SU715026A3 - Способ получени фурокумаринов - Google Patents

Description

I

Изобретение относитс  к новому способу получени  фурокумаринов общей формулы (1)

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов .

Цель достигаетс  тем, что 7-оксикумарин общей (U )

Е

де R - атом водорода, оксигруппа; ИЛИ низша  алкоксигруппа, которые обладают ценными биологически активHfaMM свойствами.

Известе  способ получени  метоксалена (R-OCHj)/ заключающийс  в трмг что 7-окси-8-метоксикумарин подвергают взаимодействию с брсмистьвд аллилом в присутствии поташа при кип чении в среде ацетона, полученный 7-аллилокси-8-метоксикумарин кип т т в диэтиланилине, образовавшийс  б-аллил-7-окси 8-метоксикумарин окисл ют озс«с 1 и полученный 6-формилметил-7-окси-8-метоксикумарин подвергают циклизации в присутствии ортофосфорной кислоты при 100®С 1.

Недбстатками этого способа  вл ютс  низкий выход целевого продукта ( 13 %), четырехстадийность способа. Кроме того, по этому способу получают только одно соединение - метоксален .

10

где R имеет вышауказанные значени , или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с галоацеталем общей формулы ( yj )

CH-dH -Hal

/

где IR низший алкил;НаБ -атом хлора или брсма,

в среде инертного безводного органического растворител  или смеси растворителей, образов авшеес  соединение общей формулы (1У ) СН где -R м R имеют вьлгнеукаэанкые значанк .. обрабатывают 0,05 - 2 н, вод раствором сильной кислоты при 50 лООс И полученное соединение обшей формулы у ) СНО . k f , К имеет вьЕцеуказанные значени , подвергают циклизации в среде 0, н водного раствора щелочи при 40-100 С с п.оследующей нейтрализацией рэакцйонной смеси. В качестве сильной кислоты испол зуют серную, сол ную азотк ю или шосфорк 1о кислоту, Е- :; 1честве раствора щелочи приме п ют раствор гидроокиси иделочных ме таллов TakHx, как литий, натрлй или калий, а также раствор гидрооки алммони  или смесь их, Стадию А (см, 1) прово  т кагрованием соединени  формулы (И ) или, предпочтительно его натриевой соли, в инертном, безводном органическсм растворителе или смеси раств рителей э течение 2- 8 ч при TO-ITO Пр  :гючтительно используют смесь тетрогидрсфурана и диметилформамйдта и пх-оцесс провод т при температуре кипени  в течение 24 ч или диметилформакид при длительности 8ч, В стади х Б к В врем  кагревгши  мокет ;солебатьс  от 15 мин до 4 ч. Этот способ можно легко примен ть :- промслаченном (Масштабе, в результате чего стадии Б и В могут бк1ть Сбъединены (см, прш-iep 2) , П;оеимущвстваг ш предлагаемого спо соба  вл ютс  проведение процесса в 3 стадии вместо 4 по известному спо собу fljf а также высокий выход целевьи: продуктов (50-95%) „ Кроме о ГО; согласно этому способу получают на только метоксален, но и соединени  формулы ( } , где R имеет другие эначени . Промежуточные соединени  формул ( - ) и ( Y ,) , полученные на стади х А и -Б,  вл ютс  новыми соединени ми , Всё пром8 суточные и конечные про дукты идентифицируют с помощью ЯМР, ИК- и масс-спектров, а также исполь зу  температуры плавлени  и данные элементарного анализа, а степень их чистоты определ ют с помощью тонхослойноа хроматографии П р и м ер 1,,Стади  А, 19,2 г (Ор1 моль) 7-окси-8 метоксикумарина раствор ют в 70 мл безводного тетра Глдрофурана, затем добавл ют 5,0 г 50%- ного дисперсии едкого натра в масле и смесь кип т т с,обратным хо лодильником при перемешивании втеч ние 30 мин. Далее при перемешивании к смеси- добавл ют 23,6 г {0,12 моль бромацетальдегид-диэтилацетал  (бромацетал ), растворенного в 140 мл безводного диметилформамида, и кип т т с обратные холодильником при перемешивании в течение 24 ч. После этого смесь охлаждают и добавл ют эфир и Еоду. Эфирную фазу отдел ют и водную фазу пром1лвают эфиром. Эфирные экстракты комбинируют и промьшают водой, разбавленньм раствором карбоната кали  и воды, сушат, упаривают до небольшого объема и охлаждают, в результатечего ацеталь высаживаетс . Его отдел ют фильтрованием, промьгоают холодньм эфиром и высушивают, в результате чего получают около 18,5 г (выход 60%) 8-метоксикумарил-7-оксиацетальдегиддиэтилацетал , который при желании может быть перекристаллизоваи из эфира, т. пл. 91-93°С. Стади  Б. Полученный ацеталь преобразовывают в соответствующий альдегид следующим путем. 30,8 г (0,1 моль) неочищенного продукта кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч в 0,1 н. растворе серной кислоты и охлаждают, в результате чего вькзаживаетс  альдегид. Продукт отдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат. Выход бесцветного 8-метоксикумарил-7-оксиацетальдегида примерно 22 г ,(87%), т. пл. . 110-112°С (из ацетона, содержит 1 моль кристаллизованной воды), Стади  В, Фурокумарин (метоксален, R-OCHj ) формулы (I) получают из синтезированного выше альдегида следуюшШ путем. 23,4 г (0,1 моль) альдегида кип т т с обратньм холодильником при помешивании в течение 30 мин в 0,1 н, раствора едкого натра, охлаждают и подкисл ют разбавленной фосфорной кислотой, в результате чего получают светло-желтый, молочнообразный раствор. Раствор экстрагируют и экстракт упаривают до сухого остатка в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола . Выход бесцветного метоксалена 18,5 г (80%), т. пл. 147-148°С. Пример 2. Реакции провод т, как в примере 1, но стадии Б и В объедин ют, реакционную смесь в кислоте после кип чени  в течение 1,5 ч нейтрализуют и обрабатывают 0,1 н. едкого натра , а затем продолжают -кип чение в течение 30 мин. Целевой продукт выдел ют в соответствии с примером 1 (стади  В). Пример 3. При проведении реакции, как указано в примере 1, но с использованием в качестве исходного материала 7-оксикумарина (соединение формулы II,где R-H) ,получают псорален, т.пл. 160-162°С, выход 85%.

Пример 4 . При проведении реакции, как указано в примере I {стади  А), но с применением в качестве исходного соединени  7-оксикумарина (формулы II, где R-H) и диметилформамида в качестве растворител  и времени реагировани  8 ч при 150 С получают ацеталь ( лы 1У, где R-H) . Выход около .75%, т. пл. 62-64°С (из эфира).

Согласно примеру 1 (стади  Б) этот ацеталь может быть преобразован в альдегид формулы v , т. пл, 118-120°С (содержит 1 моль кристаллзованной воды), выход 95%.

Пример 5. Провод т реакцию как описано.в примере 1 (стади  А), но с использованием в качестве исходного соединени  7,8-диоксикумарина (формулы II, где R-OH). 8-Оксикумарин-7-оксиацетальдегиддиэтилацеталь получают с выходом около 50%, который затем превращают в целевой продукт (формулы 1, где R-OH), как в примере 1 (стадии Б, В), в резуль тате чего получают 8-оксифурокумарин , т. пл. 248-249°С (из этанола).

Claims (1)

1. Способ получени  фурокумаринов общей ФОРМУЛЫ (I)

где R - атом водорода, оксигруппа или низша  алкоксигруппа, с применением 7-оксикумарина, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, увеличени  выхода и расширени  ассортимента целевых продуктов , 7-оксикумарин общей формулы/м)

где R имеет вышеуказанные значени , или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с галоацеталем общей формулы ж

RlO

(;н,-на1

1,0

где R-( - низший ,

НаЕ. - атом хлора или брома,

в среде инертного безводного органического растворител  или смеси растворителей при температуре TO-ITO C; образовавшеес , соединение общей формулы (IV)

15

R,0.

20

где R и R имеют указанные выше значени ,

обрабатывают 0,05-2 и. водным раствором сильной кислоты при температуре 50-100°С и полученное соединение общей формулы (V)

30

где R имеет вышеуказанные эначекн .

2н,

подвергают циклизации в среде 0,05 водногб раствора глелочи при температуре. 40 100С с последующей нейтрализацией реакционной смеси.

Источники информации,. прин тые во вниглание при экспертизе

1. N, J, de Зоига, Р. V. Nayak, Е. Secio, Synthetic Furocoumarins J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, c. 42 (прототип).