NO171273B

NO171273B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-arylalkyl-4-alkoksy-2(5h)-furanoner

Info

Publication number: NO171273B
Application number: NO871845A
Authority: NO
Inventors: Shyam Sunder Chatterjee; Klaus Klessing
Original assignee: Schwabe Willmar Gmbh & Co
Priority date: 1986-05-05
Filing date: 1987-05-04
Publication date: 1992-11-09
Also published as: NO171273C; CN1016868B; JPS6322087A; FI871946A; AR247203A1; US4855320A; CS274728B2; DD260699A5; CS313687A2; EP0247320A3; JPH0764835B2; DE3615157A1; KR950001790B1; HU206105B; FI871946A0; ES2003293A6; EG18151A; ZA872867B; CN87103274A; AU596175B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av 5-arylalkyl-4-alkoksy-2(5H)-furanon med den generelle formel I

der oksygenatomene på C-5 og C-a i forhold til hverandre inntar treo-posisjon og der

n er lik 0,

R° betyr et hydrogenatom eller en Cj_3alkylgruppe,

R<1> betyr en rett eller forgrenet Ci_5alkylgruppe,

R<2> betyr et hydrogenatom eller en Ci_3alkylgruppe eller resten

R<5> er en Cj^alkylgruppe, etoksyetyl- eller metoksyetylgruppen; og

R** er et hydrogenatom, en Ci_5alkylgruppe eller metoksy-metylgruppen, og

R<3> og R^ uavhengig av hverandre betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en Ci_3alkylgruppe, en trifluormetylgruppe eller nitrogruppen.

Da forbindelsene med den generelle formel I med de asymme-triske karbonatomer C-5 og C-a inneholder to kiralsentre i molekylet, finnes det to diastereomerpar, nemlig de to treoenantiomerene:

Oppfinnelsen beskjeftiger seg utelukkende med de to treo-enantiomerer som kan foreligge i form av sine racemater eller i form av sine to venstre- og høyredreiende optiske antipoder, samt ved fremgangsmåter som stereoselektivt fører til treo-enantiomeren.

De ved hjelp av disclaimeren unntatte forbindelser er kjente.

4-metoksy-5-fenylhydroksymetyl-2(5H)-furanon er beskrevet av A. Pelter et al., "Tetrahedron Lett." 1979, s. 1627-1630; og

4-metoksy-4-[metoksy-(fenyl)-metyl)]-2(5H)furanon er beskrevet av A. Pelter et al., "Tetrahedron Lett." 1982, s. 5229-5232; og

4-metoksy-5-(a-hydroksy-'Y-fenylpropyl)-2(5H)-furanon og 4-metoksy-5-(a-metoksy-"Y-fenylpropyl )-2(5H)-furanon er beskrevet av R. Hånsel et al., "Z. Naturforsch. 33b, s. 1020-1025 (1978).

Hva angår en farmakologisk virkning eller sågar en terapeutisk anvendelsesmulighet for disse kjente forbindelser er dog ikke overhodet nevnt av de ovenfor angitte forfattere.

For fremstilling av de kjente forbindelser foreslår R. Hånsel et al. å isolere 5,6-Z-piperolid fra den i Mexico forekommende piper sanctum, forbindelsen kan så ved foton-bestråling overføres ti det stereoisomere 5,6-E-piperoid. Ved katalytisk hydrering kan 5,6-E-piperolid omsettes til 5,6-treo-tetrahydropiperolid (= 4-metoksy-5-(ot-metoksy-"Y-fenyl-propyl)-2(5H)-furanon). Utvinning av utgangsmateriale, altså det naturlig forekommende 5,6-Z-piperolid og dettes om-dannelse til 5,6-E-piperoid er dog meget kostbar og derfor uegnet for kommersiell utnyttelse.

En annen kjent fremgangsmåte for fremstilling av de kjente forbindelser (sml. A. Pelter et al., "Tetrahedron Lett." 1979, s. 1627-1630) går ut fra metyltetronat, hvis fremstilling er kjent fra EP-PS 10.288.

Herved blir metyltetronat omsatt med litiumdiisopropylamid under dannelse av et karbanion og så omsatt ved -78° C med benzaldehyd eller dihydrokanelsyrealdehyd. Bortsett fra det at reaksjonsbetingelsene (-78°C!) er uegnet for fremstilling i større økonomisk målestokk, oppstår det ved denne fremgangsmåte alltid blandinger av treo- og erytro-diastereomerene, slik at det for å separere treo-forbindelsen i ren form er nødvendig med kompliserte renseoperasjoner, hvis oppdelingen overhodet lykkes. Utover dette er den anvendte litiumorganiske forbindelse selvantennelig og det som oppløsningsmiddel anvendte heksametylfosforsyretriamid (HMPA) cancerogen.

Det er også kjent en rekke varianter av den av A. Pelter et

al. beskrevne metode som imidlertid alle har de samme prinsipielle mangler, da de ikke stereoselektivt fører til en av de to diastereoisomerpar og fordi de er energikrevende på

grunn av de nødvendige lave temperaturer.

Til slutt er det også kjent en lang rekke forbindelser av de forskjelligste kjemiske konstitusjoner med antikonvulsiv og antiepileptisk virkning (se for eksempel Ehrhart/Ruschig, "Arzneimittel, bd. 1, s. 177 ff., Verlag Chemie, Weinheim,

1972), hvortil spesielt hører de virksomme stoffer karba-mazepin, diazepam, difenylhydantion, etosuccimid, feno-barbital og valproinsyre. Alle disse kjente antikonvulsiva/- antiepileptika oppviser kronisk-toksiske bivirkninger i forskjellig målestokk, til disse hører exantem, depressive tilstander, paranoia, megaoblasten-anemi, beskadigelse av bloddannende benmarg, leverskader og annet.

Det var derfor et behov for tilveiebringelse av nye forbin-deiser med antikonvulsiv og antiepileptisk virkning fordi legen kun på den måte ville være i stand til, blant et stort legemiddelspektrum, å velge hvis virknings- og bivirk-ningsspektrum rettferdiggjør de fysiske og psykiske krav pasienten har.

Oppgaven som ligger til grunn for oppfinnelsen består i å tilfredsstille dette behov med fremstilling av slike forbindelser med antikonvulsiv/antiepileptisk virkning og med hvilke det lykkes, stereoselektivt å oppnå treoenantiomerene,

enten i form av sitt racemat eller i form av de enkelte optiske antipoder.

Løsning av denne oppgave består i å tilveiebringe og frem-

bringe oppfinnelsens stoffer med antikonvulsiv/antiepileptisk virksomhet.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derved fremstilling av de innledningsvis nevnte 5-arylalkyl-4-alkoksy-2(5H)-furanoner med den generelle formel I innenfor rammen av krav 1, og dette både i form av DL-racematet og i form av de to optiske antipoder, nemlig D- og L-formen, som kan fremstilles fra racematene i henhold til kjente metoder for racemat-spalting til optisk ren form som kjent av fagmannen.

Forbindelsene av treo-rekken som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppviser en overraskende god antikonvulsiv/antiepileptisk virkning, mens de tilsvarende forbindelser i erytro-rekken i sammenlignbare doser er uvirksomme. Forbindelsene er egnet for behandling av epilepsi hos mennesker.

Gjenstand for oppfinnelsen er spesielt fremstilling av: 4-metoksy-5-(fenylhydroksymetyl)-2(5H)-furanon med den genrelle formel II hvori oksygenatomet i C-5 og C-a i forhold til hverandre inntar treo-posisjon og der en av de to rester R<3> og R<4> er et hydrogenatom og den andre betyr et i 2'-stilling foreliggende fluor-, klor- eller bromatom eller en i 2'-stilling foreliggende metyl-, trifluormetyl- eller nitrogruppe; 4-metoksy-5-(fenylhydroksymetyl)-2(5H)-furanon med den genrelle formel II, hvori oksygenatomet i C-5 og C-a i forhold til hverandre inntar treo-posisjon og der en av restene R<3> og R<4> betyr — et fluor-, klor- eller bromatom eller en trifluormetylgruppe, hver gang 1 2'-stilling og den andre — et klor- eller bromatom eller en trifluormetylgruppe, hver gang i 4'-, 5'- eller 6'-stilling; - 4-metoksy-5-[metoksy-(fenyl)-metyl]-2(5H)-furanon med den generelle formel III hvori oksygenatomene i C-5 og C-a i forhold til hverandre inntar treo-posisjon og hvori R<3> og R<4> har den i krav 1 angitte betydning, dog under utelukkelse av de forbindelser med den generelle formel III, hvori begge restene R<3> og R<4> betyr et hydrogenatom; - 4-metoksy-5-(fenylmetyl)-2(5H)-furanon med den generelle formel IV

hvori oksygenatomene i C-5 og C-a i forhold til hverandre inntar treo-posisjon og hvori

R<5> er en metyl- eller metoksyetylgruppe og

R<3>, R<4> og R<6> har den i krav 1 angitte betydning.

På grunn av den gode antikonvulsive/antiepileptiske virksomhet foretrekkes de følgende forbindelser: treo-5-(2'-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon; treo-5-(2'-bromfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon; treo-5-(2'-fluorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon; treo-5-(2 '-trifluormetyl-fenyl-hydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon; treo-5-(2',5'-diklorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon; treo-5-(2' ,4 '-diklorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon; treo-4-metoksy-5-[metoksymetoksy-(2'-klorfenyl)-metyl]-2(5H)-furanon; treo-4-metoksy-5 - [metoksymetoksy-( 2 ' -bromf enyl)-metyl] - 2(5H)-furanon; treo-4-metoksy-5-[metoksymetoksy-(2'-fluorf enyl)-metyl]-2(5H)-furanon; tr eo -4-met oksy-5 - [metoksymetoksy- (2 ' -trif luormetyl-fenyl )-metyl]-2(5H)-furanon; treo-4-metoksy-5-[metoksy-(2' -klorfenyl )-metyl] -2(5H)-furanon.

Forbindelsene med den generelle formel I, der n = 0, og som fremstilles ved en kombinasjon av følgende fremgangsmåtetrinn:

(A) et benzaldehyd med formel (VI)

der R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning, konden-

seres med en 3-alkoksy-2(E)-alkensyre-laverealkylester med den generelle formel (VII)

der R° og R<1> har den ovenfor angitte betydning og R er en Ci_4alkylgruppe, under hydrolytisk avspalting av resten R, stereoselektivt til den tilsvarende substituerte 2(E),4(E)-pentadiensyre med den generelle formel (VIII) der R°, R<1>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning; (B) overfører den således oppnådde pentadiensyre til en ester med den generelle formel (IX)

der R<7> er en rett eller forgrenet Ci_iø<a>lkylgruppe eller en C7_iQaralkylgruppe;

(C) omsetter esteren med den generelle formel (IX) ved cis-dihydroksylering ved hjelp av katalytiske mengder OSO4

og et oksydasjonsmiddel til tilsvarende 3-alkoksy-

4,5(treo)-dihydroksy-5-(R<3>,R<4->subst.)fenyl-2(E)-penten-syreestere med den generelle formel (XI)

(D) hvorfra ved 1.4-eliminering av alkoholen R<7>OH, det tilsvarende treo-4-alkoksy-5-[(R<3>,R<4->subst.)fenyl-hydroksymetyl] -2 (5H)-furanon med den generelle formel (I) der R<2> = H, dannes, (E) som derefter, eventuelt med en reaktiv forbindelse med den generelle formel R<2->X, er R<2> har den ovenfor

angitte betydning bortsett fra hydrogen, og X er en reaktiv gruppe, som halogen eller alkoksy, omsettes under avspalting av X-E til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I) der R<2> forskjellig fra H.

Fordelaktige utførelsesformer av oppfinnelsens fremgangsmåter består i

at kondensasjonen i trinn (A) gjennomføres i et dipolart

aprotisk oppløsningsmiddel og i basisk miljø;

at kondensasjonen gjennomføres i dimetylsulfoksyd/vann under tilsetning av alkalimetallhydroksyd, kvaternære ammoniumbaser eller blandinger derav;

at kondensasjonen gjennomføres under inert gassatmosfære

ved en temperatur mellom ca. 70 go 140°C;

at i trinn (C) anvendes det alkylhydroksyperksyder,

tertiære amin-N-oksyder eller klorater som oppløsnings-midler;

at dihydroksyleringen i trinn (C) skjer i nærvær av en

kvaternær ammoniumbase eller et kvaternært ammoniumsalt.

Fremgangsmåte for fremstilling av den slags forbindelser med formel I, der n = 0 forklares nedenfor nærmere ved hjelp av det vedlagte formelskjema:

Fremgangsmåtetrinn A

For syntese av de 3-alkoksy-5-(R<3>,R<4->subst.)fenyl-2(E),4(E)-pentadiensyrer med den generelle formel VIII kondenserer man benzaldehyder med den generelle formel VI med 3-alkoksy-2(E)-alkensyre-lavalkylestrene med den generelle formel VII, fortrinnsvis i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, spesielt dimetylsulfoksyd, ved forhøyet temperatur og under tilsetning av alkalimetallhydroksyder og kvaternære ammoniumbaser eller deres vandige oppløsninger og feller derefter etter ferdig kondensasjon og avkjøling av reaksjonsblandingen de oppnådde 3-alkoksy-5-(R<3>,R<4->subst.)fenyl-2(E),4(E)-pentadiensyrene ved fortynning med vann og surgjøring.

Spesielt gode utbytter oppnås hvis man overholder følgende reaksjonsbetingelser: Til 1 mol aldehyd med formel VI settes 100-500 ml dimetylsulfoksyd og 0,5-2 mol 3-alkoksy-2(E)-alkensyre-lavalkylester med formel VII samt 0,01-1 mol av en kvaternær ammoniumbase eller et kvaternært ammoniumsalt, eventuelt i form av en vandig oppløsning.

Under en inert gassatmosfære, spesielt under nitrogen eller argon, oppvarmer man reaksjonsblandingen til en temperatur mellom ca. 70 og 140°C, og fortrinnsvis ca. 90 og 110°C, setter til minst en ekvimolar mengde til mengden anvendt ester med formel VII av alkalimetallhydroksyd, eventuelt i form av en konsentrert vandig oppløsning, og omrører det hele fortrinnsvis i ca. 2-12 timer ved den nevnte temperatur.

Efter avkjøling til romtemperatur blir pentadiensyrene med formel VIII felt ut ved fortynning med vann og surgjøring til en pH-verdi på ca. 1-4, filtrert, vasket med vann og derefter med en laverealkohol og eventuelt tørket.

Som benzaldehyder med den generelle formel VI, der R<3> og R<4 >uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor, klor, brom, C^_3-lavalkyl, C^_3~perfluorlavalkyl, difluormetoksy eller nitro, kan man f.eks. benytte en av de følgende forbindelser: Benzaldehyd, eventuelt substituert i 2-, 3- eller 4-stilling med fluor, klor, brom, metyl, trifluormetyl, difluormetoksy eller nitro, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-diklorbenz-aldehyd, 2,4- eller 2,5-dibrombenzaldehyd, 2,4-, 2,5- eller 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd, 2-klor-4-brombenzaldehyd, 2-klor-5-brombenzaldehyd, 2-klor-4-trifluormetylbenzaldehyd, 2- klor-5-trifluormetylbenzaldehyd, 2-brom-5-trifluormetyl-benzaldehyd, 2-trifluormetyl-4-klorbenzaldehyd, 2-trifluormetyl-5-klorbenzaldehyd, 2-fluor-4-klorbenzaldehyd, 2-fluor-5-trifluormetylbenzaldehyd, og så videre.

Fortrinnsvis anvendes benzaldehyd og slike monosubstituerte benzaldehyder som i 2-stilling bærer en rest R<3> henholdsvis R<4>. Fortrinnsvis anvendes i tillegg slike disubstituerte benzaldehyder som i 2-stilling bærer fluor, klor, brom eller perfluoralkyl og i 4- eller 5-stilling bærer resten klor, brom eller trifluormetyl.

Benzaldehydene med den generelle formel VI er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (se "Methodicum chimicum", bd. 5,s. 203-336, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1975).

3- alkoksy-2(E)-alkensyre-lavalkylesteren med den generelle formel VII, der "lavalkyl" betyr en C_5~alkylrest og R<1> betyr en rett eller forgrenet C^_5-alkylgruppe, er likeledes kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder. Foretrukne estere med den generelle formel VII er de metyl- eller etylestre, hvori R<*> betyr en C^_3~alkylgruppe, altså for

eksempel en 3-metoksy-2(E)-butensyremetyl- eller -etylester, 3-etoksy-2(E)-butensyremetyl- eller -etylester, 3-propoksy-2(E)-butensyremetyl- eller etylester, 3-isopropoksy-2(E)-butensyremetyl- eller etylester samt de homologe 3-alkoksy-2(E)-penten-, -heksen- eller -heptensyreestrene. Spesielt foretrukket er 3-metoksy-2(E)-butensyreetylestrene og 3-etoksy-2(E)-butensyreetylestrene.

For å oppnå høye utbytter blir det ved kondensering i trinn A ifølge oppfinnelsen tilsatt kvaternære ammoniumbaser, eventuelt i form av vandige oppløsninger, som katalysatorer. Dertil egner seg spesielt de som faseoverføringskatalysatorer kjente kvaternære tetraalkyl- eller trialkylfenyl- eller trialkylbenzylammoniumhydroksyder, for eksempel tetraetyl-eller tetrabutylammoniumhydroksyd, benzyltrietyl- eller-trimetylammoniumhydroksyd eller dodecyltrimetylammonium-hydroksyd. I stedet for de kvaternære ammoniumbaser kan man også benytte disses salter med mineralsyrer, for eksempel kloridene, sulfatene, hydrogensulfatene eller bromidene, under tilsetning av ekvivalente mengder konsentrert kali-eller natronlut.

Kondensasjonen i trinn A i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører under samtidig esterhydrolyse alltid til de 4,5-trans-konfigurerte pentadiensyrederivater med den generelle formel VIII, noe som kan påvises ved hjelp av de vanlige fysikalske metoder. Når R° = E, utgjør for eksempel koblingskonstantene til H-4- og H-5-protonene i <1>E NMR-spektrene ca. 15-17 Ez.

Fremgangsmåtetrinn B

Pentadiensyrederivatene med den generelle formel VIII overføres på i og for seg kjent måte til estrene med den generelle formel IX, der R<7> betyr en Ci_io-alkylrest ©Her en C7_10-arylalkylrest (se for eksempel "Methodicum chimicum" a.a.O., bd. 5, s. 637-677 (1975)).

Fremgangsmåtetrlnn C- l

For selektiv cis-dihydroksylering av C-4/C-5-dobbeltbindingen omsettes pentadiensyreesteren med den generelle formel IX i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroksyd i et egnet inert oppløsningsmiddel med et oksydasjonsmiddel. En oversikt over slike i og for seg kjente oksydasjonsmetoder finnes hos M. Schroder, "Chem. Rev.", 80, s. 187-213 (1980).

Som oksydasjonsmiddel anvendes fortrinnsvis et alkylhydroperoksyd eller et alifatisk, cykloalifatisk eller hetero-cykloalifatisk amin-N-oksyd, for eksempel N-metylmorfolin-N-oksyd, fortrinnsvis i form av en konsentrert vandig oppløs-ning. Som inert oppløsningsmiddel for oksydasjonsreaksjonen kan det anvendes tertiære alkanoler, laverealkanoner, laverealkylalkanoater og lavereklorhydrokarboner.

Fremgangsmåtetrlnn D- l

Fra de i trinn C-l oppnådde forbindelser med den generelle formel XI kan man ved intramolekylær 'y-laktonbinding under avspalting av alkoholen R<7>0H, der R<7> har den ovenfor angitte betydning, fremstille treo-4-alkoksy-5-(fenylhydroksymetyl)-2(5)-furanone med den generelle formel XII, der R°, R<1>, R3 og R<4> har den nevnte betydning. Avhengig av reaksjonsbetingelsene og arten av resten R<7> kan laktondannelsen helt eller delvis skje allerede ved reaksjonen i trinn C-l eller ved opparbeiding av reaksjonsblandingen fra trinn C-l. I svakt surt miljø lukker laktonringen seg spesielt lett under eliminering av alkoholen R<7>0H.

Fremgangsmåtetrlnn C- 2

I stedet for esteren med den generelle formel IX kan også syrene med den generelle formel VIII direkte underkastes den ved hjelp av osmiumtetroksyd katalyserte cis-dihydroksylering. Reaksjonen fører så direkte til 4,5(treo)-dihydroksy-2(E)-pentensyre-derivatene med den generelle formel X, der R°, R<*>, R<3> og R<4> har den nevnte betydning. Som oksydasjonsmiddel kan man anvende de i trinn C-l beskrevne forbindelser. Også i disse tilfeller blir oksydasjonsreaksjonen fortrinnsvis gjennomført med alkylhydroperoksyd i nærvær av kvaternære ammoniumbaser, for eksempel i nærvær av tetraetyl- eller tetrabutylammoniumhydroksyd; de kvaternære ammoniumbaser forhøyer oppløsningsevnen til de i og for seg tungtløselige pentadiensyrer med den generelle formel VIII i vandig medium og forsterker den katalytiske virkning til osmiumtetroksyder.

Likeledes oppnås som i trinn C-l også i trinn C-2 alltid 4,5(treo)-dihydroksy-forbindelsen stereoselektivt.

Fremgangsmåtetrlnn D- 2

Analogt -Y-laktondannelsen i trinn D-l skjer den intramoleky-lære ringslutning av de i trinn C-2 oppnådde 4,5(treo)-dihydroksysyrer med den generelle formel X under vann-avspaltning til de tilsvarende 2(5H)-furanonderivater med den generelle formel XII i det minste delvis allerede under forløpet av oksydasjonsreaksjonen i trinn C-2, spesielt dog når opparbeidingen av reaksjonsblandingen fra C-2 skjer i nøytralt eller surt miljø.

Fremgangsmåtetrlnn E

For fremstilling av de oppfinnelsesmessige forbindelser med den generelle formel I, der n = 0 og R<2> er forskjellig fra H, blir de i trinn D-l eller D-2 oppnådde treo-4-alkoksy-5-fenylhydroksymetyl-2(5H)-furanoner med den generelle formel XII, der R°, R<*>, R<3> og R<4> har den angitte betydning, omsatt til de tilsvarende substituerte R<2->derivater med den generelle formel XIII, som utgjør etere eller acetaler, på i og for seg kjent måte.

a) Eterderivater med den generelle formel XIII

For fremstilling av eteren, der R<2> er en alkylgruppe med

1-3 karbonatomer, blir forbindelsene med den generelle formel XII omsatt i et laverealkanon, fortrinnsvis i aceton eller butanon, ved en temperatur mellom ca. 50 og 100°C henholdsvis under tilbakeløp, med et C^-C3-alkyl-

jodid og fortrinnsvis med metyljodid i nærvær av en minst ekvimolar mengde sølv(I )oksyd.

b) Acetalderivater med den generelle formel XIII

For fremstilling av acetaler der R<2> betyr resten

OR<5>

-CH , hvori R5 er en C^_5-alkylgruppe,

R6

etoksyetyl- eller metoksyetylgruppen, og R<6> er et hydrogenatom, en C^-s-alkylgruppe med eller metoksy-metylgruppen, blir forbindelsene med den generelle formel XII omsatt med en forbindelse med den generelle formel XIV

der R<5> og R<6> har den angitte betydning og X betyr en metoksy- eller etoksyrest, i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre og i nærvær av 0,1-1 ekvivalent, beregnet på mengden XII, litiumbromid. Denne metode er beskrevet i prinsippet av J.-L. Gras et al., "Synthesis" 1985. s. 74.

Foretrukne acetalderivater med den generelle formel XIII er de der R<2> betyr metoksymetyl, etoksymetyl, metoksy-etoksymetyl, cx-etoksypropyl eller a ,6-dimetoksyetyl.

Den for fremstilling av etere og acetaler i trinn E beskrevne fremgangsmåte er kun eksempelvise metoder, selvfølgelig kan man her også benytte enhver annen for fagmannen kjent metode til foretring eller acetalisering.

For fremstilling av de oppfinnelsesmessige forbindelser med den generelle formel I, der n = 0, 1 eller 2, blir den av A. Pelter et al. i "Tetrahedron Lett." 1979. s. 1627-1630, beskrevne metode anvendt på analog måte. For dette formål blir 4-alkoksy-5(2H)-furanonene som, avledet fra tetronsyren, også betegnes som alkyltetronat, og som tilsvarer den generelle formel XVII, der R^ og R<*> har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av egnede litlumorganlske forbindelser overført til litiumderivatene med den generelle formel XVIII: som omsettes med aldehyder med den generelle formel XIX

der R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning og n = 0, 1 eller 2, til forbindelser med den generelle formel I, der n, R°, R<1>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning og R<2> = H.

Ved denne analogifremgangsmåte oppstår alltid blandinger av treo- og erytro-diastereomerene, hvorfor treo-forbindelsene derefter på i og for seg kjent og komplisert måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisering eller kromatogra-fiske metoder, må isoleres. Man oppnår så treo-forbindelsene med den generelle formel I med R<2> = H, som så i tillegg i henhold til trinn E kan underkastes en foretring eller acetalisering.

Alkyltetronatet med den generelle formel XVII er enten kjent i litteraturen eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder, se for eksempel EP-PS 10.288; "J. Org. Chem." 49. 927-928 (1984); "Tetrahedron" 35, 2181-2185 (1979); "Tetrahedron" 34. 1453-1455 (1978); "Synth. Commun." 10, 805-811 (1980); "Angew. Chem." 94. 651-652 (1982)).

Som en ytterligere metode for fremstilling av de ved denne fremgangsmåte som utgangsmateriale anvendte alkyltetronater med den generelle formel XVII fant man den hasekatalyserte omalkoksylering av 4-metoksy-2(5H)-furanoner. For dette formål blir metoksyfuranonene med den generelle formel XVII der R<1> = CH3 omsatt med et overskudd av lavalkanoler R^-OH der R<1> = C2_5-alkyl under tilsetning av katalytiske mengder av det tilsvarende alkalialkoholatene R^-ONa eller R<1>0K ved koketemperatur, hvorved man under avspaltning av metanol oppnår de ønskede 4-alkoksy-2(5H)-furanoner med den generelle formel XVII, der R<1> betyr en C2_5~alkylgruppe.

I de følgende eksempler benyttes følgende forkortelser:

sp. = smeltepunkt (ikke korrigert)

kp. = kokepunkt (ikke korrigert)

(D) = dekomponering

Temperaturene er angitt i "C.

Trykkene er angitt i bar hhv. mbar, idet 1 bar (mbar)

= IO<5> (IO<2>) Pa.

300 MHz-l-H- og 75,46 MHz-<13>C-kjerneresonansspektrene ble tatt opp på NMR-spektrometeret WH 300 til firma Bruker. Som oppløsningsmiddel ble det her, hvis ikke annet er sagt, benyttet DMSO-d^. De kjemiske forskyvninger S er angitt i ppm i forhold til tetrametylsilan-signalet som indre standard.

Mellomprodukter:

Eksempel 1

Etyl-3-metoksy-2(E)-butenoat:

En blanding av 520 g (4 mol) etylacetoacetat, 400 ml metanol og 2 ml 36 #-ig saltsyre (eller 1 ml konsentrert svovelsyre) oppvarmes til 50"C. Under omrøring dryppes det til 425 g (4 mol) trietylortoformiat slik at blandingen holder seg ved ca. 50°C. Derefter destillerer man det dannede metylformiat over og det overskytende metanol av og fraksjonerer resten i en Vigreux-kolonne. Mellom 184° C og 186<*>C destillerte det over 548 g (3,8 mol) ren etyl-3-metoksy-2(E)-butenoat.

Utbyttet var 9556.

Eksempel 2

Etyl-3-etoksy-2(E )-butenoat:

Fremstilingen var analog eksempel 1 ved omsetning av etylacetoacetat med trietylortoformiat i etanol med saltsyre som katalysator. Utbyttet var 84,5#. Kp. = 191-195°C Sp. - 31-33°C

Eksempel 3

Metyl-3-metoksy-2(E)-pentenoat:

Fremstilingen var analog eksempel 1 ved omsetning av metyl3-oksopentnoat med trimetylortoformiat i metanol med svovelsyre som katalysator. Utbyttet var 87, 7%. Kp. ■= 76-78°C (20 mbar).

Eksempel 4

Etyl-3-metoksy-2(E)-heksenoat:

Fremstilingen var analog eksempel 1 ved omsetning av etyl-3-oksoheksanoat med trimetylortoformiat i metanol med svovelsyre som katalysator. Utbyttet var 95,8#. Kp. = 87-89°C (20 mbar).

Eksempel 5

Etyl-3-metoksy-5-metyl-2(E)-heksenoat:

Fremstilingen var analog eksempel 1 ved omsetning av etyl-5-metyl-3-oksoheksanoat med trimetylortoformiat i metanol med svovelsyre som katalysator. Utbyttet var 50#. Kp. = 91-97°C (16-19 mbar).

Eksempel 6

3-metoksy-5-fenyl-2(E),4(E)-pentadiensyre:

Metode a:

Under omrøring og nitrogenatmosfære ble det til en blanding av 53 g (0,5 mol) benzaldehyd, 100 ml dimetylsulfoksyd og 72 g (0,5 mol) etyl-3-metoksy-2(E)-butenoat satt 11,6 g (0,05 mol) benzyltrietylammoniumklorid og derefter ble det til oppløsningen dryppet 33,6 g (0,6 mol) kaliumhydroksyd i 35 ml vann. Det hele oppvarmes i ca. 16 timer til 110° C, man fordamper oppløsningen, oppløser resten i 400 ml vann og ekstraherer utgangs- og biproduktene med 100 ml diklormetan. Ut av den vandige fase felles efter surgjøring med 70 ml 10M saltsyre råproduktet som etter avsuging, syrefri vasking med vann, omkrystallisering fra etanol og tørking ved 100°C i vakuum, ga 34,9 g (0,171 mol) rent produkt med sp. = 154-155°C. Utbyttet var 34,2*.

Litteratur sp. = 157,5-158°C [E.E. Smissman og A.N. Voldeng, "J. Org. Chem.", 29. 3161 (1964)].

Analyse: C12<H>12°3 (204,23)

Metode b:

Under omrøring og nitrogenatmosfære settes til en oppløsning av 3785 g (26,25 mol) etyl-3-metoksy-2(E)-butenoat 16 1 dimetylsulfoksyd efter hverandre 2653 g (25 mol) benzaldehyd og 926 ml (2,6 mol) 40 #-ig vandig tetraetylammoniumhydroksyd. Efter oppvarming til 100°C drypper man til en oppløsning av 1470 g (26,25 mol) kal iumhydroksyd i 1500 ml vann og omrører i 4 timer ved 100°C. Efter avkjøling til ca. 20° C heller man blandingen i 50 1 vann og ekstraherer forurensningene med 10 1 diklormetan. Vannfasen surgjøres under kraftig omrøring med ca. 3 1 33 56-ig saltsyre til pH 2 og det utfelte råprodukt filtreres av over et trykkfilter, vaskes kloridfritt med vann og tørkes ved blåsing av nitrogen. Filterkaken suspenderes i 6 1 etanol, filtreres på ny og blir efter tørrblåsing i vakuum, tørket til en slutt-temperatur på 85° C. Man oppnår 3071 g (15,04 mol) rent produkt med sp. 159-160°C. Utbyttet var 60,1*.

Eksempel 7

5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadiensyre:

3785 g (26,25 mol) etyl-3-metoksy-2(E)-butenoat blir ifølge eksempel 6b omsatt 16 1 dimetylsulfoksyd med 2515 g (25 mol) 2-klorbenzaldehyd, 926 ml (2,5 mol) 40 %- ig tetraetylammoniumhydroksyd og 2950 g (26,25 mol) 50 ?6-ig kalilut og etteromrørt i 4 timer ved 100°C. Efter avkjøling fortynner man med 10 1 vann og ekstraherer biprodukter med 10 1 diklormetan. Den vandige fase røres inn i en blanding av 3 1 33 #-ig saltsyre og 50 1 vann, hvorefter pH-verdien utgjør 3,5-4,0. Det utfelte råprodukt blir efter filtrering, vasking med vann til kloridfrihet og tørrblåsing, suspendert i 20 1 etanol og derefter sugd av, blåst tørt og tørket til en slutt-temperatur av 85 ° C ved 20 mbar. Man oppnår 5045 g (21,14 mol) rent produkt med sp. 202°C. Utbyttet var 84,55* Analyse: C12<H>11C103 (238,67)

300 MHz-^H-NMR: 11,8-12,2 (1H, br. m, C0OH),

8,08 (1H, d, J574=16Hz, H-5),

7,54 (1H, d, J4/5=<1>6Hz, H-4),

5,29 (1H, s, H-2), 3,785 (3E, s, 0CH3), 7,35-7,75 (4H, m, aromat, protoner).

Analogt de i eksemplene 6a, b samt 7 anvendte syntesemetoder anvendes for kondensasjon av benzaldehyd henholdsvis substituerte benzaldehyder med de i eksemplene 1-5 angitte 3-alkoksy-2(E)-alkenoater følgende 3-alkoksy-5-(subst.)fenyl-2(E),4(E)-pentadiensyrer, henvises til tabell 1. I tabellene 2 og 3 er de analytiske og <1>H-NMR-spektroskopiske data angitt.

Eksempel 34

Benzyl-5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadienoat:

Til en blanding av 48 g (0,2 mol) 5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadiensyr, 600 ml aceton og 60 g (0,43 mol) kaliumkarbonat dryppes under omrøring 34,2 g (0,2 mol) benzylbromid og man oppvarmer 16 timer til tilbakeløp. Efter avfiltrering av uorganiske rester, fordamping av filtratet og omkrystallisering fra tert-butylmetyleter oppnås 56,1 g (0,17 mol) ren benzylester med sp. 83-86°C. Utbyttet var 85*.

Analyse: C19H17CIO3 (328,80)

Eksempel 35

Etyl -5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadienoat:

a) En blanding av 31 g (0,13 mol) 5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadiensyre, 400 ml aceton, 36 g (0,26 mol) kallumkarbonat og 20,8 g (0,13 mol) jodetan oppvarmes 18 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling, filtrering og fordamping av filtratet tar man opp det oljeaktige råprodukt i 100 ml n-pentan, filtrerer av ikke-oppløselig kaliumjodid, fordamper filtratet og tørker det hele ved 45° C og 20 mbar. Man oppnår 33,3 g (0,125 mol) ren etylester med sp. 49-51°C. Utbyttet var 96*. Analyse: C14<H>15C103 (266,73) b) Under omrøring drypper man til en blanding av 35 1 butanon, 2386 g (10 mol) 5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E) ,4(E)-pentadiensyre, 2073 g (15 mol) kallumkarbonat og 16,6 g (0,1 mol) kaliumjodid ved 56°C 1635 g (15 mol) brometan og omrører i 24 timer ved 56°C.

Efter avkjøling og avfiltrering av uorganiske bestanddeler vasker man filtratet med 2 x 10 1 vann og fordamper butanonfasen. Man oppnår 2348 g (8,80 mol) etylester som krystalliserer ved avkjøling. Tynnsjiktkromatografi og IR-spektrum viser identitet med det tidligere beskrevne produkt (35a). Sp. = 45°C ved et utbytte på 88*.

Eksempel 36

Metyl-5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadlenoat:

En blanding av 23,9 g (0,1 mol) 5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E) ,4(E)-pentadlensyre, 500 ml aceton og 30,4 g (0,22 mol) kallumkarbonat tilsettes under omrøring 9,5 ml (0,1 mol) dletylsulfat og det hele oppvarmes 4 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling og filtrering fordampes filtratet, råproduktet oppløses i 100 ml kloroform, det hele vaskes med 2 x 30 ml vann, kloroformfasen fordampes og krystalliseres fra isopropanol/vann. Efter tørking ved 50°C/20 mbar oppnår man 221,8 g (87,8 mmol) ren metylester med sp. 50-52'C.i et utbytte av 87,8*. Analyse: C13<H>13C103 (252,69)

Analogt det som beskrives i eksemplene 34 til 36 fremstilles de i tabell 4 oppførte 3-alkoksy-5-fenyl2(E),4(E)-pentadien-syreestere. Resultater av elementaeranalysene er sammenfattet i tabell 5.

Sluttprodukter

Eksempel 64

Treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon: Ved hjelp av syntesen av denne målforbindelse blir de forskjellige utførelsesformer ved osmiumtetroksyd katalysert oksydasjon av 3-alkoksy-5-fenyl-2(E),4(E)-pentadiensyrederivater til treo-4-alkoksy-5-fenylhydroksymetyl-2(5H)-furanonene fremstilt (se skjema 1, trinn C-l, C-2, D-l og D-2).

Fremaangsmåtevariant a:

Til blandingen av 48,0 g (201 mmol) 5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E) ,4(E)-pentadiensyre, 400 ml vann og 400 ml (566 mmol) 20 %- lg vandig tetraetylammoniumhydroksyd settes under omrøring og avkjøling til 0°C 50 ml av en 0,02M oppløsning av osmiumtetroksyd i aceton eller tert-butanol og 56 ml (403 mmol) 70 *-ig vandig tert-butylhydroperoksyd. Efter 6 timers omrøring ved 0°C settes det hele hen i 8 dager ved 0-5°C hvorefter overskytende hydroperoksyd reduseres ved omrøring med 10 *-ig vandig natriumsulfittoppløsning. Ved tilsetning av IM svovelsyre Innstilles det hele til pH 2, hvorefter ikke-omsatt utgangsprodukt krystalliseres ut. Dette suges av (10,1 = 42,3 mmol). Filtratet ekstraheres med 3 x 100 ml kloroform og ekstrakten vaskes fri for kvaternære ammonium-salter med 50 ml IM saltsyre. Ekstrakten inneholder en blanding av treo-5-(2-klorfenyl)-4,5-dihydroksy-3-metoksy-2(E)-pentensyre og treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy2(5)-furanon. Ved fordamping fullføres ringslutningen og man oppnår etter omkrystallisering fra etylacetat 18,12 g (71,2 mmol) ren treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H9-furanon med sp. 149-151°C i et utbytte av 45,1* beregnet på omsatt utgangsprodukt.

Analyse: C12<H>11C104 (254,67)

300 MHz-<1->NMR: 7,3-7,7 (4H, m, aromatiske protoner),

5,96 (1H, d, <J>oH/Ha <=> 5'5 Hz»°<-0H),

5,440 (1H, d, JH_3/H_5 = 1.3 Hz, H-3), <5,225> (<1>H, dd, <J>Ha/H_5 _ 2 Hz> Ha)>

5,008 (1H, s, H-5), 3,923 (3H, s, 0CH3).

75,46 MHz-<13>c-NMR (bredbåndavkoblet):

C-2 (172,530), C-3 (90,268), C-4 (180,229), C-5 (79,872), C-a (66,721), CAr-l'

(138,409), CAr-2'-6' (130,650, 129,571, 129,421, 129,032 og 127,265), 0CH3 (60,071).

Tilordningen av <13>c_Signaiene t)ie sikret ved avresonans- og portspektra samt ved SFORD-forsøk.

Fremgangsmåtevariant b:

Til en oppløsning av 26,7 g (100 mol) etyl-5-(2-klorfenyl )-3-metoksy-2(E) ,4(E)-pentadienoat i 450 ml aceton setter man 6,5 g (25 mmol) tetraetylammoniumacetat-tetrahydrat og man drypper til under omrøring og avkjøling til CC efter hverandre 25 ml 0.02M osmiumtetroksydoppløsning i tert-butanol og 23,6 ml (170 mmol) 70 *-ig vandig tert-butyl-hydroksyperoksyd. Man lar det hele stå i 12 dager ved 4°C, tilsetter 200 ml diklormetan og 140 ml 10 *-ig vandig natriumsulfittoppløsning, omrører inntil man ikke lenger kan påvise hydroperoksyd, separerer den organiske fase, ekstraherer den vandige fase med 2 x 100 ml diklormetan og vasker de sammenslåtte organiske faser med vandig koksaltoppløsning. Den organiske fase inneholder en blanding av treo-etyl-5-(2-klorfenyl )-4,5-dihydroksy-3-metoksy-2(E)-pentenoat og treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon. Ved fordamping fullføres ringslutningen og man oppnår efter omkrystallisering fra tert-butylmetyleter 19,4 g (76,2 mmol) rent produkt med sp. 149-151°C, som er identisk med det i henhold til eksempel 63a oppnådde produkt i henhold til tynnsjiktkromatografi og IR-spektroskopi. Utbyttet var 72,6*.

Fremgangsmåtevariant c:

Forsøket ble gjennomført som ved variant b, men dog brukte man i stedet for etylesteren benzyl-5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E) ,4(E)-pentadienoat. Utbyttet av treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon etter omkrystallisering fra etanol var 67,5* med sp. 149-151°C.

Fremgangsmåtevariant d:

Til en oppløsning av 26,7 g (100 mmol) etyl-5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadienoat i 360 ml aceton settes under omrøring 10 ml 0,02 molar osmiumtetroksydoppløsning i tert-butanol og en oppløsning av 14,9 g (110 mmol) N-metylmorfolin-N-oksyd-hydrat i 30 ml vann, hvorefter det hele omrøres i 4 dager ved romtemperatur. Efter omrøring med 5,2 g (50 mmol) natriumbisulfitt oppløst i 50 ml vann reduserer man det overskytende N-oksyd, innstiller pH-verdien til 4 med IM svovelsyre, trekker av aceton i vakuum og ekstraherer den gjenværende vandige blanding med 2 x 200 ml diklormetan. Ekstrakten vaskes med fortynnet svovelsyre og vann til den er fri for N-metylmorfolin og konsentreres efter tørking over vannfri natriumsulfat. Det krystalliserer ut 18,13 g treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon. Fordamping av filtratet og omkrystallisering fra etylacetat gir ytterligere 1,20 g rent produkt. Utbyttet var 19,33 g (75,9 mmol) tilsvarende 75,9*.

Fremgangsmåtevar1ant e:

Denne tilsvarer variant d, dog blir reaksjonen gjennomført i et to-fasesystem butanol/vann i stedet for i aceton og i stedet for 110 mmol ble det benyttet 160 mmol N-metylmorfolin-N-oksyd. Utbyttet var 76,2*.

Fremgangsmåtevariant f:

Som under d, dog gjennomført i to-fasesystemet diklormetan/- vann. Utbyttet var 66,7*.

Fremgangsmåtevariant g:

En blanding av 23,6 g (80 mmol) sek-butyl-5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-2(E),4(E)-pentadienoat, 200 ml butanon, 15 ml 0,02M osmiumtetroksydoppløsning i tert-butanol, 17,6 g (160 mmol) N-metylmorfolin-N-oksyd-hydrat og 50 ml vann omrøres i 7 dager ved romtemperatur. Efter tilsetning av 100 ml diklormetan omrører man det hele med 100 ml 2 *-ig vandig natrium-bisulfittoppløsning, separerer den organiske fase og vasker den med 2 x 100 ml 0,5M saltsyre og 5 x 100 ml vann. Den organiske fase inneholder en blanding av treo-sek-butyl-5-(2-klorfenyl)-4,5-dihydroksy-3-metoksy-2(E)-pentenoat og treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon. Ved tilsetning av 0,1 ml 32 *-ig saltsyre og fordamping av den organiske fase fullføres ringslutningen og man oppnår efter omkrystallisering fra eter 10,66 g (41,9 mmol) treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon i et utbytte på 52,3*.

På samme måte kan man i stedet for sek-butylester anvende de tilsvarende metyl-, isopropyl- eller tert-butylestere. Analogt de 1 eksempel 64 beskrevne fremgangsmåtevarianter a til g blir det ved oksydasjon av de i eksemplene 6 til 63 beskrevne 3-alkoksy-5-fenyl-2(E),4(E)-pentadiensyrederivater fremstilt følgende treo-4-alkoksy-5-fenylhydroksymetyl-2(5H)-furanonderivater: Se tabell 6.

Tabell 7 inneholder resultatene av elementanalyse, tabell 8 inneholder -NMR-spektroskopiske data.

Eksempel 89

Treo-5- ( 2-klorf enylhydroksymetyl )-4-metoksy-5-metyl-2(5H)-furanon:

Fremgangsmåte A:

En blanding av 28 g etyl-5-(2-klorfenyl)-3-metoksy-4-metyl-2(E),4(E)-pentadienoat (råprodukt fra eksempel 61), 250 ml tetrahydrofuran og 50 ml vann tilsettes 25 ml 0,02M osmlum-tetroksydoppløsningen 1 tert-butanol og 10,7 g natriumklorat og omrøres 1 4 dager under tilbakeløp. Man tilsetter på ny 25 ml 0,02 M osmiumtetroksydoppløsning og 10,7 g natriumklorat og det hele kokes ytterligere 3 dager under tilbakeløp. På tross av ufullstendig oksydasjon opparbeides det hele. Efter avkjøling og tilsetning av 100 ml diklormetan vaskes uorganiske bestanddeler ut med vann, diklormetanfasen kokes over natriumsulfat, fordampes og omkrystalliseres fra etylacetat. Man oppnår 1,463 g rent treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-5-metyl-2(5H)-furanon med sp. 181-184°C. DC på kiselgel F 254 med kloroform:metanol 95:5 ga en Rf-verdi på 0,37. Analyse: C13<H>13C104 (268,69)

Fremgangsmåte B:

Under omrøring, avkjøling til -77°C og nitrogenatmosfære drypper man til en oppløsning av 8,30 g (82 mmol) diiso-propylamin i 150 ml tetrahydrofuran 50 ml av en 1,64-molar oppløsning av n-butyllitium i heksan og 10,52 g (82 mmol) I, 3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin (DMPU). Til slutt drypper man til en oppløsning av 10,5 g (82 mmol) 4-metoksy-5-metyl-2(5H)-furanon i 80 ml tetrahydrofuran, omrører i 30 minutter og drypper så til en oppløsning av II, 84 g (82 mmol) 2-klorbenzaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran. Under omrøring lar man det hele stå i 16 timer og tempera-turen bli 0°C, man hydrolyserer det hele ved tildrypping av 50 ml vann og innstiller det hele til pH lik 5,5 ved hjelp av 2M saltsyre. Den organiske separeres og fordampes, den vandige fase ekstraheres tre ganer med 100 ml eter. Evaporat og esterfaser forenes, vaskes fritt for DMPU med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten separeres på 400 g kiselgel med kloroform:metanol 98:2 ved søylekromatografi. Fraksjonen med en Rf-verdi (kloroform:metanol 95:5) lik 0,37 gir efter fordamping og omkrystallisering fra tert-butylmetyleter:diklormetan 5,3 g (19,7 mmol) rent treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-5-metyl-2(5H)-furanon med sp. 192-194°C et produkt som tynnsjiktkromatografisk og IR-spektroskopisk er identisk med produktet fra fremgangsmåte A.

Analyse: C13<B>43CIO4 (268,69)

Fraksjonen med Rf = 0,48 gir etter fordamping og omkrystallisering fra toluen 2,64 g (9,84 mmol) rent erytro-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-5-metyl-2(5)-furanon med smp. 153-155°C.

Analyse: C13<H>13C104 (268,69)

Eksempel 90

Treo-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon: Under avkjøling ti -70°C, omrøring og under nitrogenatmosfære drypper man til oppløsningen av 49,9 ml (327 mmol) diiso-propylamin i 500 ml vannfri tetrahydrofuran, 200 ml 1,64-molar oppløsning av n-butyllitium i heksan, 84 g (655 mmol) 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin og en oppløsning av 37,4 g (327 mmol) 4-metoksy-2(5H9-furanon i 300 ml tetrahydrofuran. Man omrører i 30 minutter ved -55°C, drypper til oppløsningen 46 g (327 mmol) 2-klorbenzaldehyd og 5,8 ml vann i 100 ml tetrahydrofuran og omrører i 16 timer under langsom oppvarming til CC. Efter hydrolyse med 200 ml vann, innstilling av pH-verdien til 5,5 med 2M saltsyre og faseseparering, separerer man den organiske fase, ekstraherer den vandige fase med 2 x 300 ml eter, forener evaporat og eterfaser, vaskes med 3 x 300 ml vann og fordamper. Det oljeaktige råprodukt bestående av blandingen av treo- og erytro-isomer blir krystallinsk etter gnidning med tetraklor-metan. Flere ganger fraksjonert omkrystallisering fra etylacetat gir 41,5 g (163 mmol) rent treo-5-(2-klorfenyl-hydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furano med sp. 140-145°C og Rf-verdi på 0,35 (DC, "Kieselgel F 254"; kloroform:metanol 95:5). Produktet er tynnsjiktkromatografiske, NMR- og IR-spektroskopisk identisk med det produkt som ble fremstilt i eksempel 64.

Fra moderluten ved krystalliseringen oppnådde man 5,0 g 820 mmol) rent erytro-5-(2-klorfenylhydroksymetyl)-4-metoksy-2(5H)-furanon med sp. 159-161°C (etylacetat) og Rf-verdi på 0,45.

Analyse: C12<H>11C104 (254,67)

300 MHz-^-H-NMR: 7,27-7,67 (4H, m, aromat, protoner),

6,205 (1E, d, JøH/Ha = 5,0 Hz'0-03)

5,310 (1H, s, H-3), 5,292 (1H, dd, JHa/H-5 = 2,7 Hz' Hot)' 5'113 (1H' d' H_5)> 3,73 (3E, s, 0CH3)

Ytterligere konsentrasjon av moderluten ga ytterligere 18,7 g eller 73 mmol krystallinsk blanding av treo- og erytro-isomer som ikke ble opparbeidet videre.

Eksempel 91

4-etoksy-2(5H)-furanon:

En blanding av 34,2 g (300 mmol) 4-metoksy-2(5H)-furanon, 200 ml etanol og 30 mmol natrlummetoksyd omrøres i en autoklav under nitrogen 24 timer ved 120°C. Efter avkjøling filtrerer man av over 100 g kiselgel, fordamper filtratet og destillerer to ganger ved 10 mbar over en Vigreux-kolonne. Man oppnåar 21,6 g (169 mmol) 4-etoksy-2(5H)-furanon med kp.^ø = 135-137°C i et utbytte av 56*.

Eksempel 92

4-propoksy-2(5H)-furanon:

Fremstilling ifølge eksempel 91 fra 4-metoksy-2(5H)-furanon og propanol. Kp10 = 143-145°C. Utbytte: 39* Analyse: 07^003 (142,16)

Eksemplene 93 - 105

Analogt med de I eksemplene 89B og 90 angitte fremgangsmåter ble det fremstilt ytterligere treo-4-alkoksy-5-[a-hydroksy-Ci)-(subst.)fenylalkyl]-2(5H)-furanoner og disse ble separert fra de ledsagende erytro-isomerer. Betegnelse, smeltepunkt og tynnsjiktkromatografisk på "Kieselgel F 254" fastlagte Rf-verdier, er angitt i tabell 9, de analytiske data i tabell 10 og 1-H-NMR-spektroskopiske data i tabell 11. Tilgjengelige data for erytro-isomerer er anført samtidig.

Eksempel 106

Treo-4-etoksy-5-[metoksy-(2,4-diklorfenyl)-metyl]-2(5H)-furanon: En blanding av 3,0 g (9,9 mmol) treo-5-(2,4-diklorfenyl-hydroksymetyl)-4-etoksy-2(5H)-furanon, 50 ml butanon, 9,23 g (39,8 mmol) sølv(I)oksyd og 5 ml (80 mmol) jodmetan oppvarmes 1 24 timer under omrøring til koking under tilbakeløp. Det hele filtreres, filtratet fordampes og man krystalliserer det oljelignende råprodukt to ganger fra eterrpetroleter. Man oppnår 2,03 g (6,4 mmol) treo-4-etoksy-5-[metoksy-(2,4-diklorfenyl )-metyl] -2( 5H )-furanon med sp. 110-114°C. Utbyttet var 64,6*.

Analyse: C14<H>14Cl204 (317,18)

300 MHz-^-H-NMR: 7,45-7,7 (3H, m, aromat, protoner)

5,40 (1H, d, JH_3/H_5 = 0,88 Hz, H-3)

5,05 (1H, dd, JH_5/Ha - 3,10 Hz, H5),

4,86 (1H, d, Ha),

4,17 (2H, ABX3-system, 4-0CH2-),

3,20 (3H, s, a-0CH3),

1,30 (3H, JCH3/0CH2 - 7,07 Hz, CH3).

Eksempel 107

Treo-4-metoksy-5-[metoksymetoksy-(2-klorfenyl)-metyl]-2(5H)-furanon: En blanding av 12,7 g (50 mmol) treo-5-(2-klorfenylhydroksy-metyl )-4-metoksy-2(5H)-furanon, 100 ml dimetoksymetan, 1,7 g (20 mmol) litiumbromid og 0,95 g (5 mmol) p-toluensulfonsyre-hydrat oppvarmes i 4 dage under tilbakeløp under omrøring. Det hele fordampes, man tilsetter 50 ml diklormetan, det hele vaskes fritt for litiumbromid og p-toluensulfonsyre med vann, man fordamper den organiske fase og krystalliserer råproduktet to ganger fra metanol. Man oppnår 10,68 g (35,75 mmol) metoksymetyletere med sp. 141-143°C. Utbytte: 71,7* Analyse: C14<H>15C105 (298,73)

300 MHz-^NMR: 7,3-7,6 (4H, m, aromat, protoner)

5,47 (1H, d, JH_3/H_5 = 0,88 Hz, H-3)

5,32 (1H, d, JH_5/Ha = 2,65 Hz, Ha), 5,09 Hz (1H, dd, H-5),

4,55 og 4,42 (2H, AB-system, JAg = 7,08 Hz, 0-CH2-0),

3,94 (3H, s, 4-0CH3),

3,20 (3H, s, ci)-0CH3),

Eksempel 108

Treo-4-metoksy-5-[metoksyetoksymetoksy-(2-klorfenyl )-metyl]-2(5H)-furanon: En oppløsning av 10,2 g (50 mmol) treo-5-(2-klorfenyl-hydroksymetyl )-4-metoksy-2(5H)-furanon i 250 ml diklormetan tilsetter etter hverandre 27 ml (238 mmol) metoksyetoksy-metylklorid og 40 ml (234 mmol) N-etyldiisopropylamin og det hele bringes til koking under tilbakeløp i 30 timer. Efter avkjøling vasker med tilsammen med 260 ml IM saltsyre og med 2 x 50 ml vann, man tørker over vannfrl natriumsulfat, fordamper og krystalliserer det oljeaktige råprodukt to ganger fra etanol. Man oppnår 9,86 g (28,8 mmol) metoksy-etoksyetere med sp. 102-104°C.

Utbytte: 72*

Analyse: C16<H>i<g>C106 (342,78)

Eksemplene 109 - 124

I henhold til de i eksemplene 106 til 108 beskrevne metoder for foretring og omacetalisering blir de i tabell 12 angitte eter- og acetalderivater av de ovenfor beskrevne treo-4-alkoksy-5-[(subst.)fenylhydroksymetyl]-2(5E)-furanoner. De analytiske data er sammenfattet i tabell 13.

For å fastslå den antikonvulsive/antieplleptiske aktivitet av oppfinnelsens stoffer benyttet man av E.Å. Swinyard et al., "J. Pharmacol. exp. Therapeut." 106. 319-330 (1952) og av L.A. Woodbury et al., "Aren. int. Pharacodyn." 92, 97-107

(1952) beskrevne metodikk. NMRI-hannmus med en kroppsvekt på 20-25 g utsettes via Corneal-elektroder for en vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA i løpet av 0,2 sekunder (HSE-Schock-Reizgeråt, type 207). Den maksimale elektrosjokk-krampe, MES, består av en tonisk utstrekning av de bakre ekstremiteter, kloniske trekninger og bevissthetstap. Som virksomhetskriterium blir betraktet hemmingen av ekstensorkrampene på grunn av oppfinnelsens stoffer. Musene hadde før forsøkene fri tilgang til for og vann. Prøvestoffene ble inngitt som suspensjoner i 0,2* agar, p.o., ved senkesonder; kontrolldyrene fikk tilsvarende volumina agar. En time efter administrering ble prøven på beskyttelsesvirkning mot MES gjennomført.

I tabell 14 er oppført resultatene av MES-prøvene ved doseringer på 50-150 mg av oppfinnelsens forbindelser pr. kg kroppsvekt sammenlignet med vanlige antiepileptika. Som prosentual virkning angis den prosentuale andel av de dyr som ved MES-prøven er beskyttet 100* mot ekstensorkrampen.

I tall 15 angis som EDgø-verdier de doseringer av oppfinnelsens stoffer og av brukbare antiepileptika som ved MES-prøyen 1 time efter påføring var i stand til å beskytte 50* av dyrene fullstendig for ekstensorkrampen. Bestemmelsen av ED5ø-verdiene og sannsynlighetsgrensene (5* fellsannsynlig-het ) skjedde i henhold til Lichtfield og Wilcoxon ["J. Pharmacol. exp. Therapeut." 96, 99 (1949)] hver gang med 4-5 dyregrupper med 8-10 dyr pr. doseringstrinn.

I løpet av de ovenfor beskrevne forsøk ble dyrene under hele forsøkstiden (opptil 4 timer) observert med henblikk på substansbetingede oppførselsendringer og neurotoksisltet (motilitet, muskeltonus, åndefrekvens, kroppstemperatur og generell oppførsel). Inntil en dosering på 100 mg/kg kunne man ikke fastslå noen neurotoksisitetssymptomer ved noen de prøvede stoffer ifølge oppfinnelsen. I henhold til dette er i tabell 16 de nedre grensedoserlnger for vanlige antikonvuls-Iva oppført, de som etter p.o. fremtvinger neurotoksisitetssymptomer ved administrering til mus.

Ikke ved noen av oppfinnelsens forbindelser ble det i doseringer opptil 300 mg/kg p.o. fastslått noen mortalitet hos musene. Orienterende toksikologiske forsøk for stoffene ifølge eksemplene 64, 65, 79 og 81 hos rotter, viste opp til doseringer på 1000 mg/kg p.o. ingen mortalitet hos dyrene.

De foreliggende undersøkelser viser I sluttresultat en god antikonvulsiv virkning og en fremragende terapeutisk bredde for oppfinnelsens forbindelser.

Claims

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-arylalkyl-4-alkoksy-2(5H)-furanoner med den generelle formel (I)

der oksygenatomene i C-5, og C-a-posisjon relativt hverandre inntar threo-posisjon og der

n er lik 0,

R° betyr et hydrogenatom eller en C^^alkylgruppe,

R<1> betyr en rett eller forgrenet Ci_5alkylgruppe,

R<2> betyr et hydrogenatom eller en Ci_3alkylgruppe eller

resten

der

R<5> er en Cj_5alkylgruppe, etoksyetyl- eller metoksyetylgruppen; og R*1 er et hydrogenatom, en Ci_5alkylgruppe eller metoksy-metylgruppen, og

R<3> og R<4> uavhengig av hverandre betyr et hydrogen-,

fluor-, klor- eller bromatom, en Ci_3alkylgruppe, en trifluormetylgruppe eller nltrogruppen, karakterisert ved kombinasjonen av følgende trinn: (A) et benzaldehyd med formel (VI)

der R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning, kondenseres med en 3-alkoksy-2(E)-alkensyre-lavere-alkylester med den generelle formel (VII)

der rO og R<1> har den ovenfor angitte betydning og R er en C^_4alkylgruppe, under hydrolytisk avspalting av resten R, stereoselektivt til den tilsvarende substituerte 2(E),4(E)-pentadiensyre med den generelle formel (VIII)

der R**, R<*>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning; (B) overfører den således oppnådde pentadiensyre til en

ester med den generelle formel (IX)

der R<7> er en rett eller forgrenet Ci_ioalkylgruppe eller en C7_ioaralkylgruppe; (C) omsetter esteren med den generelle formel (IX) ved cis-dihydroksylering ved hjelp av katalytiske mengder OSO4 og et oksydasjonsmiddel til tilsvarende 3-alkoksy-4 , 5( treo )-dihydroksy-5-(R3,R4-subst. )fenyl-2(E)-pentensyreestere med den generelle formel (XI) (D) hvorfra ved 1.4-eliminering av alkoholen R<7>OH, det tilsvarende treo-4-alkoksy-5-[(R<3>,R<4->subst.)fenyl-hydroksymetyl]-2(5H)-furanon med den generelle formel (I) der R<2> = E, dannes, (E) som derefter, eventuelt med en reaktiv forbindelse med den generelle formel R<2->X, er R<2> har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen, og X er en reaktiv gruppe, som halogen eller alkoksy, omsettes under avspalting av X-E til den tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I) der R<2> forskjellig fra E.