Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia cennych farmakologicznie podstawionych fu¬ ranokumaryn o wzorze ogólnym 1, w .którym R oznacza atcm wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, korzystnie metoksylowa. Zwiazki o wzorze 1 znaleziono w niewielkich ilosciach w pewnym gatunku roslin (Ammi majus eto), z któ¬ rych Ibyly izolowane do celów farmakologicznych.Najwazniejszymi farmakologicznie furanokuma- rynami sa takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa luib atom wodoru i które sa znane jako (metoksaien (ksanto- toksyna) i psoralen. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 takie, jak metoksaien byly syntetyzowane., lecz z bardzo mala wydajnoscia i przy zastosowaniu metod, które na skale przemyslowa sa trudne.(Laigererantz: Acta Chem. Scand. 10, 647—654 (119156). Opisana jest tu metoda otrzymywania me- toksalenu (-8-me+oksy-psoralen = ksantotoksyna) z 6,7-dwuhydrok[sykumaran-i3-onu o wzorze llA w czterech etapach. W pierwszym etapie poddaje sie katalitycznej redukcji zwiazek o wzorze 1A d e.T-dwuhydrokisykumaranu o wzorze 2!A, który poddaje sie reakcji z kwasem jablkowym w ste¬ zonym kwasie siarkowym (reakcja Pechmanna).Tak otrzymany dwuwodoiroksantotoksol o wzorze 3A eteryfikuje sie dwuazometanem do dwuwodoro- ksantotokisyny o wzorze 4A, która na koniec re¬ dukuje sie katalitycznie do ksantotoksyny (meto^ 10 15 25 ksalen) o wzorze 5A. Przebieg reakcji przedstawio¬ ny jest na schemacie 2.Jak wynika z przedstawionego schematu, wy¬ dajnosci produlktów posrednich w poszczególnych etapach sa na ogól male, dajac tym samym bar¬ dzo niska wydajnosc calkowita, przez co bardzo kosztowny jest produkt koncowy. Równiez trudne jest otrzymanie produktu wyjsciowego o wzorze 1A; metoda jego Otrzymywania nie ma znaczenia przemyslowego; Rodighiero i inni: Annal. Chami¬ ca 46, 96i0—67 (19-56) opisuje metode wedlug któ¬ rej metoksaien otrzymuje sie z 7-hyidroksy-®-me- toksykumaryny o wzorze 1)B przez reakcje z kro- tropdna w kwasie octowym (reakcja Dusffa) przy czym wprowadza sie grupe aldehydowa w pozycje 6 z mala wydajnoscia. Z tej 6-formylo-7-hydroksy- -8-metoksykumaryny o wzorze 2B otrzymuje sie poprzez ester o wzorze 3B odpowiedni kwas 6- -formylo-<8-metokisy-kumarynooiksyoctowy-7 o wzo¬ rze 4B i przeksztalca go w metoksaien o wzorze 5B przez ogrzewanie w bezwodniku octowym w obecnosci octanu sodu. Przebieg reakcji przedsta¬ wiony jest na schemacie 3.Calkowita wydajnosc reakcji, która w praktyce Jest równiez trudna do przeprowadzenia., jest bar¬ dzo niska i dilatego metoda ta nie znalazla zasto¬ sowania w przemysile. Seishadri i inni: Indian J.Chem. 1 (7), 2&1—4 (1983), de Suoza i inni przed¬ stawiaja wytwarzanie metoksailenu z 7,&-dwuhydro- tobykumaryny o wzorze 1C przez selektywne 114 5123 utworzenie grupy allilowej z grupy hydroksylo¬ wej w pozycji 7 lufo % 8-acetylo-7-hydroksykuma- ryny o wzorze 2C, z której otrzymuje sie 7-alli- lOksy^-nydroksykumaryne o wzorze 4C przez utworzenie najpierw grupy allilowej z wolnej gru¬ py hydroksylowej w pozycja 7 (zwiazek o wzorze 3C), a nastepnie utlenienie grupy aceityilowej w pozycji 8 za pomoca naidtlenku wodoru do grupy hydroksylowej.W nastepnych etapach grupa hydroksylowa jest eteryfikowania za pomoca siarczanu dwumetylu tworzac T-alliloksynS-metoksy-kumaryne o wzorze 5C, kt6ra poddaje sie przegrupowaniu przez ogrze¬ walnie do 200°C pqd próznia, uzyskujac 6-allilo-7- -Jhyiduroikisy-fi-meitoikisykumaryne o wzorze 6C. W celu otrzymania furanokumaryny, zwiazek o wzo¬ rze 6:C utlenia sie ozonem w roztworze kwasu mrówkowego'. Przebieg reakcji przedstawia sche- mat 4. Wadami tej metody jest bardzo niska wy¬ dajnosc calkowita i wymagana wysoka temperatu¬ ra dla reakcji przegrupowania, w której zacho¬ dza niepozadane reakcje uboczne, jak równiez sto¬ sowanie ozonu w ostatnim etapie reakcji. De ,Suo- za i inni, J. Heterocyol. Chem. 3, 42^5 (111966) opra¬ cowali metode, odpowiadajaca scisle metodzie, opi¬ sanej powyzej przez Seislhadriego i innych, jednak¬ ze nieco prostsza. Wyjisciowa 7-ihydroksy-8-irnetok- sykumaryne aililHzuije sie do 7-aiMoksy-<3-ime!tck- sykumaryny o wzorze 2D, która przegrupowuje sie do 6-afllilo-7-ihydroksy-3HmetokisykuniaTyny o wzorze 3D. W celu Otrzymania iuranokumaryny o wzorze 4D,, zwiazek o wzorze 3D utlenia sie ozo¬ nem. Ostatnie dwa etapy sa takie same, jak w metodzie Seshadriego i innych. Reakcja przebiega wedlug schematu 5.Wady tej metody sa takie same, jak opisane powyzej Chatterjee i inni: Tetranedron Letters 59, 5223—4 (1060) opisali metode rózniaca sie od przed¬ stawionych powyzej sposobów dotyczacych wytwa¬ rzania 8-podstawionych furanokumaryn takich, jak metoksalen'.Produkt wyjsciowy 6,7-dwuacetoksy-i2,3-dwuwO" dorcfoenzofuran o wzorze 1E kondensuje sie z akrylonitrylem w obecnosci chlorku cynku i kwa-. su solnego, uzyskujac 2,3,5,,6-itetrahydrctosaintoksol o wzorze 2E, który eteryfikuje sie dwuazometa- neim do 2^5,6-tetrahydroksantotoksyny o wzorze 3E, która poddaje dehydrogemacji przez ogrzewa¬ nie z palladem na weglu aktywnym w eterze fe- nyflowyim, uzyskujac metoksalen o wzorze 4E. Re¬ akcja przebiega wedlug schematu 6, • Wadami tej metody sa trudnosci przy otrzymy¬ waniu produktu wyjsciowego, wzglednie niis'ka wy¬ dajnosc,, jak równiez trudna do przeprowadzenia reakcja odwodorniepia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzanie fura- nokumaTyny mozna przeprowadzic ekonomicznie na skale przemyslowa, w trzech etapach, z kuma¬ ryny o wzorze 2, przy czym wydajnosc calkowita jest absolutnie rózna od otrzymywanej znanymi metodami i wynosi co najmniej 50% wydajnosci teoretycznej.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji chlorowcoacetalu (wzór 3) tj. zwiazku, który z lat¬ woscia mozna przeksztalcic w aldehyd — z 7-hy- 4 512 4 droksykumaryna o wzorze 2 i hydrolizie otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 4 do odpowiedniego aldehydu o wzorze 5, a nastepnie cyklizacji alde¬ hydu o wzorze 5 do furanokumaryny o wzorze 1. 5 Wydajnosc tego ostatniego etapu reakcji jest nie¬ oczekiwanie wysoka (80—©5%) wydajnosci teore¬ tycznej, gdy reakcje prowadzi sie w roztworze wodnymi silnej zasady przez ogrzewanie i nastep¬ nie wytracenie pozadanego produktu przez zakwa- 10 szenie.Tak wiec w sposobie wedlug wynalazku istotna jest kolejnosc postepowania, przy czym otrzymy¬ wane w czasie procesu produkty posrednie o wzo¬ rach 4 i 5 sa zwiazkami nowymi.Nalezy równiez podkreslic, ze chlorowcoacetal- dehydy nie tworza aldehydów o wzorze 5 (Esse i inni: J. Org. Chem. 25, 1565 — 9 (1960), podczas- gdy w siposobie wedlug wynalazku, zwiazki te mo¬ zna latwo otrzymac z dobra wydajnoscia z odpo- wiednich chlorowcoacetali.Sposobem wedlug wynalazku kumaryne o wzo¬ rze ogólnym 2, w .którym R oznacza atcm wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylo- wa lub korzystnie jej sól metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji z chlorowcoacetalem o wzorze ogólnym 3, w któryni Ri oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, a Hal oznacza atom chloru lub bromu w obojetnym bezwodnym, organicznym rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozpuszczalników, otrzymu- Jac jako produkt posredni podstawiony acetal ku¬ maryny o wzorze 4, który poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie w rozcienczonym roztworze kwa¬ su, otrzymujac odpowiedni aldehyd o wzorze 5.W celu otrzymania produktu koncowego zamyka sie pierscien aldehydu przez ogrzewanie w rozcien¬ czonym roztworze alkalicznym lufo przez ogrzewa¬ nie .najpierw w roztworze kwasnym, a nastepnie alkalicznym. Reakcja jest przedstawiona na sche¬ macie na którym R, R! i Hal maja powyzsze zna¬ czenie. 40 Etap A przeprowadza sie przez ogrzewanie zwiazku o wzorze 2 lub korzystnie jego soli sodo¬ wej i zwiazku o wzorze 3 w obojetnym, bezwod¬ nym organicznym rozpuszczalniku lufo mieszaninie rozpuszczalników w ciagu 2—48 godzin w tempe¬ raturze 70-^17O°C. Korzystnie jest stosowac mie¬ szanine ;¦ czterohydroifuranu i dwumetylotformamidu i ogrzewac do wrzenia w ciagu 24 godzin lufo sto¬ sowac dwumetyloforniamid i czas reakcji 8 godzin.W etapie B i C czas ogrzewania moze zmieniac sie miedzy 15 minut, a okolo 4 godzin. Metoda jeist równiez latwa do stosowania na skale. przemyslo¬ wa, przy czym etapy BiC moga byc polaczone (np. przyklad II). Calkowita wydajnosc syntezy wynosi okolo 50% wartosci teoretycznej, podczas gdy znane metody daja najwyzej okolo 8%.Zwiazki posrednie o wzorach 4 i 5 otrzymane w etapie A i B sposobu wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi.M Wszystkie' zwiazki posrednie 1 produkty koncowe zostaly zidentyfikowane za pomoca analizy NMR, gpektografii w podczerwfónii i% spefciogratfii maso¬ wej, jak równiez tefciperatur topnienia i analizy elementarnej a ich czystosc zostala ozraczoiia na 65 podstawie analizy metoda chromatografii cienko-5 ' warstwowej.Nastepuljace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Etap A: 19,2 g (Ovl (mola) 7-hy- droksy-i8-imetciksykumaryny rozpuszcza sie w 70 ml bezwodnego czteroihydrotfuranu i dodaje 5,05 g 50%-owej zawiesiny NaH w oleju. Mieszanine mieszajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Bo mieszaniny dodaje sie podczas mieszania 28i,6 g <0,.Oll!2 mola) dwuetylowego ace¬ talu aldehydu broimooctowego (bromoacetalu), roz¬ puszczonego w 140 ml bezwodnego dwunietylofor- mamidu i mieszanine ogrzewa sie mieszajac, do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 .godzin.Mieszanine oziejbia sie, dodaje eteru i wody. Faze eterowa oddziela sie, a faze wodna przemywa ete¬ rem. Ekstrakty eterowe laczy sie i (przemywa wo¬ da, rozcienczonym roztworem K^C03 i woda, su¬ szy, odparowuje do malej objetosci i oziebia, przy czym wytraca sde acetal. Oddziela sie go przez od¬ saczenie i przemywa zimnym eterem i suszy, otrzymujac 1'8,5 g (60% wydajnosci teoretycznej) produktu, który ewentualnie moze byc rekrystali- zowany z eteru, temperatura topnienia 91—93°C.Etap B. Otrzymany powyzej acetal przeprowadza sie w odipowiedni aldehyd w nastepujacy sposób: 30,18 g (0,1 mola) surowego produktu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna podczas mieszaniaw ciagu 1,5 godziny w roztworze Ojln H2S04 i ozie¬ bia, przy czym wytraca sie aldehyd. Produkt od¬ dziela sie przez odsaczenie,, przemywa woda i su¬ szy. Wydajnosc okolo 22 g (87% teoretycznej) bez¬ barwnego produktu o temperaturze topnienia 110 —112°C) z acetonu; zawiera 1 mol wody krysta- lizacyjnej).Etap C. Furanokumaryne (metoksailen; R = = —OCH3) o wzorze 1 mozna otrzymac z aldehy¬ du otrzymanego powyzej w nastepujacy sposób: 23,4 g (0,,1 mola) aldehydu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna podczas mieszania w ciagu 30 minut w 0,1 n roztworze NaOH, po czyim 0'ziejbia sie i zakwasza rozcienczonym H3PO4 otrzymujac jaiSr nczóljty, ipoidolbny do mleka, roztwór. Roztwór eks¬ trahuje sie CHCI3, a ekstrakt odparowuje sie pod próznia do suchosci. Stala pozostalosc rekrystaii- zuje sie z metanolu,. Wydajnosc — okolo 1«8,5 g <85% teoretycznej) bezbarwnego produktu o tem¬ peraturze topnienia 147—44!8°C.Przyklad II. Reakcje prowadzi sie, jak w przykladzie I„ lecz etapy B i C sa polaczone tak, ze kwasna mieszanine reakcyjna po ogrzewaniu do wrzenia w ciagu 1,5 godziny zobojetnia sie 0ylin NaOH i nastepnie ogrzewa w ciagu 30 minut. Pro¬ dukt koncowy wydziela sie, jak w przykladzie I Etap C.Przyklad III. Prowadzac reakcje, jak w przykladzie I, lecz stosujac jako produkt wyjscio- 6 wy 7^hydiTOiksykumaryne (wzór 2, R = H) uzys¬ kuje sie produkt o wzorze 1 (R = H) zwany pso- ralenem o temperaturze topnienia 160—162°C; wy¬ dajnosc wynosi 85%. 5 Przyklad IV. Prowadzac reakcjej, jak w przykladnie I etap A, lecz stosujac jako produkt wyjsciowyy 7-hydroikisyfcumaTyne (wzór 2, R =H), dwumetyloformamid jako rozpuszczalnik i czas re¬ akcji 8 godzin w temperaturze 150°C, otrzymuje sie 10 acetal o wzorze 4 (R = H) z wydajnoscia okolo 75% o temperaturze 62—64°C (z eteru).Zgodnie z przykladem I etap B, acetal ten moz¬ na przeprowadzic w aldehyd o wzorze 5 o tem¬ peraturze topnienia 1H8—il20°C (zawiera 1 mol 15 wody kTystalizacyjnej) z wydajnoscia 95%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania furamokumaryn o wzo^ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, 20 grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkcksylo- wa, znamienny tym, ze podstawiona kumaryne o wzorze ogólnym 2, w którym R posiada powyzsze znaczenie luib jej sól z metalem alkalicznym pod- daije sie reakcji z clillorowcoacetalem o wzorze 25 ogólnym 3, w którym Ri oznacza nizsza girupe al¬ kilowa, a Hal oznacza atom chloru luib bromu, w obojetnym bezwodnym, organicznym rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozlpuszczaiLników, po czym otrzymany produkt posredni o wzorze ogólnym 30 4, w którym R i R2 posiadaja powyzsze znacze¬ nie, poddaje isie hydrolizie przez traktowanie roz¬ cienczonym kwaseim w podwyzszonej temperaturze, a otrzymany aldehyd o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R posiada powyzsze znaczenie, przeprowadza 35 sie w produkt koncowy o wzorze ogólnym 1 pod¬ dajac cyklizacji przez traktowanie rozcienczonym alkalicznymi roztworem. 2. Sposób wytwarzania furanokumaryn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, 40 grupe hydroksylowa lub nizsza grupe' alkoksylowa, znamienny tym, ze podstawiona kumaryne o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R posiada powyzsze znaczenie luib jej sól z metalem alkalicznym pod¬ daje sie reakcji z chilorowcoacetalem o wzorze 45 ogólnym 3, w którym Ri oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, w obojetnym bezwodnym, organicznym rozpuszczalni¬ ku luib mieszaninie rozpuszczalników, po czym otrzymany produkt posredni o wzorze ogólnym -50 4, w którym R i Ri posiadaja .powyzsze znaczenie, poddaje sie hydrolizie przez traktowanie rozcien¬ czonym kwasem w podwyzszonej temperaturze,, a otrzymany aldehyd o wzorze ogólnym 5, w którym R posiada powyzsze znaczenie, przeprowadza sie- s& w produkt koncowy o wzorze ogólnym 1 przez og¬ rzewanie . najpierw w roztworze kwasnym, a na¬ stepnie w alkalicznym.114 512 R Wzor 1 HO x T V^0 R Wzor 2 RiCX RiO" CH-CH2-HqL lVzor 3 RiO ORi CH Wzór 4 CHO o O T OH OH Wzór 1A 50% OH Wzór 2A Schemat 1 OH Wzór 3A o- y ^%o och3 Wzór k-A ¦VI a/ Oho Schemat 2114 512 RiO iuN R,0 ORi CH Etap A pii + CH-CH2-Hal x*^.*w^ Wzór3 R Wzór 4 EiapB CHO Wzór 5 Sche Etap C mat O H-i och3 Wzór \B ^ 8,8% 0^0 HO O H-C "5^5%^ 9 OCH, U O H5C2-0-C-CH2-0 Wzór 2B 60,7^ HOC-CHo-0 Wzór4B Wzór 5B Schemat 3114 512 ho T ^u' vo o OH CH2 Wzór1C CH OH CH2C-0 c-o CH CH3 CH3 II Wzór4C CH2 Wzór3C Wzór 2C /CH2 °H OCH3 H0 OCH3 ' 2 Wzór6C CH9 Wzór 5C Schemat U /CrU HO I v0; T ^0 C%ol ° 0 ^0- T VX OCH3 0 OCH3 H0 ^ 0CH3 WzóMD 1 2 Wzór2D Wzór3D Wzór4D CH u CH2 Schemat 5 Cli T* 55%" U ^ OAc 0Acv Wzór 1E Schemat 6 OR Wzór2E: R ~ H Wzór3E: R =CH3 OCH, PZOraf. Koszalin D-280 95 egz. A-4 Cena 45 zl PL