdig utfører man tilbakeløps-kjøling i 5 timer, konsentrerer så reaksjonsblandingen til det hal-ve, avkjøler den og tilsetter langsomt under god røring 500 cm 3 vann. De oppnådde krystaller avsuges, vaskes omhyggelig med vann og tørkes. Man utvinner således 90 g av tittelf orbindelsen i form av. klare,
beige krystaller med smeltepunkt -85-86°C.
EKSEMPEL 38
( p- benzyloksyfenyl)- 3- karboksy- 3- cyklopropyl- l- propanon- l
FORMEL VI': R = H, R-j^= cyklopropyl
Man utfører tilbakeløpskjøling i 24 timer på en løsning av 85 g (p-benzyloksyfenyl)-3-cyano-3-cyklopropyl-l-propanon-l, oppnådd som angitt i eksempel 37, 40 g natriumkarbonat i 75 cm
3
vann og 750 cm etanol.
Reaksjonsblandingen avkjøles så og helles ned i 2 liter vann og is , hvoretter den ekstraheres tre ganger med eter . Morvæsken surgjøres i kulde med 10 % saltsyre , og syren ekstraheres tre ganger med eter.Ekstrakten vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av eteren utvinner mari 75,4 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 96°C. EKSEMPEL 39
( p- benzyloksyfenyl)- 3- cyklopropyl- l- butandiol- l, 4
Benzylderivat av forbindelsen av formel V hvor R = H,
R^= cyklopropyl, n = 2
Man gar frem som angitt i eksempel 6, men går ut fra 48,6 g (p-benzyloksyfenyl)-3-karboksy-3-cyklopropyl-l-propanol-l, oppnådd som angitt i eksempel 38. Man oppnår 38 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 125°C. EKSEMPEL 40
( p- benzyloksyfenyl)- 4- cyklopropyl- 2- tetrahydrofuran
Benzylderivat av forbindelsen av formel III hvor R = cyklopropyl, R = H, n = 2,m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 7, men anvender 38 g (p-benzyloksyfenyl)-3-cykloprbpyl-l-butandiol-l,4, oppnådd som angitt i eksempel 39. Man utvinner etter filtrering over silikagel, idet elueringsmidlet er benzen, 29 g av tittelforbindelsen i form av en olje. EKSEMPEL 41 '
( p- hydroksyfenyl)- 4- cyklopropyl- 2- tetrahydrofuran
FORMEL III: R^= cyklopropyl>R=H,n=2, m=0
Man går frem som angitt i eksempel 8, men anvender 29 g (p-benzyloksyfenyl)-4-cyklopropyl-2-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 40. Man utvinner 19 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 79-80°C.
EKSEMPEL 42 p-( cyklopropyl- 2'- tetrahydrofuranyl- 4')- 1- fenoksy- l- klor- 3- propanol- 2
FORMEL II: Rx = cyklopropyl, R = H, Y = CH0HCH2Cl, n = 2, m = 0
Man bringer en blanding av 16,2 g (p-hydroksyfenyl)-4-cyklopropyl-2-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 41,
75 cm 3 epiklorhydrin og 6 dråper piperidin til 95-l00°Ci 7 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, og resten tas
opp med eter. Eterløsnmgen vaskes i kulde med 5.0 cm 3 5 % saltsyre, og deretter tre ganger med 50 cm<3>vann. Den tørkes så og deretter fordampes eteren under vakuum. Man isolerer således 22 g av tittelforbindelsen i form av en oljeaktig rest som anvendes i rå tilstand for de følgende operasjoner.
EKSEMPEL 43 p-( 2 '- cyklopropyl- tetrahydrofuranyl- 4')- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R^= cyklopropyl, R = H, R2= isopropyl, R=H,n = 2,m =0
3
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anvender 11 g p- (2 '-.cyklopropyl-tetrahydrof uranyl-4 ')-1-f enoksy-l-klor-3-propanol-2, oppnådd som angitt i eksempel 42, og 40 em 3 isopropylamin. Man oppnår, etter rekrystallisasjon i aceton/etér-blanding, 8,3 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 100°C..
EKSEMPEL 44. p- ( 2 ' - cyklopropyl- tetrahydrof uranyl- 4 ') - 1- f enoksy- t. ert. - butylamino- 3- propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R^ =Cyklopropyl, R = H, R^= tert.-butyl,
R3= H, n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 12, men anven. der 11 g p-(2'-cyklopropyl-tetrahydrofuranyl-4')-1-fenoksy-3-klor-propanol-2, ■
oppnåo dd som angitt i eksempel 42, og 40 cm 3 tert.-butylamin. Man ■ oppnår, etter rekrystallisasjon i aceton/eter-blanding, 9,7 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 135°C. EKSEMPEL 45
( 4- hydroksy- 3- bromfenyl)- 3- tetrahydrofuran
FORMEL III: R^= H, R = Br, n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 22, men anvender 18,3 g (p-hydroksyfenyl)-3-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel
8. Man oppnår etter filtrering over silikagel, idet elueringsmidlet er metylenklorid, 18 g av tittelforbindelsen i form av en far-veløss olje.. EKSEMPEL 46
[ o- brom- p-( tetrahydrofuranyl- 3')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R-^ = H, R = Br,
n = 2, m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender 18 g (4-hydroksy-3-bromfenyl)-3-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 45. Man utvinner 21,5 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn: EKSEMPEL 47
[ o- brom- p-( tetrahydrofuranyl- 3')]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: ;R'1= H, R = Br, R2= isopropyl, R' = H,
n = 2 , m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 5, men anvender 11 g [o-brom-p-(tetrahydrofuranyl-3')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som-angitt i eksempel 46, og 30 cm 3 isopropylamin. Man utvinner [o-brom-p-tetrahydrofuranyl-3')]-1-fenoksy-isopropylamino-3-propanol-2. For å. lage klorhydratet av denne base oppløser man den i aceton og nøytraliserer den ved tilsetning av saltsur eter. De krystaller som danner seg, avsuges og vaskes med eter. Man utvinner således 7,2 g av klorhydratet i form av hvite krystaller med smeltepunkt 147-149°C. EKSEMPEL 48
[, o- brom- p- ( tetrahydrof uranyl- 3 ') ] - 1- f enoksy- tert.- butylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R = H, R = .Br, R2= tert.-butyl , R^ = H,
Man går frem som angitt i eksempel 12., men anvender 10 g .[ o-brom-p- (tetrahydrof uranyl-3 1 ) ] - 3-f enoksy-epoksy-1, 2-propan , oppnådd som angitt i eksempel 46, og 30 cm3.tert.-butylamin.. Man utvinner, etter rekrystallisasjon i isopropanol, 8 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 144-147°C.
EKSEMPEL 49
( p- hydroksybenzoyl)- 4- smørsyre
FORMEL VI: R = H, n =.3 . Man går frem som angitt i eksempel 1, men går ut fra 85 g (p-metoksybenzoyl)-4-smørsyre, fremstilt ved Friedel-Crafts-reaksjon mellom glutarsyreanhydrid og anisol. Man oppnår 31 g av tittelforbindelsen i form av krystaller med smeltepunkt 190-195°C.
EKSEMPEL 50
( p- hydroksybenzoyl)- 4- smørsyreetylester
FORMEL IV': R = H,.n 3
Man koker under tilbakeløp i 6 timer en løsning av 31 g
(p-hydroksybenzoyl)-4-smørsyre., oppnådd som angitt i eksempel 4.9,
3 . 3
i 250 cm etanol som inneholder 2 cm konsentrert svovelsyre.
Løsningen konsentreres så under vakuum, resten tas opp i metylénklorid, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet krystalliserer resten, og krystallene vaskes med. pentan. Man isolerer således 30 g av tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 75-78°C. EKSEMPEL 51
( p- hydroksyfenyl)- 2- tetrahydropyran
FORMEL III: R;L=R= H,n=3,m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 14, men går ut fra
30 g av etylesteren av (p-hydroksybenzoyl)-4-smørsyre, oppnådd
som angitt i eksempel 50. Man•utvinner etter filtrering over silikagel, idet elueringsmidlet er metylenklorid/eter-blanding 9:1, 12 g av tittelf orbindelsen i. form av hvite krystaller med smeltepunkt 81-83°C. ,
EKSEMPEL 52
[ p-( tetrahydropyranyl- 2')]- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R-^= R = H,
n = 3 , m = 0
Man går frem som angitt i eksempel 9, men anvender 11,5 g (p-hydroksyfenyl)-2-tetrahydropyran, oppnådd som angitt i eksempel 51. Man utvinner 14 g av tittelforbindelsen.i form av en olje som anvendes i rå tilstand i følgende trinn.
EKSEMPEL 53
[ p-( tetrahydropyranyl- 2')]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2
FORMEL I^R^ = R = H, R2= isopropyl, R^ = H, n = 3,
m = 0
Man går frem. som angitt i eksempel 5, men anvender 14 g [p- (tetrahydropyranyl-21)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd
som angitt i eksempel 52, og 30cm 3 isopropylamin. Man utvinner, etter rekrystallisasjon i pentan, 10,7 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 67-68°C.
EKSEMPEL 54
( 2- p- hydroksyfenyl)- 4- metyltetrahydrofuran
FORMEL III: R H, R^ = CH3, n = 2, m = 0
Man tilføyer en.løsning av 26,5 g av etylesteren av p-hydroksybenzoyl-3-metyl-2-propionsyre i 110 cm 3 tetrahydrofuran, dråpevis, til en suspensjon av 6,3 g av det dobbelte aluminium/ litiumhydrid i 110cm 3 tetrahydrofuran, idet man lar den eksoterme reaksjon utvikle seg og kontrollerer den ved den dråpevise tilsetning. Tilsetningen varer i 1 1/2 timer, man lar så blandingen bli omrørt i 3 timer og den for så hvile natten over.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsetter man litt etylacetat og deretter, med forsiktighet, eri mettet, vandig løsning av natriumsulfat. Når hydridet ikke reagerer lenger, tømmer man blandingen på is og saltsyre, ekstraherer de organiske produkter med metylenklorid, tørker ekstrakten og fordamper løs-ningsmidlet. Den oppnådde rest (19 g) filtreres over silikagel idet elueringsmidlet er diklormetan. Man utvinner således 9 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 118°C. EKSEMPEL 55
p-( 4'- metyl- 2- tetrahydrofuranyl)- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2-propan
FORMEL II: R= H, R1= CH3, h = 2, m = 0,
Man rører i 24 timer, ved omgivelsestemperatur., en løs-ning av 9 g (p-hydroksyfenyl)-2-metyl-4-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 43, 3,2 g kaliumkarbonat oppløst i 20 cm"^ 3 .3
vann og 10 cm epiklorhydrin i 150 cm etanol.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, den tas opp med kloroform, vaskes med vann, med en løsning av 5 % natriumkarbonat og deretter med vann. Etter at kloroformfasen er tør-ket , fordamper man løsningsmidlet og oppnår 10 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn.
EKSEMPEL 56
p-( 4'- metyl- tetrahydrofuranyl- 2')- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol 2
FORMEL I: R^= R = H, R^= CH3, n 2, m = 0, R2=
isopropyl
Man lar i 48 timer en blanding av 10 g p-(4'-metyl-tetrahydrofuranyl-2 ')-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 55, og 20 cm 3 isopropylamin, henstå i en tilstoppet kolbe.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, den oppnådde rest tas opp med eter, og de basiske produkter ekstraheres med en 10 % vandig løsning av saltsyre.
Den sure fase gjøres alkalisk i kulde, og de organiske produkter ekstraheres med eter, ekstrakten tørkes og inndampes.
Den oppnådde rest krystalliserer i pentan. Etter rekrystallisasjon i pentan utvinner man 4,2 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 59-62°c.
EKSEMPEL 57
( p- benzyloksyfenyl)-1-3-propen-2-on-l
FORMEL III: . R .= R, = H, n = 2
3
Mari oppløser i varme i 150 cm etanol 60 g p-benzyloksy-acetofenon og 24 g furfural. Løsningen avkjøles så og tilsettes 1,3 g kaliumkarbonat oppløst i 15 cm 3. 95 % etanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer og tilsettes så 150 g is. De krystaller som har dannet seg, avsuges, vaskes med vann. og tørkes.. Man utvinner således 78 g av tittelf orbindelsen
i form av krystaller med smeltepunkt 114°C.
EKSEMPEL 5 8
( p- hydroksyf enyl) - 1- ( tetrahydrof uranyl:- 2 ') - 3- propan
FORMEL III: ^ = R = H, n = 2, m = 3
En løsning av 78 gjp-(benzyloksyfenyl)-1-furyl-3-propen-2-. on-1, oppnådd som angitt i eksempel 57, i 400 cm^ metanol utsettes for hydrogenering i 7 timer me-d 70 kg hydrogen og ved 120°C, i nærvær av Ni-Raney som på forhånd er vasket med en 10 % løsning av saltsyre og deretter to ganger med vann.
Reaksjonsblandingen filtreres så, konsentreres under vakuum, og resten tas opp med klordimetan. Den organiske fase ekstraheres med 10% løsning av kaliumkarbonat. Den alkaliske vannfase surgjøres i kulde med saltsyre, og de organiske produkter ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes, og eteren fordampes under vakuum. Man utvinner således 13 g av tittelf orbindelsen i form av en tykk olje som anvendes slik den er for de følgende operasjoner.
EKSEMPEL 59
| p-[ ( tetrahydrofuranyl- 2')- 3- propyl] fenoksyj- 3- epoksy- l, 2- propan
FORMEL II: R = Rx = H, n = 2, m = 3,
Man går frem som angitt i eksempel 55, men anvender 11,5 g (p-hydroksyfenyl)-1-(tetrahydrofuranyl-2')-3-propan, oppnådd som angitt i eksempel 58.. Man utvinner 14 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgeride trinn. EKSEMPEL 60
| p— I ( tetrahydrofuranyl- 2')- 3- propyl]- fenoksyj- l- isopropylamino- 3 propanol- 2
FORMEL I: R' = R^= R^ = H, n = 2, m = 3, R2 = isopropyl, Man bringer i løpet av 7 timer, i gjensmeltet rør, en
løsning av 14 g |p-[ (tetrahydrofuranyl-2■)-3-propyl]-fenoksyj-3-epoksy-1,2-propan, oppnåo dd som angitt i eksempel 59, og 30 cm'<3>isopropylamin i 30 cm^ isopropanol til 120-130°C.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum og
tas opp med 10 % saltsyre. De nøytrale produkter ekstraheres tre ganger med eter.
Vannfasen avkjøles så til 0°C og gjøres alkalisk i kulde med en 10 % vandig natriumkarbonatløsning. Aminoalkoholen ekstraheres med kloroform, ekstrakten vaskes med vann, tørkes over natriumkarbonat, avfarves med aktivt kull. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet utvinner man 7,5 g av én oljeaktig rest. Av denne oljeaktige rest lager man maleatet ved tilsetning av maleinsyre som er oppløst i aceton. saltet krystalliserer i en aceton/ eterblanding.Krystallene avsuges, vaskes med en aceton/eterblanding og tørkes. Man utvinner således 8,2 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller av maleat med et smeltepunkt 127-129°C. EKSEMPEL 61
( Furyl- 2) - ( ip- metoksyf enyl) - keton
FORMEL XIV: R = R = J., n = . 2, m = 1
Man rører i 4 timer ved 55°C en blanding av 270 g furan-2-karboksylsyre, 340 g anisol og 2 kg polyfosfdrsyre. Reaksjonsblandingen tømmes så ned på is, og de organiske produkter ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes omhyggelig med vann, med en 5 % natriumkarbonatløsning og deretter igjen med vann og tørkes. Etter fordampning av løsningsmidlet underkastes den oppnådde oljeaktige rest destillasjon under vakuum. Man utvinner således 262 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller,
KPo™m Hg = 160-168°C, smp. = 56-58°C
c2mm Hg
EKSEMPEL 62
( Furyl- 2)-( p- hydroksyfenyl) keton
FORMEL XIII, R^ = R = H, n = 2., m 1
Man bringer i løpet av 1 time en blanding av 30 g (furyl-2)- (p-metoksyf enyl) keton , oppnådd som angitt i eksempel 61, og 90 g pyridinklorhydrat til 2lO°C.'Reaksjonsblandingen tømmes så ned på is, og det utfellingsprodukt som har dannet seg,' avsuges. Dette utfellingsprodukt tas så opp i en 5 % kaliumkarbonatløsning. Den vandige, alkaliske løsning vaskes omhyggelig med eter, og sur-gjøres i kulde. De oppnådde krystaller avsuges og tørkes.. Man utvinner således 16,5 g av tittelforbindelsen i form. av hvite krystaller med smeltepunkt 163°C.
EKSEMPEL 63
p- furfurylfenol
FORMEL. XI: R^= R = H, n = 2 , m
Man bringer en løsning av 14,5 g (furyl-2) -. (p-hydroksyfenyl)keton, oppnåo dd som angitt i eksempel 62, i 65 cm 3 vann som inneholder 6 g kaliumkarbonat, til 70-80°C.
Man tilsetter forsiktig med spatel til denne løsning 12 g kaliumborhydrid. Reaksjonsblandingen oppvarmes så på kokende vannbad i 4 timer.
Den tømmes deretter ned på is og surgjøres ved 0°C med 10 % saltsyre. De organiske produkter ekstraheres deretter med eter,, ekstrakten vaskes med vann og tørkes. Den oljeaktige rest på 12 g som oppnås, destilleres under vakuum. Man utvinner således 9 g.av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller.
Kp„ mm _ _. = 135 - 138°C, smp. under 50°C.
2 mm Hg
EKSEMPEL 64
p- tetrahydrofurfurylfenol
FORMEL III: R1= R = H, n = 2, m = 1 .
En løsning av 10 g p-furfurylfenol, oppnådd som angitt i eksempel 63, i 100 cm 3 vann som inneholder 2,6 g natriumkarbonat i nærvær av 2 g Ni-Raney, hydrogeneres i 1 time og 15 minutter med 50 kg hydrogen og ved 110°C. Reaksjonsblandingen filtreres så for separering av katalysatoren, og filtratet ekstraheres med eter. Den alkaliske vannfase surgjøres ved 0°C med 10 % saltsyre ,. og de organiske produkter ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann og tørkes. Eteren fordampes under vakuum,.og den oljeaktige rest (8 g) destilleres under vakuum. Man utvinner således 5 g av tittelforbindelsen i form av en farveløs olje.
Kp0c mm „ = 155-158°C.
^3,5 ram Hg
EKSEMPEL 65 p- tetrahydrofurfuryl- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R=R1=H, n = 2, m = 1,
Man går frem som angitt i eksempel 55, men anvender 5 g p-tetrahydrofurfurylfenol, oppnådd som angitt i eksempel 64. Man utvinner 5,8 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn.
EKSEMPEL 66
p- tetrahydrofurfury1- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2
FORMEL I: R = R][= R3= H, n = 2 , m = 1 , R2= isopropyl Man går frem som angitt i eksempel .56, men anvender 2,5 g p-tetrahydrofufuryl-3-fenpksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 65. Man utvinner 2,4 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 58-60°C.
EKSEMPEL 67
o- brom- p- tetrahydrofurfurylfenol
FORMEL III: R^= H, R = Br, . n = 2 , m = 1
Til en løsning av 8 g p-tetrahydrofurfurylfenol, oppnådd som angi. tt i eksempel 64, i 100 cm 3dimetylformamid, avkjølt av en blanding av vann og is, tilsettes 8,5 g N-bromsuksinimid med spatel i små porsjoner. Man lar blandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur ved slutten, av tilsetningen og rører så i 6 timer
og lar blandingen henstå natten over. Reaksjonsblandingen tilsettes så isvann, og de organiske produkter ekstraheres med vann. Eterfasen vaskes med vann Dg tørkes. Etter fordampning av eteren opp-, når man en rest på 10 g. Denne rest tas opp med en blanding eter/acetbn/petroleter. Det uløselige produkt.som separerer (1,2 g), som tilsvarer o-dibrom-p-tetrahydrofurfurylfenol (smp. =143-147°C), fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes under vakuum, og fil-terresten krystalliserer. Etter rekrystallisasjon av de oppnådde krystaller i isopropyleter utvinnes 4,5 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 89-91°C.
EKSEMPEL 68
o- brom- p- tetrahydrofurfuryl- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: Rx = H, R.= Br , n = 2, m = 1,
Man går frem som angitt i eksempel 55, men anvender
4,5 g o-brom-p-tetrahydrofurfurylfenol, oppnådd som angitt i eksempel 67.. Man utvinner 5 g av tittelf orbindelsen i form av. en olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn.
EKSEMPEL 69
o- brom- p- tetrahydrofurfury1- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2
FORMEL I: ^ =..R3= H, R = Br, n = 2, m = l, R2~tert.-butyl
Man går frem som angitt i eksempel 56, men anvender 5 g b-brom-p-tetrahydrofurfuryl-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 68, og 10cm 3tert.-butylamm. Man utvinner en olje som oppløses i eter og tilsatt saltsur eter. Klorhydratet som dannes, krystalliserer og blir avsuget, vasket med eter og deretter rekrystallisert i isopropanol. Man utvinner således. 4 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller av klorhydrat med smeltepunkt 164-166°C.
. EKSEMPEL 70
( 4- hydroksy- 3- klorfenyl)- 2- metyl- 4- tetrahydrofuran
FORMEL III : R = Cl , Rj_ = CH3, n 2 , m = 0
Til en løsning av 21 g (p-hydroksyfenyl)-2-metyl-4-tetrahydrof uran, oppnådd som angitt i eksempel 54, i. 210.cm 3 di-metylf ormamid , avkjølt av en blanding av vann og is, tilsettes 15,8 g N-klorsuksinimid i løsning i 80 cm 3 dimetylformamid, i små o porsjoner. Man lar ved slutten av tilsetningen blandingen vende tilbake til omgivelsestemperatur og rører så i 8 timer, hvoretter blandingen får henstå i 24 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes så vann og is, og de organiske produkter ekstraheres med eter.
Eterfasen vaskes med vann og tørkes. Etter fordampning av eteren oppnår man en rest på 24,6 g. Denne rest tritureres i en eter/ peritanblanding og de krystaller.som danner seg, avsuges og rekrystalliseres i isopropyleter. Man utvinnersåledes 14,4 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 101-103°C. EKSEMPEL 71
[ o- klor- p-( metyl- 4'- tetrahydrofuranyl- 2')]- 3- fenoksy- epoksy-1, 2- propan
FORMEL II, R =Cl, Rx =C<H>3, n = 2, m =0,
Man rører i 24 timer, ved omgivelsestemperatur, en løs-ning av 4,3 g (hydroksy-4-klor-3-fenyl)-2-metyl-4-tetrahydrofuran, oppnådd som angitt i eksempel 70, 1,5 g kaliumkarbonat oppløst i 3 3 . 3 10 cm vann og 7,5 cm epiklorhydrin i 75 cm etanol.
Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, tas opp med kloroform, vaskes med vann, med en 5 % natriumkarbonatløsning og deretter med vann. Etter at kloroformfasen er tørket, fordampes løsningsmidlet og man oppnår 5,2 g av tittelforbindelsen i
form av en olje som anvendes i rå tilstand for det følgende trinn. EKSEMPEL 72
[ O- klor- p-( metyl- 4'- tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3- propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I:R = Cl, Rx C<H>3, R3 = H, n 2, m = 0, R2 isopropyl
I en tilstoppet kolbe får en blanding av 6,5 g [o-klor-p-(metyl-4<1->tetrahydrofuranyl-2')]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, opp-nåe dd som angitt i eksempel 71, og 15 cm 3 isopropylamin henstå i 48 timer.
Reaksjonsblandingen konsentreres så under vakuum, den oppnådde rest tas opp med eter og de basiske produkter ekstraheres med en 10 % vandig saltsyreløsning.
Den sure fase gjøres alkalisk i kulde, og de organiske produkter ekstraheres med eter, ekstrakten tørkes og inndampes.
Den oljeaktige rest (6 g) som oppnås ,oppløses i 50 cm 3 eter, og' man tilsetter i kulde saltsur eter til sur pH-verdi. De oppnådde krystaller avsuges og vaskes omhyggelig med eter. Etter tørking utvinnes 5,7 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller
ned smeltepunkt 102-104°C.
EKSEMPEL 7 3
[ o- klor- p-( metyl- 4'- tetrahydrofuranyl- 2')]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2- maleat
FORMEL I: R = Cl, Rx = CH3 , R3= H, n = 2, m = 0,
R2= tert.-butyl.
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender
5,2 g [ o-klor-p-(metyl-4 '-tetrahydrof uranyl-2')]-3-f enoksy-.' epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 71, og 15 cm<3>tert.-butylamin, og utvinner 5,7 g base i form av en oljeaktig rest. Av denne rest lager man maleatet ved tilsetning av maleinsyre i en eter/acetonblanding. Etter vasking med eter og avsuging av de krystaller som har dannet seg, utvinner man 6,1 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 91-94°C. EKSEMPEL 74
o- klor- p- tetrahydrofurfurylfenol
FORMEL III,R1=H,R=Cl,n=2,m=l
Man går frem som angitt i eksempel 70, men anvender .
20g p-tetrahydrofurfurylfenol, oppnådd som angitt i eksempel 64, og oppnår etter rekrystallisasjon i en isopropyleter/pentanblanding 17,2 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 54-57°C.
EKSEMPEL 75
o- klor- p- tetrahydrofurf. uryl- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II, R-,^= H, R = Cl , n = 2, m = 1,
Man går frem som angitt i eksempel 71, men anvender
8,6 g o-klor-p-tetrahydrofurfurylfenol, oppnådd som angitt i eksempel 74. Man utvinner 10 g av tittelforbindelsen i form av en. olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn.
EKSEMPEL 76
p- klor- p- tetrahydrofurfuryl- fenoksy- l- isopropylamino- 3-.
propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: Rx = R3 = H, R = Cl, n = 2, m = 1, R2 =
isopropyl.
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender
10 g o-klor-p-tetrahydrofurfuryl-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan,
oppnådd som angitt i eksempel 75, og 20cm 3 isopropylamin, og utvinner basen i form av en oljeaktig rest. Denne rest oppløses i 50 cm^ eter, og man tilsetter i kulde saltsur eter til sur pH-verdi. De oppnådde krystaller avsuges og vaskes omhyggelig med eter. Etter tørking utvinner man 9,3 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 99-l02°C.
EKSEMPEL 77 o- klor- p- tetrahydrofurfuryl- l- fenoksy- tert.- butylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R, = R0= H, R - Cl, n = 2, m = 1, R =
1 3 . , 2 tert.-butyl
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender 8 g o-klor-p-tetrahydrofurfuryl-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 75, og 15 cm tert.-butylamin, utvinner man basen i form av en oljeaktig rest. Denne oljeaktige rest oppløses i 50 cm 3 eter, og man tilsetter i kulde saltsur eter til sur pH-verdi. De oppnådde krystaller avsuges, og vaskes omhyggelig med eter. Etter tørking utvinner man 5,2 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 128-131°C.
EKSEMPEL 7 8 p- tétrahydrofurfuryl- l- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2- maleat FORMEL I: R^ = R3= R = H, n = 2, m = 1, R2 = tert.-butyl .
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender 12 p-tetrahydrofurfuryl-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 65, og • 20 cm 3 tert.-butylamin, og utvinner basen i form av en oljeaktig rest. Av denne rest lager man maleatet ved tilsetning av maleinsyre i en aceton/eterblanding. Etter å ha avsuget og vasket de krystaller som har dannet seg, . med eter, utvinner man 11 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 144-147°C.
EKSEMPEL 79
( 5- metyl- 2- furyl)-( p- metoksyfenyl)- keton
FORMEL XIV: Rx = CH3, R=H,n=2,m=l
Man fremstiller magnesiumsaltet av 4-bromanisol ved å gå ut fra 150 g 4-bromanisol og 20 g magnesium i 400 cm 3 vannfritt tetrahydrofuran. Til denne magnesiumholdige løsning tilsetter man dråpevis, under røring , en løsning av 75 g 5-metyl-2-furylnitril i . 100 cm 3 tetrahydrof uran. Etter at alt er tilsatt, rører, man i 1. time ved temperaturen i laboratoriet og foretar så 4 timer med tilbakeløpskjøling.
Reaksjonsblandingen avkjøles så og tilsettes is og 300 cm<3>20 % svovelsyre. Man rører deretter i 1 time ved temperaturen i laboratoriet og så 2 1/2 time ved 60°C.
Etter avkjøling og tilsetning av vann ekstraherer man med eter, vasker med vann og tørker over natriumsulfat. Etter fordampning av eteren destilleres den oppnådde rest på 127 g under vakuum. Man utvinner således 96 g av tittelforbindelsen i form av
en f arveløs .ol je. Kp- __ = 205-215°G.
J ^2mm Hg
EKSEMPEL 80
( 5- metyl- 2- furyl)-( p- hydroksyfenyl)- keton
FORMEL XIII: R^ = CH^, R = H, n = 2., m = 1
Til en løsning av 96 g (5-metyl-2-f uryl)- (p-metoksyfenyl)-keton, oppnådd som angitt i eksempel 79, i 150 cm 3 klorbenzen tilsettes forsiktig, med spatel, 96 g aluminiumklorid. Etter at alt er tilsatt oppvarmes reaksjonsblandingen i 1 time ved 130°C. Den avkjøles så, tilsettes vann, kloroform og den organiske fase sepa-reres.. Denne organiske fase ekstraheres så med en 10% kaliumkarbonat løsning . Den basiske fase surgjøres så i kulde, og utfellin-gen som har dannet seg, avsuges og vaskes méd vann. Etter tørk-ing utvinner man 84 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 20l°C.
EKSEMPEL 81
p-( 5- metyl- furfuryl)- fenol
FORMEL XI: R1= CH3, R=.H, n=2,m=-l
En løsning av 84 g (5-metyl-2-furyl)-(p-hydroksyfenyl)-keton, oppnåo dd som'angitt i eksempel 80, i 830 cm 3vann som inneholder 46,5 g kaliumkarbonat, bringes til 70-80°C. Man tilsetter til denne løsning forsiktig, med spatel, 45 g kaliumborhydrid.
Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter på. kokende vannbad i
.1 1/2 timer. Den avkjøles så, tømmes ned på is og surgjøres ved 0°C med 10 "^saltsyre. De organiske produkter ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes med vann og tørkes. Etter fordampning av løsningsmidlet destilleres den oppnådde oljeaktige rest (85 g) under vakuum. Man utvinner således 50,7 g av tittelforbindelsen
i form av en olje. Kpn__ 130-135°C.
Jc Lmm Hg
EKSEMPEL 82
p- ( 5- metyl- tetrahydrofurfuryl)- fenol
FORMEL III: R-^= CH3, R H,n = 2,m=l En løsning av 50,7 g p-(5-metylfurfuryl)-fenol, oppnådd
... 3
som angitt i eksempel 81, i 200 cm vann som inneholder 19,5 g natriumkarbonat i nærvær av 10 g Ni-Raney, hydrogeneres i 1 time<p>g 15 minutter med 50 kg hydrogen ved 110°C. Reaksjonsblandingen filtreres så for separering av katalysatoren , og filtratet ekstraheres med eter; Den vandige, alkaliske fase surgjøres ved 0°C med 10 % saltsyre, og de organiske produkter ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann og tørkes, eteren fordampes under vakuum og den oljeaktige rest destilleres under vakuum. Man utvinner således 20 g av tittelforbindelsen i form av hvite krys-
taller. Kp,, TT = 160-175°C, smp. = 77°C.
^2mm Hg . r
EKSEM PEL 83
p-( 5- metyltetrahydrofurfuryl)- 3- fenoksy- époksy- 1, 2- propan
FORMEL II: Rx = CH3, R = H, n = 2, m = 1,
Man går frem som angitt i eksempel 71, men anvender
7 g p-(5-metyltetrahydrofurfuryl)-fenol, oppnådd som angitt i
eksempel 82.. Man utvinner 9 g av tittelforbindelsen; i form av en. olje som anvendes i rå tilstand for.følgende trinn.
EKSEMPEL 84 p-( 5- metyl- tetrahydrofurfuryl)- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2- male' at
FORMEL I : R = H , R^ = CH3 , n = 2 , m = 1 , R3= H,
R2= isopropyl
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender 9 g p-(5-metyl-tetrahydrofurfuryl)-3-fenoksy-epoksy-1,2-propah,
oppnådd som angitt i eksempel 83, og 20 cm 3 isopropylamin, og utvinner basen i form av en oljeaktig rest. Avdenne rest lager
man maleatet ved tilsetning av maleinsyre i en eter/aceton-blanding. Etter rekrystallisering av de oppnådde krystaller i aceton'utvin-'her man 5,8 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller méd smeltepunkt 102-103°C.
EKSEMPEL 85 o- brom- p-( 5- metyl- tetrahydrofurfuryl)- fenol
FORMEL III: Rx = CH3, R = Br, n = 2, m = 1
Man går frem som angitt i eksempel 70, men anvender
7,3 g p-(5-metyl-tetrahydrofurfuryl)-fenon, oppnådd som angitt i eksempel 82, og 6,8 g N-bromsuksinimid, og oppnår etter rekrystallisering i heptan 6,3 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller méd smeltepunkt 101°C.
EKSEMPEL 86 o- brom- p-( 5- metyl- tetrahydrofurfuryl)- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II :' R = CH3 , R = Br , n = 2 , m = 1 ,
Man går frem som angitt i eksempel 71, men anvender
6,3 g o-brom-p- (5-me.tyltet rahydrof urf uryl) -f enol , oppnådd som angitt i eksempel 84. Man utvinne.r 7,3 g av tittelf orbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgende .trinn. EKSEMPEL 87
[ o- brom- p-( 5- metyltetrahydrofurfuryl)]- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3- propanol- 2- maleat
FORMEL I: R = Br, R^= CH3, n = 2, m = 1 , R3 = H ,
R2 = tert.-butyl Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender
7,3 g [o-brom-p-(5-metyltetrahydrofurfuryl)]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnådd som angitt i eksempel 86, og 20 cm 3 tert.-butylamin, og utvinner 7 g av basen i form av en oljeaktig rest.
Av denne rest lager man maleatet ved tilsetning av maleinsyre i en eter/aceton-blanding. De oppnådde krystaller avsuges og vas-
kes med eter. Man utvinner således 7,7 g av.tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 85-88°C.
EKSEMPEL 88
( 2- furyl)-( 4- metoksy- 3- n- propylfenyl)- keton
FORMEL XIV: R^ = H, R = n-propyl, n = 2, m = 1.
Til en løsning av 64 g 2-n-propyl-l-metoksybenzen
i . 600 cm 3 diklormetan som i. nneho' lder i sus-ensjon 60 g alumi, ni.um-klorid, tilsettes dråpevis ved avkjøling med en vann/is-blanding en løsning av 56 g furan-2-karboksylsyreklorid i 100 cm 3 diklormetan.
Reaksjonsblandingen røres så i 3 timer og. 30 minutter ved temperaturen i laboratoriet. Den tømmes deretter på en blanding av vann og is som er surgjort med saltsyre.Diklormetanfasen dekanteres, vaskes med vann, med en løsning av 5 % natriumkarbonat og deretter igjen med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet destilleres resten under vakuum. Man.utvinner således 112,5 g av tittelforbindelsen i form av en farveløs væske.
KP? mm n„ = 175-190°C.
2mm Hg
EKSEMPEL 89
( 2- furyl)- ( 4- hydroksy- 3- n- propylfenyl)- keton
FORMEL XIII: R^= H, R = n-propyl, n = 2, m = 1
Man går frem som angitt i eksempel 80, men anvender 112,5 g (2-furyl)-(4-metoksy-3-n-propylfenyl)-keton, oppnådd som angitt i eksempel 88, og utvinner 95,5 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 102°C..
EKSEMPEL 90
o- n- propyl- p- furfurylfenol
FORMEL XI: R1 = H, R = n-propyl, n ' = 2, m = 1
Man går frem som angitt i eksempel 81, men anvender
95 g (2-f uryl) - (4-hydroksy-3-n-propylf enyl) -keton., oppnådd som
angitt i eksempel 89, og utvinner etter destillasjon under vakuum
26 g av tittelforbindelsen i form av en farveløs olje. Kp~ = .. ^2 mm Hg = 158-160°C
EKSEMPEL 91 o- n- propyl- p- tetrahydrofurfurylfenol
FORMEL III: R^ - = H, • R = n-propyl, n = 2, m = 1
En løsning av 25,8 g o-n-.propyl-p-f urf urylf enol, oppnådd 3 som angitt i.eksempel 90, i 100 cm vann, som inneholder 8,1 g kaliumkarbonat i nærvær av Raney-nikkel, hydrogeneres i 16 timer med 40 kg hydrogen ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen filtreres for separering av katalysatoren, og filtratet ekstraheres med eter. Den alkaliske fase sur-gjøres ved 0°C med 10 % saltsyre, og, de organiske produkter ekstraheres med eter.Eterfasen vaskes med vann og tørkes, eteren fordampes under vakuum, og den oljeaktige rest (25 g) destilleres under vakuum. Man utvinner således 21 g av tittelforbindelsen i form av en farveløs olje. Kp„ __ = 185°C.
J . 2 mm Hg
EKSEMPEL 9 2
.[ o- n- propyl- p- tetrahydrofurfuryl[- 3- fenoksy- epoksy- 1, 2- propan
FORMEL II: R1= H, R = n-propyl, n = 2, m = 1,
Man går frem som angitt i eksempel 71, men anvender 21 g o-n-propyl-p-tetrahydrofurfurylfenol, oppnådd som angitt i eksempel 91. Man utvinner 24,3 g av tittelforbindelsen i form av en olje som anvendes i rå tilstand for følgende trinn.
EKSEMPEL 9 3
[ o- n- propyl- p- tetrahydrofurfuryl[- 1- fenoksy- tert.- butylamino- 3-propanol- 2- maleat
FORMEL I: R = H, R = n-propyl, n = 2, m = 1, = H,
R2tert.-butyl
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender 14,3. g [o-n-propyl-p-tetrahydrofurfuryl[-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnåo dd som angitt i eksempel 92, og 25 cm 3 tert.-butylamin, og utvinner 9,2 g base i form av en oljeaktig rest. Av denne rest lager man maleatet ved tilsetning av maleinsyre i en aceton/eter-blanding. Etter avsugning av de krystaller som har dannet seg og vasking av dem med eter utvinner man 10,9 g av.tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 106-108°C.
EKSEMPEL 94
[ o- n- propyl- p- tetrahydrofurfuryl]- 1- fenoksy- isopropylamino- 3-propanol- 2- klorhydrat
FORMEL I: R1= H, R = n-propyl, n = 2, m = 1,
: R^ = H, R2- ' isopropyl
Man går frem som angitt i eksempel 72, men anvender 10 g [o-n-propyl-p-tetrahydrofurfuryl]-3-fenoksy-epoksy-1,2-propan, oppnåo dd som angitt i eksempel 92, og 20 cm 3 isopropylamin-, og man utvinner 7,4 g base i form av en oljeaktig rest. Denne rest opplø-ses i 50 cm 3 eter, og man ti.lsetter i kulde saltsyre til sur pH-verdi. De oppnådde krystaller avsuges og vaskes omhyggelig med eter. Etter tørking utvinner man 7,5 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller med smeltepunkt 108-111°C.
De farmakologiske egenskaper de produkter som fremstilles i henhold til oppfinnelsen vises i de følgende forsøk.
I - KARDIOVASKULÆR HEMODYNAMIKK HOS HUNDER
A) RIKTIG OPPTREDEN
Metode
Hunder av blandingskull, hanner eller hunner, bedøves med natrium-mebubarbital (30 mg/kg I.V.) og ventileres kunstig med en
Pesty-pumpe RPP. De suppleres med oksygen. Man måler:
Det systoliske (P.A. syst.) og diastoliske (P.A. Diast.)
trykk i halspulsåren;
hjertefrekvensen (F.C.);
den sammentrekkbare kraft i hjertemuskelen (F.Co.). [Signalene forsterkes og registreres på BeckmanDynograph.
Man :beregner:
det gjennomsnittlige arterietrykk (P.A. gj.sn.) = diastolisk trykk + 0,43 (systolisk trykk diastolisk trykk)..
produktene fra eksemplene injiseres i modervenen,
i doser på 0,125, 0,50, 2 og 4 mg/kg, oppløst i en"9 ^oo vandig løsning av natriumklorid.
Resultater
Tabell I nedenunder viser gjennomsnittet av de oppnådde resultater i prosent variasjon i forhold til den opprinnelige verdi ,for de forskjellige hjerteparametere som er studert, for produktene fra hvert eksempel.
B) ^- BLOKKERENDE VIRKNING
Metode
Den/3-blokkerende adrenergiske aktivitet for de forskjellige eksempler er studert hos de samme hunder, i forhold til effektene ( 31 og /3 2 av isoprenalin.
Man beregner prosent inhibering av effektene /?1 (for-sterkning av den myokardiske sammentrekkbare kraft) og effektene
( 32 (nedsettelse av det diastoliske arterietrykk) for isoprenalin, i funksjon av doser (mg/kg I.V.) av produkter fra de forskjellige eksempler.
Resultater
Tabellene II og III nedenunder viser gjennomsnittet av prosent inhibering av effektene ( 31 og ( 32 av isoprenalin for de forskjellige produkter.
IT - TOKSISITET
Den dødelige dose 50 for rotter, av produkter fra de forskjellige eksempler, ligger på mellom 64 og 256 mg/kg. Disse produkter er administrert ad intraperitoneal vei.
Som konklusjon kan sies at produktene fra eksemplene viser en/31-blokkerende aktivitet, og kan administreres som tera-peutikum for bryst-angina og forhøyet blodtrykk i daglige orale doser av 100 til 400 mg, eller intravenøst med 25 til 100 mg.
Disse produkter kan presenteres som tabletter å 25 og 100 mg, eller i ampuller med injiserbar løsning i doser a 5 og 25 mg.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av fenoksy-hydroksypropylamin av den generelle formel:
hvor m er lik 0,1, 2 eller 3, n er lik 2 eller 3, representerer et hydrogenatom, et lavere alkylradikal eller lavere cykloalkylradikal, R2 og R^ representerer hver et lavere alkylradikal som er rettkjedet eller forgrenet, eller dimetoksyfenyletyl- eller fenyl-isopropylradikal , R^ kan likeledes være et hydrogenatom, R representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller et lavere alkylradikal, lavere alkoksyradikal, lavere cykloalkylradikal , allylradikal eller en nitro- eller acetylgruppe, idet betegnelsen lavere.alkyl betyr et radikal som har 1-4 karbonatomer, så vel som ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter av disse derivater, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn:(a) omsetning av en fenol av formel:
med et epihalogenhydrin for dannelse av en forbindelse av formel:
. hvor Y er gruppen
eller
idet X betyr et halogenatom, (b) omsetning av forbindelsen av formel II med et amin HNF^R^ ved en temperatur mellom 20 og 150°C for dannelse av den ønskede forbindelse av formel I som man isolerer og eventuelt omdanner til et ikke-toksisk syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1., karakterisert ved at trinn (b) utføres i et vanlig organisk løsnings-middel, særlig alkohol, eller uten løsningsmiddel.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at trinn (a) omfatter omsetning av en fenol av formel III som på forhånd er forbundet med epiklorhydrin eller epibromhydrin, i hydroalkoholisk miljø ved en temperatur mellom 20 og 150°C.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at trinn (a) omfatter omsetning av en fenol av formel III med et overskudd av epiklorhydrin eller epibromhydrin i nærvær av en aminkatalysator ved en temperatur mellom 20 og 150°C.
NO77772604A 1976-07-22 1977-07-21 Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin NO772604L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3064776 1976-07-22
GB5357676 1976-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO772604L true NO772604L (no) 1978-01-24

Family

ID=26260544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO77772604A NO772604L (no) 1976-07-22 1977-07-21 Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5312851A (no)
AU (1) AU2714177A (no)
DE (1) DE2733305A1 (no)
DK (1) DK329577A (no)
ES (1) ES460866A1 (no)
FR (1) FR2359135A1 (no)
GR (1) GR61995B (no)
NL (1) NL7707949A (no)
NO (1) NO772604L (no)
PT (1) PT66781B (no)
SE (1) SE7708368L (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58160154U (ja) * 1983-03-01 1983-10-25 セイコーエプソン株式会社 印字装置
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1737809B1 (en) 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
WO2008030520A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
JP2011515341A (ja) 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
AU2009303475B2 (en) 2008-10-15 2012-09-13 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
GR61995B (en) 1979-02-14
JPS5312851A (en) 1978-02-04
FR2359135A1 (fr) 1978-02-17
SE7708368L (sv) 1978-01-23
NL7707949A (nl) 1978-01-24
PT66781B (fr) 1978-12-18
DE2733305A1 (de) 1978-01-26
ES460866A1 (es) 1978-08-16
DK329577A (da) 1978-01-23
AU2714177A (en) 1979-01-25
PT66781A (fr) 1977-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK143275B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf
US20010041674A1 (en) C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
NO171273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-arylalkyl-4-alkoksy-2(5h)-furanoner
NO772604L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av derivater av fenoksyhydroksypropylamin
DE2256004A1 (de) Substituierte benzofurane
PL139439B1 (en) Method of obtaining imidazoline derivatives
BG98867A (bg) Бензопиран и съответстващи му левкотриен в долу 4 антагонисти
WO2005100303A1 (en) Indene derivatives and process for the preparation thereof
IE49109B1 (en) Halogen-substituted benzopyran-and benzothiopyran-4-carboxylic acids,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
NO176099B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-okso-3-pyridyl)-kromanderivater
US5089654A (en) Chalcone derivatives
JPH05186459A (ja) ２−アミノ−５−シアノ−４−キノリン−１，４−ジヒドロピリジン類
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
HU199806B (en) Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives
NO790948L (no) Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater
HU180916B (hu) Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására
US5489592A (en) 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them
DE4115465A1 (de) Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
CN107614484B (zh) 用于治疗肾脏和/或肝脏疾病的组合物
Cristol et al. Dehydrochlorination of 1-trichloro-2-o-chlorophenyl-2-p-chlorophenylethane (o, p'-DDT isomer)
US4432984A (en) Anti-hypertensive benzodioxan derivatives
US6552069B1 (en) 3-methyl-chroman and -thiochroman derivatives
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
CH685344A5 (fr) Dérivés de la benzofuranylimidazole, leur procédé de préparation ainsi qu&#39;une composition thérapeutique les contenant.
NO813446L (no) 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse